Anemie en hartfalen: therapeutische opties

ove r z i c htsa r ti k e l e n
Anemie en hartfalen: therapeutische opties
Auteur
A.W.M.M. Koopman-van Gemert
Trefwoorden
anemie, EPO, erytropoëtine, hartfalen
Samenvatting
Anemie komt veelvuldig voor bij hartfalen, het
beïnvloedt de kwaliteit van leven en het draagt
bij aan een hogere mortaliteit. De oorzaken van
de anemie zijn complex. Er zijn aanwijzingen dat
behandeling van de anemie belangrijk is voor
het beter functioneren van de patiënt, en dat
erytropoëtine- en ijzertherapie hierbij effectief
kunnen zijn. Er is echter bezorgdheid ontstaan
over met name de trombotische complicaties
van de erytropoëtine (EPO)-therapie, door een
te hoog Hb met als gevolg een te hoge viscositeit. Advies is een Hb <8,0 mmol/l na te streven.
Het is onduidelijk of dit ook voor ijzertherapie
geldt. Daarnaast is uit dierexperimenteel onder-
zoek gebleken dat EPO ook niet-hematologische
effecten heeft, die cardioprotectief werken. Het
vermoeden bestaat dat dit veroorzaakt wordt
door een deel van het Epo-molecuul dat aangrijpt op een weefselreceptor waarop ook inflammatoire stoffen aangrijpen. Het is gelukt
om een van EPO-afgeleid peptide te produceren
die alleen deze cardioprotectieve werking heeft.
Deze stof is nog niet voor humane toepassing
beschikbaar. Tot die tijd blijft behandeling van
hartfalen met EPO een goede optie in acht nemend de adviezen van het streef-Hb en de monitoring die hierbij nodig is.
Inleiding
Vicieuze cirkel: anemie veroorzaakt hartfalen
en hartfalen veroorzaakt anemie
Chronisch hartfalen wordt veroorzaakt door het tekortschieten van de hartfunctie, waardoor het hart niet
meer in staat is om voldoende bloed naar de weefsels te
pompen. De symptomen bestaan uit kortademigheid,
vermoeidheid, een verminderde inspanningstolerantie,
longoedeem en voortijdig overlijden. De belangrijkste
oorzaken van hartfalen zijn een hartinfarct, chronisch
kleplijden en cardiomyopathieën. De huidige prevalentie bij volwassenen is 1-2%, maar de verwachting is dat
met de vergrijzing het aantal patiënten met hartfalen
toeneemt. De behandeling bestaat uit medicijnen die
de hartfunctie verbeteren, de bloeddruk verlagen en de
volume-overload verminderen. Soms is een pacemaker
nodig die beide hartkamers stimuleert, waardoor asynchrone wandbewegingen worden gesynchroniseerd.
Ondanks deze behandeling is de 5-jaarsoverleving
na de eerste diagnosestelling 35%. Afhankelijk van
de gebruikte definitie heeft 15-55% van de patiënten
een anemie (bijvoorbeeld WHO-definitie is Hb <8
mmol/l bij mannen en <7,5 mmol/l bij vrouwen).
Het hebben van een anemie is een belangrijke voorspeller van een lagere overleving. Patiënten met een
anemie hebben 26% meer kans om binnen 2 jaar te
overlijden dan patiënten zonder anemie.
t i j d s c h r i f t
v o o r
b l o e d t r a n s f u s i e (Tijdschr Bloedtransfusie 2010;3:110-4)
Hartfalen leidt tot een verminderde hartfunctie, waardoor de bloeddruk daalt, waardoor een verminderde
doorbloeding van de weefsels ontstaat. Dit geldt dus
ook voor de nier. Als gevolg daarvan houdt de nier
meer natrium en bijgevolg meer vocht vast (activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem =
RAAS). Dit veroorzaakt een toename van het intravasculaire volume (hypervolaemie) en dus een relatieve
afname van het aantal erytrocyten per liter bloedvolume (hemodilutie). De aanmaak van erytrocyten in
het beenmerg (erytropoëse) wordt aangestuurd door
het hormoon erytropoëtine (EPO), dat voor 85%
wordt gemaakt in de nier en voor 15% in de lever. In
geval van verminderde nierperfusie en hemodilutie
ontstaat er een hypoxie in de nier en normaliter gaat
de EPO-productie dan omhoog. Bij hartfalen blijkt dit
niet het geval te zijn. Dit kan verklaard worden door
de productie van inflammatoire cytokines door de
hartspier (TNF-α, interleukines). Verhoging van deze
stoffen leiden tot een verminderde EPO-productie en
een verminderde gevoeligheid van het beenmerg voor
EPO. Daarnaast stimuleert interleukine-6 de hepcidineproductie in de lever. Hepcidine vermindert de
vol.
3
nr.
4 - 2010
110
ove r z i c htsa r ti k e l e n
ijzerabsorptie in de darm en reduceert het vrijkomen
van ijzer dat is opgeslagen in de macrofagen en de lever
(voorraad in het lichaam). Er ontstaat dus een ijzerdeficiëntie. Andere oorzaken van een ijzerdeficiëntie zijn
oedeem van de darmwand, verminderde absorptie
door de maag door het gebruik van bijvoorbeeld maagzuurremmers, en microscopisch bloedverlies door het
gebruik van bloedverdunners. Het is ook gebleken dat
ijzerdeficiëntie toch vaak voorkomt bij niet-anemische
patiënten met hartfalen. IJzerdeficiëntie veroorzaakt
daarnaast ook een trombocytose, met als gevolg cardiale complicaties. Ook de medicamenten die patiënten
met hartfalen krijgen kunnen de erytropoëse remmen,
bijvoorbeeld de angiotensinereceptorremmers, omdat
angiotensine een stimulator is van de erytropoëse.
De 3 condities anemie, hartfalen en nierfalen versterken elkaars effecten. Dit wordt wel het cardiorenaal
anemiesyndroom genoemd.
Zoals gezegd kan anemie ook hartfalen veroorzaken.
Door een lager Hb kan er immers een hypoxie in de
weefsels ontstaan. Als reactie hierop ontstaat er vasodilatatie, waardoor zuurstof dichter bij de cellen gebracht
kan worden. De lagere bloeddruk activeert het RAASsysteem, wat leidt tot een versnelling van de hartactie (tachycardie), een vasoconstrictie en een natrium/
waterretentie. De tachycardie en de chronische volumebelasting veroorzaken een dilatatie van het hart en
kunnen leiden tot een hypertrofie van het hart. Op de
korte termijn is dit gunstig, maar op de lange termijn
ontstaat hartfalen omdat het hart te hard moet werken.
EPO-therapie
Een van de mogelijkheden om anemie bij hartfalen te
behandelen is EPO-therapie. Het idee daarachter is het
relatieve EPO-tekort c.q. -resistentie door de hierboven
beschreven mechanismen. EPO zou door behandeling
van de anemie de hartfunctie kunnen verbeteren.
Uit 3 recente meta-analyses is inderdaad gebleken dat
de correctie van de anemie met recombinant EPO
(rhEPO), het Hb verhoogt, het zuurstoftransport
naar het hart verbetert, de hartfunctie verbetert en de
bloeddrukdaling voorkomt (zie Tabel 1).4,5,8 Er was een
toename van de inspanningstolerantie en de kwaliteit
van leven. Enkele van de geïncludeerde studies toonde
ook een verbetering van de nierfunctie aan, een verminderde noodzaak voor diuretica en een afname van
meetbare inflammatoire stoffen in het bloed. Het waren vaak kleine studies met een korte observatieduur.
Er zijn echter tegenstrijdige resultaten gevonden. In
de grootste placebogecontroleerde dubbelblinde STAMINA-studie werd deze verbetering van parameters
111
vol.
3
nr.
4 - 2010
niet aangetoond, maar wel een relatie met een hoger
Hb en een betere inspanningstolerantie.9 De grootste
en meest recente meta-analyse omvatte een totaal van
2.039 patiënten met hartfalen, waarvan 50,2% EPOtherapie had gekregen. Hieruit bleek dat de mortaliteit
niet was afgenomen, maar ook dat het hartfalen niet
was verergerd. Dus studies met EPO bij hartfalen al
dan niet met orale of intraveneuze ijzertherapie tonen
hetzij positieve, hetzij neutrale resultaten.
Risico’s van EPO-therapie bij hartfalen
Een van de risico’s van EPO-therapie is de toename van
trombotische complicaties. Dit risico stijgt naarmate
het streef-Hb hoger is. Deze bezorgdheid is ontstaan
door de gemelde complicaties bij de toepassing van
EPO-therapie in de oncologie. Dit betrof vaak studies
waarbij een fysiologisch normaal Hb werd nagestreefd
en ook gegeven werd zonder dat er chemotherapie (RR
1,30-1,39) of radiotherapie gegeven werd (RR 1,221,84). Dit leidde tot het advies om bij chemotherapie
EPO alleen toe te passen bij een Hb <6,2 mmol/l, en te
stoppen als een Hb >7,4 mmol/l of als na 8 weken geen
resultaat bereikt werd. Verder om EPO niet te geven
voor chemotherapie waarbij genezing verwacht wordt.
Hetzelfde geldt voor toepassing van EPO bij nierfalen, waarbij het risico op een herseninfarct (RR
1,51), hypertensie (RR 1,67), vasculaire problemen (RR 1,33) verhoogd waren in de groep met
een hoger streef-Hb (8,4 versus 7,0 mmol/l).11
Patiënten die ook hartfalen bleken te hebben, hadden echter veel meer baat van de EPO dan diegenen
zonder EPO, en zonder het bovengenoemd verhoogd
risico van cardiovasculaire complicaties.10 Patiënten
met hartfalen krijgen echter ook nog medicamenten
die een cardiovasculaire bescherming geven, terwijl
dit niet altijd het geval is bij patiënten met nierfalen.
De extra beschermende rol van deze medicatie blijft
daarbij onduidelijk.
De indruk bestaat dus dat het streef-Hb van 8,0
mmol/l bij hartfalen veilig en effectief is. Anderzijds
zou dit streef-Hb schadelijk kunnen zijn bij patiënten
met nierfalen, en zou volgens sommigen een streefHb voor deze groep 6,2-7,4 mmol/l moeten zijn.11
Het aantal onderzochte patiënten met hartfalen is
echter nog steeds te klein om over de veiligheid en
effectiviteit een definitieve uitspraak te kunnen doen.
Misschien dat de grote multicenter RED-HF-studie
hierover uitsluitsel kan geven.12,13
De rol van ijzerdeficiëntie
Daarnaast is nog onduidelijk wat de rol is van ijzertherapie. Zoals al eerder gezegd komt een ijzerdefi-
t i j d s c h r i f t
v o o r
b l o e d t r a n s f u s i e
Tabel 1. Gegevens klinische studies betreffende toepassingen erytropoëtine (EPO)-therapie.
Auteur
(jaar)
Studieopzet
Resultaat
Epo en myocardinfarct
Taniguchi 20101
- ejectiefractie 55,7 versus 49,2%
RCT
6.000 IE EPO tijdens PCI, 24 en 48 - infarctgrootte 38,5% kleiner
- LVEDV-afname in epogroep: 90,2 naar 84,5% versus
uur versus placebo
stijging van 91,7 naar 93,7% in placebogroep
n=35
Cariou 20082
18 out-of-hospital reanimatie +
koelen
5 x 40.000 IE EPO binnen 48 uur
-
-
-
-
Lipsic 20063
RCT
+ of – EPO voor coronair
interventie
EPO (n=20) versus placebo
(n=10)
- Hb 14,9 versus 13,8 g/dl
- endotheliale progenitor cellen: 2,8 versus 1 cel/mu
- LVEDV: 52 versus 48% na 4 maanden; n.s.
Van der Meer 20094
meta-analyse 7 RCT. n=650
- hospitalisatie: RR 0,59
- mortaliteit RR 0,69 n.s.
Tehrani 20095
meta-analyse 7 RCT. n=663
-
-
-
-
-
-
Desai A 20106
10 RCT
n=2.039
- mortaliteit RR 1.03 n.s.
- geen verslechtering hartfalen RR 0.95 n.s.
Palmer SC 20107
27 RCT bij chronisch nierfalen
hoog streef-Hb versus laag
streef-Hb
n=10.452
-
-
-
-
-
Ngo 20108
Cochrane Medline en Embase
search 1950 – 2008
RCT: 11 studies
n=794
- toename inspanningstolerantie 96,8 secondes
- en 6 minuten looptest met 69,3 meter
- toename piek zuurstofconsumptie +2,29 ml/kg/min
- afname NYHA class -0,73
- toename ejectiefractie +5,8%
- afname B-type natriuretic peptide -226.99 pg/ml
- toename kwaliteit van leven
Gerelateerd aan een gemiddelde Hb-stijging van 1,98 g/dl
(p<0,0001) (= 1,2 mmol/l).
- afname hartfalen gerelateerde ziekenhuisopname RR 0,62
- lagere mortaliteit RR 0,61
Zonder toename van bijwerkingen of complicaties door de EPO.
overleving: 55 versus 47% n.s.
volledig neurologisch herstel: 55 versus 37,5% n.s.
trombocytosis 15 versus 8%
arteriële trombose: 5 (n=1) versus 0%
Cardiologie hartfalen
Hb-stijging RR 2,35
inspanningstolerantietoename RR 0,91
verlaging NYHA-class RR -1,46
verbetering 6 minuten looptest RR 1,42
daling B-type natriuretic peptide RR -0,54
verbetering zuurstofconsumptie RR 0,93
toename herseninfarct RR 1,51
toename hypertension RR 1,67
toename vasculaire tromboses RR 1,33
geen verschil mortaliteit RR 1,09 n.s.
geen ernstige cardiovasculaire events RR 1,15 n.s.
De resultaten zijn EPO versus geen EPO en altijd significant, tenzij specifiek vermeld. RCT=gerandomiseerde gecontroleerde
studie, IE=internationale eenheden, EPO=erytropoëtine, die als diverse preparaten op de markt zijn, PCl=percutaneous
coronary intervention, n=aantal patiënten, Hb=hemoglobinegehalte in g/dl, omrekenen naar mmol/l is x 0,6206,
LVEDV=linker ventrikel einddiastolische volume, n.s.=niet significant, RR=relatief risico, NYHA-class=New York Heart
Association class voor cardiale klachten (gradaties I-IV).
ciëntie met of zonder anemie vaak voor bij patiënten
met hartfalen. Uit dierstudies is bekend dat een ijzerdeficiëntie met name de functie van de mitochondriën nadelig beïnvloedt.14 Het is aangetoond dat de
t i j d s c h r i f t
v o o r
b l o e d t r a n s f u s i e correctie van de ijzerdeficiëntie ook de hartfunctie,
de inspanningstolerantie, en de kwaliteit van leven
verbetert met een daling van de infectieparameters
en de trombocytose.15-17
vol.
3
nr.
4 - 2010
112
ove r z i c htsa r ti k e l e n
De niet-hematologische effecten van EPO
In de laatste 15 jaar zijn er vele onverwachte niethematologische eigenschappen van EPO ontdekt die
geleid hebben tot de ontwikkeling van EPO-derivaten die geen Hb-stijging geven.
In dierexperimenten is aangetoond dat EPO de angiogenese bevordert, de apoptose (voorgeprogrammeerde celdood) remt en de inflammatoire reacties
vermindert. In geval van tumorcellen zou dit kunnen
betekenen dat EPO de tumor- c.q. metastasegroei bevordert. Dit heeft tot verwarrende conclusies geleid.
Voor toepassing bij patiënten met een myocardinfarct
of hartfalen zou dit echter betekenen dat de infarctgrootte kleiner wordt en dat door de toename van de
angiogenese de capillaire dichtheid in het myocard
groter wordt, waardoor de oxygenatie van het myocard (hartspier) toeneemt.
EPO bindt zich aan een EPO-receptor (EPOR) en
stimuleert daardoor de productie van door endotheel
geproduceerd stikstofoxide (‘nitric oxide’: NO). NO
veroorzaakt een vasodilatatie en remt de apoptose van
ischemische cellen. Daardoor neemt het verlies van
hartcellen af en verbetert de hartfunctie. In dierexperimenteel onderzoek blijkt er een tijdslimiet te zijn,
waarbinnen de therapie gegeven moet zijn. Er zijn 2
receptoren ontdekt waarop EPO zijn functie uitoefent: de EPOR en een algemene β-receptor waarop
op ook sommige cytokines en interleukines aangrijpen (de CD131).18 Aanvankelijk werd gedacht dat de
niet-hematologische effecten ook via deze EPOR gingen. Recentelijk is gepubliceerd dat deze EPOR met
verbeterde detectietechnieken in diverse cellijnen niet
aantoonbaar is.19 De auteurs trokken dan ook de niethematopoëtische functie van EPO in twijfel. Deze
conclusie wordt weersproken door 30 onderzoekers,
die refereerden aan dierexperimenteel onderzoek
waarin deze functie wel is aangetoond.20 Mogelijk
is een reden dat EPO op een andere, niet-specifieke
receptor aangrijpt dan waarnaar de Sinclairgroep
naar gekeken heeft, hoewel zij geen angiogenese in de
weefsels konden aantonen na stimulering met EPO.
De discussie over het exacte werkingsmechanisme is
derhalve nog in volle gang.
Het is bijzonder dat het in bovengenoemde dierexperimentele studies gelukt is om een stof te maken,
die afgeleid is van EPO, en die alleen bindt aan de
niet-hematologische receptor. In dierexperimenten
blijkt deze stof cardioprotectie te geven zonder de
nadelige effecten zoals een toename van herseninfarcten, veroorzaakt door onder andere de Hb-stijging.18,21 Mogelijk dat in de toekomst ook humane
studies kunnen worden verricht naar de effectiviteit
113
vol.
3
nr.
4 - 2010
en veiligheid van deze van EPO-afgeleide peptiden.
Conclusie
Anemie komt veelvuldig voor bij hartfalen, het beïnvloedt de kwaliteit van leven en het draagt bij aan een
hogere mortaliteit. De anemie wordt veroorzaakt door
een complex mechanisme van fysiologische veranderingen door hartfalen en door inflammatoire veranderingen van de erytropoëse en het ijzermetabolisme,
waarbij er een vicieuze cirkel ontstaat, samengevat
als het cardiaalrenaal anemiesyndroom. Er zijn aanwijzingen dat behandeling van de anemie belangrijk
is voor het beter functioneren van de patiënt. Er zijn
aanwijzingen dat EPO- en ijzertherapie hierbij een rol
kunnen spelen. Bezorgdheid is ontstaan over de nadelige effecten van de EPO-therapie, door trombotische
complicaties door een te hoog Hb met als gevolg een
te hoge viscositeit. Een streef-Hb <8,0 mmol/l wordt
geadviseerd. Meer studies zijn nodig ter bevestiging
met aandacht voor de dosis en het streef-Hb. Het is
onduidelijk of dit ook voor ijzertherapie geldt. Daarnaast is uit dierexperimenteel onderzoek gebleken dat
EPO ook niet-hematologische effecten heeft, die cardioprotectief werken. Het vermoeden bestaat dat dit
veroorzaakt wordt door een deel van het erytropoëtinemolecuul dat aangrijpt op een weefselreceptor waarop ook inflammatoire stoffen aangrijpen. Het is gelukt
om een van EPO-afgeleid peptide te produceren die alleen deze cardioprotectieve werking heeft. Deze stof is
momenteel alleen nog in dierexperimenteel onderzoek
onderzocht. Het is duidelijk dat een beter inzicht in
het werkingsmechanisme van EPO belangrijk is voor
de interpretatie van de onderzoeksresultaten en voor
vervolgonderzoek in de toekomst.
Tot die tijd blijft behandeling van hartfalen met EPO
een goede optie met in acht neming van de adviezen
van het streef-Hb en de monitoring die hierbij nodig is.
Referenties
1. Taniguchi N, Nakamura T, Sawada T, Matsubara K, Furukawa
K, Hadase M, et al. Erythropoietin prevention trial of coronary
restenosis and cardiac remodeling after ST-elevated acute myocardial infarction (EPOC-AMI) study. Circ J 2010;74:2365-71.
2. Cariou A, Claessens YE, Pène F, Marx JS, Spaulding C,
Hababou C, et al. Early high-dose erythropoietin therapy and
hypothermia after out-of-hospital cardiac arrest: a matched
control study. Resuscitation 2008;76:397-404.
3. Lipsic E, Van der Meer P, Voors AA , Westenbrink BD,
Van den Heuvel AF, De Boer HC, et al. A single bolus of a longacting erythropoietin analogue darbepoetin alfa in patients with
acute myocardial infarction: a randomized feasibility and safety
study. Cardiovasc Drugs Ther 2006;20:135-41.
t i j d s c h r i f t
v o o r
b l o e d t r a n s f u s i e
Aanwijzingen voor de praktijk
1. Bepaal bij elke patiënt met hartfalen het Hb en de ijzerstatus.
2. Behandel een ijzergebreksanemie met ijzertherapie.
3. Overweeg erytropoëtinetherapie.
4. Streef-Hb <8mmol/l.
4. Van der Meer P, Groenveld HF, Januzzi JL Jr, Van Veldhuisen DJ.
Erythropoietin treatment in patients with chronic heart failure: a
meta-analysis. Heart 2009;95:1309-14.
5. Tehrani F, Dhesi P, Daneshvar D, Phan A, Rafique A, Siegel RJ, et al.
Erythropoiesis stimulating agents in heart failure patients with
anemia: a meta-analysis. Cardiovasc Drugs Ther 2009;23:511-8.
6. Desai A, Lewis E, Solomon S, McMurray JJ, Pfeffer M. Impact
of erythropoiesis-stimulating agents on morbidity and mortality in patients with heart failure: an updated, post-TREAT metaanalysis. Eur J Heart Fail 2010;12:936-42.
7. Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Johnson DW,
Tonelli M, Garg AX, et al. Meta-analysis: erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease. Ann Intern
Med 2010;153:23-33.
8. Ngo K, Kotecha D, Walters JA, Manzano L, Palazzuoli A,
Van Veldhuisen DJ, et al. Erythropoiesis-stimulating agents for
anaemia in chronic heart failure patients. Cochrane Database
Syst Rev 2010;jan 20:CD007613.
9. Ghali JK, Anand IS, Abraham WT, Fonarow GC, Greenberg B,
Krum H, et al. on behalf of the study of Anemia in Heart Failure
Trail (STAMINA-HeFT) group. Randomized double-blind trial of
Dabepoerin Alfa in patients with symptomatic heart failure and
anemia. Circulation 2008;117:526-35.
10. Szczech LA, Barhart HX, Sapp S, Felker GM, Hernandez A,
Reddan D, et al. A secondary analysis of the CHOIR study shows
that comorbid conditions affect outcomes during anemia treatment. Kidney Int 2010;77:239-46.
11. Berns JS. Are there implications from the trial to reduce cardiovascular events with aranesp therapy for anemia management
in dialysis patients. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:567-72.
12. McMurray JJ, Anand IS, Diaz R, Maggioni AP, O’Connor C,
Pfeffer MA, et al. Design of the reduction of event with darpoetin
alfa in heart failure (RED-HF) in phase III, anaemia correction,
morbidity-mortality trial. Eur J Heart Fail 2009;11:795-801.
13. Timmer SA, Götte MJ. Recombinant erytropoëtine bij de
behandeling van chronisch hartfalen. Ned Tijdschr Geneeskd Stud
2008;11:44-8.
14. Naito Y, Tsujino T, Matsumoto M, Sakoda T, Ohyanagi M,
Masuyama T. Adaptive response of the heart to long term
anemia induced by iron deficienfy. Am J Physiol Heart Circ Physiol
2009;296:H585-93.
t i j d s c h r i f t
v o o r
b l o e d t r a n s f u s i e 15. Anker SD, Comin Colet J, Fillupatos G, Willenheimer R,
Dickstein K, Drexler H, et al. Ferric carboxymaltose in patients with
heart failure and iron deficiency. N Engl J med 2009;361:2436-48.
16. Matsumoto M, Tsujino T, Lee-Kawabata M, Naito Y, Akahori
H, Sakoda T, et al. Iron regulatory hormone hepcidin decreases
in chronic heart failure patients with anaemia. Circulation J
2010;74:301-6.
17. Silverberg DS. The role of erythropoiesis stimulating agents
and intravenous (IV) iron in the cardio renal anemia syndrome.
Heart Fail Revi 2010;24 sept (Epub ahead of print).
18. Brine M, Cerami A. Erythropoietin-mediated tissue portection:
reducing collateral damage from the primary injury response.
J Intern med 2008;264:405-32.
19. Sinclair AM, Coxon A, McCaffery I, Kaufman S, Paweletz K,
Liu L, et al. Functional erythropietin receptor is undetectable in endothelial, cardiac, neuronal, and renal cells. Blood 2010;115:4151-2.
20. Ghezzi P, Bernaudin M, Bianchi R, Blomgren K, Brines M,
Campana W, et al. Erythropoietin: not just about erythropoiesis.
Lancet 2010;375:2142.
21. Ueba H, Brines M, Yamin M, Umemoto T, Ako J, Momomura S,
et al. Cardioprotection by a nonerythropoietic, tissue-protective
peptide mimicking the 3D structure of erythropoietin. Proc Natl
Acad Sci USA 2010;107:14357-62.
Ontvangen 10 oktober 2010, geaccepteerd 25 oktober 2010.
Correspondentieadres
Mw. dr. A.W.M.M. Koopman-van Gemert, anesthesioloog-intensivist
Albert Schweitzer ziekenhuis
Postbus 444
3300 AK Dordrecht
Tel.: 078 654 11 11
E-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
vol.
3
nr.
4 - 2010
114