De waarde van calprotectine bij de differentiatie van darmklachten

De waarde van calprotectine bij de
differentiatie van darmklachten
Dr. E. van Mirre, klinisch chemicus
Calprotectine
• Agenda
Wat is calprotectine, Welke eigenschappen?
Welke gastro intestinale aandoeningen komen voor in de
huisartsenpraktijk
Waarom calprotectine gebruiken bij de huisarts?
Welk effect kan de calprotectine bepaling hebben in de
gezondheidszorg?
Conclusie
Extra Achtergrond informatie
Calprotectine
Wat is Calprotectine
•
Calprotectine behoort tot de S100-eiwitfamilie, die vnl. afkomstig
zijn uit granulocyten, monocyten, macrofagen en mucosale
epitheelcelllen
•
calcium- en zinkbindend eiwit
•
antimicrobiële eigenschappen
•
regulerende functie in het ontstekingsproces.
•
60% van alle oplosbare ingrediënten van neutrofiele
granulocyten.
EliA Calprotectine
• Belangrijkste eigenschap van Calprotectine meting in
feces.
Bij ontsteking migreren de leukocyten door de
intestinale wand.
calprotectine correleert met het aantal granulocyten
in de intestinale lumen, en dus met het niveau van
intestinale ontsteking.
Calprotectine
• Wat kan je met Calprotectine in de praktijk
Men kan differentiëren tussen het prikkelbaardarm syndroom
(PDS) en inflammatoire darmziekten (IBD).
PDS
Ook wel spastische darm of spastisch colon genoemd
IBD
Colitis Ulcerosa
ziekte van Crohn
collageneuze colitis
lymfocytaire colitis
ischemische colitis
diversie colitis
ziekte van Behcet
Ongeveer 35.000 Nederlanders hebben IBD
Calprotectine
• Colitis Ulcerosa
is een chronische ontsteking van het slijmvlies van de dikke darm (colon).
Colitis ulcerosa begint altijd in de endeldarm en kan zich langzaam over de hele
dikke darm uitbreiden. Bij 75% van de patiënten beperkt de ontsteking zich tot het
linkerdeel van de dikke darm (het dalende deel). Ook zijn er patiënten die alleen een
ontsteking van de endeldarm hebben (proctitis).
Klachten:
begint de ziekte meestal met diarree en bloedverlies, soms zeer frequent (>10 keer per
dag + 's nachts), slijm en pus in ontlasting. Andere klachten zijn: tenesmi (moeilijke
stoelgang bij rectumaantasting), buikkramp voor en tijdens de ontlasting.
Waarom moeilijk te diagnosticeren?
Periodes met deze klachten gaan vaak spontaan weer over, waardoor patiënt en dokter
denken dat de buikgriep' genezen is. Wanneer de symptomen echter langere tijd
bestaan of terugkomen moet altijd aan de diagnose colitis ulcerosa gedacht worden.
Calprotectine
• Ziekte van Crohn
genoemd naar de Amerikaanse arts Burill Crohn (1884 - 1983), is een
ontstekingsziekte van het darmkanaal, vaak vooral van de overgang van de dunne
naar de dikke darm, maar hij kan op iedere plaats van het darmkanaal voorkomen
Klachten
• begint vaak met diarree, soms met bloedverlies via de anus, afsluiting van de darm of
klachten rondom de anus. Abcessen ontstaan en met fistels. Dunne ontlasting.
verdikkingen en vernauwingen; kan overal in de darm optreden, zelfs in mond,
slokdarm of maag
Waarom moeilijk te diagnosticeren?
Het onderscheid tussen andere darmziekten is erg lastig zeker in het vroege stadium,
men vindt ook niet afwijkende lab resultaten
Het beloop van de ziekte van Crohn is onvoorspelbaar. Ernstig beloop van de ziekte
kenmerkt zich door afhankelijkheid van sterke ontstekingsremmers (corticosteroïden),
ziekenhuisopname vanwege recidive van de ontsteking of complicatie van de ziekte, en
langdurige, invaliderende symptomen, zoals diarree en buikpijn. Ook kunnen één of
meerdere operatieve ingrepen nodig zijn .
Calprotectine
• Prikkelbaar Darmsyndroom (PDS)
is een chronische darmstoornis, waarbij de peristaltiek van het darmstelsel chronisch is
verstoord, er worden geen specifieke oorzaken gevonden.
Klachten:
Moeheid, misselijkheid, winderigheid of opgesloten lucht/gas, een gespannen gevoel in de buik,
verergering of juist vermindering van de klachten na het eten; verergering van de klachten nadat u
ontlasting heeft gehad slijm bij de ontlasting, een vervelend gevoel of pijn in de maag en/of slokdarm, pijn
of een naar gevoel bij het plassen, problemen met plassen, rugpijn, spier- en gewrichtsklachten.
Van alle patiënten met PDS is driekwart vrouw, komt vooral voor bij mensen die tussen de 15 en 65 jaar
oud zijn. Klachten van PDS kunnen per persoon verschillen.
.
Calprotectine
• De feiten over IBD en PDS
10 tot 25% van de patiënten met PDS consulteert een arts, PDS is de meest gestelde
diagnose in de praktijk van de MDL-arts, goed voor 28% tot 52% van alle gestelde
anamneses.
1 op 3 patiënten op het huisartsen spreekuur lijdt aan terugkerende gastro-intestinale
klachten.
Tijd tot diagnose van IBD is ca.3 jaar, doordat bij vroege presentatie niet-specifieke
symptomen zich presenteren.
25% van alle patiënten met de ziekte van Crohn hebben onopvallende routine
laboratorium resultaten, zelf voor inflammatoire markers als CRP en BSE
In 2003 kwamen naar schatting bijna 90.000 mensen met een inflammatoire darmziekte
bij de huisarts. Het jaarlijks aantal nieuwe patiënten wordt in 2003 geschat op ongeveer
5.700 mensen. In 2005 overleden 50 personen in Nederland door inflammatoire
darmziekten
.
Epidemiologische gegevens
• PDS komt voor 15% - 20% van de Vrouwen & 5% -20% van de Mannen
• Het syndroom komt voornamelijk voor tussen het 15de en het 65ste levensjaar
• De incidentie in een huisartsenpraktijk is 2 tot 3 per 1000 Mannen + 6 tot 7 vrouwen per
1000 vrouwen
• Naar schatting wordt 90% van alle PDS patiënten in de eerste lijn behandeld
Wat verstaat men onder PDS
Is een functionele gastro-intestinale aandoening, het syndroom wordt gekarakteriseerd door
terugkerende episodes van buikpijn of een ongemakkelijk gevoel in de buik met een veranderd
ontlasting patroon. Deze episodes kunnen gedurende een zeer lange tijd komen en gaan
Bron NHG standaard M71
Anamese
• De diagnose PDS wordt, per exclusionem, gesteld aan de hand van de ROME-III-criteria:
Patiënten moeten recidiverende buikpijn of een ongemakkelijk gevoel in de buik (niet omschreven als pijn) hebben gedurende
minstens drie dagen per maand in de afgelopen drie maanden, terwijl de klachten ten minste zes maanden voor de diagnose
zijn begonnen.
Deze klachten moeten geassocieerd zijn met twee of meer van de volgende criteria: de klachten verminderen na defecatie;
de klachten zijn geassocieerd met een verandering in de frequentie van defecatie;
de klachten zijn geassocieerd met een verandering in de consistentie van de ontlasting
• In de huisartsenpraktijk spelen vooral de klachten criteria een rol bij het stellen van de
diagnose:
1. PDS-C (PDS met vooral Obstipatie)
2. PDS-D(PDS met vooral Diaree)
3. PDS-M (PDS met Diaree & Obstipatie)
Bron NHG standaard M71
Wanneer aanvullend onderzoek?
• Aanvullend is noodzakelijk is afhankelijk van de aanwezigheid van de kenmerken die een somatische
aandoening waarschijnlijker maken
Coeliakie Diagnostiek bij patiënt met PDS-D klachten of eerste graad familielid met Coeliakie
Verricht protozoa onderzoek bij patiënten met PDS-D klachten langer dan 10 dagen (zie NHG standaard acute diaree)
Tweede lijn
Verwijs patiënten met vermoedelijk PDS naar de tweede lijn in geval van :
• Kenmerken (niet pluis symptomen) die een somatische aandoening waarschijnlijker maken
• Onzekerheid bij de huisarts over de juistheid van de diagnose PDS
• Onzekerheid bij de patiënt over de juistheid van de diagnose PDS
Aangezien de therapeutische mogelijkheden in de tweede lijn niet anders zijn dan in de eerste lijn vormt een onvoldoende respons op PDS
symptomen op in de eerste lijn geen valide grond voor verwijzing.
• Opmerking eventueel kan het resultaat van laboratoriumonderzoek (Hb, MCV, BSE en leukocyten
aantal) de keuze om te verwijzen voor aanvullende (endoscopische) diagnostiek ondersteunen
Bron NHG standaard M71
Behandeling PDS
• Uitleg en voorlichting
• Zelfzorg en niet-medicamenteus beleid
• Streef naar het wegnemen van overbodige ongerustheid
• Streef naar het verminderen van vermijdingsgedrag
• Streef naar een gunstige beïnvloeding van bijkomende, stresserende factoren en een optimale
rol van de omgeving
• Indien nodig Medicamenteuze adviezen
• Controles
Bron NHG standaard M71
Inflammatoire darmziekten (IBD).
Aanbevelingen
In de eerste lijn is een aantal aanvullende onderzoeken mogelijk; Laboratoriumonderzoek helpt bij de differentiatie
tussen PDS en IBD. Bij een sterke verdenking op IBD en aanwezigheid van tenminste 1 alarmsymptoom dient altijd
nader onderzoek (minimaal colonoscopie) te volgen.
Aanbevelingen
Als er een duidelijke verdenking is op IBD dan is doorverwijzing aangewezen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij langer dan
twee weken bestaande diarree, in combinatie met ernstig ziek zijn of rectaal bloedverlies. Bij patiënten met aanhoudend
ernstige klachten of ongerustheid ondanks therapie overweegt de huisarts herhaling van laboratoriumonderzoek,
beeldvormend onderzoek en verwijzing.
Bron: CBO richtlijn: Inflammatoire darmziekten bij volwassenen, 2008
.
Gouden standaard voor diagnose ZvC en CU is
een ileoscopie met biopt (histologie)
Diagnostische Coloscopie
Diagnostische Duodenoscopie
Indien nodig een infuus in de arm of hand krijgt de patiënt een
kalmerend slaapmiddel dormicum® + pijnstiller
Via een infuus in de arm of hand krijgt de patiënt een
kalmerend slaapmiddel dormicum® + pijnstiller
Patiënt dient nuchter te zijn extra belastend voor patiënten die
diabetes hebben of bloedverdunners slikken
patiënt dient nuchter te zijn extra belastend voor patiënten
die diabetes hebben of bloedverdunners slikken
De mdl scopie-verpleegkundige brengt de patiënt naar de
onderzoeksruimte
De patiënt 2 dgn special dieet gevolgd + Fleet Phospho Soda.
tijdens de dag opname dient de patiënt 3-5 liter Klean-Prep te
nuttigen
De mdl scopie-verpleegkundige brengt de patiënt naar de
onderzoeksruimte
keel verdoofd met een spray
De verpleegkundige controleert tijdens het onderzoek uw
hartslag en het zuurstof
De verpleegkundige controleert tijdens het onderzoek uw
hartslag en het zuurstof
Het onderzoek duurt ongeveer een half uur
Het onderzoek duurt ongeveer een half uur
Indien nodig na het onderzoek wordt de patiënt naar de
uitslaapkamer gebracht.
Bijwerkingen
Na het onderzoek wordt de patiënt naar de uitslaapkamer
gebracht.
Bijwerkingen
Omdat de keel verdoofd is, kan het zijn dat de patiënt het
eerste uur na het onderzoek moeilijk kan slikken
Het kan zijn dat de patiënt na het onderzoek last heeft van een
opgeblazen gevoel, bloed moet spugen, buikkrampen en
winderigheid
Het kan zijn dat de patiënt na het onderzoek last heeft van
een opgeblazen gevoel, bloed moet spugen, buikkrampen
en winderigheid
Risico
De kans op complicaties en infecties is klein, maar het kan zijn
dat de patiënt last krijgt van: koorts en rillingen, acute hevig
buikpijn, benauwdheid en/of pijn op de borst, /of bloed bij de
ontlasting
Risico
De kans op complicaties en infecties is klein, maar het
kan zijn dat de patiënt last krijgt van: koorts en rillingen,
acute hevig buikpijn, benauwdheid en/of pijn op de borst,
bloedspugen en/of bloed bij de ontlasting
Bron: CBO richtlijn: richtlijn Inflammatoire darmziekten bij volwassenen, 2008
Diagnose IBD
• Welke laboratorium tests staan tot de beschikking
P-ANCA en ASCA
ASCA én p-ANCA bepaling bij patiënten die reeds bekend zijn met
IBD kennen een hoge specificiteit, maar een te lage sensitiviteit voor
routinematige toepassing in de diagnostiek. B Reese, 2006
Bij de ZvC is CRP een sensitieve, maar aspecifieke biomarker om
inflammatoire ziekteactiviteit te monitoren. B Vermeire, 2006
Bron: CBO richtlijn: richtlijn Inflammatoire darmziekten bij volwassenen, 2008
Wat is het voordeel van het meten van calprotectin in
vergelijking tot de serum markers (Hb en MCV, CRP of BSE) ?
Calprotectin is veel beter in het detecteren van een ontsteking in de darmen dan CRP or BSE.6
De ROC analyse laat zien dat calprotectin (bijna 3 keer) sensitiever/specifieker is voor de
ziekte van Crohn dan CRP and BSE (=ESR)
Graph modified after Tibble AJ et al. (2000). Gastroenterology 119: 15-22
Calprotectine is evidence based diagnostiek.
Calprotectine
• IBD patiënten vertonen significant hogere Calprotectine niveaus in feces dan de algemene
bevolking en PDS patiënten.
F-Calprotectin test is bruikbaar als een pre-endoscopic techniek om te differentiëren tussen
IBD en IBS
(bron von Roon et al., 2007),
• Calprotectine meting uit feces is veel nauwkeuriger dan serologische markers voor de
differentiatie tussen IBD en PDS
(bron Abraham en Kane, 2012)
Calprotectine correleert met ziekteactiviteit
Calprotectin is een efficiënte marker voor het monitoren van ziekte activiteit.
Het niveau correleert uitstekend met ileoscopische en histologische
bevindingen van de inflammatoire darmziekten
Recente studies tonen aan dat stijgende calprotectine niveaus de
exacerbatie van de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa kunnen voorspellen
Wanneer calprotectine aanvragen in de 1e lijn?
• Indien de huisarts de PDS/IBD vraagstelling heeft bij haar/zijn patiënt.
Bij patiënten jonger dan 60 jaar die meer dan meer dan 4 weken buikklachten
hebben in combinatie met kenmerken die een somatische aandoening
waarschijnlijker maken dan PDS zoals de “niet pluis factoren”
Rectaal bloedverlies wat niet te verklaren is door aambeien, fissuren of medicatiegebruik (overweeg IBD)
Een verandering in stoelgang naar een dunnere consistentie en/of meer frequentie ontlasting 3 x per dag
of meer of diarree meer dan 2 weken (overweeg IBD )
Onbedoeld en onverklaard gewichtsverlies meer dan 5% in 1 maand of meer dan 10% in 6 maanden
(overweeg IBD)
Een eerste graad familielid met een inflammatoire darmziekten (IBD Coeliakie, (overweeg de betreffende
ziekten)
Perianale afwijkingen (overweeg IBD)
Aanwezigheid van een abnormale weerstand in de abdomen, rectum of bekken (overweeg IBD)
of
• Onzekerheid bij de huisarts over de juistheid van de diagnose PDS
• Onzekerheid bij de patiënt over de juistheid van de diagnose PDS
Hoe testresultaat calprotectine te gebruiken in de 1e lijn?
1.
2.
Ter bevestiging van PDS (test resultaat negatief)
Voor het screenen naar IBD (test resultaat positief)
Voordelen:
1. PDS patiënt kan worden gerustgesteld, dat het PDS is
(bewijs negatieve test) i.p.v. iets ernstiger. Bijkomend
voordeel is dat duurdere verwijzing naar MDL-arts kan
worden voorkomen. De huisarts verzekert haar/zijn patiënt
van de juiste PDS diagnose.
2. IBD patiënten worden eerder gevonden, die komen dus
eerder bij de MDL-arts.
Health economic aspects
Calprotectine tests kunnen besparingen opleveren in de
gezondheidszorg wanneer deze test wordt aangeboden bij de
huisarts.
.
Health Ecomic Study
In de UK is er de volgende Heath economic studie geweest door het NHS
(Purchasing and Supply agency centre for evidence-based purchasing) zij
hebben het volgende rapport geschreven.
“ Value of calprotectin in screening out irritable bowel syndrom”
Conclusie
Calprotectine is een non-invasieve test, die goed differentieert tussen PDS en IBD.
calprotectine aanvragen bij:
vermoedelijk PDS patiënten die kenmerken (niet pluis symptomen) hebben, die een
somatische aandoening waarschijnlijker maken
of
Onzekerheid bij de huisarts over de juistheid van de diagnose PDS
Onzekerheid bij de patiënt over de juistheid van de diagnose PDS
Een negatief testresultaat helpt om PDS patiënten) in de 1e lijn houden en te behandelen, bij
een positief testresultaat doorverwijzen naar de MDL.
calprotectine in de 1e lijn kan bijdragen aan kortere MDL poli wachttijden, en beïnvloedt het
gezondheidszorg budget positief.
Calprotectine
Wanneer Calprotectine ook positief
Bij Maag-Darm infecties;
Giardia Lamblia, Bacillaire dysenterie, Virale gastro enteritis,
Helicobacter pylori gastritis
Bij Maligniteiten;
Colon kanker, Maag kanker, Intestinale lymfomen
Bij voedsel allergie (die niet behandeld is)
Bij andere maag-darm problematiek ; Gastro-oesofageale refluxziekte, Cystic Fibrosis,
Coeliakie (onbehandeld), Diverticulitis, Protonpomp entropathie, bloedende Poliep, Auto-immuun
enteropathie, Collagene colitis, Levercirrose
Medicatie;
NSAIDs (t.g.v. puntbloedingen), PPI’s(infecties in de maag door minder maagzuur).
Kinderen <5 jaar hebben andere normaalwaarden
References
• Gaya DR, Mackenzie JF (2002). Faecal calprotectin: a bright future for assessing disease activity in Crohn‘s
disease. Q J Med 95: 557-558 2
• Roseth AG et al (2004). Normalization of faecal calprotectin: a predictor of mucosal healing in patients with
inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 39: 1017-1020 3
• Vermeire S et al (2006). Laboratory markers in IBD: useful, magic or unnecessary toys? Gut 55: 426-431 4
• Summerton CB et al (2002). Faecal calprotectin: a marker of inflammation throughout the intestinal tract. Eur
J Gastroenterol Hepatol 14: 841-845 5
• Tibble J et al (2000). A simple method for assessing intestinal inflammation in Crohn‘s disease. Gut 47: 506513 6
• Sutherland AD et al (2008). Review of fecal biomarkers in inflammatory bowel disease. Dis Colon Rectum
51: 1283–1291 7
• Roseth AG et al (1997). Assessment of disease activity in ulcerative colitis by faecal calprotectin, a novel
granulocyte marker protein. Digestion 58: 176-80 8
• Tibble JA et al (2000). Surrogate markers of intestinal inflammation are predictive of relapse in patients with
inflammatory bowel disease. Gastroenterology 119: 15-22 9
• D`Inca R et al (2005). Can Calprotectin predict relapse in inflammatory bowel disease? Gastroenterology
128 (suppl): A307 10
• Centre for Evidence-based Purchasing. Economic report: Value of calprotectin in screening out irritable
bowel syndrome. NHS Purchasing and Supply Agency: London; 2010 CEP09041
• CBO richtlijn: richtlijn Inflammatoire darmziekten bij volwassenen,
• CBO richtlijn: Multidisciplinaire richtlijn Diagnostiek en behandeling van het prikkelbaredarmsyndroom
• van Rhenen BMJ. 2010;341:c3369. (juli 2010)