26 Klinische aspecten, diagnostiek en behandeling

219
26 Klinische aspecten, diagnostiek
en behandeling
A.A. Voors en R.A. de Boer
Inhoud
26.1
26.2
26.3
26.4
Inleiding 219
Achtergrond 219
Huidige inzichten 222
Conclusie 226
Kernpunten 226
Literatuur 227
26.1 Inleiding
Hartfalen (decompensatio cordis) is een klinisch syndroom dat
wordt gekenmerkt door een tekortschietende pompwerking van
het hart, hetgeen leidt tot een complex van klachten en verschijnselen. De verbeterde behandeling van diverse hartziekten
(myocardinfarct, aangeboren hartafwijkingen) heeft weliswaar
geleid tot een betere overleving van patiënten met deze ziekten,
maar heeft ook tot gevolg gehad dat de prevalentie van hartfalen
sterk toegenomen is. De prognose van patiënten met hartfalen is
niet goed en het ziektebeloop wordt gekenmerkt door frequente
episoden met een toename van klachten waarvoor veelvuldige
ziekenhuisopnamen noodzakelijk zijn.
Hartfalen heeft vele oorzaken. Met het oog op de juiste behandeling is het van belang de etiologie van hartfalen op te helderen. De anamnese en het lichamelijk onderzoek geven daar vaak
richting aan. Met behulp van aanvullend onderzoek, vooral elektrocardiografie, laboratoriumonderzoek, echocardiografie en
hartkatheterisatie, kan de precieze oorzaak van hartfalen worden
gevonden.
De behandeling bestaat uit leefregels, zo nodig revascularisatie,
medicijnen en soms ‘devices’ (pacemaker, ICD, CRT).
26.2 Achtergrond
26.2.1 Definities
Hartfalen (decompensatio cordis) is een klinisch syndroom dat
wordt gekenmerkt door een tekortschietende pompwerking van
het hart, hetgeen leidt tot een complex van klachten en verschijnselen. Volgens de recente richtlijn chronisch hartfalen van
de European Society of Cardiology hebben patiënten met chronisch hartfalen de volgende kenmerken: symptomen van kortademigheid of moeheid, in rust of tijdens inspanning, met
objectieve aanwijzingen (bij voorkeur vastgesteld tijdens echocardiografisch onderzoek) voor een cardiale disfunctie. Wanneer
er twijfel bestaat over de diagnose, moet er tevens een adequate
respons zijn op de standaardbehandeling van chronisch hartfalen. Hebben patiënten geen klachten, dan bestaat er strikt genomen geen hartfalen, maar spreekt men van een asymptomatische
linkerventrikeldisfunctie. Overigens kan men een dergelijke disfunctie beschouwen als een voorloper van het optreden van hartfalen, die tevens geassocieerd is met een hoge mortaliteit.
De term acuut hartfalen gebruikt men indien er sprake is van de
novo acuut hartfalen of van een acute achteruitgang bij chronisch hartfalen, gekenmerkt door acuut longoedeem. Tevens kan
er sprake zijn van een cardiogene shock, gekenmerkt door hypotensie, oligurie en perifere vasoconstrictie. De mortaliteit in
deze laatste groep patiënten is bijzonder hoog: slechts ongeveer
de helft van de patiënten verlaat het ziekenhuis levend.
Ook wordt vaak onderscheid gemaakt tussen systolisch en diastolisch hartfalen. Men spreekt van systolisch hartfalen wanneer
de symptomen van hartfalen gepaard gaan met een afgenomen
linkerventrikelejectiefractie tot minder dan 35-40%. Is er een
redelijke tot normale linkerventrikelejectiefractie (> 45%), dan
gaat het om diastolisch hartfalen omdat de symptomen worden
toegeschreven aan een afgenomen relaxatie van het hart tijdens
de diastole. Daardoor neemt de einddiastolische druk toe, en
daarmee de druk in het linker atrium en in het longvaatbed,
waardoor alveolair longoedeem kan ontstaan. Deze begrippen
kunnen echter verwarrend zijn omdat bij patiënten met systolisch hartfalen de diastolische (relaxatie)functie ook vaak
gestoord is, en omdat er bij patiënten met diastolisch hartfalen
ook vaak sprake is van een (enigszins) gestoorde systolische
functie. Derhalve wordt ook wel gesproken van ‘hartfalen met
een verminderde systolische linkerventrikelfunctie’ of van ‘hartfalen met een behouden systolische linkerventrikelfunctie’.
Soms gebruikt men nog de termen links- en rechtsfalen, waarbij
linksfalen betrekking heeft op patiënten die voornamelijk kortademigheidsklachten hebben op basis van alveolair longoedeem,
en rechtsfalen op patiënten met voornamelijk perifeer oedeem.
Daarom reflecteren deze termen niet noodzakelijk het aangedane ventrikel.
De ernst van de klachten wordt beschreven met behulp van de
New York Heart Association- (NYHA-)classificatie:
– NYHA I: geen klachten;
– NYHA II: klachten tijdens forse inspanning;
– NYHA III: klachten tijdens matige inspanning;
– NYHA IV: klachten in rust of tijdens lichte inspanning.
220
De prevalentie van hartfalen neemt nog steeds toe. Dit is deels
te danken aan de betere behandelingsmogelijkheden waardoor
patiënten met hartfalen langer in leven blijven. Belangrijker is
echter dat de overleving van allerlei andere hartziekten, vooral
het acute myocardinfarct, sterk is verbeterd, waardoor meer
mensen het acute moment overleven, hetgeen echter ten koste
gaat van myocardverlies.
Hartfalen trekt een grote wissel op de schaarse middelen in de
gezondheidszorg. Omdat de incidentie van hartfalen min of
meer stabiel is bij mensen ouder dan 50 jaar, neemt de prevalentie toe met het stijgen van de leeftijd. Voor de totale populatie ligt de prevalentie op 1-2%, maar vooral op hogere leeftijd is
die veel hoger: tot 10% voor 90-jarigen.
De exacte incidentie verschilt tussen geografische regio’s; de
genoemde getallen zijn indicatief voor West-Europa. De incidentie van hartfalen is significant hoger voor mannen dan voor
vrouwen en neemt toe met de leeftijd, van 1,4 per 1000 persoonsjaren voor patiënten in de leeftijd van 55-59 jaar, tot 47,4
per 1000 persoonsjaren voor patiënten ouder dan 90 jaar (figuur
26.1). In een recent populatieonderzoek in Rotterdam werd aangetoond dat het risico voor een individu van 55 jaar om in de
rest van zijn of haar leven hartfalen te ontwikkelen 30,2% is
(figuur 26.2)! Daarna neemt het totale risico af met de leeftijd,
omdat deze mensen korter te leven hebben en omdat het risico
op een andere ernstige ziekte toeneemt.
De overleving van patiënten met hartfalen is de laatste jaren
sterk verbeterd, voornamelijk door de uitbreiding van het therapeutische arsenaal. In een Amerikaans onderzoek was de vijfjaarsoverleving na correctie voor leeftijd 43% in de periode
1979-1984 versus 52% in de periode 1996-2000 (p < 0,001).
Duidelijk is dat de sterfte ten gevolge van hartfalen nog steeds
hoog is. De verbeterde overleving wordt vooral gezien bij mannen en jonge personen, terwijl vrouwen en oudere patiënten
dezelfde (hoge) mortaliteit hebben als twintig jaar geleden. De
belangrijkste doodsoorzaken zijn acute hartdood en progressie
van hartfalen.
35
risico (%)
30
25
20
15
10
mannen
vrouwen
5
0
55
65
75
85
leeftijd (jaren)
Figuur 26.2 Leeftijdspecifiek risico op het ontwikkelen van hartfalen tijdens het leven (naar: Bleumink e.a., 2004).
55-59
60-64
a
65-69
70-74
75-79
80-84
85-89 >/= 90
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
incidentie
26.2.2 Epidemiologische gegevens
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
incidentie
DEEL D HARTFALEN
leeftijdscategorie (jaren)
55-59
b
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
85-89 >/= 90
leeftijdscategorie (jaren)
Figuur 26.1 Leeftijdspecifieke incidentie van hartfalen (/1000 jaren) en
95%-betrouwbaarheidsintervalband voor mannen (a) en vrouwen (b)
(naar: Bleumink e.a., 2004).
Door een hogere prevalentie en een betere overleving is het aantal ziekenhuisopnamen voor hartfalen de laatste twintig jaar toegenomen. Patiënten die een keer opgenomen zijn in verband met
hartfalen hebben een grote kans dat dit ten minste nog een keer
gebeurd, en dikwijls vaker dan één keer. In 2004 waren er in
Nederland 24.460 ziekenhuisopnamen wegens hartfalen.
26.2.3 Oorzaken
Hartfalen wordt per definitie veroorzaakt door een tekortschietende pompfunctie die diverse onderliggende oorzaken kan hebben. Het kan primair om een pompfunctieprobleem gaan dat het
gevolg is van hartspierverlies of hartspierzwakte, maar het probleem kan ook ontstaan door (langdurige) druk- of volumeoverbelasting. Een normale pompfunctie impliceert een adequate
vulling van het hart. Wanneer de vulling van het hart gestoord is,
spreekt men van diastolisch hartfalen. Vaak gaat het om een
combinatie van systolisch en diastolisch hartfalen, of wordt de
systolische disfunctie voorafgegaan door de diastolische disfunctie, zoals bij hypertensie en ischemie.
De belangrijkste oorzaak van hartfalen is ischemisch hartlijden
met een doorgemaakt myocardinfarct. In grote onderzoeken met
patiënten met hartfalen heeft gemiddeld 65-70% van alle patiënten hartfalen op basis van ischemische hartziekte. Deze patiënten hebben doorgaans voornamelijk systolisch hartfalen met
regionale wandbewegingsstoornissen en remodellering van het
niet-geïnfarceerde myocard. Bij deze patiënten is het van groot
belang dat het coronairlijden optimaal wordt behandeld. Revascularisatie van vitaal myocardweefsel resulteert in een betere
inspanningstolerantie en in een aanzienlijk betere overleving.
26
KLINISCHE ASPECTEN, DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING
Primair pompfunctieverlies wordt ook gezien bij ziekten van de
hartspier. Bij een myocarditis is de hartspier ontstoken. Hoewel
vaak een infectieuze oorzaak (viraal, bacterieel, parasitair)
wordt verondersteld, wordt slechts zelden een verwekker geïdentificeerd. Een myocarditis kan mild verlopen met een tijdelijke, lichte pompfunctiestoornis, maar ook fulminant met ernstig, refractair hartfalen tot gevolg.
Cardiomyopathie is een verzamelnaam voor ziekten van het myocard. Een dilaterende cardiomyopathie (DCM) wordt gekenmerkt
door een diffuse verwijding van het hart (alle compartimenten
kunnen aangedaan zijn), met een gegeneraliseerde afname van de
contractiliteit. In strikte zin is deze term voorbehouden voor een
hartspierziekte; patiënten met een DCM hebben per definitie geen
coronairlijden. In de (met name Amerikaanse) literatuur wordt
ook wel gesproken over een dilaterende cardiomyopathie na een
myocardinfarct, hetgeen verwarrend is. Een DCM is in ongeveer
30% van de gevallen erfelijk, zodat de familieanamnese zorgvuldig moet worden afgenomen. Er zijn verschillende gendefecten
geïsoleerd die DCM veroorzaken en in een groot aantal gevallen
is er ook sprake van spierzwakte van skeletspieren (myopathie).
Bij een patiënt met een nieuw gediagnosticeerde DCM verdient
het dan ook aanbeveling een neuroloog te consulteren.
Andere cardiomyopathieën die zijn beschreven zijn cardiomyopathieën die het gevolg zijn van toxische stoffen zoals chemotherapie (bijvoorbeeld antracycline) of alcohol, of cardiomyopathieën die het gevolg zijn van langdurige snelle hartritmen
(tachycardiomyopathie).
Een langdurig verhoogde drukbelasting van het hart is een andere belangrijke oorzaak van hartfalen. De meeste voorkomende
verhoogde drukbelasting is het gevolg van hypertensie; bij 6070% van alle patiënten met hartfalen is hypertensie een primaire of secundaire factor. Bij patiënten met langdurige ongecontroleerde hypertensie ziet men vaak een diastolische functiestoornis die aan de systolische functiestoornis voorafgaat. Het
hypertrofische linker ventrikel is extra gevoelig voor bijkomende problemen, zoals paroxismen van atriumfibrilleren of myocardischemie. Een andere veelvoorkomende oorzaak van drukbelasting is een aortaklepstenose.
Ook volumeoverbelasting kan tot hartfalen leiden. Veelvoorkomende oorzaken zijn een aorta- en mitralisklepinsufficiëntie.
Aanvankelijk kan het linker ventrikel dit extra volume wel aan,
maar op lange termijn zal het ventrikel dilateren en zullen de
221
vullingsdrukken oplopen. Deze klepvitia moeten klinisch en
echocardiografisch worden vervolgd en de timing van het
moment waarop de patiënt wordt geopereerd is cruciaal. Andere oorzaken van een ‘high-output’ status zijn anemie en hyperthyreoïdie, die eveneens kunnen leiden tot hartfalen.
Symptomen van hartfalen kunnen ook het gevolg zijn van een
inadequate vulling van het hart. De meest voorkomende oorzaak
van een gestoorde vulling is echter een gestoorde relaxatie van
het hart, vaak na langdurige hypertensie, met diastolisch functieverlies tot gevolg. De laatste jaren is duidelijk geworden dat
bij 30-50% van alle patiënten die worden opgenomen met verschijnselen van hartfalen, de systolische functie van het linker
ventrikel behouden is. Waarschijnlijk is er bij een groot deel van
deze patiënten sprake van een diastolische functiestoornis. Het
objectiveren van de ernst van het diastolisch functieverlies is
niet altijd even makkelijk. Momenteel wordt geen onderscheid
gemaakt in de behandeling van systolisch en diastolisch hartfalen omdat grote, placebogecontroleerde, gerandomiseerde
onderzoeken onder patiënten met diastolisch hartfalen ontbreken. Wel is uit epidemiologisch onderzoek duidelijk geworden
dat de sterfte van patiënten met diastolisch hartfalen vrijwel net
zo hoog is als die van patiënten met systolisch hartfalen.
Ernstige instroombelemmeringen kunnen eveneens symptomen
van hartfalen veroorzaken. Ze worden onder andere gezien bij
myxoma cordis, maar ook bij mitralisklepstenosen (of tricuspidalisklepstenosen). Een ander bekend voorbeeld uit de praktijk
is een tamponnade, waarbij de vulling van het hart onvoldoende
is door bijvoorbeeld vocht of bloed in het pericard. Een stijf,
weinig elastisch myocard is ook het kenmerk van een restrictieve cardiomyopathie. Een dergelijke cardiomyopathie kan bijvoorbeeld veroorzaakt worden door infiltratie van het hart zoals
bij amyloïdose.
Meestal wordt met hartfalen een falend linker ventrikel bedoeld.
Het rechter ventrikel kan echter ook falen. Bepaalde ziekten zijn
dan ook geassocieerd met rechterventrikelfalen, zoals longziekten (COPD) en systeemziekten (SLE, RA), recidiverende longembolieën, sommige aangeboren hartziekten en uiteraard een
rechterventrikelinfarct. Bij langdurig linkerventrikelfalen, waarbij de vullingsdrukken in het linker ventrikel en het linker atrium
verhoogd zijn, zal uiteindelijk ook de pulmonale vaatweerstand
oplopen en het rechter ventrikel gaan falen. Zo kan rechtsfalen
het gevolg zijn van een aandoening die links gelokaliseerd is.
Tabel 26.1 Traditionele diagnostische criteria van hartfalen. Voor het stellen van de diagnose zijn twee belangrijke criteria of één belangrijk criterium en twee
minder belangrijke criteria nodig (naar Mckee e.a., 1971).
belangrijke criteria
minder belangrijke criteria
belangrijk of minder belangrijk criterium
nachtelijke dyspnoe
orthopnoe
vochtige rhonchi
longoedeem
cardiomegalie
derde of vierde harttoon
verhoogde centraalveneuze druk
hepatojugulaire reflux
enkeloedeem
nachtelijke onproductieve hoest
dyspnée d’effort
hepatomegalie
pleura-effusie
vitale capaciteit (twee derde van maximum)
hartfrequentie > 120 slagen/min
gewichtsverlies > 4,5 kg in 5 dagen als reactie op behandeling
222
26.3 Huidige inzichten
26.3.1 Diagnostiek
De diagnose hartfalen wordt gesteld op grond van een aantal
kernsymptomen en bevindingen bij lichamelijk onderzoek en
eventueel aanvullend onderzoek. Bij de diagnose hartfalen
gebruikt men nog steeds de traditionele Framingham-criteria.
Deze bestaan uit belangrijke en minder belangrijke criteria,
waarbij voor de diagnose twee belangrijke criteria of één
belangrijk criterium en twee minder belangrijke criteria nodig
zijn (tabel 26.1).
Voorgeschiedenis
De voorgeschiedenis is niet alleen van belang om de voorafkans
op hartfalen te bepalen, maar ook om de oorzaak van het hartfalen te achterhalen. Een ischemische hartziekte is de meest
voorkomende onderliggende oorzaak van hartfalen; een doorgemaakt myocardinfarct is dan ook een uiterst relevant gegeven in
de voorgeschiedenis. Andere belangrijke kenmerken in de voorgeschiedenis zijn hypertensie, kleplijden, ritmestoornissen, diabetes mellitus (verhoogd het risico op ‘stille ischemie’), arterieel vaatlijden en schildklierlijden.
Anamnese
De kernsymptomen van hartfalen zijn kortademigheid en moeheid. Kortademigheid wordt voornamelijk toegeschreven aan
overvulling, terwijl moeheid een gevolg is van een afgenomen
orgaanperfusie door een afname van de cardiac output. Vooral
moeheid is een aspecifiek symptoom dat door vele andere aandoeningen kan worden veroorzaakt. Ook kortademigheid is bij
uitstek een subjectief verschijnsel. Het verdient aanbeveling dit
symptoom te objectiveren met behulp van inspanningsonderzoek.
Andere symptomen van hartfalen zijn orthopnoe en nachtelijke
dyspnoe. Bij de eerstgenoemde klacht wordt de patiënt kortademig zodra hij plat gaat liggen en bij nachtelijke dyspnoe wordt
de patiënt ’s nachts wakker door de kortademigheidsklachten.
Tekenen van rechtszijdig hartfalen zijn vooral perifeer oedeem
(beiderzijds) en ascites.
Over het algemeen is er een slechte correlatie tussen de ernst
van de klachten en de ernst van het hartfalen. De genoemde
symptomen zijn echter vooral van belang voor het stellen van de
diagnose.
Lichamelijk onderzoek
Het lichamelijk onderzoek kan in belangrijke mate bijdragen
aan de diagnose, al zijn de meeste bevindingen niet erg specifiek. Bovendien kan een aantal kenmerken bij het lichamelijk
onderzoek waardevol zijn voor de prognose. Lengte en gewicht
zijn belangrijk omdat cachexie een grote rol speelt bij hartfalen
en dus een prognostische factor is. De pols en bloeddruk zijn
uiteraard van groot belang, maar opnieuw vooral voor de bepaling van de prognose. Daarnaast is hypertensie een belangrijke
predisponerende factor voor hartfalen. Een lage bloeddruk bij
een onbehandelde patiënt met hartfalen vindt men meestal
alleen indien er sprake is van een cardiogene shock. Dit gaat
DEEL D HARTFALEN
gepaard met koude ledematen en een sterk verminderde urineproductie. De bepaling van de centraalveneuze druk kan moeilijk zijn, maar indien de druk verhoogd is, heeft hij een hoge
positief voorspellende waarde.
Auscultatie van het hart is uiteraard van groot belang. Een derde
harttoon kan wijzen op hartfalen. Tevens moet specifiek worden
geluisterd naar de aanwezigheid van souffles. Auscultatie van de
longen dient ten eerste gericht te zijn op het onderkennen van
crepitaties, maar zelfs bij patiënten met ernstig hartfalen kunnen
crepitaties soms ontbreken. In de tweede plaats moeten bij auscultatie en percussie de longgrenzen worden bepaald om pleuravocht te detecteren. Oedeem aan de ledematen en sacraal oedeem zijn tekenen van rechtsdecompensatie.
Specieel onderzoek
Het standaardonderzoek bij een patiënt met (een vermoeden van)
chronisch hartfalen omvat laboratoriumonderzoek, elektrocardiografie, röntgenonderzoek van de thorax en echocardiografie.
Laboratoriumonderzoek
Routineonderzoek van het bloed omvat: hemoglobine, elektrolyten, nierfunctie, glucose en leverenzymen. Een speciale rol spelen de natriuretische peptiden. Dit zijn eiwitten die worden uitgescheiden door de atria en ventrikels als reactie op druk en rek. De
atriale natriuretische peptiden (ANP en NT-ANP) worden voornamelijk in de atria geproduceerd en de B-type natriuretische
peptiden (BNP en NT-proBNP) voornamelijk in de ventrikels. Ze
worden beschouwd als natuurlijke tegenhangers van de neurohormonale activatie die ontstaat bij hartfalen. Ze zijn daarmee echter
tevens een weerspiegeling van de ernst van het hartfalen. Op dit
moment worden de natriuretische peptiden gebruikt voor:
– de diagnose van kortademige patiënten;
– de prognose van patiënten met hartfalen;
– het instellen op medicatie.
Vooral bij patiënten die zich met kortademigheidsklachten presenteren op de spoedeisende hulp kunnen de natriuretische peptiden bijdragen aan het onderscheid tussen een pulmonale en
cardiale oorzaak. Bij deze patiënten heeft een afkapwaarde van
de BNP-concentratie van 100 pg/ml een sensitiviteit van 90% en
een redelijke specificiteit. Bij poliklinische patiënten en bij
patiënten in de huisartsenpraktijk zijn de sensitiviteit en de specificiteit ongunstiger. Wel moet rekening worden gehouden met
factoren die de BNP beïnvloeden, zoals leeftijd, geslacht, gewicht
en nierfunctie.
Van met name BNP en NT-proBNP is vastgesteld dat een verhoogde concentratie bij patiënten met chronisch hartfalen
gepaard gaat met een slechtere prognose. Daarnaast hebben
diverse andere parameters een belangrijke voorspellende waarde, bijvoorbeeld leeftijd, linkerventrikelfunctie, NYHA-klasse,
bloeddruk en hartfrequentie.
Ten slotte zouden de natriuretische peptiden een rol kunnen spelen bij het instellen op medicatie, waarbij patiënten met hogere
of oplopende concentraties natriuretische peptiden intensiever
moeten worden behandeld. Deze toepassing is echter nog niet
goed onderzocht. Momenteel is de belangrijkste rol van BNP en
NT-proBNP het uitsluiten van hartfalen.
26
KLINISCHE ASPECTEN, DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING
Elektrocardiografie
Bij vrijwel alle patiënten met hartfalen worden afwijkingen op
het ECG gevonden. Anders gezegd: een normaal ECG sluit hartfalen vrijwel uit.
Röntgenonderzoek van de thorax
Een röntgenfoto van de thorax (X-thorax) behoort tot het standaardonderzoek van een patiënt bij wie men hartfalen vermoedt.
Enerzijds kunnen cardiomegalie (cor-thoraxratio > 0,5), symptomen van redistributie of overvulling en pleuravocht wijzen op
de aanwezigheid van hartfalen, anderzijds is de X-thorax van
belang om andere oorzaken van dyspnoe uit te sluiten.
Echocardiografie
Het echocardiografisch onderzoek vormt de hoeksteen van de
diagnostiek van hartfalen. Het echo-onderzoek levert veel
informatie op. Om te beginnen kan de functie van het linker
ventrikel goed worden vastgesteld. De systolische linkerventrikelfunctie wordt op verschillende manieren bepaald. In de
eerste plaats kan de functie worden geschat op basis van de
standaardopnamen. In de tweede plaats kan men de linkerventrikelfunctie berekenen met behulp van de parasternale einddiastolische en eindsystolische diameters (fractional shortening). In de derde plaats kan de beweging van elk afzonderlijk
wanddeel separaat worden bepaald en geïndexeerd op het totale aantal wanddelen. Op die manier ontstaat de ‘wall-motionscore’-index, die vooral van belang is bij patiënten met een
doorgemaakt myocardinfarct. Ten slotte kan met de methode
volgens Simpson de linkerventrikelejectiefractie worden berekend. Het hart wordt dan als het ware in plakjes opgesneden, en
door de dikte van het plakje met het oppervlak te vermenigvuldigen en deze plakjes bij elkaar op te tellen kan het eindsystolische en einddiastolische volume van het linker ventrikel
(LVESV en LVEDV) worden berekend. De ejectiefractie (EF)
wordt dan berekend met de formule: EF = (LVEDV –
LVESV)/LVEDV × 100.
Daarnaast zijn er nog diverse andere minder frequent gebruikte
methoden waarmee men een indruk kan krijgen van de systolische functie van het linker ventrikel. Zo kan de linkerventrikelfunctie tegenwoordig nauwkeurig worden bepaald met behulp
van driedimensionale echocardiografie.
Ook de diastolische functie kan op verschillende manieren worden bepaald. In de eerste plaats kan men een indruk van de diastolische functie krijgen door middel van het ‘pulsed-wave’
dopplersignaal van de mitralisklepinstroom. Hiermee worden de
E/A-ratio, de deceleratietijd en de isovolumetrische relaxatietijd
(IVRT) bepaald. In de tweede plaats kan met het ‘pulsed-wave’
dopplersignaal van de pulmonaal veneuze instroom een indruk
worden verkregen van de diastolische functie. Tegenwoordig
wordt echter de voorkeur gegeven aan ‘tissue doppler imaging’
(TDI) of ‘tissue velocity imaging’ (TVI). Het voordeel van TDI
en TVI is dat deze methoden minder afhankelijk zijn van de vullingstoestand van het hart. Met deze technieken wordt informatie verkregen over de bewegingssnelheid van het weefsel.
Met echocardiografie kan niet alleen de functie van het linker en
rechter ventrikel worden beoordeeld, maar kan ook een indruk
worden verkregen over de functie van de kleppen. Zo kunnen
223
klepstenosen worden vastgesteld door visualisatie van de klep.
Met doppleronderzoek kan de flowsnelheid over de klep worden
gemeten, waarna men uit de flowsnelheid het drukverschil over
de klep kan berekenen. Met behulp van kleurendoppleronderzoek kunnen klepinsufficiënties worden vastgesteld.
Daarnaast kan met het echo-onderzoek worden beoordeeld of er
een asynchroon contractiepatroon van het linker ventrikel
bestaat. Hierbij wordt gebruikgemaakt van de TDI/TVI-technieken waarmee de myocardiale snelheid tijdens de systolische
fase van de verschillende wanddelen wordt bepaald. Indien de
tijd tot de systolische piek in de verschillende wanddelen aanzienlijk afwijkt, is er sprake van asynchronie. Op grond van de
breedte van het QRS-complex en de bevindingen bij het echocardiografisch onderzoek kan worden besloten tot cardiale
resynchronisatietherapie (CRT) waarbij een biventriculaire
pacemaker wordt ingebracht.
Overig specieel onderzoek
Naast de hierboven beschreven onderzoeken kunnen bij patiënten met hartfalen nog enkele andere onderzoeken worden uitgevoerd. Zo kan de linkerventrikelfunctie op verschillende manieren worden bepaald. Radionuclideventriculografie is eenvoudig,
goedkoop, goed reproduceerbaar en in vrijwel elk ziekenhuis
beschikbaar. Ventriculografie tijdens een hartkatheterisatie is
een andere veelgebruikte mogelijkheid. Ook wordt steeds vaker
gebruikgemaakt van cardiale MRI. Met cardiale MRI kan op
zeer betrouwbare wijze informatie worden verkregen over linker- en rechterventrikelfunctie, volume en wanddikten, regionale wandbewegingen en klepafwijkingen. Deze techniek wordt
elders in dit boek uitvoerig besproken.
Een ander belangrijk onderzoek is de bepaling van het inspanningsvermogen door meting van de maximale zuurstofconsumptie (VO2-max). Met dit onderzoek wordt een betrouwbare
maat verkregen voor de inspanningstolerantie en kan onderscheid worden gemaakt met primaire longproblemen. Bovendien heeft de VO2-max een belangrijke prognostische betekenis.
Ook hartkatheterisatie is een belangrijk onderzoek, vooral om
een ischemische oorzaak van het hartfalen uit te sluiten. In combinatie met rechtskatheterisatie kunnen tevens de vullingsdrukken en het hartminuutvolume worden berekend.
26.3.2 Behandeling
Herstel van functie is bij patiënten met hartfalen zeldzaam. Dit
geldt voor vrijwel alle vormen van hartfalen. Behandeling van
chronisch hartfalen heeft als doel de symptomen te verbeteren
en het risico op niet-fatale en fatale ‘events’ te verkleinen.
Tevens wordt getracht de progressie te remmen en ziekenhuisopnamen te voorkomen. De behandeling van hartfalen kan worden onderverdeeld in niet-medicamenteuze en medicamenteuze
behandeling.
Niet-medicamenteuze behandeling
Hoewel door artsen vaak de nadruk wordt gelegd op de medicamenteuze behandeling van chronisch hartfalen, zijn enkele nietmedicamenteuze aspecten van groot belang. Over het algemeen
224
DEEL D HARTFALEN
wordt in de speciale hartfalenpoliklinieken meer aandacht aan
deze aspecten besteed.
De belangrijkste niet-medicamenteuze adviezen zijn:
– educatie van patiënt en familie: uitleg geven over het ziektebeeld met de risico’s en de beperkingen;
– water- en zoutbeperking: waterbeperking tot 1500-2000 cc/
dag en zoutbeperking tot 2-5 g/dag, afhankelijk van de ernst
van het hartfalen en de mate van overvulling;
– gewichtscontroles: dagelijks wegen, steeds op hetzelfde
moment; arts inschakelen bij een gewichtstoename van > 2
kg in drie dagen;
– matig alcoholgebruik: maximaal 1-2 eenheden per dag;
– regelmatig matige inspanning: dagelijks gedurende 30-60
minuten lichte tot matige inspanning wordt aanbevolen bij
NYHA-II-III-patiënten;
– uitleg over medicatie met als doel het verbeteren van de compliantie.
Devices
Recent zijn intracardiale defibrillatoren (ICD’s) en cardiale
resynchronisatietherapie (CRT) ontwikkeld. Deze technieken
hebben een gunstige invloed op de symptomen en het klinisch
beloop bij een geselecteerde groep patiënten met hartfalen.
ICD’s en CRT worden elders in dit boek besproken.
Medicamenteuze behandeling
De medicamenteuze behandeling van de verschillende vormen
van hartfalen is in principe gelijk. Het meeste bewijs is er voor
patiënten met hartfalen met een gestoorde systolische linkerventrikelfunctie. Maar ondanks het ontbreken van bewijs wordt
dezelfde medicatie geadviseerd bij patiënten met hartfalen en
een relatief behouden systolische functie van het linker ventrikel. De stapsgewijze behandeling van hartfalen wordt hieronder
beschreven en is samengevat in figuur 26.3.
stap 1
hartfalen: symptomen
en ejectiefractie <= 40%
optimaliseer:
- diureticum
- ACE-remmer
- bètablokker
stap 2
desondanks symptomatisch of intolerant:
- aldosteronantagonist (NYHA III-IV)
- ARB (NYHA II-III)
stap 3
desondanks symptomatisch of intolerant:
- digoxine (stap 1 bij boezemfibrilleren)
- nitraten en/of hydralazine (m.n. bij negroïden)
Figuur 26.3 Schematische weergave van de stapsgewijze medicamenteuze
behandeling van patiënten met chronisch hartfalen.
ACE-remmer = remmer van het angiotensineconverterend enzym; ARB =
angiotensinereceptorblokker.
Diuretica
De oorspronkelijke behandeling van hartfalen bestond uit diuretica en digoxine. De plaats van digoxine is in de loop der tijd
minder prominent geworden, maar diuretica worden nog bij de
meeste patiënten met chronisch hartfalen gebruikt. Vooral lisdiuretica zijn zeer effectief in het verbeteren van de symptomen
die het gevolg zijn van een te groot volumeaanbod. Zowel door
veneuze vaatverwijding als door vochtuitscheiding neemt het
aanbod aan het hart (preload) af, hetgeen resulteert in een daling
van de vullingsdrukken in het hart en in het longvaatbed.
Het is echter niet bekend of door diureticagebruik de mortaliteit
afneemt. Desalniettemin worden deze middelen om een aantal
redenen geadviseerd bij de meeste patiënten met hartfalen.
Allereerst verminderen ze meestal de dyspnoe en de vermoeidheidsklachten. Het tweede argument is dat alle belangrijke
onderzoeken met ACE-remmers, bètablokkers, AT1-antagonisten en aldosteronblokkers zijn uitgevoerd in combinatie met
diuretica. Het is dus niet bekend of het effect van deze middelen
net zo uitgesproken is wanneer er geen diuretica worden
gebruikt. Bovendien zijn er aanwijzingen dat vooral de effecten
van ACE-remmers en AT1-antagonisten worden gepotentieerd
door diuretica.
Daarom worden in principe aan alle patiënten met chronisch
hartfalen diuretica voorgeschreven. Meestal wordt de voorkeur
gegeven aan lisdiuretica (bijvoorbeeld furosemide), hoewel bij
lichtere vormen van hartfalen ook kan worden volstaan met thiazidediuretica (bijvoorbeeld hydrochloorthiazide). Het soort diureticum en de dosering zijn afhankelijk van de volumestatus, de
nierfunctie en de ernst van het hartfalen. Geadviseerd wordt met
een zo laag mogelijke dosering te volstaan omdat de werkzaamheid van hogere doseringen vaak niet veel beter is, terwijl de
bijwerkingen en nierfunctiestoornissen wel toenemen. In enkele gevallen kan worden overwogen een combinatie van verschillende diuretica voor te schrijven, maar dit moet met grote voorzichtigheid worden gedaan en bovendien moet de patiënt frequent worden gecontroleerd.
ACE-remmers
ACE-remmers zijn samen met bètablokkers de hoeksteen van de
behandeling van hartfalen geworden. De gunstige effecten van
ACE-remmers bij patiënten met hartfalen kunnen worden toegeschreven aan een afname van de water- en zoutretentie, een
afname van linkerventrikelhypertrofie en -dilatatie (remodellering), een afname van de sympathische activiteit en mogelijk
ook een (secundair) gunstig effect op ventriculaire en supraventriculaire ritmestoornissen.
In diverse grote gerandomiseerde klinische trials is aangetoond
dat toediening van ACE-remmers resulteert in een afname van
de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met chronisch hartfalen. Dit betreft zowel patiënten met ernstig hartfalen (NYHA
IV) als patiënten met mild tot matig ernstig hartfalen (NYHA IIIII), alsook patiënten met een asymptomatische linkerventrikeldisfunctie (NYHA I). Tevens blijkt uit diverse onderzoeken dat
ACE-remmers de mortaliteit en morbiditeit verlagen bij patiënten
die een acuut myocardinfarct hebben doorgemaakt met hartfalen
en/of linkerventrikeldisfunctie. Daarom zijn ACE-remmers
geïndiceerd bij alle patiënten met hartfalen, tenzij er een belang-
26
KLINISCHE ASPECTEN, DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING
225
rijke contra-indicatie bestaat of wanneer deze middelen niet
worden verdragen. ACE-remmers moeten worden opgetitreerd
naar de (hoge) doseringen zoals die in klinische trials gebruikt
zijn. Een toename van de creatinineconcentratie in het bloed is
op zichzelf geen goede reden de ACE-remmer te staken. Uit
placebogecontroleerde onderzoeken is gebleken dat gemiddeld
minder dan 10% van de patiënten last krijgt van een droge prikkelhoest door het gebruik van ACE-remmers. Wanneer ACEremmers niet worden verdragen, dan is inmiddels aangetoond dat
een angiotensinereceptorblokker een goed alternatief is.
Bètablokkers
Uit diverse grote gerandomiseerde trials is gebleken dat het
gebruik van bètablokkers resulteert in een belangrijke afname
van de mortaliteit en morbiditeit. Het bewijs voor een gunstig
effect van bètablokkers bij patiënten met hartfalen is net zo sterk
als het bewijs voor een gunstig effect van ACE-remmers. De
meest waarschijnlijke verklaring voor het gunstige effect van
bètablokkers is een afname van de chronische sympathische
overstimulatie en veranderingen in receptordichtheid en gevoeligheid. Het gunstige effect van bètablokkers op de mortaliteit
en morbiditeit wordt zowel gezien bij patiënten met mild hartfalen (NYHA II-III) als bij patiënten met ernstig (stabiel) hartfalen (NYHA III-IV).
De middelen waarmee dit gunstige effect is beschreven zijn carvedilol, metoprolol, bisoprolol en nebivolol. Er zijn aanwijzingen dat de effecten van carvedilol het meest uitgesproken zijn.
Bètablokkers worden in alle richtlijnen aanbevolen bij patiënten
met mild, matig en ernstig chronisch hartfalen. Geadviseerd
wordt met lage doseringen te beginnen en die langzaam op te
bouwen (‘start low, go slow’) naar de doseringen zoals die in de
grote gerandomiseerde klinische trials zijn gebruikt (tabel 26.2).
Tabel 26.2 Doseringsschema van bètablokkers bij hartfalen.
bètablokker
beginnen met
optitreren tot
bisoprolol
metoprololsuccinaat
carvedilol
nebivolol
1 dd 1,25 mg
1 dd 12,5-25 mg
2 dd 3,125 mg
1 dd 1,25 mg
1 dd 10 mg
1 dd 200 mg
2 dd 50 mg
1 dd 10 mg
Aldosteronantagonisten
Het werkingsmechanisme van aldosteronantagonisten is veelzijdig. Zo remmen ze de water- en zoutretentie en verder zorgen ze
voor een afname van plaatjesaggregatie, sympathische activiteit,
collageenvorming, oxidatieve stress, endotheeldisfunctie, (coronaire) inflammatie en ventriculaire remodellering.
In een groot gerandomiseerd onderzoek toonde men aan dat het
gebruik van de aldosteronantagonist spironolacton een afname
gaf van zowel de mortaliteit als de morbiditeit bij patiënten met
ernstig chronisch hartfalen (NYHA III-IV). Vervelende bijwerkingen van spironolacton zijn gynaecomastie en seksuele disfunctie, in het bijzonder bij hogere doseringen. Eplerenon is
eveneens een aldosteronantagonist, maar dit middel heeft door
zijn selectieve werking op de mineralocorticoïdreceptor geen
androgene bijwerkingen. Er is nog geen bewijs voor gunstige
effecten van eplerenon bij patiënten met chronisch hartfalen,
maar wel bij patiënten met een acuut myocardinfarct, gecompliceerd door hartfalen.
Het toevoegen van een aldosteronantagonist kan daarom worden
overwogen bij patiënten die ondanks behandeling met (hoge
doseringen) ACE-remmer, bètablokker en diureticum toch
symptomatisch blijven (NYHA III-IV), of bij patiënten met
hartfalen na een acuut myocardinfarct. Ook in die gevallen moet
de aldosteronantagonist langzaam worden opgetitreerd, terwijl
de elektrolyten (met name kalium) frequent moeten worden
gecontroleerd.
Angiotensine-II-AT1-receptorantagonisten
Vaak wordt gedacht dat het werkingsmechanisme van ACEremmers en angiotensinereceptorblokkers (ARB’s) grotendeels
vergelijkbaar is. Uit diverse onderzoeken is echter gebleken dat
ACE-remmers bij patiënten met hartfalen meestal niet in staat
zijn de vorming van angiotensine II te onderdrukken. ARB’s
blokkeren de angiotensine-II-AT1-receptor en kunnen daardoor
de ongunstige effecten van angiotensine II volledig onderdrukken. Zoals hiervoor vermeld, worden de ARB’s primair gebruikt
bij die patiënten met chronisch hartfalen die geen ACE-remmers
kunnen verdragen. Tevens is bewezen dat ARB’s een veilig en
in effectiviteit vergelijkbaar alternatief zijn voor ACE-remmers
bij patiënten met hartfalen na een acuut myocardinfarct. Ook is
er redelijk goed bewijs voor een gunstig effect van ARB’s
bovenop een ACE-remmer bij patiënten met mild tot matig ernstig hartfalen (NYHA II-III). In deze groep bleek de combinatie
van een ACE-remmer en een ARB de cardiovasculaire mortaliteit te verlagen en vooral de kans op een ziekenhuisopname in
verband met hartfalen te verkleinen. Bij de behandeling van
patiënten met chronisch hartfalen die ondanks een diureticum,
ACE-remmer en bètablokker symptomatisch blijven, bestaat de
keuze dus uit een aldosteronantagonist of een ARB. Strikt genomen is het gunstige effect van spironolacton alleen aangetoond
bij patiënten met NYHA-III-IV-hartfalen, en dat van een ARB
alleen bij patiënten met NYHA-II-III-hartfalen. Verder kan de
keuze afhangen van de volumestatus van de patiënt, van interacties met andere geneesmiddelen en van de persoonlijke voorkeur.
Digoxine
Digoxine was samen met diuretica lange tijd de standaardbehandeling van patiënten met chronisch hartfalen. Het werkingsmechanisme van digoxine bij patiënten met hartfalen is
echter nog steeds niet geheel bekend. Over het algemeen wordt
aangenomen dat door digoxine de intracellulaire calcium- en
natriumconcentraties toenemen, waardoor de contractiliteit van
het hart verbetert. Door het gebruik van digoxine bij patiënten
met chronisch hartfalen en sinusritme neemt het risico op een
ziekenhuisopname in verband met verergering van het hartfalen
af. Het is echter niet aangetoond dat het gebruik van digoxine bij
deze groep patiënten resulteert in een afname van de mortaliteit.
Inmiddels is van andere middelen, zoals ACE-remmers, bètablokkers, aldosteronantagonisten en angiotensinereceptorblokkers, wél aangetoond dat ze zowel de mortaliteit als de morbidi-
226
teit verminderen. Om die reden is het gebruik van digoxine bij
patiënten met chronisch hartfalen en sinusritme beperkt. In het
algemeen wordt digoxine tegenwoordig geadviseerd bij patiënten met chronisch hartfalen en atriumfibrilleren met een ventriculaire frequentie > 100 slagen/min en bij patiënten met chronisch hartfalen en sinusritme die symptomatisch blijven
ondanks optimale therapie met een diureticum, ACE-remmer,
bètablokker, aldosteronantagonist en ARB.
Vaatverwijders
In het eerste grote gerandomiseerde onderzoek onder patiënten
met chronisch hartfalen vergeleek men de effecten van behandeling met nitraten en hydralazine met die van de traditionele
behandeling met diuretica en digoxine. Nitraten en hydralazine
bleken een beter effect te hebben. Deze voorkeursbehandeling
was echter een kort leven beschoren, want minder dan vijf jaar
later werd aangetoond dat behandeling met de ACE-remmer
enalapril weer een beter effect had dan behandeling met nitraten
en hydralazine. Daarom worden nitraten en hydralazine op dit
moment alleen nog geadviseerd wanneer de andere hiervoor
beschreven geneesmiddelen niet gegeven kunnen worden.
Recent werden bij negroïde patiënten echter gunstige effecten
aangetoond van nitraten en hydralazine in combinatie met de
hierboven beschreven standaardtherapie.
Calciumantagonisten
In twee gerandomiseerde klinische trials is aangetoond dat het
gebruik van langwerkende dihydropyridinen niet resulteerde in
een toe- of afname van de mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met chronisch hartfalen. Daarom worden calciumantagonisten niet geadviseerd bij patiënten met hartfalen, maar kunnen
langwerkende dihydropyridinen wel worden doorgebruikt als
bij een patiënt hartfalen wordt gediagnosticeerd, of als hypertensie aanvullende behandeling nodig maakt.
Anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers
Aspirine wordt in principe aanbevolen bij alle patiënten die een
myocardinfarct hebben doorgemaakt. Anticoagulantia worden
ten sterkste aanbevolen bij patiënten met hartfalen en atriumfibrilleren, een eerdere trombo-embolische complicatie of een
trombus in het linker ventrikel. Daarnaast worden anticoagulantia aanbevolen bij patiënten met chronisch hartfalen en een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties, zoals patiënten met een zeer lage cardiac output, sterk gedilateerde ventrikels en een aneurysma cordis.
Antiaritmica
Klasse-I-antiaritmica worden sterk afgeraden bij patiënten met
chronisch hartfalen. Door het gebruik van deze middelen bij
patiënten met chronisch hartfalen wordt de mortaliteit verhoogd. Bètablokkers zijn in principe geïndiceerd bij alle patiënten met chronisch hartfalen, maar kunnen ook worden gebruikt
bij de behandeling van ventriculaire ritmestoornissen. Amiodaron is effectief bij de meeste supraventriculaire en ventriculaire
ritmestoornissen. Het is het enige antiaritmicum zonder negatief
inotroop effect.
DEEL D HARTFALEN
26.4 Conclusie
Hartfalen is een van de grootste medische problemen van dit
moment. Door betere behandelingsopties en de verdere vergrijzing van de bevolking zal het aantal patiënten met hartfalen verder toenemen. Hoewel door betere farmacologische behandelingsopties de prognose van een patiënt met hartfalen is verbeterd, is de sterfte nog steeds hoog.
Verdere verbeteringen in de behandeling van hartfalen liggen op
het terrein van een betere implementatie van huidige richtlijnen,
nieuwe farmaca, ‘device’-therapie en ontwikkeling van therapieën die het myocardverlies rechtstreeks aanpakken, bijvoorbeeld stamceltherapie.
Kernpunten
• Hartfalen is een klinisch syndroom dat wordt gekenmerkt
door een tekortschietende pompwerking van het hart,
hetgeen leidt tot een complex van klachten en verschijnselen. De diagnose wordt gesteld op grond van symptomen van kortademigheid of moeheid, in rust of tijdens
inspanning, met objectieve aanwijzingen (bij voorkeur
vastgesteld tijdens echocardiografisch onderzoek) voor
een cardiale disfunctie.
• De ernst van de klachten wordt beschreven met behulp
van de New York Heart Association- (NYHA-)classificatie:
– NYHA I: geen klachten;
– NYHA II: klachten tijdens forse inspanning;
– NYHA III: klachten tijdens matige inspanning;
– NYHA IV: klachten in rust of tijdens lichte inspanning.
• Hartfalen komt steeds vaker voor, vooral omdat patiënten
vaker en langer blijven leven na het ontstaan van een
andere hartziekte (myocardinfarct) en dan hartfalen ontwikkelen, maar ook omdat de behandeling van hartfalen
is verbeterd.
• Hartfalen kan door diverse (hart)ziekten worden veroorzaakt, maar ongeacht de oorzaak zijn symptomatologie
en pathofysiologie in principe gelijk. De belangrijkste
oorzaak van hartfalen is een doorgemaakt myocardinfarct
met myocardverlies. Andere belangrijke oorzaken zijn cardiomyopathieën, hypertensie en kleplijden. Hartfalen kan
ook het gevolg zijn van diastolisch functieverlies.
• De standaard medicamenteuze behandeling van hartfalen
bestaat uit de combinatie van een (lage dosis) diureticum
en een (hoge dosis) ACE-remmer en (hoge dosis) bètablokker. Indien de klachten persisteren en/of bij intolerantie wordt in tweede instantie een aldosteronantagonist
of een angiotensinereceptorblokker toegevoegd. Digoxine
wordt voornamelijk gegeven bij hartfalen met atriumfibrilleren.
26
KLINISCHE ASPECTEN, DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING
227
Literatuur
Bleumink GS, Knetsch AK, Sturkenboom MCJM, Straus SMJM, Hofman A, Deckers JW, et al. Quantifying the heart failure
epidemic: prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure. The Rotterdam Study. Eur Heart J.
2004;25:1614-9.
Gaasch WH, Zile MR. Left ventricular diastolic dysfunction and diastolic heart failure. Ann Rev Med. 2004;55:373-94.
Mann DL. Mechanisms and models in heart failure: a combinatorial approach. Circulation. 1999;100:999-1008.
McKee PA, Castelli WP, McNamara PK, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure, the Framingham Study.
N Engl J Med. 1971;285:1441-6.
Multidisciplinaire richtlijn Chronisch hartfalen. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2002.
Roger VL, Weston SA, Redfield MM, Hellermann-Homan JP, Killian J, Yawn BP, et al. Trends in heart failure incidence and
survival in a community-based population. JAMA. 2004;292:344-50.
Swedberg K, Cleland J. Dargie H, et al., Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European
Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005):
Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J.
2005;26:1115-40.
Veldhuisen DJ van. Veranderde inzichten en doelstellingen bij de behandeling van chronisch hartfalen. Ned Tijdschr Geneeskd.
1999;143:1507-11.
Voors AA, Kirkels JH. Leerboek hartfalen. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2007.