Classificatie zeldzame hersenafwijkingen

Classificatie zeldzame hersenafwijkingen
Met de zeef
op zoek
Aangeboren afwijkingen aan de hersenschors
zijn zeer zeldzaam. Klinisch geneticus
dr. Grazia Mancini beschrijft deze
aandoeningen en speurt naar de oorzaak.
42
Dr. Grazia Mancini toont een lijst met complexe
namen, zoals megalencephaly-polymicrogyriapolydactyly-hydrocephalus syndroom of microcephaly-epilepsy-diabetes syndroom. Het is
een lange lijst, maar de ziektebeelden waar deze
benamingen voor staan komen niet frequent voor.
Mancini vergelijkt haar werk daarom met het zoeken naar zeldzame postzegels: “We kennen enorm
veel verschillende aandoeningen, maar ze komen
maar weinig voor, wereldwijd soms slechts bij een
enkele patiënt.”
Juist vanwege die grote diversiteit aan aandoeningen is er behoefte aan ordening: “Door al die
ziektebeelden nauwkeurig te omschrijven, halen
we als het ware de aandoeningen door een zeef en
ontstaan er classificaties. Dat is belangrijk, want
dan kun je patiënten beter met elkaar vergelijken
en zo het genetisch onderzoek gerichter toepassen om nieuwe mutaties en ziektemechanismen
op te sporen. Als je appels met peren gaat vergelijken, vind je niet dezelfde fouten in een gen”, zegt
Mancini.
Monitor • juni 2014
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Wat gaat er mis bij de aangeboren afwijkingen aan de hersenschors?
“Tijdens de ontwikkeling van de embryo in de
baarmoeder verplaatsen (migreren) de zenuwcellen zich en vormen uiteindelijk de cortex, de hersenschors. Dat is de buitenste laag van de grote
hersenen. Soms verloopt die migratie niet goed en
belanden de zenuwcellen op een verkeerde plaats.
Dan worden de hersenen niet of niet volledig
aangelegd. Het komt ook voor dat er iets mis gaat
met de vorming van de gyri, de windingen van de
hersenen. Een tekort of een teveel aan windingen
heeft consequenties voor het functioneren van
het brein. Maar ook het aantal hersencellen is van
belang; zowel te grote als te kleine hersenen kunnen ernstige gevolgen hebben.”
De migratie, de celdelingen en rijping van de
hersenen staan allemaal onder controle van
genen, maar ook externe factoren spelen een rol.
Mancini: “Alcoholconsumptie door de moeder tijdens de zwangerschap is bijvoorbeeld van invloed
op de hersenontwikkeling van het kind. Maar
ook een virusinfectie tijdens de zwangerschap, of
een intoxicatie, een vergiftiging door het gebruik
van bepaalde medicijnen, kan nadelige gevolgen
hebben. Overmatig gebruik van vitamine A door
de zwangere kan schadelijk zijn voor het ongeboren kind. Het is van groot belang om de erfelijke
en niet-erfelijke factoren van elkaar te onderscheiden. Maar het valt niet mee om de externe
factoren na de geboorte vast te stellen.”
Waarom is het zo belangrijk om vast te
stellen wat de genetische oorzaak is?
“Als we dat weten, kunnen we ook een diagnose
stellen. Veel van de genetische afwijkingen hebben niet alleen gevolgen voor de hersenen, maar
ook voor andere organen, zoals de nieren of het
hart. Veel van de aandoeningen zijn progressief.
Dat wil zeggen dat in de tijd klachten kunnen
verergeren of dat er nieuwe klachten bij kunnen
komen. Als we de genetische oorzaak kennen,
weten we ook vaak het verloop van de aandoening
en kunnen we daarop inspelen en de behandeling
daarop afstemmen. Bovendien is die informatie
heel relevant voor de ouders. Zij willen weten
wat hen te wachten staat, wat de gevolgen voor
hun kind kunnen zijn op latere leeftijd. En als zij
een tweede kind overwegen, kunnen zij rekening
houden met het risico dat een volgend kind de
genetische afwijking ook zou kunnen krijgen.”
Zijn alle genetische fouten al in kaart
gebracht?
“Nee, we weten nog lang niet alles. Er valt nog
heel veel werk te verzetten voordat we weten
welke genetische fouten aan de afwijkingen
ten grondslag liggen. Dat is precies waar wij
Monitor • juni 2014
Breder belang
Onderzoek naar zeldzame aandoeningen
van de hersenschors dient ook een breder
belang: de resultaten vergroten het inzicht
in biologische processen en kunnen vertaald
worden naar andere ziektebeelden. Twee
voorbeelden.
Antennes
Mancini en haar collega’s hebben in 2012
een tot dan toe onbekende fout in een
gen ontdekt. Die fout leidt tot vorming van
afwijkende cilia op cellen in de hersenschors.
Mancini: “Cilia zijn kleine uitstulpingen, een
soort antennes, die op veel lichaamscellen
voorkomen. Dat cilia voorkomen in de longen
en op cellen die de darmwand bekleden, wist
men wel, maar ze blijken ook aanwezig te
zijn op cellen van de hersenschors. We gaan
nu verder uitzoeken wat hun rol is in de
hersenen. Dat kan dankzij financiële steun,
onder andere van een Erasmus MC Mrace
grant in samenwerking met onze functionele
unit, de afdeling Celbiologie en andere afdelingen. We willen weten waarom er afwijkingen in de hersenen ontstaan als de cilia niet
goed zijn ontwikkeld. Dat onderzoek levert
ook algemene mechanistische informatie op:
wat doen cilia precies? En hoe voeren ze hun
functie uit?”
Hersenbloedingen
Sommige ontwikkelingsstoornissen zijn het
gevolg van hersenbloedingen in de zwangerschap. Lang is gedacht dat hersenbloedingen
bij het ongeboren kind incidenten waren,
het gevolg van de kwetsbaarheid van de
hersenen of van suikerziekte of zwangerschapsvergiftiging.
Mancini: “We weten nu dat ook genetische
factoren van invloed kunnen zijn op bijvoorbeeld de kwaliteit van het bindweefsel van
de bloedvaten in de hersenen. Door een
genetische oorzaak kunnen de vaten gevoeliger zijn voor scheuren, waardoor het kind
tijdens de zwangerschap of de geboorte een
hersenbloeding kan krijgen. En die kan weer
leiden tot een hersenafwijking. De resultaten
die we uit dit onderzoeksveld verkrijgen,
mede door financiële ondersteuning van een
NutsOhra subsidie, zijn ook waardevol voor
de studies naar hersenbloedingen in het
algemeen.”
43
‘Als je appels met peren gaat
vergelijken, vind je niet
dezelfde fouten in een gen’
Poli ‘Bijzonder’
ons voor inzetten. Regelmatig werpt dat zijn
vruchten af. We hebben al een aantal families
met genetische aandoeningen nauwkeurig in
kaart gebracht. Maar het komt ook voor dat we
binnen een familie slechts één kind kunnen
vinden met een genetische afwijking, terwijl de
overige familieleden die afwijking niet hebben.
In zo’n geval is het erg moeilijk om de ouders te
adviseren over bijvoorbeeld erfelijkheid van de
aandoening.
De technieken om DNA te onderzoeken worden
voortdurend verbeterd. We kunnen nu bijvoorbeeld de fouten in negentig genen voor hersenschorsafwijkingen gelijktijdig testen. Daarom
zeg ik ook tegen ouders: ‘Kom regelmatig bij
ons terug, want wellicht kunnen we door de
technologische vooruitgang over een tijdje wél
een oorzaak vinden.”
Waaruit bestaat de behandeling van patiënten met een hersenschorsafwijking?
Mancini: “Die is gericht op de symptomen.
Denk aan medicatie om neurologische klachten zoals epilepsie en ADHD te onderdrukken. Denk ook aan een goede begeleiding bij
autisme, het behandelen van loopstoornissen
met fysiotherapie en spraakstoornissen met
logopedie.
In de toekomst wordt behandeling op genetisch
niveau misschien ook mogelijk. Ook daarom
is het vaststellen van de genetische oorzaak zo
belangrijk. Als we de functie van het gen ontdekken, en de route die het in een cel aanstuurt,
kunnen we de fout misschien corrigeren met
een geneesmiddel dat daarop ingrijpt.”
44
Binnen ENCORE wordt binnenkort gestart
met een polikliniek voor kinderen of volwassenen met een erfelijke verstandelijke
beperking en complexe problematiek (ziekten van het hart, de ogen, de nieren, et
cetera), waar nog geen genetische oorzaak
voor gevonden is. Op deze poli ‘Bijzonder’
kijken een kinderarts, een arts voor verstandelijk gehandicapten, een kinderneuroloog, een kinderarts metabole ziekten, een
kinder- en jeugdpsychiater en een klinisch
geneticus gezamenlijk naar het kind.
Mancini: “En ook deze patiënten zullen
zorgvuldig worden geclassificeerd. Niet
alleen op basis van hun hersenafwijking,
maar er wordt tevens gekeken naar
de andere organen die zijn aangedaan.
Bovendien zullen we heel gericht of juist
heel breed onderzoek gaan doen naar
de oorzaak en de achterliggende mechanismen, bijvoorbeeld door whole exome
sequencing. Dat is een techniek waarmee
alle eiwit-coderende genen in het DNA van
de patiënt gelijktijdig worden afgelezen.
Deze techniek is sinds kort beschikbaar
voor diagnostiek op de afdeling Klinische
Genetica van het Erasmus MC. Ook
patiënten met extreem zeldzame
genetische aandoeningen, waarvoor nog
weinig klinische informatie bestaat, kunnen op deze poli onderzocht en eventueel
vervolgd worden. Dit zal van groot belang
zijn als in de toekomst een therapie wordt
wontwikkeld.”
Monitor • juni 2014