SCN1A-gen en Dravet syndroom - Epilepsie Vereniging Nederland
advertisement
Genetische achtergronden van ‘Epilepsie Plus’ Verleden, Heden, Toekomst Nienke Verbeek, klinisch geneticus 25 jaar EpilepsiePlus • 1986: oprichting EpilepsiePlus • Ter opfrissing, het jaar van Het geboortejaar van ‘Rob’ • 2e kind van ouders • Zwangerschap /geboorte zonder problemen • Eerste aanval op leeftijd van 4 maanden, symmetrische schokken, gedurende 6-7 minuten temp 38.7 C 8 uur na de 2e DKTP-vaccinatie • Maandelijkse aanvallen, m.n. bij infecties/verhoging • Zowel symmetrische als eenzijdige schokken • Later ook staaraanvallen en spierschokken • EEG: eerst normaal, al snel epileptische afwijkingen • Ontwikkeling: 1e jaar normaal, daarna steeds langzamer Oorzaak Rob’s epilepsie? • 1986: geen oorzaak gevonden • Erfelijk? • Wel nee! • Hij is toch de enige in de familie met epilepsie? Kennis erfelijkheid 1986 Kennis chromosomen: 1986 Genetica EpilepsiePlus: 1986 Erfelijkheid epilepsie: - Deels erfelijk, o.b.v. tweelingstudies - Familiaire epilepsie vormen - Geen oorzaken / genen bekend - Pas in 1996 eerste epilepsie-gen ontdekt Erfelijkheidsvoorlichting en –onderzoek beperkter - Klinische genetica: nog geen officieel specialisme Kennis erfelijkheid 2011 DNA ~ 3.000.000.000 bouwstenen ~ 21.000 genen in humane genoom De informatie van de helft komt tot uiting in de hersenen > 2.000 erfelijke eigenschappen en aandoeningen met bekende oorzaak Genetica EpilepsiePlus: 2011 Genetica epilepsie: • >200 erfelijke aandoeningen met epilepsie bekend, waarvan oorzaak bekend is Alleen epilepsie (zonder ‘Plus’) • Oorzaak meerdere familiaire vormen bekend • Varianten bekend die kans op epilepsie verhogen EpilepsiePlus Kennis over type erfelijke epilepsie EpilepsiePlus • Epilepsie → Ontwikkelingsachterstand - afwijkingen op hersenscan - stofwisselingsziektes - genetisch/erfelijk • Ontwikkelingsachterstand → Epilepsie - syndromen = herkenbare combinatie van verschijnselen bv. Ontwikkelingsachterstand + specifieke bijzondere uiterlijke kenmerken - chromosoomafwijkingen Kennis over erfelijke epilepsie • Mogelijkheid erfelijkheidsvoorlichting en –onderzoek uitgebreid • >100 klinisch genetici in Nederland - alle universitaire / academische ziekenhuizen - deel van de ‘perifere’ ziekenhuizen Casus Rob 2011 - 25 jaar oud - Ernstige verstandelijke beperking - Nog steeds een moeilijk instelbare epilepsie - Classificatie: ‘Lennox-Gastaut’ Herevaluatie gegevens: - Passend bij Dravet syndroom! Dravet syndrome = Severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEI) - Begin 1e levensjaar, vaak bij koorts of na vaccinatie (temp. gevoelig) - Langdurige eenzijdige of algehele aanvallen - Andere aanvalstypes ontwikkelen zich tussen 1 en 4 jaar - spierschokken, partiële aanvallen, val aanvallen, staaraanvallen, zeer langdurige aanvallen (status) - 1e jaar: normale ontwikkeling; later milde tot ernstige verstandelijke handicap - Beweging: stuurloosheid, andere loopproblemen EEG: eerst normaal, later afwijkingen SCN1A-gen en Dravet syndroom (2001) Chromosoom 2 SCN1A-gen Natriumkanaal Fout en in SCN1A = pathogene mutatie - ~ 85% van personen met Dravet - ~ 95% niet bij ouders aanwezig = ‘de novo’ Vaststellen Dravet syndroom Belangrijk voor behandeling: - Sommige middelen kunnen epilepsie verergeren! bv. lamictal en tegretol - Andere middelen juist beter effect bv. depakine, topamax Diagnose in Nederland: - >100 personen met Dravet bekend - Nog steeds niet bij iedereen vastgesteld oudere kinderen volwassenen DNA-onderzoek bij Rob - Onderzoek SCN1A-gen: ziekteveroorzakende verandering - DNA-onderzoek ouders: verandering afwezig → ‘spontane fout’ - Bevestiging diagnose Dravet syndroom Winst genetisch onderzoek bij Rob • Eindelijk een verklaring! • Geen verder onderzoek naar oorzaak meer nodig • Aanpassing medicijnen • Mogelijkheid contacten met andere Dravet families • Informeren over erfelijkheid 2009: nieuw ‘Dravet’ gen! PCDH19: - alleen meisjes - begin: rond 10 mnd (4-60 mnd) - eerst vaak koortsstuipen en gegeneraliseerde aanvallen - vervolg: ook andere typen aanvallen - achteruitgang ontwikkeling na start aanvallen - verstandelijke handicap bij 2/3: mild to ernstig - optreden van aanvallen in clusters - autisme, ADHD, agressie (50%) In NL inmiddels 15 meisjes hiermee bekend Epilepsy and mental retardation limited to females (EFMR) ⃰ ⃰ PCDH19-gen X-gebonden Mannen dragers, niet aangedaan! Epilepsy and mental retardation limited to females: an underrecognized disorder. Ingrid E. Scheffer , et al Brain 2008 Ook vaak ‘spontane’ mutaties ARX (X-gebonden) Jongens • West syndroom • Myoclonus epilepsie met ernstige verstandelijke beperking en spasticiteit ⃰ ⃰ Indien moeder draagster: 25% herhalingskans STXBP1 • Bij jongens en meisjes • Spontane veranderingen • Ohtahara syndroom • West syndroom • Vroege, ernstige epilepsie • Ernstige verstandelijke beperking • Bewegingsstoornissen • Epilepsie kan verbeteren tegen einde 1e levensjaar • Soms geen epilepsie! Ontwikkelingsachterstand → daarna epilepsie Bekende syndromen: - Angelman syndroom - Rett syndroom - Pitt-Hopkins syndroom Te herkennen aan: - Beloop - Bijkomende verschijnselen /uiterlijke kenmerken Vast te stellen door gericht DNA-onderzoek Ontwikkelingsachterstand → daarna epilepsie Rett syndroom - Bij meisjes - Eerst normale ontwikkeling - Terugval tussen 6 en 18 maanden - Kleine schedelomtrek - Afwijkende handbewegingen - Epilepsie - Ernstige verstandelijke beperking Veroorzaakt door veranderingen in het MECP2-gen Nieuwe epilepsie-genen • CDKL5 m.n. bij meisjes (2006) • FOXG1 meisjes en jongens (2008) • MEF2C meisjes en jongens (2010) Verschijnselen: - Vroege epilepsie, soms West syndroom - Ernstige verstandelijke beperking - Kleine hoofdomtrek - Slappe spierspanning => Lijkend op Rett-syndroom / Angelman syndroom Diagnostiek chromosoomafwijkingen 2011 Array CGH SNP array 1986 Veel verder ‘inzoomen’ Chromosomenonderzoek Array onderzoek Gedetailleerd chromosomenonderzoek • Array CGH of SNP array • Levert verklaring op bij 15% van de personen met een verstandelijke handicap • Ook vaak verklaring bij personen met epilepsie • Nadelen: - nieuwe techniek → betekenis uitslag niet altijd direct duidelijk - vaak onderzoek bij ouders nodig Genetisch onderzoek in de praktijk • Kinderneuroloog: EEG / Hersenscans - Structureel of niet? • Kinderneuroloog en/of klinisch geneticus - Algemeen ‘screenend’ onderzoek - stofwisselingsonderzoek - gedetailleerd chromosomenonderzoek - Gericht DNA-onderzoek afhankelijk van ‘aanknopingspunten” Erfelijkheidsonderzoek door Klinisch geneticus Gegevens verzamelen over kind - Informatie via ouders - Medische gegevens Familiegegevens - Andere personen met epilepsie, ontwikkelingsproblemen? - Bloedverwantschap? Miskramen? Lichamelijk onderzoek - Lichaamsmaten (kleine hoofdomtrek?) - Bijzondere uiterlijke kenmerken Erfelijkheidsadvies Indien oorzaak in erfelijk materiaal vastgesteld → uitleg erfelijke aspecten door Klinisch geneticus Uitleg - Wat is bekend over diagnose? - Hoe is overerving? - Kans op zelfde aandoening bij volgend kind? - Kans voor andere familieleden? - Mogelijkheden bij een volgende zwangerschap? Bezoek aan klinisch geneticus • Ook wanneer oorzaak onbekend is, en toch vragen bestaan over herhalingskans • Ook weer opnieuw, na aantal jaren - veel nieuwe technieken - veel nieuwe oorzaken bekend - kind zelf verandert (groei & ontwikkeling) Helaas vaak nog geen oorzaak bij EpilepsiePlus => Hoop voor toekomst! Nieuwste techniek: Next generation sequencing Next generation sequencing • Sequencen = volgorde bepalen van DNA bouwstenen • ‘Next generation’ = nieuwe generatie Veel snellere techniek Grote delen van het erfelijk materiaal, tegelijkertijd: - alles wat vertaald wordt in eiwitten = exome - al het erfelijk materiaal • = whole genome Middel om nieuwe ziektegenen ontdekken Nieuwe genen voor Ohtahara/West SPATN1 n=2 families, 1 publicatie (2010) PLCB1 n=1 familie, 1 publicatie (2010) PNKP n=7 families, 1 publicatie (2010) Moeten nog wel bevestigd worden met onafhankelijk onderzoek Next generation sequencing: diagnostiek • Middel om bekende genen tegelijk te onderzoeken • Sneller en meer tegelijk! Verwachting toekomst: • Gericht alle bekende epilepsiegenen onderzoeken (2012?) • Al het erfelijk materiaal tegelijk onderzoeken • Genetisch onderzoek eerder in diagnostisch traject • Wellicht direct bij eerste aanval! Vragen?
