H8 Middelenmisbruik
advertisement
H8 Middelenmisbruik 1. Historische visies over middelenmisbruik <20e E: Morele model → Verslaving is een morele zwakte → Afwijkend gedrag, we moeten het maar bijsturen → Behandeling: in gevangenissen en heropvoedingsgestichten → Huidige visie - Geen wetenschappelijke steun voor morele model - Restant: Zorgboerderijen en opvangvoorzieningen voor verslaafden in strafinrichtingen (drugsverslaving hangt vaak samen met misdrijven) Begin 20e eeuw: farmacologische model → Oorzaak van de verslaving ligt in het verslavende potentieel van de stof → Het is eigenlijk de schuld van het middel, we moeten het middel wegdoen. Toegang tot deze stoffen blokkeren → Aanpak: toegang tot deze stoffen minimaliseren - Vb Drooglegging VS 1920-1933 (verbod op drugs) → Huidige visie - Geen wetenschappelijke steun voor farmacologische model - Restant: War on Drugs tegen Heroïne en Cocaïne met een toename van de georganiseerde criminaliteit als gevolg - Het absolute beeld van een middel leidt ALTIJD tot een verslaving , is iets wat niet klopt (iedereen drinkt wel eens een glas alcohol, zonder verslaafd te worden). 1930-1950: psychoanalytisch model → Oorzaak: verslaving is een symptoom van karakterneurose (nu persoonlijkheidsstoornis genoemd) → Mensen met verslaving werden opgenomen in psychiatrische instelling → Aanpak: langdurige psychotherapie voor de verslaafde → ‘wat in uw persoonlijkheid zorgt voor de neiging van uw drugsgebruik?’ → Huidige visie - Restant: Psychotherapeutische gemeenschappen 1940-1960: ziektemodel van Jellinek → Oorzaak: - Er zijn fundamentele premorbiede verschillen op biologisch (dopamine) en psychologisch vlak tussen de verslaafde en de niet-verslaafde - Verslaving is een ziekte met als symptomen het ongecontroleerd gebruik van middelen en lichamelijke afhankelijkheid (tolerantie + onthouding) → Tolerantie: steeds hogere dosis nodig om hetzelfde effect te verkrijgen. → Onthouding: als je het middel niet neemt, krijg je lichamelijke verschijnselen. → Aanpak: gematigd gebruik is niet mogelijk voor de verslaafde en totale abstinentie is de enige behandelingsmogelijkheid → Huidige visie - Er is wetenschappelijke evidentie dat er geen absoluut verschil is tussen de verslaafde en de niet verslaafde - Restant: AA voor patiënten met alcoholafhankelijkheid AA is een heel belangrijke groepering van mensen die zich verenigen, die lokaal als groep bijeen komen zonder therapeut, gaan elkaar motiveren tot totale absistentie. - Jellinek : psychiater die dichter komt bij de realiteit, hoe men conceptuele verslaving moet bekijken 1970-1980: Biopsychosociale model → Oorzaak: Gebaseerd op een aantal observaties - Gedragstherapie van verslaving gunstig beïnvloeden - Viëtnam veteranen met heroïne-afhankelijkheid herstelden spontaan na hun terugkeer naar de VS - Er is een overgang tussen gebruik - overmatig gebruik - misbruik – verslaving → Aanpak: - Aangeboren kwetsbaarheid (neurobiologisch) -- medicijnen - Persoonlijke ontwikkeling (psychologisch) -- psychotherapie - Sociale omstandigheden -- sociale zorg, vb huisvesting, budgetbegeleiding De klok is weer aan het doorslaan tegenwoordig en we zitten weer teveel in het neurobiologische model. De grote budgetten gaan vooral naar neurobiologish onderzoek en niet naar psychosociaal onderzoek. Heden → Oorzaak: - Het medisch-biologische aandeel in het biopsychosociale model wordt sterker Verslaving wordt geconcipieerd als een “hersenziekte” met aldus een aangeboren kwetsbaarheid → We zien verslaving als een hersenziekte. Te neurobiologisch? → Hierbij leidt gebruik tot (partiële) onomkeerbare veranderingen (craving--herval) Aanpak: - Medicatie - Gedragstherapie 2. DSM-IV & DSM-5 Definitie, Fenomenologie en pathofysiologie van → DSM-IV: - Afhankelijkheid van een middel (Substance Dependence) - Middelenmisbruik (Substance Abuse) → Afhankelijk: je kan niet stoppen met het middel. → Misbruik: te veel gebruiken van een middel → DSM-5: Substance use disorder - Intoxicatie door een middel (Substance Intoxication) - Onthouding van een middel (Substance Withdrawal) - Het delirium door intoxicatie met een middel (Substance Intoxication Delirium) - Het onthoudingsdelirium (Substance Withdrawal Delirium) → Kaderen binnen één grote groep: Substance Use Disorder. 3. DSM-5: Substance Use Disorder 11 criteria, geclusterd in 4 groepen: 1) Stoornissen in de controle 2) Stoornissen in de aanpassing in het sociale leven 3) Risico-gerelateerd gedrag 4) Farmacologische afhankelijkheid (Impaired Control) (Sociale impairment) (Risky use) (Pharmacologic dependence) Impaired control 1. Iemand gebruikt langer een middel dan hij bedoeld had. 2. Onsuccesvolle pogingen om het gebruik te minderen of te stoppen 3. Groot deel van de tijd gebruiken om aan het middel te komen. 4. Afkickverschijnselen, verlangen naar het middel Social impairment 5. Je slaagt er niet in om dingen te realiseren 6. Je blijft gebruiken ondanks het feit dat je problemen krijgt. Mensen zeggen ‘het is je laatste verwittiging’ 7. Belangrijke activiteiten opgeven/verminderen om het middel te kunnen gebruiken Risky use 8. Alcohol gebruiken en toch zich in het verkeer begeven, dronken in auto rijden 9. Verder gebruiken ook al fysische of psychische problemen (leverwaarden), mensen gaan de impact van alcohol op hun lichaam minimaliseren. Pharmacologic dependence 10. Steeds meer van een middel nodig om het effect van het middel te verkrijgen. Ernst-criterium → Het aantal criteria is een maat voor de ernst: - Mild (2-3 criteria) - Moderate (4-5 criteria) - Severe ( 6 of meer criteria) 4. Dopamine en afhankelijkheid Het dopaminerg systeem → Teveel dopamine in limbisch systeem: positieve symptomen → Te weinig dopamine in limbisch systeem: negatieve symptomen → Beloningssysteem: 1 van de grote krachtige motivatoren. - We doen iets omdat we ons daartoe beloond voelen. - De twee belangrijke redenen waarom dieren beschikken over een dopamine systeem is opdat de soort blijft verder bestaan: eten en seks. - We vinden het plezant omdat er dopamine vrijkomt in ons beloningssysteem. → Substantie nigra: de zwarte stof - Dopamine kleurt soms zwart - VTA: ventrale tegmentale aria = De meest vooraangelegen dakregio van deze structuur = Ligt heel diep in het brein → Nucleus accumbens: genotskern - Dopaminerge baan heeft projectiebaan - Er vertrekt een 1e neuron die loopt naar de Nucleus Accumbens en maakt daar een synaps aan → Dopaminevrijzettingen (al die gekleurde bolletjes) → Elke keer bij deze vrijzetting ervaren we genot, motiverend voor gedrag → Drugs, verslavende dingen en motivationele gedragingen werken allemaal via deze baan → Frontale cortex, striatum, hippocampus - Een 2e neuron gaat een synaps vormen → Naar cortex: weten waarom je genot ervaart → Naar hippocampus: onthouden wat leuk is (belangrijk in leergedrag) → Naar striatum: motoriek (fine tuning) - Nucleus accumbens en frontale cortex = belangrijkste. → Transport - 1e neuron: komt van substantia nigra → in dat eerste neuron zit ook dopamine, dopamine neuron die synaps gaat maken → Dopamine bolletjes, een niet vetoplosbaar product (dus wateroplosbaar) • Kan onmogelijk door vetwand geraken, je kan geen vet en water mengen. • Van daar wordt die dopamine ingepakt in vetblaasjes (vesikels) • Inpakken gebeurd via transporter , vesiculaire transporter - - - Rode blikem = een prikkel (stimulatie) → Bv. Seks of eten . e 1 weg: → Dopamine in synaptische spleet → Dit systeem blijft continu vuren zolang je het leuk vindt. → Bv. Je bent aan het fietsen en je vindt dat leuk, Plots val je: dan moet je dan abrupt niet meer leuk vinden. 2e weg: → Dopamine wordt weggespoeld naar de zijkant vh neuron, daar zit een presynaptische transporter die deze dopamine naar binnen gaat pompen en hierbinnen wordt de dopamine afgebroken → Drugs gaat dit systeem verknoeien. Drugs: stimulatie van het DA systeem → Stimulatie van de DA Nucleus Accumbens 1. Indirecte stimulatie 2. Directe stimulatie → Hoe werken drugs: dopamine opgestapeld in vesikel wordt vrijgezet in de synaptische spleet en doorgegeven → Indirecte stimulatie - Op dat cellichaam op dat dopaminerge neuron, liggen er receptoren voor andere stoffen, heterologe receptoren. Er zijn alcohol, nicotine, heroine, cannabis,.. -receptoren (behalve cocaïne en amfetamines). Receptoren voor drugs, andere stoffen. - Via heterologe receptoren op het DA cellichaam - Opiaatreceptoren, receptoren voor heroïne, zal aan mijn neuron prikkel geven aan frontale cortex, beseffen dat heroïne leuk is. - Je gebruikt een stof, deze stof bindt aan de receptor op een dopamine neuron. Prikkel w vrijgezet en ik besef dat het leuk is. Die vervelende activiteit (inspuiting in bloedvat) wordt gecompenseerd met een enorm genot. Endorfines zijn onze eigen aangemaakte opiaten, onze eigen ‘morfine’. - → Directe stimulatie - Via directe stimulatie ter hoogte vd Nucleus Accumbens (rechtstreeks effect op het dopaminerg systeem - Rechtstreek via beloningssysteem effect hebben - Werking van cocaïne → Transporter werkt niet meer → Dopamine die vrijkomt wordt niet weggepompt, die blijft continu aanwezig en gaat massaal de receptoren blijven stimuleren zonder dat er prikkels nodig zijn. De dopamine blijft aanwezig. → Aversieve prikkel: dan ga ik daar geen last van hebben omdat de dopamine continu het goed gevoel geeft. Men wordt ook niet moe, want men voelt zich goed. - Amfetamines → Amfetamines doen het nog spectaculairder. Ook wel speed genoemd. → Het eerste wat ze doen is de dopamine loslaten uit de vesikels. → Ze gaan de transporter omkeren, het ‘verkeer’ compleet omdraaien. De reserves in de vesikels pompen ze leeg en die pompen ze in de synaptisch spleet. Er komt hier geen prikkel aan te pas. Het is een proces waarbij twee pompen compleet omgedraaid worden. → Zolang dat amfetamine werkt ga ik continu dopamine vrijzetting krijgen en continu dat allemaal superleuk vinden zelfs al doe ik dingen die helemaal niet plezant zijn → Maar ik heb al mijn voorraden leeg geduwd. Als mijn pil/spuit opgebruikt is en ik doe wel leuke dingen, ga ik dat moment het niet meer leuk vinden, want ik heb geen dopamine meer, het duurt een tijd eer die dopamine weer moet aangemaakt worden. Na euforie, dysforie. → Deze mensen zitten eigenlijk gevangen, ze gaan steeds hogere dosissen gebruiken om toch een beetje het effect van beloning te verkrijgen. → Heel het beloningssysteem bestaat om bepaalde activiteiten leuk te vinden. Het yesgevoel, zal nagebootst worden → Experiment - Een muis loopt rond en heeft drie drinkbusjes en kan a.d.h.v. een pedaaltje drinken - 3 drinkbusjes: water, suikerwater, bv. bier - Op dat moment leert die muis gedrag en na verloopt van tijd zal het dier enkel nog bier kiezen. Dieren hebben een absolute voorkeur voor belonende stoffen Het principe van Behavioural Dynamics → Er zijn nog andere systemen betrokken bij het verslaafd worden aan een middel - Orbitofrontale cortex zorgt voor de drive (controle systeem) - Mesolimbisch systeem zorgt voor reward (beloningssysteem) - Dorsolaterale prefrontale cortex: finale beslisser (leersysteem) → Er zijn 3 gedragspaden in competitie voor expressie: A. B. C. → Hoe wordt gedrag verslaving? - In het begin was A het dominante gedragspad, nu wordt C het dominante gedragspad. Eerst was A de gewoonte en C de uitzondering, nu is C de gewoonte geworden en is A de uitzondering - Ik kies voor het meest dominante gedragspad: wél gebruiken als ik uitga → Op den duur w het zo’n manifest gedragspad dat het een gewoonte wordt. → De gewoonte is niet meer ‘niet drinken’, de gewoonte is geworden ‘wel drinken’. → Op die manier wordt de vrije wil gestuurd. → Eerst de keuze voor de uitzondering, en uiteindelijk wordt ‘de keuze om te stoppen’ de uitzondering. Afhankelijkheid van een middel → Dopaminerge mesolimbische baan → Mesolimbische baan en lichaamseigen stimulatie - Beloning: mesolimbische dopaminerge pathway - Input vanuit lichaamseigen substanties: • Endorfines (morfine/heroïne) → Heroine en morfine lijken qua chemische structuur erg op endorfines • Anandamide (marihuana) • Acetylcholine (nicotine) • Dopamine (cocaïne/amfetamine) → Mesolimbische baan en stimulatie door middelen Onthouding van een middel (Substance withdrawal) → De ontwikkeling van een middel-specifiek syndroom als gevolg van het staken (of verminderen) van het gebruik van het middel dat daarvoor aanzienlijk en van lange duur is geweest → Het middel-specifieke syndroom veroorzaakt in significante mate lijden of beperkingen in het sociaal of beroepsmatig functioneren of het functioneren op belangrijke andere terreinen → De symptomen zijn niet het gevolg van een somatische aandoening en zijn niet eerder toe te schrijven aan een andere psychische stoornis → Ontwenning van 6 weken. - Mensen moeten een keuze maken tegen hun neurobiologie in. - Desensitisatie: Het minder gevoelig worden van mijn receptoren - Down regulation: het verminderen vh aantal receptoren. - Craving: iemand gaat een nood hebben om die drug te krijgen. Het enige wat nog helpt om mij beter te voelen is die drug. Delirium → Definitie - Bewustzijnsstoornissen (verminderde helderheid) met verminderd vermogen om de aandacht te richten, vast te houden of te verplaatsen - Verandering in cognitieve functie (geheugen, desoriëntatie, taalstoornis) of ontwikkeling van een waarnemingsstoornis, niet toe te schrijven aan dementie - De stoornis stelt zich in korte tijd (uren tot dagen) in en neigt ertoe in het verloop van de dag te fluctueren - Er zijn aanwijzingen vanuit anamnese, lichamelijk onderzoek of labo dat de stoornis veroorzaakt is door een somatische aandoening → Beloop → Delirium door intoxicatie met een middel (Substance Intoxication Delirium) “…moet erger zijn dan de verschijnselen die gewoonlijk samengaan met een intoxicatiesyndroom” - Alcohol - Cannabis - Cocaïne - Hallucinogenen - Opioïden - Sedativum, hypnoticum of anxiolyticum - Ander middel: bvb cimetidine, digitalis, … → Onthoudingsdelirium (Substance Withdrawal Delirium) “…zich ontwikkelend kort na een onthoudingssyndroom” - Alcohol - Sedativum, hypnoticum of anxiolyticum - Ander middel → Diagnoses verboden aan middelen I = bij begin O = bij onthouding P = persisterend 5. Overzicht, specifieke beschrijvingen en farmacologische behandeling van aan – alcohol gebonden stoornissen (Alcohol-related disorders) – amfetamine (of een amfetamine verwant middel) gebonden stoornissen (Amphetamine (or Amphetamine-Like)-Related Disorders – cafeïne gebonden stoornissen (Caffeïne-Related Disorders) – cannabis gebonden stoornissen (Cannabis-Related Disorders) – cocaïne gebonden stoornissen (Cocaïne-Related Disorders) – hallucinogeen gebonden stoornissen (Hallucinogen-Related Disorders) – een vluchtige stof gebonden stoornissen (Inhalant-Related Disorders) – nicotine gebonden stoornissen (Nicotine-Related Disorders) – opioïde gebonden stoornissen (Opioid-Related Disorders) – fencyclidine (of een fencyclidine verwant middel) gebonden stoornissen (Phencyclidine (or Phencyclidine-Like)-Related Disorders – sedativum, hypnoticum of anxiolyticum gebonden stoornissen (Sedative-, Hypnotic, or Anxiolytic-Related Disorders → → → Hallucinogeen gedraagt zich qua verslavingen anders Opiaten: morfine, heroïne, codeïne Alcohol en sedativa: kalmeermiddelen, xanax, lexotan, soorten slaapmiddelen,.. Stimulantia 1) Cocaïne: Om gestimuleerd te worden, wakker te worden Algemeen → Chloorhydraat poedervorm - Wateroplosbaar - Inhaleerbaar (lijntje) - Kan ook oraal ingenomen worden - PO, IV → Free base coke (“crack”) - Vrije basis cocaïne - Rookbaar in waterpijp Werkingsmechanisme 1. Inhibitor van mono-amine transporters – DA >> NA en 5-HT 2. Release van DA (>> NA en 5-HT) → Leidt tot acute toename van dopamine → Gevolg: euforie, verminderde moeheid, mentale alertheid → De beloning komt heel snel na de prikkel → Heel verslavende drugs Farmacokinetiek → Toediening - Snuiven (na 30’) - Roken van crack (na enkele seconden; hoge concentraties) Effecten → Bij matige dosis: - Gewenste effecten: • Euforie • Mentale scherpte • Verminderde vermoeidheid - Ongewenste effecten: naast dopamine gaat ook noradrenaline stijgen • Tremor: beven, trillen • Emotionele labiliteit • Rusteloosheid: heel energieke opgejaagdheid • Irritabiliteit: als iemand mij hindert w ik plots heel kwaad • Stereotypieën: ijsberen, grimassen trekken → Bij hogere doses: - Intense angst en paniek - Gedesorganiseerd denken (“Cocaine delirium”): Niet bewust zijn van wat er rondom jou gebeurt - Paranoia / hallucinaties (tactiel, olfactorisch): Doordat dopamine wordt verhoogd in de rest van het brein: hallucinaties, paranoia - Hypertensieve crises: heel hoge bloeddruk, risico op hersenbloeding - Tachycardie / Ventriculaire irritabiliteit: Heel hoge hartslag, ventrikel vh hart wordt geirriteerd, onregelmatig kloppen, leidt tot stilvallen vh hart - Hyperthermie: lichaamstemperatuur is hoog - Respiratoire depressie: verminderde ademhaling → Bij overdosis - Epileptische insulten - Arythmie en acuut hartfalen (zelfs bij eerste gebruik) - CVA: hemorrhagie of infarct Chronisch gebruik → Bij cocaine is er heel complexe adaptatie vh dopaminerg systeem!! Tolerantie: = steeds hogere doses nodig voor hetzelfde effect te verkrijgen Groter risico tot toxiciteit Sensitisatie of Reverse tolerantie: = bij de reguliere en euforiserende doses treedt plots een acute intoxicatie op, met frequent paranoïde psychose (zie: positieve SS in schizofrenie ~ teveel mesolimbisch dopamine) . Down reguleren: het aantal receptoren vermindert , meer sleutels – minder sleutelgaten Desensitiseren: de receptoren worden minder gevoelig Sensitiseren: heel gevoelig worden, omgekeerde tolerantie (reverse tolerance) Receptoren gaan plots enorm bijkomen. Patient weet dat niet. Hij neemt zijn gewone dosis cocaïne, alle receptoren raken bezet, enorm effect, en de patient overlijdt. Het was niet de bedoeling vd patient om een overdosis te nemen. Het komt door de sensitisatie. Het kan ook zijn dat iemand acuut psychotisch wordt door de grote hoeveelheid dopamine in het brein. Reverse Tolerance → Verschijnsel erg typisch bij cocaïne, komt weinig voor bij amfetamines → Herhaalde intoxicaties met cocaïne leidt tot adaptaties van dopamine systeem → Zoals: Sensitisatie of “Reverse Tolerance” → Dit kan leiden tot een acute paranoïde psychose Cocaïne-intoxicatie → Recent gebruik van cocaine → Gedragsmatige of psychische veranderingen (euforie, overmatige waakzaamheid, oordeelsstoornissen) die in significante mate onaangepast zijn → Twee of meer van de volgende 1. Tachycardie of bradycardia (snelle hartslag en hartritmestoornissen) 2. Pupilverwijding (opengesperde pupillen = hydriasis + ogen reageren nt op licht) 3. Verhoogde of verlaagde bloeddruk 4. Transpireren of koude rillingen 5. Misselijkheid of braken 6. Verschijnselen van gewichtsverlies (cocaïne is eetlustremmer) 7. Spierzwakte, ademhalingsdepressie, pijn in de borst, hartritmestoornissen 8. Psychomotore agitatie of retardatie 9. Verwardheid, insulten, dyskinesieën, dystonieën of coma Cocaïne-onthouding A. Het staken of verminderen van cocaïne dat aanzienlijk en van langere duur is geweest B. Sombere stemming en twee of meer van de volgende in uren of dagen volgend op A 1. Moeheid → Mensen zijn op en leeg en moe, zien het leven niet meer zitten. Door tekort aan dopamine worden depressief. 2. Levendige, onaangename dromen (nachtemerries) 3. Insomnia of hypersomnia → Ofwel niet kunnen slapen omdat ze craven vd drug → Ofwel heel de dag slapen 4. Verhoogde eetlust 5. Psychomotorische vertraging of agitatie C. Symptomen van criterium B veroorzaken lijden of beperkingen in het sociale of professionele functioneren Behandeling → Detoxificatie enkel abstinentie → Bromocriptine (Parlodel®) en pergolide (Permax®) worden in de literatuur vermeld als ondersteunend bij craving) → → → → → Angst, agitatie Depressie, anhedonie Insulten lorazepam) Hyperthermie Cardiovasculaire complicaties PO Benzodiazepines (vb lorazepam) Anti-depressiva (TCA of venlafaxine) IV of IR Benzodiazepines (diazepam, afkoeling: ampule, plastieken spuit in anus aangewezen behandeling Geen SSRI’s, want moet werken op serotonine EN noradrenaline 2) Amfetamines Algemeen → Methamfetamine (‘Meth’) → Dexamfetamine (Dexadrine) - D-isomeer is 3-4X sterker dan de L-isomeer → Methylphenidate (Rilatine) - Mildere werking maar gelijkaardige actie - Rilatine is eigenlijk een klein broertje van de amfetamines. Je zal er ook wat verslaafd aan worden. Plots stoppen met rilatine is niet goed. → Gebruikt voor behandeling van narcolepsie en ADD → Narcolepsie: tijdens een activiteit plots in slaap vallen → Adjuvans voor resistente depressie → Behandeling van depressie bij terminale patiënten → Illegale markt: “speed” → Groot probleem in de gezondheidszorg is de illegale markt → Bij mensen met ADHD zien we een hogere insidentie aan verslaving aan amfetamines Effecten → Bij matige dosis - Euforie - Toegenomen mentale arbeid - Zelfvertrouwen - Energie - Irritabiliteit → Bij matige tot hogere doses - Fysieke complicaties • Angina: pijn op de borst • Arhythmieën: hartrimestoornissen - Psychische complicaties • Convulsies: verkramping en schokken • Delirium en verwardheid • ‘Amfetamine Psychose’ (>> cocaïne) → Paranoïde → Olfactorische en tactiele hallucinaties → Kenmerken van manie Behandeling → Intoxicatie - emesis, aktieve kool: niks vanuit de maag wordt dan nog opgenomen door het lichaam - verzuring van de urine - cardiale monitoring voor arythmieën - nitroprusside, beta Blokkers → Psychosen - Typische neuroleptica (vb haloperidol (Haldol) - Toekomst: rol voor Atypische neuroleptica → - Angst en insulten Benzodiazepines (vb diazepam of lorazepam) → Depressie !! (bij chronisch gebruik) - TCA of venlafaxine (≥ 15O mg) → Hyperthermie - Koeldekens 3) Anorexiantia: Middelen om geen eetlust te hebben, enorm verslavend, zeer vlot via internet verkocht. Middelen waardoor de verbranding van calorieën heel snel verloopt 4) Decongestiva: tegen verstopping vd neus, bij gering gebruik onschadelijk, maar afhankelijkheid aan neusdruppels, pillen voor neus en hoestsiroop komt voor Cannabinoïden Algemeen Cannabis is nu veel potenter dan zoveel jaar geleden: “five times as potent as in 1970’s” Werkingsmechanisme → In het lichaam zijn er stoffen die werken zoals drugs (endorfines bv.) Voor cannabis zijn dat anandamide (zorgen voor eetlust) → Endogene substantie: anandamide (derivaat van arachidonzuur) → Marihuana: THC bindt aan High Affinity Cannabinoïde receptoren op zenuwcellen • Hoge concentratie in - hippocampus - striatum - cortex - cerebellum (kleine hersenen) • • • Molecule: goed vetoplosbaar, makkelijk in brein komen Receptoren in het cerebellum: meest gevoelige receptoren Kleine hersenen dienen om gewoonte-gedrag te stellen, automatisatie,.. - Cannabis is dus gevaarlijk in het verkeer. - Stel iemand gebruikt cannabis om beter te slapen ‘s avonds, ‘s morgens zit de cannabis nog in de kleine hersenen. - Als je dan met de auto rijdt kan dat gevaarlijk zijn. - Mensen die langdurig cannabis gebruiken krijgen een permanent verlies. Belangrijke cognitieve verandering Effecten → Bij matige doses: - stemming: • initiële euforie en welbehagen • alleen: relaxatie en slaap • in groep; vaak lachbuien - cognitie: • verminderd korte termijn geheugen • verminderde aandacht en leervermogen • verhoogde reactietijd • bemoeilijkte complexe taakuitvoering - motoriek: • bemoeilijkte coördinatie (reeds na 1-2 sigaretten) • gedurende 4-8 uur (dus: ook na de euforische roes) • - → risico bij auto-rijden perceptie: • veranderde zintuiglijke functies (auditief/visueel) • Veranderde tijds- en zelfperceptie Bij hoge dosis - Fysieke complicaties • Tachycardie: snel kloppend hart • orthostatische hypotensie: lage bloeddruk • rode conjunctiva: pupil is normaal, maar oogbal heeft roze schijn • dilatatie bronchi: kans op longkanker 10x hoger tov enkel tabak - Psychische complicaties • Paniekaanvallen • Paranoïde psychose • Hallucinaties Stoornissen door cannabis Cannabis afhankelijkheid, misbruik van cannabis, intoxicatie, delirium,.. (niet belangrijk) Cannabis-intoxicatie A. Recent gebruik van cannabis B. Gedrags- of psychische veranderingen (bvb gestoorde coördinatie, euforie, angst, gevoel dat de tijd langzaam loopt, oordeelsstoornissen, sociale teruggetrokkenheid) die in significante mate onaangepast zijn → We zien veel angststoornissen door cannabisgebruik ontstaan C. Twee of meer van de volgende verschijnselen 1. Rode conjunctiva 2. Toegenomen eetlust 3. Droge mond 4. Tachycardie Chronisch gebruik → “Amotivationeel syndroom” - Lethargie: niks meer doen, geen interesse - Mensen krijgen een verminderde aandacht voor dingen waar ze iets voor moeten doen, alles zijn gang laten, niet ingrijpen. - Apathie - Verminderde beoordelingsfunctie - Bemoeilijkte concentratie en geheugen - Verlies van interesse voor fysiek voorkomen en normale levensdoelen → Voorafbestaande psychiatrische ziekten beïnvloeden - Psychotische ziektebeelden - Als je een voorbeschiktheid hebt voor schizofrenie is de kans vele malen groter dat je effectief schizofrenie krijgt als je cannabisgebruiker bent. → Chronische longziektes: - Chronische hoest, bronchitis en astma - Kanker van keel en long → Seksuele functies: - Man: verminderd testosteron: impotentie, inhibitie spermatogenese - Vrouw: gestoorde ovulatie, hypomenorrea (minder menstruatie), galactorrea (verlies van melk zonder zwangerschap) → Teratogeen (als de moeder met de stof in aanraking komt tijdens zwangerschap) - Te laag geboortegewicht - Foetale anomalieën (afwijkingen), mogelijks grotere kans op leukemie Onttrekking → Verloop van onttrekking - Begint na ongeveer 1-5 dagen - Kan 5-10 dagen duren - Late onttrekkingsperiode: na ongeveer 1-2 weken is de belangrijkste periode van herval → Symptomen - Craving naar de euforie van de drug - Angst - Irritabiliteit - Depressie - Anorexia, Gewichtsverlies - Zweten (vooral handpalmen) → Behandeling - Geen specfieke medische behandeling Hallucinogenen Algemeen → Klasse I: Indol-Alkylamines (lijken op 5-HT) - LSD - Psilocybine - Dimethyl-tryptamine → Klasse II: Phenyl-Alkylamines (lijken op NA/DA/amfet) - Mescaline - Di-methoxy-amfetamine - MDMA Phencyclidine Oplosmiddelen Werkingsmechanisme LSD → Werkingsmechanisme - LSD = Lyserginezuur + diethylamide • bevat indol-kern zoals serotonine - Werkingsmechanisme • stimulatie 5-HT1a receptoren: remming 5-HT neuron • stimulatie van 5-HT2a receptoren ~ hallucinogeen effect • vrijzetten van catecholamine (NA, DA) - !!! Opm. Dieren kiezen niet voor zelftoediening: eerder aversief • Een muis wil niet graag hallucineren → Effecten - Somatische effecten (vlug): • Zwakte • Somnolentie • Misselijkheid • Paresthesieën: stoornis in de gevoelssensatie • Pupilverwijding • Bloeddrukverhoging • Tachycardie: hart klopt sneller - - → Psychische effecten: • Inwendige gespannenheid (na 30-60’) evtl “bad trip” = paniek → Ontlading is gelach of tranen • Psychotische belevenissen (na 2-3 u) → Visuele illusies en hallucinaties (distorsies); zelden auditief → Hallucinaties kunnen zo zijn dat de denken dat ze kunnen vliegen → De inhoud van de hallucinatie kan je op voorhand niet weten → Mensen die lsd innemen zien vaak kleuren die door elkaar lopen → Perceptuele veranderingen: vb. tijdsbesef, ofwel gaat de tijd ontzettend snel ofwel ontzettend traag • Gevoel van onthechting (na 4-5 u) → Denken dat ze magische controle hebben over allerlei zaken (Goedkoop om het te synthetiseren) Een man in gevangenis die elke dag heel erg geintoxiceerd was, die man werd nooit betrapt op drugs, alleen kreeg de man post van zijn vrouw. Nu bleek, zijn brieven werden soms geopend, geen brief in envelop, lege envelop, telkens de postzegel doordrenkt van Lsd, postzegel erafscheuren en op eten. Behandeling - Geen brutaal abstinentie-syndroom • Geen noodzakelijke medische behandeling • Geen noodzakelijke behandeling. Hij/zij moet gewoon stoppen. Weinig ontwenning. - Bij bad trip: • anxiolytica en ondersteuning • Grote probleem wnr iemand een bad-trip doet, moeilijke hallucinaties. - Bij psychotische belevingen: • atypische neuroleptica - !!! Flash backs • mechanisme = ongekend • Symptomatische behandeling met atypische neuroleptica en benzodiazepines MDMA (ecstasy) → Algemeen - Werking • Analoge structuur als amfetamines → Mono-amine agonist: DA en 5-HT • • - → Werking vergelijkbaar met hallucinogenen → Serotonine-2A receptor agonisme Het verhoogt zowel dopamine als serotonine Opmerking • Bij laboratorium dieren: → Persisterende biochemische afwijking: degeneratie van serotonerge axonen ! (zelfs na sporadisch gebruik) → In de toekomst krijgen de dieren depressie en angst → Veranderingen in de geheugenprocessen → Na enkele maanden clean: partiële verbetering, nooit volledig Effecten - Gewenste effecten: “euforie” • zelfvertrouwen • zelfaanvaarding • verminderde remmingen • empathie • Gevoel van verbondenheid met elkaar - Toxische effecten: • misselijkheid • transpiratie • pupildilatatie • hypertensie • tachycardie • zelfoverschatting • irritatie • hallucinaties → Behandeling - Tolerantie en afhankelijkheid: • zie amfetamines - Ontwenning (!!): • hoofdpijn, insomnia en depressie • na 2-3 dagen stoppen worden ze depressief, ze moeten bijna gebruiken om hun eigen depressie te behandelen • Symptomatische behandeling en zo nodig antidepressiva Persisterende waarneminsstoornis door hallucinogenen (“flashbacks”) A. De herbeleving, volgend op het staken van het gebruik van een hallucinogeen, van een of meer zintuiglijke symptomen die beleefd worden tijdens de intoxicatie door het hallucinogeen (bvb geometrisch hallucinaties, foutief waarnemen van bewegingen in de periferie van de gezichtsvelden, kleurige flitsen, intensievere kleuren, reeksen van beelden van bewegende voorwerpen, halo’s rond voorwerpen, macropsie of micropsie) B. Veroorzaken in significante mate lijden of beperkingen in het sociaal of beroepsmatig functioneren → Bijzonder fenomeen: bep patienten kunnen psychotische flashbacks krijgen zonder geintoxiceerd zijn. Toch hallucineren. → Iedereen denkt hij/zij is hervallen, maar er is geen inname. Kenmerkend aan LSD. Fenomeen dat we niet goed kennen → Flitsen, felle kleuren, halo’s (lichtkransen) zien rond mensen. → Moeilijk te behandelen, anti-psychotica helpen niet. Andere hallucinogenen → Mescaline - Oorsprong: natuurlijk (uit cactus) - Klasse: Phenyl-Alkylamine (amfetamine-gerelateerd) - Andere namen: Peyote → Psilocybine - Oorsprong: natuurlijk (uit paddestoel) - Klasse: Indol-Alkylamine (serotonine-gerelateerd) - Andere namen: Kaalkopjes, paddo’s, magic mushrooms → GHB - Oorsprong: synthetisch - Andere namen: Gamma hydroxyboter zuur, liquid ecstacy, date rape drug → Via internet erg veel verkocht Opiaten Algemeen → Opium: zuiver synthetisch gemaakt opiaat, gebruikt in de anesthesie → Heroïne - Bron: Semisynthetisch uit morfine Obv een natuurlijke stof uit planten → scheikundige ingreep → heroïne - Andere namen: Brown sugar → Morfine - Bron: Natuurlijk (uit opium) → Fentanyl - Bron: Synthetisch - Pijnstiller - Andere namen: Synthetische heroïne, China White → → 1803: men maakt morfine uit opium, morfine wordt een probleem (verslaving) 1875, Bayer: Heroïne wordt gemaakt uit morfine, het werkt snel. Bayer brengt het op de markt als anti-hoestmiddel, het wordt gebruikt om mensen met morfineverslaving te behandelen (tot 1920) Werkingsmechanisme: exogene opiaten → → Belangrijkste gemeenschappelijke eigenschap: allemaal pijnstillers Endorfines zijn die stoffen die vrijkomen als je gaat lopen, fysieke inspanning, daarna word je rustig door endorfines, werken ook pijnstillend. -> werken hoestremmend → Geneesmiddelen - Sterk: • Morfine: één van onze sterkste pijnstillende middelen • Methadone: morfine analoog • Meperidine • Heroïne • Hydrocodone/Oxycodone - → Matig: • Propoxyphene • Codeine: bv. Dafalgan-codeïne, Perdolan Antagonisten: het effect van de stoffen acuut stoppen - Naloxone (Narcan) - Naltrexone → Endogene opiaten: Endorfines -receptoren - Enkefalines -receptoren Dynorfines δ-receptoren → Exogeen → Endogeen Effecten → Bij matige dosis - Euforie - Analgesie: pijnstilling die lichamelijk is (pijn omwille van psychische redenen gelijkaardig patroon als somatische pijn) - Sedatie (blijft bewust): rustig - “nodding” (oppervlakkigheid): iemand die in zijn bewustzijn doezeld, alsof hij in een was zit en niet betrokken is tot de realiteit - Constipatie: verstopping Urine retentive: moeilijk plassen Miose: hele kleine pupillen, pin-point pupillen, soms een speldenprik groot. Iris (regenboogvlies) is zeer groot. → Bij opiaat overdosis - Overdosis: gewild/ongewild - Oppervlakkigheid in bewustzijn zakt weg in bewusteloosheid - Miosis (pinpoint pupils): bijna geen pupil-opening - Trage en oppervlakkige ademhaling (tot respiratoir falen) • Verminderde gevoeligheid ademhalingscentrum voor pCO2 • Persoon gaat op die manier overlijden van intoxicatie → Tolerantie - Duidelijk bij herhaalde toediening - Komt niet voor qua constipatie en pupil constrictie!!! - Heel sterke tolerantie Opioïde onthouding → Wat als je stopt met opiaten te nemen? → Belangrijkste symptomen: koud, zweet gewaarworden, pupilverwijding (omgekeerde), spierpijnen, vrij ernstige lichamelijke ontwenning die vrij lastig is voor de patiënt, maar je gaat er niet aan dood. A. Eén van beide volgende: - Staken (of vermindering) van het gebruik van opioïde dat aanzienlijk en van langere duur is geweest (enkele weken of maanden) - Toediening van een opioïde-antagonist na een periode van opioïdengebruik B. Drie of meer van volgende: - Dysfore stemming - Misselijkheid of braken - Spierpijnen - Tranenvloed of loopneus - Pupilverwijding, kippenvel of transpireren - Diarree - Geeuwen - Koorts - Insomnia Behandeling: overdosering → Bij bewusteloze patiënt en vermoeden van intoxicatie met opiaten - naloxone (Narcan®) • aanvangsdosis 0,4 mg IV • als geen respons binnen twee minuten • 0,4 – 0,8 mg IV, tot tweemaal herhalen, met interval van 5’ • patiënt blijven observeren (>= 24 u) - → Cave! Inductie van een onttrekkingssyndroom Cave! T1/2 Narcan < T1/2 meeste opiaten: herhaald toedienen bij nieuwe bewustzijnsindaling (vb. Bij methadone intoxicatie) Methadon is een agonist van heroine. - Antagonist is een stof die ook bindt op de receptor, maar toch anders is. - Het is een valse sleutel, hij blokkeert de receptor. - Past in sleutelgat, maar draait niet. - Antagonist blokkeert en agonist stimuleert. - Naloxone is een antagonist. Behandeling: ontgifting → Keuze: - Methadone: full opiaat agonist - Buprenorphine: partiële opiaat agonist → Als pijnstiller: Temgesic → Als behandeling van opiaat-abusus: Subutex → Lever geklaard; groot first-pass effect (==> sublinguaal, transdermaal, IM, IV) → CAVE! Zeer sterke binding aan mu-receptor - Opgepast: wacht enkele t1/2 eer buprenorphine na full agonist - Nooit bij >methadone 30 mg, tenzij wachten op ontwenning - Minder flash / minder addictie: voordeel ambulant → Blokkeert effecten van andere opiaten (voordeel of nadeel??) → Probleem van moeilijke reversie door antagonist: vb. Naloxone CAVE! Tesamen misbruik met BDZ: ademhalingsdepressie → CAVE! IV toediening van gecrushte tabletten ==> hepatische necrose → Duurtijd - 3 weken → + Symptomatische behandeling - Diarrhee: evtl octreotide - Spierkrampen: vb diazepam - Autonome instabiliteit: vb clonidine (Catapressan®) = alfa2-mimeticum: onderdrukking van sympatische hyperactiviteit • Goed effect op ontwenningssymptomen (braken, diarree, nausea, krampen, zweten) • Weinig effect op craving en slapeloosheid • Aanvangsdosis: 0,1 – 0,3 mg/dag (cave! Follow-up hypotensie, bradycardie) • Progressieve afbouw: heroïne (5d) – methadon (10d) • Kan gecombineerd worden met naltrexone → Acute ontwenningsinductie - Acuut toedienen van naltrexone - Soms: 6-8 u onder narcose - Veel duurder - Verhoogde kans op complicaties Behandeling: Substitutie → Principe - Een drug vervangen door een andere drug - Substitutie met preparaten met lange werkingsduur (langere halfwaardetijd) - Halfwaardetijd: de tijd waarin de concentratie van een stof tot de helft gedaald is. → 1e keuze: Methadone - Methadone 1mg is equivalent aan: • Codeïne 30 mg • Heroïne 1-2 mg • Laudanum 3ml • Meperidine 20 mg • Morfine 3-4 mg - De halfwaardetijd van methadone is veel langer dan van heroïne • Een patiënt heeft liever een product met een lagere halfwaardetijd, omdat er dan een flash ervaren wordt. • Methadone is ook een drug, ook een agonist, het gebruik ervan moet later ook afgebouwd worden. - Farmacokinetiek • lange T1/2 → stabiele concentratie • 1 dosis werkt 24-36u - Kenmerken • minder euforie • geen of beperkte derving • gemakkelijker voor patiënt om zich te engageren in een ruimer behandelingsprogramma - Dosis Meestal dagdosis van minstens 60mg - Beloop Streven naar afbouw, soms levenslang substitutie noodzakelijk.. • • Behandeling: hervalpreventie → Naltrexone gedurende 12 maanden → Gunstig effect bij goed gemotiveerde patiënten → Onder toezicht van niet-gebruikers → CAVE! - Hypersensitiviteit van -opioïd receptor - Bij heroïne gebruik: risico op een fatale intoxicatie Behandeling: zorg en palliatie → Zorg - Hoge doses methadone (80 +- 20 mg) - Hoge doses buprenorphine (8-16 mg/d) - Geen afbouw maar onderhoud - Psychosociale zorg en preventie van risico’s (gedrag, criminaliteit) - Spuitenruil → Palliatie - Ter beschikking stellen van Palfium, morfine, methadone IV - Heroïne op medisch voorschrift (zie Nederland - Zwitserland) Alcohol en Sedativa 1. Acohol Werkingsmechanisme → In heel de lijst van alle soorten drugs is alcohol één van de gevaarlijkste → Stoppen met alcohol is het meest riskante van alle drugs → Stimulatie van GABA inhibitie: rust geven aan alle breinfuncties, ontspannen en rustig gevoel. (Gamma Amino Boterzuur) - Inhibitorische NT – reguleert hersenfuncties - Ethanol potentieert GABA A receptor function • Cross tolerantie tss alcohol & BDZs • Flumazenul keert de central onderdrukkende effecten van alcohol → Reductie van glutamaat excitatie: glutamaat is een activerende neurotransmitter die een rol speelt in het leerproces - Excitatorische NT met 3 belangrijke receptor subtypes - Ethanol inhibeert - Rol in Long Term Potentiation – rol in geheugen en leren • NMDA inhibitie: gestoorde geheugen consolidatie → → Vrijzetting van opiaten: stimulatie vh dopaminesysteem, euforisch effect Vrijzetting van endocannabinoïden → Dopamine - Ethanol heeft invloed op de extracellulaire DA concentratie - Ethanol heeft invloed op de dopaminerge cell firing - D2 receptor knock-out muizen: • Consumeren minder alcohol • Ongevoelig voor de onderdrukkende effecten van alcohol • Blijven gevoelig voor de atactische effecten → → → → Noradrenaline Serotonine Acetylcholine Opioid peptides Alcoholisme: etiologie → Grotendeels ongekend → Dopamine D2 receptor (DRD2) gen allel is gelinkt aan voorbeschiktheid → Evidentie uit adoptie studies: - kinderen van ouders met alcohol misbruik zijn meer voorbeschikt om ook alcohol te misbruiken - Heel sterk genetisch bepaald Alcoholintoxicatie (idem voor intoxicatie van sedativa) A. Recent gebruik van alcohol B. Gedrags- of psychische veranderingen C. Eén of meer van volgende 1. Lallende spraak 2. Coördinatiestoornissen 3. Onzekere gang 4. Nystagmus: oogsidderingen, snelle oogbeweging en traag draaien (slag in de ogen hebben) 5. Stoornissen in de aandacht of geheugen 6. Stupor of Coma: als je heel erg veel drinkt Alcoholonthouding (idem voor onthouding sedativa) A. Staken of vermindering van het gebruik van alcohol dat aanzienlijk en van lange duur is geweest B. Twee of meer van volgende symptomen 1. Autonome hyperactiviteit (transpireren of polsfrequentie >100) → Beginnen zweten, hart klopt snel 2. Toegenomen tremor aan de handen: handen beven 3. Insomnia 4. Misselijkheid of braken 5. Passagère visuele, tactiele of auditieve hallucinaties of illusie → kleine beestjes, spinnetjes zien 6. Psychomotorische agitatie → Voelt zich opgewonden, plukt aan zichzelf, motorisch actief, haar wrijven 7. Angst 8. Grand mal insulten: epileptische aanval, op de grond liggen C. Symptomen in B veroorzaken significante beperkingen in sociaal of beroepsmatig functioneren ↘ Iemand die veel alcohol gebruikt, die plots stopt = levensbedreiging!!!!!!!! ↘ Een stopzetting van alcohol is veel risicovoller dan een stopzetting van heroine of cocaine Behandeling → Identificatie → Detoxificatie Lichamelijk onderzoek en voorgeschiedenis Vitamine B • B1 thiamine, B3 nicotinamide, B11 Foliumzuur, B12 cobalamine) • Gedurende 5d intramusculair, dan 10 d peroraal • Als je geen vitamine geeft, kan het syndroom van korsakoff zich ontwikkelen: hierdoor kan je acuut geheugenstoornissen krijgen die nooit meer te herstellen zijn • Alcohol heeft de eigenschap dat het vitamine B gaat verminderen in het bloed - Ondersteuning - + Benzodiazepines (zie verder) • Risico dat de persoon overgaat van alcoholverslaving naar benzodiazepine verslaving → Rehabilitatie Bevorderen van de motivatie Ondersteunen om leven aan te passen Herval preventie + Medicatie: eventueel antidepressiva (>SSRIs) of Acamprosate → → Follow-up van zorg Acute intoxicatie : geruststelling in prikkelarme omgeving → Ontgiftiging - 1° dag : Diazepam 20-40 mgr dd (of ander langwerkend BDZ) - Daarna dagelijkse dosis reductie , afbouw op 7dd - OF: Oplaadschema ged 24u, 20 mg om de 2u tot sedatie en dan STOP - CAVE! Als leverinsufficiëntie: kortwerkend BDZ vb oxazepam) → Terugvalpreventie - Disulfiram - Acamprosaat : 6x333 mg - Naltrexone ?? → Disulfiram (Antabuse®) - Inhibitie van aldehyde dehydrogenase Alcohol ====> Acetaldehyde ====> Acetate - Accumulatie van acetaldehyde is geassocieerd met hoofdpijn, gastritis, nausea, duizeligheid (kater) - Aldehyde dehydrogenase inhibitie door disulfiram (antabuse) - CAVE! Niet bij ernstige leverinsufficiëntie, nierinsufficiëntie, cardiovasculair lijden, COPD en epilepsie → Naltrexone - Opioid antagonist - Blokkeert de door alcohol geïnduceerde vrijzetting van dopamine in Nucleus Accumbens • Verminderen van de aangename effecten van alcohol • Verminderen van alcohol craving - Effectief wanneer gecombineerd met psychosociale therapie - 50 mg daags gedurende de eerste 90 dagen van abstinentie - Niet bij ernstige leverinsufficiëntie → Acamprosate - Wordt gebruikt in Europa - GABA receptor agonist en NMDA glutamate receptor antagonist - Normaliseert glutamaterge excitatie die optreedt bij alcohol onttrekking - Trial: 2000 mg per dag gedurende 12 weken • 60% abstinentie in vergelijking met 22% bij placebo - Niet bij ernstige nierinsufficiëntie → Psychosociale therapie - 1935 – oprichting van Alcoholics Anonymous (AA) - Rol voor psycho-educatie - Rol voor bespreking van coping strategieën 2. Sedativa Algemeen → >>> BENZODIAZEPINES → Bron: Synthetisch (geneesmiddel) → Merknamen:Valium®, Lexotan®, Temesta®, Seresta®, Librium®, Xanax® → Effecten: relaxatie, angstwering, hypnotisch, spierverslapping, anti-epileptisch → Werking: Binding aan GABA receptor Intoxicatie door sedativum, hypnoticum of anxiolyticum A. Recent gebruik van een sedativum, hypnoticum of anxiolyticum B. Gedrags- of psychische veranderingen (bvb ongepast sexueel gedrag, oordeelsstoornissen of beperkingen in sociaal of beroepsmatig functioneren) C. Eén of meer voan de volgende verschijnselen: 1. Lallende spraak 2. Coördinatiestoornissen 3. Onzekere gang 4. Nystagmus 5. Aandachts- of geheugenstoornissen 6. Stupor of coma Onthouding van sedativum, hypnoticum of anxiolyticum A. Staken (of vermindering) van het gebruik van sedativum, hypnoticum of anxiolyticum dat aanzienlijk en van lange duur is geweest B. Twee of meer van de volgende: 1. Autonome hyperactiviteit (transpireren of polsfrequentie >100) 2. Toegenomen tremor aan de handen 3. Insomnia 4. Misselijkheid of braken 5. Passagère visuele, tactiele of auditieve hallucinaties of illusies 6. Psychomotorische agitatie 7. Angst 8. Grand mal insulten C. Symptomen in B veroorzaken significante beperkingen in sociaal of beroepsmatig functioneren
