Innovatie diabetesbehandeling is wenselijk, maar complex

14
3E JAARGANG
NR 11 OKTOBER 2016
Innovatie
diabetesbehandeling is
wenselijk, maar complex
De afgelopen jaren zijn er diverse nieuwe medicijnen aan het arsenaal van de
behandeling van type 2 diabetes toegevoegd, met ook nieuwe werkingsmechanismen.
Toch blijft er behoefte aan andere en betere medicijnen. Afgevaardigden van
de kliniek, Industrie en academic beschouwen de huidige behandeling en de
innovaties voor de toekomst. De mogelijke aangrijpingspunten zijn talnjk, maar
niet alles is even kansrijk.
15
3E JAARGANG | NR 11 OKTOBER 2016
Prof. dr. Cees Tack
2 0 0 7 - heden
Hoogleraar Interne Geneeskunde
Radboudumc Nijmegen
Prof. dr. Hans Jonker
2010 -heden
Hoogleraar in de regulatie van
het metabolisme bij de afdeling
Kindergeneeskunde UMC Groningen
1998- heden
Staflid Interne Geneeskunde
Radboudumc Nijmegen
1997
Promotieonderzoek 'Cardiovascular
effects of insulin. Studies in normal
and insulin resistant subjects' Radbouduniversiteit Nijmegen
Drs. Everdien Derksen
2013- heden
Medical Lead Cardiovascula'ir en
Metabool - AstraZeneca Nederland
Maarten Kok
2014 - heden
Medical Science Liaison, AstraZeneca
2007-2013
Manager Clinical Research Team
AstraZeneca
2002
Afgestudeerd
Bewegingswetenschappen, VI)
Amsterdam
R
ond de ziekte hangt een zweem van tragiek.' Cees Tack,
hoogleraar interne geneeskunde aan het Radboudumc met
bijzondere aandacht voor diabetologie, schetst de wijze
waarop naar type 2 diabetes en de behandeling wordt
gekeken. 'Vanwege de relatie met leefstijl klinkt in het hebben van
de ziekte iets door van eigen schuld, dikke bult, terwijl er ook een
belangrijke relatie met aanleg is en andere ziekten ook met leefstijl
te maken hebben. Ook de ernst van de ziekte is sterk onderschat.
lemand van 50 jaar met diabetes verliest zeven gezonde levensjaren.
Het derde tragische is dat de ziekte zo vaak voorkomt. In Nederland
heeft meer dan 10 procent van de volwassenen diabetes. Daarom
mag de behandeling niets kosten, want zelfs met heel goedkope
medicijnen kost de behandeling heel veel.'
2007
Afgestudeerd Biomedische
Wetenschappen, Universiteit Leiden
Voor verbetering van de diabetesbehandeling op de korte termijn ziet
Tack niet zoveel in het nog verder verlagen van de glucosewaarde. Hij
ziet meer heil in het juist inzetten van de beschikbare middelen. 'We
hebben al een voorzichtige start met profileren gemaakt. De behandeling
is altijd een combinatie van aanpak van overgewicht of betacelfunctie.
Bij dikke mensen gaat de voorkeur uit naar metformine en bijvoorbeeld
een GLPl-receptoragonist, bij magere mensen naar insuline. Het zou
mooi zijn als wij nog meer kunnen stratificeren, maar we weten nog
onvoldoende welke behandeling het best bij welke patient werkt.'
Huidige behandeling niet optimaal
Everdien Derksen en Maarten Kok zijn bij het farmaceutisch bedrijf
AstraZeneca verantwoordelijk voor de innovatie op het vakgebied
diabetes. Derksen is Medical Lead Cardiovasculair & Metabool en
Kok is Medical Science Liaison. Zij vinden de huidige behandeling
van type 2 diabetes niet optimaal. 'De behandeling gaat nu volgens
een "treat to failure"-benadering. Naast leefstijlveranderingen worden, zodra men niet meer uitkomt met de initiele therapie, opeenvolgend diabetesgeneesmiddelen toegevoegd. Dit is gezien de complexe
pathofysiologie van type 2 diabetes een te simplistische methode.'
Derksen en Kok verwachten voor de korte termijn al verbetering als
gewerkt wordt volgens een andere 'pathofysiologische' benadering.
'Type 2 diabetes is een complexe metabole stoornis met meerdere
pathofysiologische afwijkingen. Insulineresistentie in de spier en lever
met daaraan gekoppeld betacelfalen vertegenwoordigen de kerndefecten. Daarnaast spelen verstoringen in de adipocyten, het gastrointestinale kanaal, alfacellen, de nieren en de hersenen een belangrijke
rol.' Zij zouden daarom graag breder kijken naar het verbeteren van de
16
3E JAARGANG I NR 11 I OKTOBER 2016
'Met het zoeken naar nieuwe behandelinqen voor
diabetes is met de hoofdprijs te winnen'
insttlineresistentie en daarmee de betacelfiinctie. 'Na de start met metformine zouden we al veel eerder andere middelen kunnen toevoegen
die via nun werkingsmechanisme insulineresistentie verminderen en
aldus de betacel met rust laten.' Derksen en Kok zien minder ruimte
voor sulfonylureumderivaten, omdat deze de betacel continu belasten.
Omdat de ziekte per patient een ander patroon heeft, zou de behandeling zo meer persoonlijk kunnen worden.
GLP-1-receptoragonisten
Als Hans Jonker, hoogleraar in de regulatie van het metabolisme
bij de afdeling Kindergeneeskunde van het UMC Groningen, de
recente ontwikkelingen overziet, vindt hij de GLP-1-receptoragonisten de meest veelbelovende vernieuwing. 'Van alle stappen in
het glucosemetabolisme is verbeteren van de insulineproductie en
-werking de meest effectieve aanpak. Deze middelen zorgen ervoor
dat insuline beter wordt uitgescheiden, terwijl de productie van
glucagon wordt geremd.' Jonker heeft zeker behoefte aan andere
medicijnen. 'Lang niet alle medicijnen werken optimaal.' Het
gegeven dat diabetes een chronische ziekte is, maakt de ontwikkeling van nieuwe behandelingen nogal gecompliceerd. 'Het probleem
is dat patienten de medicijnen voor de rest van hun leven moeten
gebruiken. Veel nieuwe medicijnen zijn zeer effectief, maar vertonen
vrijwel altijd bijwerkingen of werken na verloop van tijd minder
goed. De thiazolinedionen verhogen bijvoorbeeld heel effectief de
insulinegevoeligheid, maar vanwege de vele bijwerkingen, zoals het
veroorzaken van overgewicht, osteoporose en hartfalen, worden ze
nauwelijks nog voorgeschreven.'
Wonderpii
De wonderpil die Tack voor ogen heeft, moet bijdragen aan een
'gezond gewicht met een mooie bloeddruk'. Maar realistisch is dit
niet, denkt hij. 'Leefstijlinterventies zijn heel beperkt effectief, vooral
op de lange termijn. Tot tien jaar terug dachten we dat het vinden
van effectieve geneesmiddelen tegen overgewicht een kwestie van tijd
was, maar veel actieve verbindingen werken op het centraal zenuwstelsel en hebben voornamelijk bijwerkingen op de stemming.'
Steven Kahn et al. schreven in 2014 in Lancet de review 'Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future'. Zij beschouwden alle mogelijke aangrijpingspunten
voor nieuwe behandelingen. Aan enkele daarvan deed Tack onderzoek. Bijvoorbeeld het stimuleren van de AMPK-switch, waardoor
spiercellen extra glucose opnemen. Ook bestudeert Tack het remmen
van het inflammatieproces met interleukinereceptorantagonisten.
'Bij overgewicht raakt het vetweefsel vol met ontstekingscellen die
aanzetten tot insulineresistentie. Ook lijkt ontsteking een rol te spelen
bij de stress van de eilandjes van Langerhans. Ontstekingsremming
zou dan minder insulineresistentie geven en de eilandjes sparen. De
vraag is echter welk deel van het ontstekingsproces te remmen en
hoe te voorkomen dat er te veel wordt geremd.'
Verbeteren van betacelfunctie
Voor Derksen en Kok is het verbeteren van de betacelfunctie de heilige
graal. 'We kunnen deze nu kortdurend aanjagen en het verlies aan
massa compenseren, maar herstel is de stip aan de horizon.' Voor
de nabije toekomst werkt het bedrijf aan combinaties van bestaande
middelen om een meer gestratificeerde behandeling mogelijk te maken.
De GLP-1-receptoragonist /PCSK-9-combinatie zit in onderzoeksfase
2 en grijpt aan op de glucosehuishouding en verlaagt zeer effectief het
LDL-cholesterol. Deze combinatie zou geschikt kunnen zijn voor diabetespatienten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis. De combinatie van een GLP1-receptor- en glucagonagonist zit in onderzoeksfase
1. Dit middel moet zorgen voor een evenwichtige glucosespiegel door
een juiste verhouding in de werking van de betacel en de alfacel. De
glucagonagonist zou het lichaam aanzetten tot glucoseproductie met
energie uit vetmassa. Indirect heeft dat invloed op de insulineresistentie.
Een echt nieuw aangrijpingspunt in onderzoek is het micro-RNA. Kok:
'Micro-RNA vangt signalen van de celkern naar eiwitproductie weg en
maakt de levercel ongevoelig voor insuline. Rem je micro-RNA, dan
komt het signaal terug en blijft de insulinegevoeligheid intact.'
Insulinegevoeligheid
Voor Jonker blijft insulinegevoeligheid het meest voor de hand
liggende aangrijpingspunt. Hij werkt aan het hormoon fibroblast
growth factor (FGF)l. Jonker ontdekte dat de aanmaak van FGF1
wordt gereguleerd door PPARy, het aangrijpingspunt van de
thiazolinedionen. 'PPARy is een cruciale transcriptiefactor die vele
genen reguleert. Daardoor veranderen bij activatie door thiazolinedionen diverse fysiologische processen, zowel gunstige antidiabetische
17
3E JAARGANG I NR 111 OKTOBER 2016
'Diabetes is een metabool probleem: elke goede
veranderinq heeft ook nadelige effecten.'
als ongunstige, zoals botontkalking en gewichtstoename.' Toediening
van FGF1 aan muizen met type 2 diabetes leidde tot zeer effectieve
antidiabetische effecten, waaronder verlaging van de bloedsuikerspiegel, verbetering van de insulinegevoeligheid en vermindering van
leververvetting. 'FGF1 bleek een aantal eigenschappen te hebben
waardoor het beter zou kunnen werkerrdan insuline. FGF1 werkt
meerdere dagen en er treedt geen hypoglykemie op.' Jonker bestudeert momenteel het precieze werkingsmechanisme. Hij verwacht
over ongeveer twee jaar de eerste klinische studie. 'FGF1 is een
lichaamseigen hormoon en is al goedgekeurd voor het stimuleren van
wondheling. Dit maakt de weg naar de kliniek aanzienlijk korter.'
Academie is ontnisbaar
Met alle ideee'n en mogelijk nieuwe aangrijpingspunten wijzen
Tack en Jonker op een gebrekkig investeringsklimaat voor de
ontwikkeling van nieuwe diabetesmedicijnen. Tack beaamt dat
diabetes de impasse in de behandeling van hypertensie achternagaat. 'Het traject van de ontwikkeling van nieuwe behandelingen
is lang en kost veel. De vraag is wat de meerwaarde is van nieuwe
middelen. Het zoeken naar nieuwe behandelingen voor diabetes levert niet de hoofdprijs. De focus ligt nu meer bij ziekten zoals kanker, Alzheimer en hepatitis C.' Jonker: 'Diabetes is een metabool
probleem. Elke goede verandering heeft ook nadelige effecten.
Daarvoor is niet eenvoudig een pil te bedenken. Vanwege het risico
op bijwerkingen denken farmaceutische bedrijven wel even na voor
ze een nieuwe investering doen.' De academic is daarom onmisbaar. 'Uit puur wetenschappelijke interesse kan fundamenteel
onderzoek leiden tot een heel nieuwe klasse medicijnen. Zonder
dit onderzoek zouden we nooit op FGF1 gekomen zijn.' •
L1TERATUUR
Steven E. Kahn et al. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet 2014 383 1068-83,
• -advertentie- -
Verkorte productinformatie Trajenta®
Samenstelling: 5 mg linagliptine per tablet,V Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende mpnitoring.
Farmacotherapeutische groep: Dipeptidylpeptidase-4-remmer (DPP-4-remmer), ATC-code: A10BH05, Indicaties: Trajenta® is ge'indiceerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 om de bloedglucoseregulatie
te verbeteren bij volwassenen. Trajenta® is gei'ndiceerd als monotherapie bij patienten bij wie dieet en lichaamsbeweging alleen geen adequate verbetering geeft en voor wie metformine ongeschikt is als middel wegens onverdraagbaarheid of is gecontra-indiceerd wegens nierinsufficientie. Trajenta® is ook gej'ndiceerd als comblnatietherapie: in combinatie met metformine wanneer dieet en lichaamsbeweging plus metformine alleen geen
adequate verbelering van de bloedglucoseregulatie geeft; in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine wanneer dieet en lichaamsbeweging plus duale behandeling met deze geneesmiddelen geen adequate
verbetering van de bloedglucoseregulatie geeft en in combinatie met insuline met of zonder metformine wanneer
deze therapie alleen, met dieet en lichaamsbeweging, geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie
geeft. Dosering: Eenmaal per dag 5 mg, Bij patienten met een verminderde nierfunctie of leverfunctie hoeft de
dosering van Trajenta® niet te worden aangepast. Aanpassing van de dosering op basis van leeftijd is niet nodig.
Als linagliptine wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat of met insuline, kan worden overwogen
om de dosering van het sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen om de kans op hypoglykemie te verminderen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor enig bestanddeel van het product Waarschuwingen: Trajenta"
mag niet worden gebruikt bij patienten met diabetes type 1 of voor behandeling van diabetische ketoacidose. In
klinische onderzoeken naar Trajenta* als onderdeel van combinatietherapie met geneesmiddelen waarvan niet bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken (metformine), waren de gemelde hypoglykemiepercentages bij Trajenta®
gelijk aan die bij patienten die placebo gebruikten. Wanneer Trajenta® werd gebruikt als aanvulling op een sulfonylureumderivaat (met een achtergrond van metformine), nam de incidentie van hypoglykemie meer toe dan die
van placebo, Het is bekend dat sulfonylureumderivaten en insuline hypoglykemie veroorzaken. Voorzichtigheid is
dan ook geboden wanneer Trajenta® wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat en/of insuline.
Er kan een dosisverlaging van het sulfonylureumderivaat of insuline worden overwogen, Er zijn spontaan geme-de
bijwerkingen van acute pancreatitis gerapporteerd tijdens postmarketingervaring met linagliptine. Patienten moeten
worden ge'i'nformeerd over het karakteristieke symptoom van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige buikpijn. Het
verdwijnen van pancreatitis is waargenomen nadat inname van linagliptine wordt gestaakt. Als pancreatitis wordt
vermoed, moet inname van Trajenta worden gestaakt. Interacties: Linagliptine is een zwak remmer van CYP3A4 en is
geen inductor van CYP-iso-enzymen, Linagliptine remt P-glyco-proteTnegemedieerd transport van digoxine met lage
potentie. Volledige werkzaamheid van linagliptine in combinatie met sterke Pgpinductoren, zoals rifampicine wordt
wellicht niet bereikt, met name bij lange-termijntoediening. Uit klinische gegevens blijkt dat de kans op klinisch significante interacties door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen laag is, Bijwerkingen: In placebogecontroleerde
onderzoeken was de algehele incidentie van bijwerkingen bij patienten behandeld met placebo gelijk aan die van
patienten behandeld met 5 mg Trajenta' (63,1 % versus 60,3%). Het staken van de behandeling als gevolg van bijwerkingen kwam vaker voor bij patienten die een placebo ontvingen in vergelijking met 5 mg Trajenta® (4,4% versus
3,3%). De meest gemelde bijwerking was hypoglykemie zoals gezien bij de drievoudige combinatie Trajenta" plus
metformine plus sulfonylureumderivaat 14,6% vs. 7,6% bij placebo. In de placebogecontroleerde onderzoeken trad
bij 6,2% van de patienten "hypoglykemie" op als bijwerking bij Trajenta®. Hiervan was 5,1 % een lichte vorm en 1,0%
een matige vorm en 0,1 % werd geklassificeerd als een ernstige vorm. In een prospectieve meta-analyse vanl 9 klinische studies onder 9459 patienten met diabetes type 2, ging behandeling met linagliptine niet gepaard met een
toename van het cardiovasculaire risico. Pancreatitis werd vaker gemeld bij patienten gerandomiseerd op linagliptine
(5 gevallen bij een totaal van 4302 patienten die linagliptine kregen tegenover 1 geval bij 2364 patienten die placebo
kregen), Verpakking: Trajenta* tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 28 tabletten. Afleverstatus:
U,R. Registratie: Trajenta® 5 mg: EU/1/11/707/003 (28 tabl), Vergoeding en prijzen: Trajenta® 5 mg tabletten
worden volledig vergoed voor mono, duo en triple therapie binnen het GVS. Trajenta® wordt niet vergoed in combinatie met insuline, Voor prijzen, zie KNMP-taxe, Volledige productinformatie (16 juni 2014) is op aanvraag beschikbaar. Boehringer Ingelheim bv,, Comeniusstraat 6,1817 MS Alkmaar Tel: 0800-2255889. Datum: 1 januari 2015.
Referenties: 1. SPC Trajenta® geraadpleegd in juli 2016.2. SPC Jentadueto® geraadpleegd in juli 2016,
Verkorte productinformatie Jentadueto"
Samenstelling: 2,5 mg linagliptine en 850 mg metforminehydrachloride & 2,5 mg linagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride per tablet, Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring, Farmacotherapeutische groep:
geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen: een DPP 4-remmer en een
biguanide, ATC-code: A1OBD11. Indicates: Jentadueto is ge'indiceerd, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voor
verbetering van de glucoseregulering bij volwassen patienten met diabetes mellitus type 2 die niet optimaal gereguleerd zijn
met de maximaal verdraagbare dosis van metformine alleen, of bij patienten die al behandeld worden met een combinatie
van linagliptine en metformine; in combinatie met een sulfonylureumderivaat (SU), als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, bij patienten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximaal verdraagbare dosis van metformine en een SU; en in
combinatie met insuline, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de glucoseregulering bij patienten wanneer insuline en metformine alleen niet voldoende glucoseregulering bieden, Dosering; De dosering van Jentadueto
moet individueel worden ingesteld op basis van het huidige medicatieschema van de patient, de werkzaamheid en de verdraagbaarheid, waarbij de aanbevolen maximale dagdosis van 5 mg linagliptine plus 2000 mg metformine niet mag worden
overschreden. Als Jentadueto wordt gebruikt in combinatie met een SU of insuline, kan het nodig zijn om de dosis van het SU
of insuline te verlagen om de kans op hypoglykemie te verminderen. Voor de verschillende doses metformine is Jentadueto
leverbaar in sterktes van 2,5 mg linagliptine plus 850 mg metformine en 2,5 mg linagliptine plus 1000 mg metformine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor een van de hulpstoffen; Diabetische ketoacidose;
Nierfalen of nierdisfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min); Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen beinvloeden zoals:
dehydratie, ernstige infectie, shock; Acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals: hart- of ademhalingsfalen, recent myocardinfarct, shock; Leverinsufficientie, acute alcoholintoxicatie, alcoholisme, Waarschuwingen:
Jentadueto mag niet worden gebruikt bij patienten met diabetes type 1 of voor behandeling van diabetische ketoacidose.
Voorzichtigheid is geboden in combinatie met een SU of insuline in verband met hypoglykemie. Er kan een dosisverlaging van
het SU/insuline worden overwogen, Lactaatacidose is een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie die veroorzaakt
wordt door stapeling van metformine, De incidentie van lactaatacidose kan en moet verminderd worden door ook andere risicofactoren te beoordelen die met lactaatacidose geassocieerd worden, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig
vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficientie en aandoeningen die hypoxie kunnen veroorzaken, Omdat metformine
wordt uitgescheiden door de nieren, dienen serumcreatininespiejels voor het instellen van de behandeling, en daarna regel-»
matig te worden bepaald. Extra voorzichtigheid is geboden in situaties waarbij'de nierfunctie kan verminderen, bijvoorbeeld bij
installing op bloeddrukverlagende middelen, diuretica of NSAID's. Omdat Jentadueto metformine bevat, moet de behandeling
48 uur voor een electieve chirurgische ingreep onder anesthesie gestopt worden, Intravasculaire toediening van jodiumhoudend contrastmiddel voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen dat in verband is gebracht met lactaatacidose bij
patienten die met metformine behandeld worden, Bij het behandelen van patienten van 80 jaar en ouder is voorzichtigheid
geboden, Omdat Jentadueto metformine bevat, moet bij elke vorm van acidose de behandeling met Jentadueto direct worden
stopgezet en moet de patient gehcht behandeid worden, Tijdens post-marketingervaring met linagliptine zijn spontaan gevallen van acute pancreatitis als bijwerking gemeld, Patienten dienen op de hoogte gebracht te worden van de kenmerkende
symptomen van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige buikpijn, Het verdwijnen van pancreatitis is waargenomen na het
staken van de behandeling met linagliptine. Indien pancreatitis wordt vermoed, dient de behandeling met Jentadueto gestaakt te worden. Bijwerkingen: De meest frequent gemelde bijwerking voor Jentadueto was diarree, met een vergelijkbare
incidentie bij metformine plus placebo, Er kan hypoglykemie optreden wanneer Jentadueto samen wordt toegediend met een
SU. De algehele incidentie van bijwerkingen bij patienten die werden behandeld met placebo en metformine is vergelijkbaar
met wat werd waargenomen bij linagliptine 2,5 mg en metformine. De stopzetting van de therapie vanwege bijwerkingen
was vergelijkbaar bij patienten die placebo en metformine kregen en bij patienten die werden behandeld met Jentadueto.
Wanneer Jeitadueto werden toegediend in combinatie met een SU of met insuline, was hypoglykemie de vaakst gemelde
bijwerking, Langetermijnbehandeling met metformine is in verband gebracht met een afname van de vitamine-B12-absorptie, wat in zeer zeldzame gevallen kan resulteren in klinisch significante vitamine-B12-deficientie. Verpakking: Jentadueto® tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 60 tabletten. Afleverstatus: U.R, Registratie: Jentadueto®
2,5 mg/850 mg: EU/1/12/780/006; 2,5 mg/1000 mg: EU/1/12/780/020 (60 tabl). Vergoeding en prijzen: Jentadueto8
tabletten worden vergoed als aanvuiling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de glucoseregulering bij volwassen patienten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximaal verdraagbare dosis van metformine alleen, of patienten
die al behandeld worden met een combinatie van linagliptine en metformine, en in
combinatie met een SU. Voor prijzen, zie KNMP-taxe. Voor volledige product-infor, .
matie (8 mei, 2014) is de IB-tekst op aanvraag beschikbaar. Boehringer Ingelheim
M M | Boehringer
bv., Comeniusstraat 6,1817 MS Alkmaar, Tel: 0800-2255889 Datum: Juli, 2014,