Richtlijn voor de behandeling van patiënten met chronische

RICHTLIJN
Nederlandse federatie voor Nefrologie
Diagnostiek en Behandeling
van Patiënten met Chronische Nierschade
Herziening 2015
Status: voorlopig
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat in een individueel
geval deze aanbevelingen niet van toepassing zijn. Het is de verantwoordelijkheid van de
behandelend arts te beoordelen of de richtlijn in de praktijk toepasbaar is. Er kunnen zich feiten
of omstandigheden voordoen waardoor, in het belang van een goede zorg voor de patiënt, van
een richtlijn moet worden afgeweken.
1
TEN GELEIDE
Deze richtlijn is een herziening van de NfN/NIV richtlijn Chronische Nierschade (CNS) uit 2009.
In 2012 heeft de KDIGO organisatie (Kidney Disease Improving Global Outcome) een
evidence based richtlijn ‘Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of
Chronic Kidney Disease’ gepubliceerd (KDIGO CKD 2013). Daarnaast zijn sindsdien diverse
KDIGO richtlijnen uitgebracht over specifieke onderwerpen bij CNS, zoals anemie,
hypertensie, lipiden (KDIGO Anemia 2012, BP 2012, Lipid 2013). De werkgroep voor de
herziening van de CNS richtlijn heeft deze KDIGO richtlijnen betrokken in het vernieuwen van
de voorliggende richtlijn.
Richtlijndoelstelling:
Het geven van adviezen aan artsen over de behandeling van patiënten met CNS en voor het
tijdstip van verwijzen naar een nefroloog.
Doelgroepen
De richtlijn is van toepassing op alle patiënten met CNS, dus voor patiënten met CNS met
mild, matig tot sterk verhoogd risico op complicaties van CNS. De richtlijn is primair geschreven
voor alle professionals in de 2e lijn die bij de zorg voor patiënten met CNS zijn betrokken, zoals
internist-nefrologen,
internist-endocrinologen,
internist-vasculairgeneeskundigen
en
cardiologen.
Samenstelling van de werkgroep
De richtlijnencommissie van de NfN heeft de nefrologen die de oorspronkelijke richtlijn in 2009
hebben opgesteld, uitgenodigd voor de herziening van deze richtlijn. Dr. N.C. van der Weerd,
dr. M.B. Rookmaker en prof. dr. R.T. Gansevoort zijn gevraagd ter vervanging van vroegere
werkgroepleden. Twee leden vertegenwoordigen de richtlijnencommissie in de werkgroep, dr.
M.B Rookmaaker en dr. C.J.A.M. Konings.
- Prof. dr P.M. ter Wee (voorzitter), internist-nefroloog, VUmc, Amsterdam
- Prof. dr R.T. Gansevoort (secretaris), internist-nefroloog, UMC Groningen
- Dr E.C. Hagen, internist-nefroloog, Meander MC, Amersfoort
- Prof dr H.A.H. Kaasjager, internist-nefroloog, vasculair-geneeskundige, UMC Utrecht
- Dr C.J.A.M. Konings, internist-nefroloog, Catharina ziekenhuis, Eindhoven (lid richtlijnen
commissie NfN)
- Dr M.B. Rookmaaker, internist-nefroloog, UMC Utrecht (lid richtlijnencommissie NfN)
- Dr P.L. Rensma, internist-nefroloog, St Elisabeth ziekenhuis, Tilburg
- Dr N.C. van der Weerd, internist-nefroloog, AMC, Amsterdam
- Prof. dr J.F.M. Wetzels, internist-nefroloog, Radboudumc, Nijmegen
Werkwijze van de werkgroep
De herziening van de richtlijn is gestart omdat de inhoud van de richtlijn was verouderd en de
formele termijn van de richtlijn verliep. Op het moment van starten van de werkgroep bestond
er een voornemen bij de NfN en NIV om financiering voor een multidisciplinaire richtlijn met
het NHG (en anderen) te organiseren, die ook zou moeten resulteren in een nieuwe Landelijke
Transmurale Afspraak met het NHG. Inmiddels zijn er vergevorderde plannen dat die richtlijn
er gaat komen, waarbij het concept eind 2016 te verwachten is. Deze initiatieven zijn voor de
richtlijnencommissie aanleiding geweest om de doelgroep van de NfN richtlijn CNS vooral te
bepalen tot de 2e lijn. De werkgroep heeft er wel voor gekozen in deze nieuwe richtlijn ook
aandacht te besteden aan het beleid bij de “vroegere” stadia van CNS, omdat deze patiënten
ook in de niet-nefrologische 2e lijn worden gezien en gecontroleerd. De structuur van de vorige
richtlijn is daarbij aangepast om nog meer dan in de vorige versie een handzame leidraad voor
de praktijk te vormen.
De aanbevelingen uit de recente mondiaal geldende KDIGO richtlijnen zijn door de
werkgroep als basis genomen en waar mogelijk verwerkt in de huidige richtlijn. De door KDIGO
2
gebruikte GRADE systematiek is daarbij ook in de huidige richtlijn gehanteerd. Voor stellingen
met graad 1 bewijs wordt gesproken over aanbevelingen, en voor stellingen met graad 2 bewijs
over suggesties (KDIGO CKD 2013). De kwaliteit van het ondersteunend bewijs is daarbij
aangegeven met A, B, C of D. Een stelling is niet gegradeerd als deze is gebaseerd op
algemeen gebruik of wanneer er geen specifiek bewijs beschikbaar is (KDIGO CKD 2013). De
implicaties van dit systeem voor patiënt en arts zijn aangegeven in Tabel 1. Indien specifieke
KDIGO richtlijnen niet voorhanden waren zijn nationale richtlijnen gebruikt (bijvoorbeeld de
CBO Consensus “Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen”), dan wel
heeft de werkgroep zich een oordeel gevormd (bijvoorbeeld bij het onderwerp slaap apnoe
syndroom). Bij de stellingen die voortkomen uit dergelijke paragrafen is dezelfde systematiek
gebruikt voor het beoordelen van de bewijskracht als gebruikelijk voor de KDIGO richtlijnen.
Tabel 1. De implicaties van de GRADE systematiek voor patiënt en arts (KDIGO CKD 2013).
Patiënt
De meeste patiënten willen dat de
Graad 1
maatregel wordt toegepast
“aanbeveling”
Graad 2
“suggestie”
Het merendeel van de patiënten
wil dat de maatregel wordt
toegepast, maar sommigen niet
Arts
De meeste patiënten moeten de
aanbevolen maatregel toegepast
krijgen
Verschillende keuzen zijn mogelijk.
Arts en patiënt beslissen samen of de
aanbevolen maatregel wordt
toegepast
De afzonderlijke tekstgedeelten van de richtlijn zijn door individuele werkgroepleden of door 2
werkgroepleden in samenwerking voorbereid. De hoofdstukken zijn plenair besproken in
vergaderingen van de werkgroep. Waar nodig heeft de werkgroep kritische noten toege-voegd.
De secretaris heeft vervolgens de teksten geredigeerd. De conceptrichtlijn is tot slot door de
richtlijnencommissie aan de leden van de NfN aangeboden voor commentaar.
Onafhankelijkheid werkgroepleden
De leden van de werkgroep hebben geen financieel of zakelijk belang bij de aanbevelingen
die in de richtlijn worden gedaan.
Betekenis van de richtlijn
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed
gedragen inzichten en aanbevelingen, waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om
kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’,
kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de
richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs
noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, wordt aanbevolen dit
beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt te doen.
Herziening
Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal door de Richtlijnencommissie van
de Nederlandse Federatie voor Nefrologie worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer
naar de mening van deze commissie ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk
maken de richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 5 jaar vervallen en zal een
herzieningsprocedure worden gestart.
3
INHOUDSOPGAVE
INTRODUCTIE
6
SAMENVATTING VAN DE RICHTLIJN
7
1. DEFINITIE EN PREVALENTIE VAN CHRONISCHE NIERSCHADE (CNS)
15
2. OPSPOREN EN VASTSTELLEN VAN CNS EN DE OORZAAK ERVAN
2.1. Opsporen van CNS
2.2. Nierfunctie
2.3. Albuminurie
2.4. Overige diagnostiek
18
18
19
22
24
3. GEVOLGEN VAN CNS
3.1.
CNS met mild tot matig verhoogd risico
3.1.1. Progressief verlies van nierfunctie
3.1.2. Progressieve vaatschade
3.2.
CNS met sterk verhoogd risico
3.2.1. Idem als bij CNS met mild tot matig verhoogd risico
3.2.2. Overige stoornissen geassocieerd met CNS
25
27
27
27
27
27
27
4. LABORATORIUMDIAGNOSTIEK OM DE GEVOLGEN VAN CNS TE VERVOLGEN
4.1.
CNS met mild tot matig verhoogd risico
29
4.1.1. Progressie van nierfalen
29
4.2.
CNS met sterk verhoogd risico
30
4.2.1. Idem als bij CNS met mild tot matig verhoogd risico
30
4.2.2. Metabole complicaties van nierfalen
30
5. BELEID BIJ CNS
5.1.
CNS met mild tot matig verhoogd risico, aandacht voor
5.1.1. Leefstijl
5.1.2. Bloeddruk
5.1.3. Diabetes
5.1.4. Lipiden
5.1.5. Trombocytenaggregatie remmers
5.1.6. Vaccinaties
5.2.
CNS met sterk verhoogd risico, aandacht voor
5.2.1. Idem als bij CNS met mild tot matig verhoogd risico
5.2.2. Albuminurie of proteïnurie
5.2.3. Eiwitinname
5.2.4. Calcium, fosfaat en parathormoon
5.2.5. Urinezuur
5.2.6. Kalium
5.2.7. Metabole acidose
5.2.8. Voorkomen additionele nierschade
32
33
36
40
41
44
45
46
47
47
49
50
52
52
53
54
4
5.2.9. Bloedarmoede
5.2.10. Slaap-apnoe syndroom
5.2.11. Vaccinaties
57
62
63
6. VERWIJZING NAAR NEFROLOOG OF SPECIALIST MET SPECIFIEKE CNS KENNIS
6.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico
64
6.2. CNS met sterk verhoogd risico
64
Bijlagen
Bijlage 1: Formules
Bijlage 2: Referenties
67
68
5
INTRODUCTIE
In het verleden waren nierfunctiestoornissen vooral het gevolg van klassieke nierziekten, zoals
glomerulonefritis, vasculitis, interstitiële nefritis – al dan niet in relatie tot een urologisch lijden
– en type 1 diabetes mellitus. Momenteel is het aantal mensen dat eindstadium nierfalen
bereikt als gevolg van die ziekten in absolute zin aan het afnemen, terwijl het aantal mensen
dat eindstadium nierfalen bereikt als gevolg van type 2 diabetes, hypertensie of
atherosclerotisch vaatlijden, toeneemt (Stengel 2003, Gansevoort (KI) 2004, van Dijk 2005,
Foley 2007).
Bij veel patiënten blijkt de achteruitgang van de nierfunctie door te gaan ook al is de
oorspronkelijke oorzaak van de nierschade verdwenen, zodat bij hen risico op het ontstaan
van eindstadium nierfalen bestaat, met name als er sprake is van verhoogde albuminurie.
Daarnaast is de laatste jaren steeds duidelijker geworden dat zowel een gestoorde nierfunctie
als ook een toegenomen albuminurie belangrijke risicomarkers zijn voor het ontstaan van harten vaatziekten. Bij patiënten met CNS dient dan ook al vanaf een vroege fase controle en
behandeling plaats te vinden om achteruitgang van de nierfunctie te vertragen en om
cardiovasculaire complicaties te voorkomen.
Als de nierfunctie duidelijk is afgenomen treden vaak verstoringen van het milieu
interieur op. De bijkomende late gevolgen en complicaties van CNS vormen een complex
geheel en vereisen specifieke deskundigheid. Tijdige verwijzing van patiënten met CNS naar
een nefroloog dan wel een specialist met specifieke kennis van deze problematiek is dan ook
noodzakelijk. Juist een vroegtijdige optimalisering van de behandeling van dergelijke patiënten
kan tot vermindering van morbiditeit en mortaliteit leiden, wat ook na starten van
dialysebehandeling aantoonbaar blijft bestaan (Innes 1992, Jungers 1993, Sesso 1996, Ifudu
1996, Ellis 1998, Arora 1999, Churchill 1997, Levin 2000, Cass 2002, Roderick 2002, Stoves
2001, Kessler 2003, Frimat 2004).
Om het werkveld te ondersteunen bij de behandeling van patiënten met CNS is door de
Nederlandse Federatie voor Nefrologie de richtlijn “Diagnostiek en behandeling van patiënten
met CNS” geschreven. Deze richtlijn begint met een opsomming van stellingen, die in de
daaropvolgende hoofdstukken en paragrafen van een rationale worden voorzien.
Het eerste hoofdstuk geeft een beschrijving van de definitie van nierschade, gevolgd
door een indeling van CNS en een beschrijving van de prevalentie ervan in Nederland. Terwijl
in de vorige richtlijn de indeling grotendeels was gebaseerd op de mate van verlies van
nierfunctie, wordt nu bij de indeling van CNS ook een belangrijke rol toegekend aan de mate
van albuminurie. Op basis van epidemiologische studies is er in navolging van de recente
internationale richtlijnen voor gekozen de ernst van CNS te relateren aan de prognose wat
betreft het ontwikkelen van eindstadium nierfalen en wat betreft cardiovasculaire eindpunten.
Dat leidt tot een indeling in 3 categorieën, gebaseerd op mate van nierfunctie en albuminurie,
met een respectievelijk mild, matig of sterk verhoogd risico op deze eindpunten. Ongeveer
90% van de mensen met CNS heeft nierschade met een mild tot matig verhoogd risico en
staat over het algemeen onder controle van de huisarts, dan wel van een diabetoloog, internist,
vasculair geneeskundige, cardioloog ofwel nefroloog. Ongeveer 10% heeft een sterk verhoogd
risico, en wordt hoofdzakelijk gecontroleerd door de nefroloog in samenwerking met de
huisarts.
In de daaropvolgende hoofdstukken komen aan bod: het vaststellen van CNS en de
gevolgen ervan. Veel aandacht wordt geschonken aan de behandeling van mensen met CNS
en de verwijsindicaties. In die hoofdstukken wordt onderscheid gemaakt in het beleid bij CNS
met mild tot matig verhoogd risico en het beleid bij CNS met matig tot sterk verhoogd risico.
Tot slot, om het lezen van de huidige richtlijn te vergemakkelijken wordt per hoofdstuk
c.q. paragraaf een korte, puntsgewijze beschrijving van de belangrijkste veranderingen ten
opzichte van de vorige richtlijn gegeven.
6
SAMENVATTING VAN DE RICHTLIJN
1.
DEFINITIE EN PREVALENTIE VAN CHRONISCHE NIERSCHADE (CNS)
1.1:
Er is sprake van CNS in geval van een verminderde nierfunctie en/of tekenen van
structurele renale afwijkingen, die gedurende minimaal 3 maanden aanwezig zijn (niet
gegradeerd).
CNS wordt geclassificeerd op basis van oorzaak, nierfunctie en albuminurie
categorieën (graad 1B).
Er wordt onderscheid gemaakt in 6 categorieën van nierfunctie en 3 categorieën van
albuminurie (niet gegradeerd).
Groepeer GFR en albuminurie categorieën met vergelijkbaar relatief risico op CNS
geassocieerde gezondheidsrisico’s in globale risicocategorieën (niet gegradeerd).
1.2:
1.3:
1.4:
2.
OPSPOREN EN VASTSTELLEN VAN CNS EN DE OORZAAK ERVAN
2.1.
Opsporen van CNS
2.1.1: Bij patiënten met risicofactoren voor CNS, zoals patiënten bekend met hypertensie of
diabetes mellitus, of een voorgeschiedenis met hart- en vaatziekten, is het gewenst
eenmaal per jaar eGFR en albuminurie te meten (niet gegradeerd).
2.1.2: Bij patiënten met een bekende nierziekte (bijv. cystenieren) of een systeemziekte
waarbij glomerulaire afwijkingen kunnen voorkomen (bijv. SLE) en bij patiënten met
urologische problematiek (recidiverende pyelonefritis, spina bifida, reflux), bij wie de
eGFR en albuminurie nog normaal zijn, is het gewenst tenminste eenmaal per jaar de
bloeddruk, eGFR, albuminurie/proteïnurie en erytrocyturie te onderzoeken (niet
gegradeerd).
2.2.
Nierfunctie
2.2.1: Het is aanbevolen voor het schatten van de nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid)
de CKD-EPI formule te gebruiken (graad 1B).
2.2.2: Zorgverleners moeten de klinische omstandigheden begrijpen waarin de schatting van
nierfunctie minder nauwkeurig is (graad 1B).
2.2.3: In specifieke omstandigheden, bijvoorbeeld als het een beslissing tot een bepaalde
behandeling moet onderbouwen, wordt gesuggereerd de GFR te schatten middels een
andere methode, zoals met exogene markers (zoals iothalamaat of iohexol), cystatine
C of 24 uurs creatinine- en/of ureumklaring (graad 2B).
2.3.
Albuminurie
2.3.1: Voor een eerste test op de aanwezigheid van albumine in de urine zijn de volgende
mogelijkheden beschikbaar (in volgorde van voorkeur). In alle gevallen verdient meting
in een ochtendurine de voorkeur (graad 2B):
1) urine albumine-creatinine ratio (ACR);
2) urine totaal proteïne-creatinine ratio (PCR);
3) reagens teststrook op albumine met automatische aflezing;
4) reagens teststrook op albumine met handmatige aflezing.
2.3.2: Zorgverleners moeten de omstandigheden begrijpen die de interpretatie van een
albuminurie meting beïnvloeden, en moeten een bevestigende meting aanvragen zoals
hieronder aangegeven (niet gegradeerd):
→ bevestig een positieve teststrook meting met een kwantitatieve meting en druk die
uit als de ratio ten opzichte van creatinine (ACR of PCR).
7
→ bevestig een ACR>3 mg/mmol in een random urinemonster in een ochtend urine
monster.
→ als een meer accurate meting van albumine of totaal eiwit in de urine gewenst is,
meet dan de albumine of totaal eiwit uitscheiding in een 24uurs urine.
2.4.
Overige diagnostiek
2.4.1:
Evalueer de klinische context, inclusief de persoonlijke en de familie anamnese, de
gebruikte medicatie, het lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek om de
oorzaak van de CNS op te sporen (niet gegradeerd).
3.
GEVOLGEN VAN CNS
3.1.
CNS met mild tot matig verhoogd risico
3.1.1:
Alhoewel patiënten met CNS meestal pas klachten hebben bij nierschade met sterk
verhoogd risico (code rood), hebben ze ook bij nierschade met mild (code geel) tot
matig (code oranje) verhoogd risico al een toegenomen kans op het ontwikkelen van
cardiovasculaire eindpunten en op progressief verlies van nierfunctie (niet
gegradeerd).
De levensverwachting van mensen met CNS neemt af met toenemende ernst van de
nierschade (niet gegradeerd).
3.1.2:
3.2.
CNS met matig tot sterk verhoogd risico
3.2.1:
Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico (code rood) treden klachten en
complicaties op van meerdere orgaansystemen (niet gegradeerd).
4.
LABORATORIUMDIAGNOSTIEK OM GEVOLGEN VAN CNS TE VERVOLGEN
4.1.
CNS met mild tot matig verhoogd risico
4.1.1.
Progressie van nierfalen
4.1.1:
Meet GFR en albuminurie éénmaal per jaar of vaker bij mensen met CNS. De
frequentie is afhankelijk van de mate van nierschade (zie diagram) (niet gegradeerd)
Men moet zich realiseren dat kleine fluctuaties in GFR geregeld voorkomen en niet
noodzakelijkerwijs op progressie duiden (niet gegradeerd).
Progressie van CNS is gedefinieerd als een geconfirmeerde afname van GFR
categorie (van 1 naar 2, van 2 naar 3a, van 3a naar 3b, van 3b naar 4, van 4 naar 5)
plus een afname in GFR van 25% of meer (niet gegradeerd).
Snelle progressie van CNS is gedefinieerd als een geconfirmeerde daling in GFR van
meer dan 5 ml/min/1.73m2 per jaar (niet gegradeerd).
4.1.2:
4.1.3.
4.1.4:
4.2.
CNS met matig tot sterk verhoogd risico
4.2.1.
Metabole complicaties van nierfalen
4.2.1:
Meet het serum kalium-, calcium-, fosfaat-, PTH- en bicarbonaatgehalte, en Hb bij
mensen met CNS met matig (code oranje) tot sterk (code rood) verhoogd risico. Meet
in geval van een verhoogd PTH ook vitamine D, en in geval van een verlaagd Hb ook
ferritine en transferrinesaturatie. De frequentie van deze metingen is afhankelijk van
de mate van nierschade (niet gegradeerd).
8
5.
BELEID BIJ CNS
5.1.
CNS met mild tot matig verhoogd risico
5.1.1.
Leefstijl (stop roken, voorkom overgewicht, en beperk zoutinname)
5.1.1.1:
Mensen met CNS moeten worden gestimuleerd om
1. een gezond lichaamsgewicht na te streven (BMI 20-25),
2. lichamelijke inspanning te leveren in overeenstemming met cardiovasculaire
gezondheid (streven naar 5 keer per week 30 minuut),
3. roken te stoppen (graad 1D).
4. alcoholinname te beperken.
De zoutinname moet bij mensen met CNS worden verlaagd tot <2000 mg natrium
per dag (90 mmol natrium) (overeenkomend met 5 gram zout), tenzij anderszins
gecontra-indiceerd (graad 1C).
5.1.1.2:
5.1.2.
Bloeddruk
5.1.2.1.
Streefniveau bloeddruk
5.1.2.1.1: Bij patiënten met CNS (zowel bij personen met als ook zonder diabetes mellitus) en
een normale albuminurie (<3 mg/mmol of <30 mg/24 uur) van wie de ‘office’
bloeddruk consistent >140 mmHg systolisch of >90 mmHg diastolisch is, moeten
bloeddruk-verlagende middelen worden voorgeschreven om een bloeddruk te
bereiken die consistent ≤140 mmHg systolisch en ≤90 mmHg diastolisch is (graad
1B).
5.1.2.1.2: Bij patiënten met CNS (zowel bij personen met als ook zonder diabetes mellitus) en
een matig verhoogde of sterk verhoogde albuminurie (≥3 mg/mmol of ≥30 mg/24
uur) van wie de ‘office’ bloeddruk consistent >130 mmHg systolisch of >80 mmHg
diastolisch is, is het gewenst bloeddrukverlagende middelen voor te schrijven
teneinde een bloeddruk te bereiken die consistent ≤130 mmHg systolisch en ≤80
mmHg diastolisch is (graad 2D).
5.1.2.1.3: Informeer naar houdingsafhankelijke duizeligheid en controleer CNS patiënten die
voor hypertensie worden behandeld op houdingsafhankelijke hypotensie (niet
gegradeerd).
5.1.2.1.4: Het kan gewenst zijn streefwaarden voor de bloeddruk en antihypertensieve
middelen te individualiseren afhankelijk van leeftijd, co-existente cardiovasculaire
aandoeningen en andere comorbiditeiten, risico van progressie van CNS, het wel of
niet bestaan van retinopathie in geval van diabetes mellitus, en tolerantie voor de
behandeling (niet gegradeerd).
5.1.2.2.
Keuze van het bloeddrukverlagende middel
5.1.2.2.1: Mensen met CNS (zowel personen met als ook zonder diabetes mellitus) moeten
een ARB of ACE remmer gebruiken in geval van een sterk verhoogde albuminurie
(>30 mg/mmol of >300 mg/24 uur) (graad 1B) en bij voorkeur ook in geval van een
matig verhoogde albuminurie (3-30 mg/mmol of 30-300 mg/24 uur) (graad 2D).
5.1.2.2.2: Maak bij oudere patiënten met CNS de behandelschema’s voor hypertensie op maat
door zorgvuldig rekening te houden met leeftijd, co-morbiditeit en andere
behandelingen, door geleidelijke opbouw van de behandeling en aandacht voor
nadelige effecten van de bloeddrukbehandeling, inclusief elektrolytstoornissen,
acute verslechtering van nierfunctie, orthostatische hypotensie en bijwerkingen van
medicatie (niet gegradeerd).
9
5.1.3.
Diabetesregulatie
5.1.3.1:
Een hemoglobine A1c (HbA1c) spiegel van ~53 mmol/mol (~7.0%) moet worden
nagestreefd om progressie van de microvasculaire complicaties van diabetes, zoals
diabetische nierschade, te voorkomen dan wel af te remmen (graad 1A).
Een HbA1c spiegel van <53 mmol/mol (<7.0%) moet niet worden nagestreefd bij
patiënten met risico op hypoglycemie (graad 1B) of bij mensen met co-morbiditeit of
beperkte levensverwachting en risico op hypoglycemie (graad 2C).
5.1.3.2:
5.1.4.
Lipiden
5.1.4.1.
Streefniveau lipiden
5.1.4.1.1: Bij volwassenen met CNS wordt aangeraden eenmalig een lipidenprofiel (totaal
cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceriden) te bepalen (graad 1C).
5.1.4.1.2: Bij de meerderheid van de volwassenen met CNS is herhaald meten van het
lipidenprofiel niet noodzakelijk (niet gegradeerd).
5.1.4.2.
De keuze van het lipidenverlagende middel
5.1.4.2.1: Bij volwassenen ≥50 jaar met een eGFR <60 ml/min/1.73 m2 wordt behandeling
met een statine of combinatie statine/ezetimibe geadviseerd (graad 1A).
5.1.4.2.2: Bij volwassenen ≥50 jaar met CNS en een eGFR ≥60 ml/min/1.73m2 wordt
behandeling met een statine geadviseerd (graad 1B).
5.1.4.2.3: Bij volwassenen tussen de 18–49 jaar oud met CNS wordt behandeling met een
statine gesuggereerd indien sprake is van een of meer onderstaande condities
(graad 2A):
bekend coronairlijden (myocardinfarct of eerdere coronaire revascularisatie)
diabetes mellitus
eerder ischemisch CVA
geschat 10 jaars risico op coronaire hartdood of niet fataal myocardinfarct >10%
5.1.5.
Trombocyten aggregratieremmers
5.1.5.1: Patiënten met CNS dienen na een cardiovasculair eindpunt acetylsalicylzuur te
krijgen als secundaire preventie (graad 1B).
5.1.5.2: Er is onvoldoende bewijs om patiënten met CNS acetylsalicylzuur dan wel de nieuwe
plaatjesaggregatieremmers voor te schrijven als primaire preventie (niet gegradeerd).
5.1.6.
Vaccinaties
5.1.6.1: Patiënten met chronische nierschade dienen jaarlijks een influenza vaccinatie
aangeboden te krijgen (graad 1B).
5.1.6.2: Bij indicatie tot toediening van vaccinatie met een verzwakt levend vaccin dient de
immuunstatus van patiënten met CNS alsmede medicatie gebruik (bv. gebruik van
corticosteroïden) meegenomen te worden in de overweging (conform richtlijnen van
het RIVM).
5.2.
CNS met matig tot sterk verhoogd risico
5.2.1
Idem als bij vroege CNS
10
5.2.2.
Proteïnurie verlaging
5.2.2.1: Bij patiënten met sterk verhoogde albuminurie (ACR >30 mg/mmol (of >300 mg/24
uur) moet worden gestreefd naar een bloeddruk ≤130/80 mmHg, waarbij eerste keus
bloeddrukverlagende geneesmiddelen om deze bloeddruk te bereiken ACE remmers
dan wel ARB's zijn (graad 1B).
5.2.2.2: Tijdens behandeling moet getracht worden albuminuriewaarden <30 mg/mmol (ofwel
<300 mg/24 uur, dan wel proteïnurie waarden <0.5 g/24 uur) te bereiken,
onafhankelijk van de bloeddruk. Dit kan bereikt worden door dosering van ACE
remmer dan wel ARB op te hogen, of deze middelen te combineren met een 3 tot 5
gram zoutbeperkt dieet en/of een (thiazide) diureticum. Daarbij moet haalbaarheid
individueel bepaald worden (graad 2D).
5.2.2.3: Er is onvoldoende bewijs voor combinatie behandeling ACE remmer met een ARB,
dan wel combinatie behandeling ACE remmer/ARB met een aldosteron antagonist
om progressie van CNS te verminderen (niet gegradeerd).
5.2.3
Eiwitbeperking
5.2.3.1: Er wordt gesuggereerd eiwitinname te beperken tot 0.8 g/kg ideaal lichaamsgewicht
per dag bij mensen met een GFR <30 ml/min/1.73 m2 (graad 2B).
5.2.3.2: Er wordt gesuggereerd een hoge eiwitinname te vermijden (>1.3 g/kg ideaal
lichaamsgewicht per dag) bij mensen met risico op progressie van CNS (graad 2C).
5.2.3.3: Het wordt aanbevolen dat mensen met CNS met sterk verhoogd risico
gespecialiseerd dieetadvies krijgen en dieetinformatie in de context van een
educatieprogramma, afgestemd op de ernst van CNS en de noodzaak om te
interveniëren op inname van eiwit, maar ook zout, fosfaat en kalium (graad 1B).
5.2.4.
Calcium, fosfaat en parathormoon
5.2.4.1: Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico wordt gesuggereerd het serum
fosfaat binnen normaalwaarden volgens de lokale laboratorium referentiewaarden te
houden (graad 2C).
5.2.4.2: Het is onbekend wat de optimale waarde voor het PTH gehalte is bij patiënten met
CNS met sterk verhoogd risico. Bij patiënten bij wie het PTH verhoogd is, wordt
gesuggereerd te onderzoeken of er sprake is van hyperfosfatemie, hypocalciemie,
en/of vitamine D deficiëntie (graad 2C).
5.2.4.3: Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico wordt gesuggereerd niet
routinematig vitamine D supplementen of analogen voor te schrijven om PTH te
onderdrukken, in afwezigheid van vermoeden op of aangetoonde vitamine D
deficiëntie (graad 2B).
5.2.5.
Urinezuur
5.2.5.1: Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van urinezuurverlagende medicatie aan te
bevelen dan wel af te wijzen bij mensen met symptomatische of asymptomatische
hyperuricemie om de progressie van nierfunctieverlies af te remmen (niet
gegradeerd).
5.2.6.
Kalium
5.2.6.1: Er wordt gesuggereerd het serum kaliumgehalte niet >5,5 mmol/l te laten stijgen om
het optreden van hartritmestoornissen te voorkomen. Zowel verhoogd kalium (>5,5
mmol/l) als verlaagd/laagnormaal kalium (<4,0 mmol/l) zijn geassocieerd met sterfte
en cardiovasculaire eindpunten (graad 2B).
11
5.2.6.2: Om het serum kaliumgehalte te verlagen wordt geadviseerd: dieet (kalium beperking
2000-3000 mg [50-75 mmol] per dag), aanpassen kaliumverhogende medicatie,
correctie van metabole acidose en eventueel in laatste instantie kaliumbinders (bij
voorkeur niet-natriumhoudende binders) (graad 1C).
5.2.7.
Metabole acidose
5.2.7.1: Gesuggereerd wordt bij mensen met CNS en een serum bicarbonaat <20 mmol/L
behandeling te starten met oraal bicarbonaat om de serum bicarbonaatspiegel binnen
de normale range te houden (graad 2B).
5.2.8.
Voorkomen additionele nierschade
5.2.8.1: GFR moet in beschouwing worden genomen bij het voorschrijven van
geneesmiddelen.
5.2.8.2: Het wordt aanbevolen potentieel nefrotoxische geneesmiddelen en renaal
uitgescheiden geneesmiddelen tijdelijk te staken bij mensen met een GFR <60
ml/min/1.73 m2 in geval van bijkomende ziekten die het risico op acuut nierfalen
vergroten. Dit betreft o.a.: ACE remmers/ARBs, aldosteron antagonisten, diuretica,
NSAIDs, metformine, lithium, en digoxine (graad 1C).
5.2.8.3: Het wordt aanbevolen bij iedereen met een GFR <45 ml/min/1.73 m2, en bij mensen
met een GFR 45-60 ml/min/1.73 m2 met ofwel diabetes dan wel 2 of meer
risicofactoren, die een electief onderzoek ondergaan met gebruik van intravasculaire
toediening van jodium houdende contrastmiddelen te begeleiden volgens de CBO
richtlijn “Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen”, waaronder:
→ Vermijden van hoog osmolaire middelen (graad 1B);
→ Gebruiken van de laagst mogelijke contrastdosis (niet gegradeerd);
→ Stoppen van nefrotoxische middelen voor en na de ingreep (graad 1C);
→ Voldoende hydreren voor en na het onderzoek met fysiologisch zout dan wel
natriumbicarbonaat (graad 1A);
→ Meten van de GFR 48–96 uur na de ingreep (graad 1C).
5.2.8.4: Het wordt aanbevolen om gadolinium-houdende contrastvloeistoffen niet te gebruiken
bij mensen met een GFR <15 ml/min/1.73 m2 tenzij er geen alternatief onderzoek
beschikbaar is (graad 1B).
5.2.8.5: Het wordt gesuggereerd bij mensen met een GFR 15-30 ml/min/1.73 m2 bij wie
onderzoek met gadoliniumhoudende contrastvloeistoffen vereist is, bij voorkeur een
macrocyclisch chelaat preparaat te gebruiken (graad 2B).
5.2.9.
Bloedarmoede
5.2.9.1: Wanneer ijzersuppletie wordt voorgeschreven dienen de potentiële voordelen, te
weten het vermijden van bloedtransfusies, behandeling met ESA en verminderen van
anemie gerelateerde symptomen, te worden afgewogen tegen potentiële
bijwerkingen en risico’s, zoals bijvoorbeeld gastro-intestinale bijwerkingen,
anafylactische reacties en onbekende langetermijneffecten (niet gegradeerd).
5.2.9.2: Voor patiënten met een anemie zonder ijzersuppletie en met/zonder ESA wordt een
proefperiode met oraal of i.v. ijzer gesuggereerd als een stijging in Hb gehalte zonder
starten of ophogen van de ESA is gewenst, de transferrinesaturatie ≤25% en de
ferritinespiegel <200 mg/l is (graad 2C).
5.2.9.3: Er wordt gesuggereerd behandeling met ESA in principe niet te starten bij een Hb
gehalte ≥6,2 mmol/l (graad 2D).
5.2.9.4: Bij het starten van ESA therapie dient een balans te worden gevonden tussen de
potentiële voordelen (vermijden van bloedtransfusies en anemie gerelateerde
symptomen) en risico’s (bv. beroerte en hypertensie) (graad 1B).
12
5.2.9.5:
5.2.9.6:
5.2.9.7:
5.2.10.
ESA moet gebruikt worden met grote voorzichtigheid (of bij voorkeur vermeden) bij
patiënten met een actieve maligniteit (in ieder geval indien er kans is op curatie)
(graad 1B), bij een voorgeschiedenis van CVA (graad 1B) en bij een
voorgeschiedenis met een maligniteit (graad 2C).
Er is sprake van “ESA hyporesponsiveness” als na behandeling met een stabiele
ESA dosis de dosis meer dan verdubbeld moet worden om het stabiele Hb gehalte
te behouden (niet gegradeerd).
Bij patiënten met “ESA hyporesponsiveness” wordt gesuggereerd de dosis niet meer
dan te verdubbelen t.o.v. een adequate op gewicht gebaseerde startdosis of een
voorafgaande stabiele onderhoudsdosis (graad 2D).
Slaap-apnoe syndroom
5.2.10.1: Slaap-apnoe syndroom (SAS) komt veel voor bij patiënten met CNS (graad 1A).
5.2.10.2: Gezien het gunstige effect dat behandeling van SAS kan hebben op kwaliteit van
leven van patiënten met CNS wordt gesuggereerd laagdrempelig een gerichte
anamnese en onderzoek naar SAS in te zetten (niet gegradeerd).
5.2.11
Vaccinaties
5.2.11:
Patiënten met een progressief nierfalen met een GFR <30 ml/min/1.73 m2 die in de
toekomst voor nierfunctievervangende therapie in aanmerking komen, dienen
gevaccineerd te worden tegen hepatitis B waarbij gecontroleerd moet worden of er
een antistof respons is, en zo nodig dient hervaccinatie plaats te vinden (graad 1B).
6.
VERWIJZING NAAR NEFROLOOG/ SPECIALIST MET SPECIFIEKE CNS KENNIS
6.1.
CNS met mild tot matig verhoogd risico
6.1.1:
Voor patiënten met CNS wordt verwijzing naar een nefroloog of specialist met
specifieke kennis van CNS geadviseerd in de volgende gevallen (graad 1B):
Acute nierschade of een abrupte aanhoudende daling in GFR;
GFR <30 ml/min/1,73 m2;
Een geconfirmeerde significante albuminurie (ACR ≥30 mg/mmol, of AER ≥300
mg/24 uur);
Progressie van CNS: geconfirmeerde verandering van GFR stadium gepaard
gaand met meer dan 25% daling t.o.v. de uitgangswaarde van GFR of daling
van GFR met meer dan 5 ml/min/1,73 m2/jaar;
Dysmorfe erytrocyten in het urinesediment (>20 pgv);
CNS in combinatie met hypertensie, die niet voldoende reageert op behandeling
met 4 of meer middelen;
Persisterende serum kalium afwijkingen;
Terugkerende of uitgebreide nefrolithiasis;
Erfelijke nierziekte
6.2.
CNS met sterk verhoogd risico
6.2.1:
Tijdige verwijzing van patiënten met progressieve nierinsufficiëntie, waarbij
noodzaak tot start nierfunctievervangende behandeling binnen een tot twee jaar te
verwachten is, wordt aanbevolen om deze patiënten multidisciplinair voor te kunnen
bereiden op nierfunctievervangende behandeling middels een gestructureerd
programma (graad 1B).
Behandeling anders dan met dialyse of niertransplantatie moet een mogelijkheid zijn
voor diegene die ervoor kiest om nierfunctievervangende behandeling af te wijzen
6.2.2.
13
6.2.3.
(niet gegradeerd).
Indien een patiënt of het medisch team niet kiest voor nierfunctievervangende
behandeling moet deze patiënt, indien door hem/haar gewenst, multidisciplinair
ondersteund worden middels een programma met aandacht voor medische,
psychologische en sociaal-culturele aspecten (niet gegradeerd).
14
1. DEFINITIE EN PREVALENTIE VAN CHRONISCHE NIERSCHADE (CNS)
1.1: Er is sprake van CNS in geval van een verminderde nierfunctie en/of tekenen van
structurele renale afwijkingen, die gedurende minimaal 3 maanden aanwezig zijn (niet
gegradeerd).
1.2: CNS wordt geclassificeerd op basis van oorzaak, nierfunctie en albuminurie
categorieën (graad 1B).
1.3: Er wordt onderscheid gemaakt in 6 categorieën van nierfunctie en 3 categorieën
van albuminurie (niet gegradeerd).
1.4: Groepeer GFR en albuminurie categorieën met vergelijkbaar relatief risico op CNS
geassocieerde gezondheidsrisico’s in globale risico categorieën (niet gegradeerd).
Een aandoening van de nieren kan zich op verschillende manieren uiten. Er kan sprake zijn
van afwijkingen die wijzen op structurele renale schade, zoals afwijkingen in het urinesediment
(met aanwezigheid van erytrocyten, leukocyten en/of celcilinders), elektrolytstoornissen ten
gevolge van tubulaire ziekten, afwijkingen bij beeldvormend onderzoek, of een verhoogde
uitscheiding van eiwit met de urine. Later manifesteert een nieraandoening zich vaak door een
afname van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR: ‘glomerular filtration rate’), wat zich uit door
een gestegen serum creatininegehalte en/of een afgenomen (creatinine)klaring. Al deze
uitingen kunnen afzonderlijk of in combinatie met elkaar voorkomen.
Door een mondiaal kwaliteitsinitiatief (KDIGO; Kidney Disease Improving Global
Outcomes) is een richtlijn gemaakt voor classificatie van CNS. (KDIGO 2013) Aangezien
verminderde GFR en toegenomen albuminurie de meest voorkomende renale afwijkingen zijn
en beide in meta-analyses onafhankelijk sterk geassocieerd bleken met het risico op optreden
van mortaliteit, cardiovasculaire eindpunten, progressieve nierfunctie achteruitgang, acute
nierinsufficiëntie en het optreden van terminaal nierfalen, (Matsushita 2010, Gansevoort 2011,
Astor 2011, van der Velde 2011) is deze classificatie gebaseerd op de hoogte van de
albuminurie (3 categorieën, zie verder) en de glomerulaire filtratiesnelheid (6 categorieën, zie
verder). (KDIGO 2013)
De vorige richtlijn maakte onderscheid in 5 GFR categorieën, terwijl de huidige richtlijn 6
categorieën onderscheidt. De oude GFR categorie 3 (GFR 30-59 ml/min/1.73m2) werd
algemeen als te “breed” ervaren. Patiënten kunnen in deze categorie een grote daling in de
GFR vertonen en toch niet van categorie veranderen. Dit komt niet overeen met de
bevindingen in de bovengenoemde meta-analyses, welke een duidelijke en graduele toename
in risico in deze GFR categorie 3 tonen. Bovendien hoeven medicamenten meestal niet
aangepast te worden in dosering bij een hogere, maar wel bij een lagere nierfunctie in GFR
categorie 3. Om aan deze bezwaren tegemoet te komen is besloten de oude GFR categorie
3 op te splitsen. Om geen te grote breuk te veroorzaken met de oude nomenclatuur is er daarbij
gekozen deze twee GFR categorieën 3a (GFR 45-59 ml/min/1.73m2) en 3b (GFR 30-44
ml/min/1.73m2) te noemen, zodat de andere GFR categorieën niet van getal hoeven te
veranderen.
In de betreffende richtlijn wordt voor alle stadia gesproken over ‘chronic kidney disease’
(CKD) ook al is er geen sprake van een nierziekte, maar wel nierschade zich bijvoorbeeld
uitend door eiwitverlies met de urine, en ook al is de GFR niet gedaald (KDIGO CKD 2013).
Voorgesteld wordt om in analogie met de Engelstalige literatuur ook één uniforme naamgeving
te gebruiken en in Nederland te spreken over chronische nierschade (CNS) voor alle stadia,
ook al is de GFR niet verlaagd. Van CNS wordt overigens pas gesproken indien er gedurende
drie maanden of langer sprake is van persisterende afwijkingen, aangezien per patiënt zowel
albuminurie als nierfunctie kunnen variëren in de tijd. Naast dat nierfunctie en eiwitverlies een
sterke prognostische waarde hebben, geldt dit ook voor de specifieke renale diagnose. Met
name voor intramurale zorg geldt dan ook dat per patiënt de aanwezigheid van CNS uitgedrukt
moet worden als renale diagnose met GFR en albuminurie stadium, bijvoorbeeld diabetische
15
nefropathie CNS stadium G3A3 of hypertensieve nefropathie CNS stadium G4A2, waarbij de
G staat voor GFR categorie en de A voor albuminurie categorie (KDIGO 2013).
Naast deze classificatie is er door KDIGO ook een globale indeling gemaakt in 3 stadia
van CNS, welke gerelateerd is aan prognose wat betreft renale en cardiovasculaire
uitkomsten. Deze stadia worden door de mate van GFR en albuminurie bepaald, en zijn in
kleur in Figuur 1 weergegeven. Geel representeert patiënten met CNS met een mild verhoogd
risico. Deze patiënten worden over het algemeen gecontroleerd door een huisarts. Oranje zijn
patiënten met CNS met een matig verhoogd risico, welke ofwel door een huisarts (al dan niet
met consultatie) dan wel door een specialist worden gezien. In rood weergegeven zijn de
patiënten met ernstig verhoogd risico, welke over het algemeen door een specialist worden
gezien. De kans op het ontstaan van eindstadium nierfalen en cardiovasculair overlijden is
(sterk) verhoogd bij mensen met CNS ten opzichte van mensen zonder CNS. Voor het risico
op het optreden van terminaal nierfalen is dit een factor 4-20 in geval van mild verhoogd risico
(geel), een factor 4-20 in geval van een matig verhoogd risico (oranje) en een factor >80 in
geval van een sterk verhoogd risico (rood). Voor het risico op cardiovasculair overlijden is dit
een factor 1.5 – 2.2 in geval van mild verhoogd risico (geel), een factor 2.2 - 4 in geval van
een matig verhoogd risico (oranje) en een factor >4 in geval van een sterk verhoogd risico
(rood) (Levey KI 2011). Naast mate van GFR en albuminurie wordt prognose ook bepaald door
het onderliggend lijden. Naast een indeling van CNS op grond van eGFR en albuminurie
waarden moet daarom ook de diagnose worden toegevoegd.
De werkgroep onderschrijft het belang van deze indeling in globale risicostadia omdat
uiteindelijk het doel is om patiënten in te delen op basis van prognose. Een beslissing over
(vaak preventieve) behandeling moet uitgaan van het overall risico op toekomstige morbiditeit
en mortaliteit. In deze richtlijn wordt dan ook onderscheid gemaakt in het diagnostisch
(hoofdstuk 3 en 4), het therapeutisch (hoofdstuk 5) en het verwijsbeleid (hoofdstuk 6) bij
patiënten met CNS met een mild tot matig verhoogd risico en bij patiënten met CNS met een
matig tot sterk verhoogd risico.
Figuur 1: Stadiëring van CNS. De kleurcodering is gebaseerd op relatief risico op overlijden,
cardiovasculaire eindpunten en het optreden van acute nierinsufficiëntie en eind-stadium
nierfalen. De percentages in de legenda bij de kleurcoderingen geven de prevalentie in de
algemene bevolking weer (zoals gevonden in het PREVEND onderzoek)
Stadiering
Stadiering van
van CNS
CNS obv
obv
GFR
GFR en
en Albuminurie
Albuminurie
versus
versus prognose
prognose
Albuminurie categorieën
Beschrijving en range
Normaal
Normaaltot
mild verhoogd
Matig
verhoogd
Ernstig
verhoogd
De
De KDIGO
KDIGO classificatie
classificatie
Normaal of
hoog
Mild
afgenomen
GFR
categorieën
Mild tot
matig
afgenomen
Beschrijving
en range
Matig tot
ernstig
afgenomen
(mL/min/1.73m 2 )
Ernstig
afgenomen
Nierfalen
Geen CNS (88%)
Matig verhoogd risico (2,0%)
Mild verhoogd risico (9,2%)
Sterk verhoogd risico (<1%)
16
Vanuit de Groningse PREVEND onderzoek (de Zeeuw 2005) weten we wat de prevalentie van
chronische nierschade in de algemene populatie in Nederland is. Deze is weergegeven in de
legenda van Figuur 1 welke de kleurcoderingen uitlegt. Deze prevalentiecijfers zijn ongeveer
vergelijkbaar met die in andere Europese landen en de Verenigde Staten (Coresh 2003, Levey
2011) Het blijkt uit deze figuur dat slechts een beperkt deel van de patiënten met CNS
nierschade heeft met een sterk verhoogd risico (de patiënten zie merendeels onder controle
zijn van de nefroloog, en dat het merendeel (ongeveer 90%) van de mensen met CNS
nierschade heeft met een mild tot matig verhoogd risico.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• De huidige definitie van CNS is, meer dan de oude definitie, ook gebaseerd op afwijkende
albuminurie waarden. Onafhankelijk van de GFR categorie worden 3 albuminurie
categorieën onderscheiden.
• De oude GFR categorie 3 (30-59 ml/min/1.73m2) is opgesplitst in GFR categorieën 3a (GFR
45-59 ml/min/1.73m2) en 3b (GFR 30-44 ml/min/1.73m2).
• Bij het benoemen van de ernst van CNS dient naast het benoemen van de GFR categorie
(G), nu ook de albuminurie categorie (A) en de diagnose te worden toegevoegd
(bijvoorbeeld: diabetische nefropathie G2A3).
• Naast deze classificatie is er een globale indeling gemaakt in 3 stadia van CNS, welke
gerelateerd is aan prognose wat betreft renale en cardiovasculaire uitkomsten.
17
2. OPSPOREN EN VASTSTELLEN VAN CNS EN DE OORZAAK ERVAN
In dit hoofdstuk wordt in paragraaf 1 besproken bij welke risicogroepen men met name bedacht
moeten zijn op de aanwezigheid van CNS. In paragrafen 2 en 3 komt aan bod hoe CNS
vaststellen, en in paragraaf 4 wordt tenslotte besproken welke stappen vereist zijn om de
oorzaak van CNS op te sporen.
2.1. Opsporen CNS
2.1.1: Bij patiënten met risicofactoren voor CNS zoals patiënten bekend met hypertensie
of diabetes mellitus, of een voorgeschiedenis met hart- en vaatziekten is het gewenst
eenmaal per jaar eGFR en albuminurie te meten (niet gegradeerd).
2.1.2: Bij patiënten met een bekende nierziekte (bijv. cystenieren) of een systeemziekte
waarbij glomerulaire afwijkingen kunnen voorkomen (bijv. SLE) en bij patiënten met
urologische problematiek (recidiverende pyelonefritis, spina bifida, reflux), bij wie de
eGFR en albuminurie nog normaal zijn, is het gewenst tenminste eenmaal per jaar de
bloeddruk, eGFR, albuminurie/proteïnurie en erythrocyturie te onderzoeken (niet
gegradeerd).
CNS met mild tot matig verhoogd risico leidt meestal niet tot klachten (zie ook paragraaf 3.1)
en wordt dus meestal niet opgespoord, tenzij er bewust op wordt gescreend. Omdat er ook bij
mensen met beginnende CNS vaak wel noodzaak voor behandeling bestaat (zie hoofdstuk
5.1) is het gewenst eventuele CNS tijdig op te sporen. Die diagnostiek is met name gewenst
bij mensen met risicofactoren op CNS. Dit geldt met name voor mensen met diabetes mellitus,
mensen met hypertensie en mensen met een positieve cardiovasculaire familiegeschiedenis.
Het advies om deze mensen jaarlijks te screenen op CNS is ook opgenomen in de NHG
Standaard CardioVasculair RisicoManagement (NHG CVRM 2012) en de NHG Standaard
Diabetes Mellitus (Rutten 2013).
Het is ook gewenst andere patiënten met een verhoogd risico op het ontstaan van CNS te
screenen op aanwezigheid van CNS, zoals patiënten met systeemziekten zoals SLE,
patiënten met urologische problematiek zoals recidiverende pyelonefritis, of een status na antireflux operaties of nefrectomie, en patiënten met een positieve familieanamnese voor
bepaalde nefrologische ziekten (zoals cystenieren) te screenen op CNS.
Of naast deze reeds geaccepteerd hoogrisico groepen nog andere hoogrisicogroepen
gedefinieerd moeten worden waarin screening op CNS moet plaatsvinden, bijvoorbeeld
ouderen, mensen met obesitas of laag sociaal economische situatie, is momenteel onderwerp
van discussie.
Het risico op het ontstaan van eindstadium nierfalen is vooral erg hoog als er naast een
verminderde GFR ook sprake is van verhoogde albuminurie (Iseki 2004, Ishani 2006). Verder
laten data van recente studies (Brantsma 2008, Tonelli 2006, Foster 2007) zien dat het risico
op een cardiovasculaire complicatie veel sterker verhoogd is bij CNS patiënten met verhoogde
albuminurie vergeleken met patiënten zonder verhoogde albuminurie. Derhalve wordt voor
deze patiënten, ook als de GFR nog normaal is, geadviseerd om minimaal 1x per jaar de
bloeddruk te meten en te controleren of er sprake is van nierschade door de GFR te schatten
én de urine kwantitatief te controleren op albumine en kwalitatief op sedimentafwijkingen met
teststroken. Indien er sprake blijkt van persisterende afwijkingen is aanvullend onderzoek
geïndiceerd.
De werkgroep wil benadrukken dat, alhoewel landelijke richtlijnen adviseren screening op
CNS jaarlijks te verrichten in deze hoogrisicogroepen, dit in de klinische praktijk nog niet altijd
gebeurt (Gansevoort, NTVG 2015). Het is één van de taken van de nefroloog om in zijn/haar
eigen regio screening op CNS te stimuleren, bijvoorbeeld door het organiseren van
nascholingsbijeenkomsten of het maken van transmurale afspraken.
18
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• Deze paragraaf is in essentie niet veranderd t.o.v. de vorige richtlijn, maar wel is de rol
van de nefroloog meer benadrukt.
2.2. Nierfunctie
2.2.1: Het is aanbevolen voor het schatten van de nierfunctie (glomerulaire
filtratiesnelheid) de CKD-EPI formule te gebruiken. (graad 1B)
2.2.2: Zorgverleners moeten de klinische omstandigheden begrijpen waarin de
schatting van nierfunctie minder nauwkeurig is (graad 1B)
2.2.3: In specifieke omstandigheden, bijvoorbeeld als het een beslissing tot een
bepaalde behandeling moet onderbouwen, wordt gesuggereerd de GFR te schatten
middels een andere methode, zoals met exogene markers (zoals iothalamaat of iohexol),
cystatine C of 24 uurs creatinine en/of ureum klaring (graad 2B)
In de dagelijkse praktijk wordt met “de nierfunctie” de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)
bedoeld, als maat voor de hoeveelheid functionerend nierweefsel. De GFR is de hoeveelheid
plasmawater die per tijdseenheid het glomerulaire filter passeert, ofwel de hoeveelheid
ultrafiltraat (= voorurine) die per tijdseenheid wordt gevormd. De gouden standaard voor het
meten van de GFR is het berekenen van de klaring van een stof die ongehinderd het
glomerulaire filter passeert en niet in de niertubulus wordt teruggeresorbeerd of uitgescheiden.
Voorbeelden van deze stoffen zijn inuline, iothalamaat en DTPA. GFR-metingen met deze
stoffen zijn tijdrovend en kostbaar, en daardoor niet geschikt voor de dagelijkse patiëntenzorg.
Alleen wanneer nierfunctie exact bekend dient te zijn, zoals bijvoorbeeld in de beoordeling of
iemand een nier kan doneren, zal GFR berekend worden met dergelijke stoffen. In de
dagelijkse praktijk wordt voor de schatting van de GFR gebruik gemaakt van het serum
creatinine gehalte. Dit is eenvoudig en goedkoop te bepalen. Creatinine is een afbraakproduct
uit het spiermetabolisme. Het passeert ongehinderd de glomerulaire filter en wordt niet
gereabsorbeerd in de niertubuli, maar wordt wel gedeeltelijk actief uitgescheiden door de
proximale niertubuli.
De productie van creatinine is vrij constant en vooral afhankelijk van de spiermassa, die
per patiënt varieert. Daarom is de productie afhankelijk van geslacht, leeftijd en lichaamsbouw.
Bovendien is het verband tussen de GFR en het serum creatininegehalte niet lineair maar
reciprook. Bepaling van het serum creatininegehalte geeft vaak een uitslag die door veel
artsen “gevoelsmatig” nog als normaal wordt beschouwd, terwijl de GFR reeds fors afwijkend
kan zijn. Aan het serum creatininegehalte alleen is de mate van nierfunctieverlies dus niet altijd
goed vast te stellen. Dit zal vooral het geval zijn bij oudere patiënten, vrouwen en patiënten
met een afwijkende lichaamsbouw.
Meten van de creatinineklaring met behulp van 24-uurs verzamelde urine geeft een betere
inschatting van de nierfunctie. Deze meting vergt tijd voor een goede uitleg en een goede
motivatie van de patiënt. Omdat er tubulaire secretie van creatinine is, zal de klaring gemeten
met creatinine de werkelijke GFR bij personen met een normale nierfunctie bovendien met
±15% overschatten, waarbij het relatieve aandeel van tubulaire klaring toeneemt bij slechtere
nierfunctie (Shemesh 1985). Praktische problemen bij het meten van de creatinineklaring met
de gedurende 24 uur verzamelde urine zijn het feit dat het door patiënten als belastend wordt
ervaren en dat verzamelfouten aanleiding geven tot foutief (fors) afwijkende uitslagen. Een
voordeel van het verzamelen van 24-uurs urine is dat naast het bepalen van de creatinine
klaring proteïnurie kan worden gemeten en dat geschat kan worden wat de zout- en
eiwitinname van patiënten is. Vermeld dient nog te worden dat ook ureum gebruikt kan worden
als glomerulaire filtratie marker om een 24 uurs klaring te berekenen als schatting van de GFR.
Deze geeft echter een onderschatting van de GFR omdat ureum tubulair teruggeresorbeerd
19
wordt. Door het gemiddelde te berekenen van de 24 uurs creatinine klaring (overschatting) en
de 24 uurs ureum klaring (onderschatting) kan een redelijk nauwkeurige schatting van de GFR
bereikt worden, met name bij patiënten met ernstig gestoorde nierfunctie (eGFR <30
ml/min/1.73m2).
Recente richtlijnen adviseren gebruik te maken van formules om de nierfunctie te schatten.
Van oudsher was hiervoor de formule van Cockcroft en Gault, al ontwikkeld in 1976 (Cockcroft
1976), de meest gebruikte methode. Deze formule geeft een schatting van de creatinineklaring
in ml/min en gaat uit van een normale lichaamsbouw (waarmee bedoeld wordt een normale
verhouding tussen spiermassa en gewicht). Bij patiënten met een verlaagde spiermassa
bijvoorbeeld overschat de Cockcroft en Gault formule de creatinineklaring. Gebruik van
medicamenten die de tubulaire secretie van creatinine remmen, zal leiden tot onderschatting
van de creatinineklaring. De belangrijkste beperking van deze formule is echter dat ze
ontwikkeld is om de creatinineklaring te schatten en daarmee dus de echte nierfunctie (GFR)
met ±15% overschat.
Als nevenresultaat van de Amerikaanse ‘Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
trial’, een studie naar de effecten van eiwitbeperkt dieet en mate van bloeddrukbehandeling
op het beloop van CNS, is een formule ontwikkeld om de GFR te schatten: de MDRD formule
(zie Appendix). Gebaseerd op leeftijd, geslacht, en het serum creatininegehalte geeft deze
formule geeft een schatting van de GFR (Levey 2006), met als eenheid ml/min/1,73 m2, welke
tamelijk nauwkeurig is in het bereik van 15-60 ml/min/1,73m2. Boven de 60 ml/min/1,73 m2 is
deze formule minder nauwkeurig. Waarden boven deze grens worden dan ook vaak niet als
uitslag door klinisch chemisch laboratoria vermeld. In 2009 is daarom door dezelfde auteurs
een ge-update formule ontwikkeld, waarbij met name ook aandacht is geschonken aan
validatie bij hogere GFR waarden (Appendix). (Levey 2009) Deze formule heeft bovendien als
voordeel dat hij ontwikkeld is voor een gekalibreerd creatininegehalte, zodat deze GFR
uitslagen goed vergelijkbaar zijn tussen laboratoria. De CKD-EPI formule is iets nauwkeuriger
dan de MDRD formule om de GFR te schatten (Levey 2009) en is sterker geassocieerd met
renale en cardiovasculaire uitkomsten dan de MDRD formule (Matsushita 2012). Internationale
richtlijnen adviseren daarom oom het gebruikt van de CKD-EPI formule om de GFR te
schatten, en dit advies wordt ondersteund door de werkgroep. Anno 2015 hebben veel van
Nederlandse laboratoria voor klinische chemie de eerder gebruikte MDRD formule vervangen
door de CKD-EPI formule.
Het is belangrijk te beseffen dat alle formules die GFR schatten met behulp van het serum
creatinine gehalte beperkingen kennen. De formules zijn niet geschikt voor personen met een
leeftijd <18 jaar (Froissart 2005) en mogen alleen gebruikt worden in geval van een min of
meer stabiele nierfunctie, dus niet in geval van een acute nierinsufficiëntie. De formules zijn
bovendien niet geschikt indien medicamenten worden gebruikt die de creatinine uitscheiding
remmen. Bij de toepassing moet tot slot rekening worden gehouden met het feit dat deze
formules alleen gelden voor personen met een min of meer normale spiermassa voor hun
lengte, gewicht, geslacht en leeftijd. De formules overschatten de GFR bij patiënten met
spieratrofie, amputaties etc. Bij bodybuilders daarentegen zal eerder sprake zijn van
onderschatting.
In dergelijke situaties dient een betere schatting van de GFR plaats te vinden bijvoorbeeld
door berekening van een m.b.v. 24-uurs urine bepaalde creatinineklaring, of met behulp van
het serum cystatine C gehalte. Cystatine C is een eiwit dat door alle kernhoudende cellen
wordt geproduceerd (i.t.t. creatinine dat alleen door spiercellen wordt geproduceerd). Dit eiwit
wordt ongehinderd glomerulair gefiltreerd en vervolgens tubulair teruggeresorbeerd en aldaar
volledig afgebroken. (Filler 2005) In tegenstelling tot creatinine vindt er geen tubulaire secretie
van cystatine C plaats. Gezien deze eigenschappen is het een veelbelovende stof om de
nierfunctie te schatten. Voor deze stof is dan ook een formule ontwikkeld, welke naast het
serum cystatin C gehalte gebruik maakt van alleen geslacht en leeftijd. (Inker NEJM 2012) De
bepaling van cystatine C is echter relatief duur en wordt nog niet door alle laboratoria voor
klinische chemie aangeboden. De exacte plaatsbepaling van serum cystatine als nierfunctie
marker is bovendien nog niet volledig uitgekristalliseerd.
20
Voor het vervolgen van het beloop van de nierfunctie kan gebruik worden gemaakt van het
serum creatininegehalte. Door het reciprook verband tussen het serum creatinine gehalte en
GFR worden echter vaak veranderingen in nierfunctie in de hoge range onderschat en in de
lage range overschat. Daarom kan beter gebruik worden gemaakt van het volgen van
veranderingen in de geschatte GFR volgens de MDRD dan wel CKD-EPI formule, of van het
1000/serum creatinine. Dit heeft als bijkomend voordeel dat als deze waarden worden uitgezet
tegen de tijd bij het merendeel van de nierpatiënten een rechte lijn ontstaat. Afwijkingen van
deze lijn kunnen wijzen op intercurrente problemen. Ook hier geldt dat natuurlijk dit alleen kan
worden gebruikt als er geen veranderingen zijn opgetreden in lichaamssamenstelling en er
geen interferentie is met de tubulaire secretie van creatinine.
Belangrijk is te beseffen dat er binnen een persoon variatie in het serum creatinine en
cystatine C gehalte gemeten kan worden. Deze variatie kan enerzijds variatie in
daadwerkelijke nierfunctie weerspiegelen, maar bijvoorbeeld voor creatinine ook variatie in
spieractiviteit of vleesinname, en voor cystatine C variatie in celmetabolisme zoals in geval
van hyperthyreoidie (Fricker 2003) en steroïdengebruik (Risch 2001) (welke beide leiden tot
verhoging in serum cystatine C gehalte). Bovendien wordt binnen laboratoria variatie in de
meting van filtratie markers waargenomen, ondanks gestandaardiseerde kwaliteitscontrole.
(Vart 2015). Veranderingen in nierfunctie moeten dan ook over het algemeen geconfirmeerd
worden voordat deze tot actie leiden.
De dosering van sommige geneesmiddelen moet aangepast worden aan nierfunctie. De
nierfunctie dient hiervoor als absolute nierfunctie (uitgedrukt per ml/min)uitgedrukt te worden,
en niet per standaard lichaamsoppervlak (dus niet per 1.73 m2)(Jones 2011). In geval van
patiënten welke een beduidend groter dan wel kleiner lichaamsoppervlak hebben dan normaal,
dient de nierfunctie die met de CKD-EPI formule is geschat gecorrigeerd te worden met het
actuele lichaamsoppervlak van een patiënt, om doseringsfouten te voorkomen. Hiervoor
kunnen de lichaamsoppervlak formules van bijvoorbeeld Dubois of Mosteller worden gebruikt.
(Appendix)
Tot slot dient opgemerkt te worden dat bij klaarblijkelijk gezonde personen de nierfunctie
(=GFR) bij een leeftijd vanaf ± 30 jaar begint af te nemen. Bij een belangrijk percentage van
deze klaarblijkelijk gezonde mannen en vrouwen boven de leeftijd van 70 jaar kan een GFR <
60 ml/min/1,73m2 worden gevonden. In het verleden werd wel aangenomen dat dit een
“fysiologische”, normale afname van de nierfunctie weerspiegelde. Biopsie studies bij gezonde
nierdonoren hebben echter aangetoond dat bij deze patiënten nefrosclerose wordt gevonden,
waarvan de ernst geassocieerd is met de mate van nierfunctie. (Rule 2010) Inmiddels is ook
aangetoond dat het relatieve risico op cardiovasculaire mortaliteit bij ouderen weliswaar
minder sterk toeneemt bij lagere nierfunctie dan bij jongeren, maar dat het absolute risico in
de oudere leeftijdsgroep juist sterker toeneemt. (Hallan 2012) Een dergelijke
leeftijdsafhankelijk divergerend effect op relatief en absoluut risico wordt ook waargenomen
bijvoorbeeld in geval van hypertensie, hypercholesterolemie en diabetes. In deze gebieden
heeft dit ook niet geleid tot leeftijdsafhankelijke definities en classificaties. (Hallan 2014) Deze
overwegingen zijn reden geweest voor de KDIGO organisatie om de definitie en classificatie
van CNS onafhankelijk van leeftijd te maken. De werkgroep benadrukt dat vanzelfsprekend bij
de keuze tot al dan niet verwijzen voor nadere diagnostiek of al dan niet starten van
medicamenteuze behandeling de leeftijdsverwachting meegenomen moet worden. Dit is
echter niet specifiek voor ouderen, maar geldt ook voor jongeren met co-morbiditeit.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• Afname in nierfunctie op oudere leeftijd wordt niet meer “fysiologisch” genoemd, maar een
afspiegeling van pathofysiologische processen welke optreden tijdens veroudering. Een
verminderde nierfunctie is ook bij ouderen geassocieerd met een verhoogd risico op
cardiovasculaire en renale complicaties. De relatieve risico verhoging ten gevolge van een
gestoorde nierfunctie is weliswaar bij ouderen minder sterk, de absolute risico verhoging
is daarentegen sterker.
21
• De GFR wordt geschat bij voorkeur met de CKD-EPI formule in plaats van de MDRD
formule.
2.3. Albuminurie
2.3.1: Voor een eerste test op de aanwezigheid van albumine in de urine zijn de volgende
mogelijkheden beschikbaar (in volgorde van voorkeur). In alle gevallen verdient meting
in een ochtendurine de voorkeur (graad 2B):
1) urine albumine-creatinine ratio (ACR);
2) urine totaal proteine-creatinine ratio (PCR);
3) reagens teststrook op albumine met automatische aflezing;
4) reagens teststrook op albumine met handmatige aflezing.
2.3.2: Zorgverleners moeten de omstandigheden begrijpen die de interpretatie van een
albuminurie meting beïnvloeden, en moeten een bevestigende meting aanvragen zoals
hieronder aangegeven (niet gegradeerd):
→ bevestig een positieve teststrook meting met een kwantitatieve meting en druk die
uit als de ratio ten opzichte van creatinine (ACR of PCR).
→ bevestig een ACR>3 mg/mmol in een random urinemonster in een ochtend urine
monster.
→ als een meer accurate meting van albumine of totaal eiwit in de urine gewenst is,
meet dan de albumine of totaal eiwit uitscheiding in een 24uurs urine.
Naast een achteruitgang van de GFR kan CNS tot uiting komen door eiwitverlies met de urine.
Voor het bepalen van eiwitverlies met de urine dient bij voorkeur gebruik gemaakt te worden
van een albumine-creatinine ratio (ACR), bij voorkeur in een ochtendurine. Eventueel kan
worden begonnen met een reagens teststrook, bij voorkeur met automatische aflezing. Een
positieve meting dient te worden bevestigd met een tweede meting. Is begonnen met een
teststrook dan dient daarna een kwantitatieve meting te volgen. Is begonnen met een
kwantitatieve meting in een urinemonster at random over de dag, dan dient een tweede meting
te worden verricht in een ochtendurine. Indien er sprake blijkt van een verlaagde GFR en/of
een afwijkende ACR is aanvullend onderzoek geïndiceerd.
Bij patiënten met diabetes mellitus, hypertensie en andere hoog risico groepen voor het
ontstaan van CNS moet minimaal jaarlijks urine kwantitatief worden onderzocht op
albuminurie. Omdat verzameling van 24-uurs urine een relatief belastend onderzoek kan zijn,
wordt geadviseerd de albumine/creatinine ratio in ochtend urine te bepalen (zie Tabel 2 voor
definities van normaalwaarden). Door veranderingen in hydratiestatus zal de urine albumine
concentratie fors kunnen fluctueren in personen en kunnen verschillen tussen personen. Door
de urine albumine concentratie als ratio van de urine creatinine concentratie uit te drukken
wordt in een individu een waarde verkregen welke onafhankelijk is van hydratiestatus.
Het bepalen van een albumine/creatinine ratio geldt met name voor de huisartsenpraktijk
en screening op CNS. De werkgroep wil benadrukken dat bij het vervolgen van bekende CNS
in de nefrologische setting het verzamelen van 24 uurs urine zijn waarde kan hebben, met
name omdat in deze 24 uurs urine ook de natrium- en eiwitinname van een individu kan worden
geschat. Bij afwijkende waarden kunnen dan waardevolle dieetadviezen worden verstrekt.
De albumine/creatinine ratio wordt bij voorkeur bepaald in een ochtendurine, omdat deze
minder variatie toont dan een albumine/creatinine ratio in een urine sample dat op een
willekeurig tijdstip is verzameld, en beter correleert met een 24 uurs urine albumine
uitscheiding. (Witte 2009)
Wat betreft de classificatie van CNS wordt er onderscheid gemaakt tussen matig
verhoogde dan wel ernstig verhoogde albuminurie (traditioneel ook wel micro- respectievelijk
macroalbuminurie genoemd) (Tabel 2). Van micro-albuminurie wordt gesproken als er meer
dan 30 mg maar niet meer dan 300 mg albumine per dag in de urine zit (ofwel 20-200 mg/L
ofwel 3.0-30 mg/mmol creatinine). Daarboven spreken we van macroalbuminurie (Tabel 2).
Overigens adviseert de KDIGO richtlijn de termen micro- en macro-albuminurie niet meer te
22
gebruiken, maar de voorkeur te geven aan de meer inhoudelijk beschrijvende termen matig
verhoogde, respectievelijk ernstig verhoogde albuminurie. Reden van dit advies is dat de
termen micro- en macro-albuminurie suggereren dat het om kleine of grote eiwitten gaat, terwijl
beide begrippen slechts een kwantitatief verschil aanduidt. De werkgroep onderschrijft dit
streven, maar erkent echter dat de termen micro- en macro-albuminurie dusdanig in de
geneeskundige praktijk zijn ingeburgerd, dat zij niet tegen het gebruik van deze termen is.
KDIGO heeft er ook voor gekozen om de voorheen gebruikte geslachtsafhankelijke
normaalwaarden te verlaten, omdat deze complexe definitie tot verwarring leidt, en de
verschillen niet dusdanig zijn dat daardoor veel personen ten onrechte zouden worden
gediagnosticeerd als hebbende CNS.
Tabel 2: Indeling urine albuminewaarden
24 uurs urine
Albumine
(mg/24 uur)
Spot urine
Albumine
(mg/L)
Spot urine
Albumine/Creatinine
Ratio
(mg/mmol)
Normaal
(= “normo-albuminurie”)
<30
<20
<3.0
Matig verhoogd
(= “micro-albuminurie”)
30 tot <300
20 tot <200
3.0 tot <30
Ernstig verhoogd
(= “macro-albuminurie”)
>300
>200
>30
De uitslag van urineteststrook, albumine/creatinine ratio en/of albuminurie kan fout-positief
zijn in geval van menstruatie, koorts, een urineweginfectie, ontregelde diabetes mellitus, zware
lichamelijke inspanning en na epileptische insulten. Bij een verhoogde albumine-uitscheiding
in de urine zullen deze oorzaken dan ook eerst moeten worden uitgesloten. Daarnaast varieert
de albumine-uitscheiding in de urine gedurende de dag en van dag tot dag. Een eenmalige
vaststelling van albuminurie is daarom onvoldoende betrouwbaar. Bij een positieve testuitslag
op een kwalitatieve teststrook dient altijd een laboratoriumbepaling van de albumine/creatinine
ratio te volgen. Bij een uitslag van de albumine/creatinine ratio die wijst op verhoogde
albuminurie moet dit worden bevestigd door een tweede bepaling binnen 3 maanden. Indien
er ook hierbij sprake is van verhoogde albuminurie is er sprake van ‘persisterende verhoogde
albuminurie´. Bij ernstig verhoogde albuminurie (= macroalbuminurie) is er sprake van een
albuminurie ≥300 mg/dag, welke overeenkomt met een totale eiwituitscheiding ≥500 mg/dag
(zie Tabel 2). Dan mag er ook gesproken worden van proteïnurie. Indien er sprake is van
ernstig verhoogde albuminurie/proteïnurie is altijd nadere analyse nodig. Indien proteïnurie
meer dan 300 mg/mmol creatinine dan wel meer dan 3000 mg/24 uur bedraagt wordt
gesproken van proteïnurie in de nefrotische range.
Zoals bovenvermeld wordt voor screening de voorkeur gegeven aan het bepalen van urine
albumine (uit te drukken als ACR). Dit is een meer accurate test dan het bepalen van het urine
totaal eiwit (“proteïnurie”, eventueel uit te drukken als eiwit/creatinine ratio, ofwel PCR). De
werkgroep benadrukt echter indien een patiënt bekend is met een albuminurie ≥300 mg/dag
dat dan voor follow-up volstaan kan worden met het bepalen van urine totaal eiwit in plaats
van albuminurie in verband met de lagere kosten.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• Het onderscheid tussen microalbuminurie en macroalbuminurie is vervangen door de
woorden matig verhoogde of sterk verhoogde albumine uitscheiding.
23
• De geslacht-specifieke afkappunten om te spreken van een matig of sterk verhoogde
albumine uitscheiding zijn verlaten.
2.4. Overige diagnostiek
2.4.1: Evalueer de klinische context, inclusief de persoonlijke en de familie anamnese,
de gebruikte medicatie, het lichamelijk onderzoek en laboratorium onderzoek om de
oorzaak van de CNS op te sporen (niet gegradeerd)
De aanwezigheid van CNS is gebaseerd op een afwijkende eGFR en/of een afwijkende
albuminurie. Op zich zeggen die 2 parameters nog niets over de oorzaak van de CNS. Omdat
de prognose van CNS mede afhankelijk is van de oorzaak ervan, is nadere diagnostiek naar
oorzaak gewenst. Dat onderzoek begint met een anamnese, inclusief een familieanamnese,
en vragen over eventueel gebruikte medicatie. Daarop volgt onderzoek gericht op de meest
voorkomende oorzaken, zoals diabetes mellitus, hypertensie, aangeboren nierafwijkingen
zoals cystenieren, auto-immmunziekten en urologische problematiek.
Bij het aanvullend laboratoriumonderzoek heeft onderzoek op erytrocyturie een belangrijke
plaats. Kwalitatieve urineteststroken kunnen een indicatie geven of er sprake is van
erytrocyturie. In deze gevallen dient het bestaan van hematurie te worden bevestigd door
microscopisch onderzoek van het urinesediment (Cohen 2003). Het sediment dient daarbij
“vers” te zijn, dat wil zeggen bij voorkeur niet ouder dan twee uur. Middels microscopie kan
dan onderscheid worden gemaakt tussen glomerulaire en niet-glomerulaire erytrocyturie. Bij
herhaling bestaande hematurie kan op urologische en/of nefrologische problemen wijzen. Als
er in geval van hematurie sprake is van monomorfe erytrocyturie dienen patiënten verwezen
te worden naar de uroloog. Bij dysmorfe erytrocyturie en/of aanwezigheid van erytrocyten
cilinders, zeker in combinatie met eiwitverlies in de urine en/of hypertensie, is verwijzing naar
de nefroloog dan wel een specialist met specifieke kennis van CNS geïndiceerd.
Glomerulaire hematurie is een onafhankelijke risicofactor voor het optreden van
eindstadium nierinsufficiëntie (Peters 2008). Echter, een daling van de GFR wordt in het
algemeen alleen gezien bij patiënten met hematurie en reeds bestaande nierschade of bij
patiënten die tijdens follow-up proteïnurie ontwikkelen (Cohen 2003, Peters 2008). Bij
patiënten bij wie glomerulaire hematurie wordt gevonden, moet daarom nader onderzoek naar
bijkomende risicofactoren voor nierschade (hoge bloeddruk, verhoogde albuminurie,
verminderde nierfunctie) plaatsvinden. Als er sprake is van geïsoleerde glomerulaire
hematurie, dan kan volstaan worden met jaarlijkse controle van bloeddruk, serum creatinine
en albuminurie.31 Indien de nierfunctie over de jaren stabiel blijft en geen verhoogde
albuminurie ontstaat, kan bijvoorbeeld na 10 jaar de controlefrequentie worden verlaagd.
Patiënten met hematurie en verhoogde albuminurie of verminderde nierfunctie dienen
verwezen te worden voor aanvullend onderzoek. Overige sedimentafwijkingen vallen buiten
het bestek van deze richtlijn.
Overige tekenen van structurele renale schade waarop de diagnose CNS kan worden
gesteld betreffen onder andere aanwezigheid van leukocyturie (hetgeen kan duiden op een
tubulo-interstitiële nefritis, met name in geval van leukocytencilinders), afwijkingen bij
afbeeldend onderzoek (zoals de aanwezigheid van cystenieren), afwijkende serum
elektrolyten welke kunnen duiden op renale tubulaire schade, afwijkingen gevonden bij
histologisch onderzoek, of een status na niertransplantatie. Een gedetailleerde bespreking van
deze afwijkingen valt buiten het bereik van deze richtlijn, maar kan elders in de literatuur
worden gevonden. (KDIGO 2013)
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• Deze paragraaf is in essentie niet veranderd t.o.v. de vorige richtlijn
24
3. GEVOLGEN VAN CNS
In dit hoofdstuk worden de gevolgen van CNS besproken. Dit betreft zowel klinische
verschijnselen als laboratoriumafwijkingen (Tabel 3). Omdat de gevolgen en risico’s
afhankelijk zijn van de ernst van de nierschade wordt in dit hoofdstuk onderscheid gemaakt
tussen de gevolgen die al optreden bij mensen met CNS met mild (code geel) tot matig (code
oranje) verhoogd risico en de gevolgen die meestal pas manifest worden bij CNS met sterk
verhoogd risico (de code rood patiënten). In het verleden kregen de gevolgen en complicaties
van CNS zoals we die zien bij een GFR <30-45 ml/min/1.73m2 de meeste nadruk. Omdat
dergelijke ernstige CNS (zie paragraaf 3.2) slechts optreedt bij ongeveer 10% van de mensen
met CNS, en dus bij slechts 1% van de bevolking (zie Figuur 1) wordt een huisarts zelden
primair geconfronteerd met deze symptomatologie en complicaties van CNS. Aangezien
recent veel epidemiologische informatie beschikbaar is gekomen over de gevolgen en risico’s
van de overige 90% van de mensen met CNS, wordt de symptomatologie van die “vroegere”
vorm separaat besproken (paragraaf 3.1).
Tabel 3. De gevolgen en risico’s van CNS
1. Chronische nierschade met mild tot matig verhoogd risico
a. progressief verlies van nierfunctie
- achteruitgang van nierfunctie
- eindstadium nierfalen
- acuut nierfalen
b. progressieve vaatschade
- cardiovasculaire eindpunten
- cerebrovasculaire eindpunten
- veneuze trombose en longembolie
2. Chronische nierschade met sterk verhoogd risico
a. idem als bij chronische nierschade met mild tot matig verhoogd risico
b. metabole stoornissen
- hypocalciemie, hyperfosfatemie, hyperparathyreoidie en actief vitamine D deficiëntie
- hyperkaliemie
- metabole acidose
- verhoogd urinezuur
c. hematologische stoornissen
- anemie
- trombocytopathie
d. gastro-enterologische stoornissen
- afgenomen eetlust en vermagering
- misselijkheid
e. sexuele dysfunctie
- libidoverlies en impotentie
f. neurologische stoornissen
- polyneuropathie
- verminderde cognitie
25
De consequenties van de verschillen in de ernst van CNS worden geïllustreerd in Figuur 2. De
data zijn afkomstig uit een Canadese studie bij bijna 1 miljoen mensen (Turin 2014). Deze
figuur toont het verschil in levensverwachting van mensen met CNS met een mild, een matig,
en een sterk verhoogd risico. Voor een 60-jarige man met CNS en een mild (gele curve) tot
matig (oranje curve) verhoogd risico geldt bijvoorbeeld dat zijn levensverwachting is
afgenomen met 3,6 tot 7,5 jaar, terwijl de levensverwachting is afgenomen met 10,3 jaar voor
een 60 jarige man met CNS en een sterk verhoogd risico (rode curve). Deze effecten moeten
gezien worden in relatie tot een afname in levensverwachting met 15,7 jaar voor een 60 jarige
man in hemodialyse (EDTA/ERA registry. Annual report 2012).
Mannen indexleeftijd (jaren)
40
45
50
55
60
65
70
75
80
0
-0,8
-1,8
Verlies aan levensverwachting (jaren)
-1,1
-1,7
-2,6
-2,5
-3,6
-5
-5,5
-5,7
-7,2
-6,9
-7,5
-10
-4,2
-5,8
-7,9
-9,5
-10,3
-10,6
-11,9
-12,4
-15
-2,6
-4,0
-4,6
-13,8
-15,2
-17,7
-20
-19,7
Mild risico
Matig risico
Hoog risico
-25
Vrouwen indexleeftijd (jaren)
40
45
50
55
60
65
70
75
80
0
-1,1
-2,1
Verlies aan levensverwachting (jaren)
-1,5
-3,4
-5
-4,2
-5,3
-7,3
-10
-6,5
-3,5
-6,7
-8,2
-8,5
-12,4
-8,6
-10,9
-13,1
-13,3
-14,7
-3,1
-5,6
-10,5
-15
-2,9
-4,7
-15,2
-20
-19,7
-22,6
-25
-25,1
Mild risico
Matig risico
Hoog risico
-30
Figuur 2. De afname in levensverwachting per leeftijdscategorie bij mannen (boven) en
vrouwen (onder) met CNS met mild (geel), matig (oranje) en sterk (rood) verhoogd risico ten
opzichte van personen zonder CNS (Turin 2014).
26
3.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico
3.1.1: Alhoewel patiënten met CNS meestal pas klachten hebben bij nierschade met
sterk verhoogd risico (code rood), hebben ze ook bij nierschade met mild (code geel)
tot matig (code oranje) verhoogd risico al een toegenomen kans op het ontwikkelen van
cardiovasculaire eindpunten en op progressief verlies van nierfunctie (niet gegradeerd).
3.1.2: De levensverwachting van mensen met CNS neemt af met toenemende ernst van
de nierschade (niet gegradeerd).
Zoals in hoofdstuk 1 is besproken, is uit meerdere meta-analyses duidelijk geworden dat de
mate van toename in albuminurie en de mate van afname in eGFR gerelateerd is aan een
stijgend risico op zowel cardiovasculaire eindpunten als renale eindpunten. De
cardiovasculaire eindpunten die daarin zijn bestudeerd betreffen met name cardiovasculaire
en cerebrovasculaire eindpunten (Matsushita 2010, van der Velde 2011), maar ook het krijgen
van veneuze trombose en longembolie (Mahmoodi 2012). De renale eindpunten betreffen het
ontwikkelen van eindstadium nierfalen en progressieve nierfunctieachteruitgang, maar ook
acuut nierfalen (Astor 2011, Gansevoort 2011). Dit betekent dat het belangrijk is mensen vanaf
deze relatief vroege fase onder controle te houden en een beleid in te stellen dat ertoe bijdraagt
het risico op cardiovasculaire en renale eindpunten te verminderen (zie hoofdstuk 5.1).
3.2. CNS met sterk verhoogd risico
3.2.1. Idem als bij CNS met mild tot matig verhoogd risico (zie 3.1.1 en 3.1.2)
3.2.2: Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico (code rood) treden klachten en
complicaties op van meerdere orgaansystemen (niet gegradeerd).
De gevolgen van CNS met sterk verhoogd risico (code rood) zijn veel omvangrijker dan bij de
patiënten met CNS met mild (code geel) tot matig (code oranje) verhoogd risico. Niet alleen
zijn de gevolgen wat betreft progressief verlies van nierfunctie en progressieve vaatschade in
deze fase nog meer uitgesproken, ook treden nu meer complicaties op, die voornamelijk het
gevolg zijn van het verlies aan nierfunctie (zie Tabel 4). Zo zijn er verschillende metabole
complicaties, zoals een gestoord fosfaatuitscheiding en een gestoord vitamine D metabolisme,
waardoor secundaire hyperparathyreoidie kan optreden en uiteindelijk renale osteodystrofie.
Ook kan in deze fase een gestoorde aanmaak van erythropoietine optreden, waardoor zich
renale anemie ontwikkelt. Vaak is er ook sprake van een gestoorde thrombocytenfunctie.
Gastro-intestinale klachten kunnen optreden. Met name een afgenomen eetlust is vaak in het
spel die bijdraagt tot een geleidelijke vermagering van de patiënt. Daarnaast kunnen er
sexuele stoornissen en neurologische stoornissen optreden.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• In deze richtlijn is duidelijk onderscheid aangebracht in de gevolgen van CNS in de vroege
fase (met licht tot matig verhoogd risico) vergeleken met de gevolgen in de late fase (met
matig tot sterk verhoogd risico).
• Door dat accent worden een aantal behandeldoelen geïdentificeerd die al vroeg in het
beloop van CNS aandacht verdienen, terwijl andere behandeldoelen pas laat in het beloop
van CNS aan bod komen.
27
Tabel 4: Prevalentie van CNS complicaties per GFR categorie. Data verkregen uit
observationele cohorten met CNS patiënten (Levin 2007, Inker 2011).
GFR categorie
G1
G2
G3a
G3b
G4/5
GFR (ml/min/1.73m2)
>90
90-60
60-45
45-30
<30
N
13.915
9407
1733
636
157
Anemie1
4%
4.7%
12.3%
22.7%
51.5%
25(OH) deficiëntie3
14.1%
9.1%
10.7%
Acidose4
11.2%
8.4%
9.4%
18.1%
31.5%
7.2%
7.4%
9.2%
9.3%
23.0%
Hypoalbuminemie6
1.0%
1.3%
2.8%
9.0%
7.5%
Hyperparathyreoidie7
5.5%
9.4%
23.0%
44.0%
72.5%
Hyperfosfatemie
5
27.2%
1Gedefinieerd
als hemoglobine <7.4 mmol/l voor vrouwen en <8.4 voor mannen
als systolische bloeddruk ≥140 mmHg, diastolische bloeddruk ≥90mmol/l of
gebruik van antihypertensieve medicatie
3Gedefinieerd als <37 nmol/l
4Gedefinieerd als <21 mmol/l
5Gedefinieerd als ≥1.5 mmol/l
6Gedefinieerd als <35 g/l
7Gedefinieerd als ≥7.4 pmol/l
2Gedefinieerd
28
4. LABORATORIUMDIAGNOSTIEK OM DE GEVOLGEN VAN CNS TE VERVOLGEN
4.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico
4.1.1. Progressie van nierfalen
4.1.1.1: Meet GFR en albuminurie éénmaal per jaar of vaker bij mensen met CNS. De
frequentie is afhankelijk van de mate van nierschade (zie diagram) (niet gegradeerd).
4.1.1.2: Men moet zich realiseren dat kleine fluctuaties in GFR geregeld voorkomen en
niet noodzakelijkerwijs op progressie duiden (niet gegradeerd).
4.1.1.3: Progressie van CNS is gedefinieerd als een geconfirmeerde afname van GFR
categorie (van 1 naar 2, van 2 naar 3a, van 3a naar 3b, van 3b naar 4, van 4 naar 5) plus
een afname in GFR van 25% of meer (niet gegradeerd).
4.1.1.4: Snelle progressie van CNS is gedefinieerd als een geconfirmeerde daling in GFR
van meer dan 5 ml/min/1.73m2 per jaar (niet gegradeerd).
Om de mate van progressie van nierfalen in kaart te brengen moeten albuminurie en eGFR
geregeld worden vervolgd. In Figuur 3 is aangegeven hoe vaak per jaar in het algemeen de
ACR en eGFR moeten worden gemeten bij iemand met CNS met mild (geel), matig (oranje)
of sterk (rood) verhoogd risico. De frequentie van metingen neemt toe met toename van de
schade omdat de progressie van nierfunctieverlies bij ernstiger schade sneller kan verlopen.
Stadiering van CNS obv
GFR en Albuminurie
versus prognose
Albuminurie categorie
ën
Beschrijving en range
Normaal tot
Normaal
mild verhoogd
Matig
verhoogd
Ernstig
verhoogd
De KDIGO classificatie
Normaal of
hoog
1
2
Mild
afgenomen
1
2
GFR
categorieën
Mild tot
matig
afgenomen
1
2
3
Beschrijving
en range
Matig tot
ernstig
afgenomen
2
3
3
Ernstig
afgenomen
3
3
4+
Nierfalen
4+
4+
4+
(mL/min/1.73m2 )
Geen CNS
Matig verhoogd risico
Mild verhoogd risico
Sterk verhoogd risico
Figuur 3. Het diagram van de verschillende risico stadia van CNS kan gebruikt worden om de
frequentie van follow-up te bepalen. Het getal geeft het in het algemeen gewenste aantal
controles per jaar weer.
29
Het is belangrijk om de mate van progressie in kaart te brengen, omdat de interventies die
besproken worden in paragraaf 5.1 er op gericht zijn progressie af te remmen. Dan moet dus
duidelijk zijn wat normale progressie is en wanneer we spreken van te sterke progressie.
Daarbij dient men zich te realiseren dat er een bepaalde variatie bestaat in de
laboratoriummeting van het serum creatinine en dat ook de omstandigheden waaronder het
bloedmonster is afgenomen (meer of minder gehydreerd) invloed heeft op de uitkomst. Het
vaststellen van progressie vereist daarom in feite meerdere metingen van de GFR en bij
voorkeur ook over een langere tijdsperiode. In de algemene bevolking is vanaf het 30e
levensjaar de achteruitgang in GFR ongeveer 0.5 tot hooguit 1.0 ml/min/1.73m2 (Slack 1976,
1984, Rowe 1976, Lindeman 1984, Halbesma 2006, Imai 2008, Matsushita 2009).
In een analyse van het Alberta Kidney Disease Network (AKDN) (Hemmelgarn 2009) van
bijna 600.000 mensen met minimaal 2 serum creatinine metingen in een periode van >6
maand werd progressie gedefinieerd als een verandering in GFR categorie plus een 25%
achteruitgang van GFR. De individuen met een zodanig gedefinieerde achteruitgang in GFR
hadden een 1.89 (95% CI 1.83-1.95) -voudig verhoogd risico om te overlijden en een 5.11
(4.56-5.71) -voudig verhoogd risico op noodzaak voor dialyse of transplantatie (Turin Am J
Nephrol 2012, Turin Nephrol Dial Transpl 2012). In een daaropvolgende studie van het Chronic
Kidney Disease Prognosis Consortium (CKD-PC) werd aangetoond dat een 25%
achteruitgang in eGFR over een periode van 2 jaar gepaard ging met een 4.0-voudig (95% CI
3.3-4.8) verhoogd risico op noodzaak voor dialyse of transplantatie en met een 1.5-voudig
(1.4-1.6) verhoogd risico om te overlijden (Coresh 2014). Het risico van een 25% daling van
de eGFR was vergelijkbaar aan het risico van het hebben van een GFR achteruitgang van > 5 ml/min/1.73m2 per jaar. Een dergelijke achteruitgang ging gepaard met een 3.3 (95% CI 2.93.8) en een 1.5 (95% CI 1.0-2.3) -voudig verhoogd risico op respectievelijk de noodzaak voor
dialyse of transplantatie en op overlijden. Op grond van deze gegevens wordt voorgesteld een
abnormale progressie te definiëren als een 25% afname van de eGFR plus categorie
achteruitgang, of als een slope van meer dan -5 ml/min/1.73m2 per jaar.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• In de vorige richtlijn werd geen aandacht geschonken aan de definitie van progressief
nierfunctieverlies
4.2. CNS met sterk verhoogd risico
4.2.1. Idem als bij CNS met mild tot matig verhoogd risico (zie 4.1.1 Progressie van
nierfalen)
4.2.2. Overige complicaties van CNS
4.2.2: Meet serum kalium-, urinezuur-, calcium-, fosfaat-, PTH- en bicarbonaatgehalte,
en Hb bij mensen met CNS met matig (code oranje) tot sterk (code rood) verhoogd
risico. Meet in geval van een verlaagd Hb ook ferritine en transferrinesaturatie. De
frequentie van deze metingen is afhankelijk van de mate van nierschade (niet
gegradeerd)
Bij CNS met matig (code oranje) tot sterk (code rood) verhoogd risico kunnen kalium en
urinezuurgehalte verhoogd zijn. Dat is niet alleen het gevolg van de nierschade op zich, maar
vaak ook secundair aan het gebruik van geneesmiddelen, zoals Angiotensine Converterend
Enzyme (ACE) remmers en Angiotensine Receptor Blokkers (ARB's) en bepaalde groepen
diuretica.
Kaliumgehalte. ACE remmers en ARB's remmen de vorming van aldosteron en kunnen
daardoor de uitscheiding van kalium verlagen met een hyperkaliemie tot gevolg. Die
hyperkaliemie kan nog worden versterkt als de patiënt ook NSAID's of aldosteron remmers
30
krijgt voorgeschreven. Het risico op hyperkaliemie op deze medicatie neemt toe naarmate de
nierfunctie ernstiger gestoord is. De interpretatie van die laboratoriumwaarden wordt
besproken in hoofdstuk 5, paragraaf 2.6.
Urinezuurgehalte. De meest gebruikte diuretica leiden tot een stijging van het urinezuur
gehalte. Dit komt doordat de door diuretica veroorzaakte (relatieve) hypovolemie leidt tot een
toename van de urinezuur terugresorptie in de proximale tubulus. De interpretatie van die
laboratoriumwaarden wordt besproken in hoofdstuk 5, paragraaf 2.5.
Calcium- en Fosfaatgehalte, en Parathormoon. De twee mineralen moeten worden gemeten
om een indruk te krijgen over (risico op) renale osteodystrofie, en de noodzaak daarvoor een
behandeling in te stellen. Daarnaast eens per jaar PTH meten om te screenen op eventuele
ontwikkeling van secundaire hyperparathyreoidie, en daarmee op fractuur-risico. De
interpretatie van die laboratoriumwaarden wordt besproken in hoofdstuk 5, paragraaf 2.4.
Bicarbonaatgehalte. Bij gevorderde nierschade kan door het onvermogen van de nier om H+
uit te scheiden een metabole acidose ontstaan. Om de ernst van de acidose in beeld te
brengen, en te beslissen over eventuele therapie daarvoor wordt het bicarbonaatgehalte
gemeten. De interpretatie van die laboratoriumwaarden wordt besproken in hoofdstuk 5,
paragraaf 2.7.
Bij CNS met sterk verhoogd risico, dus de code rood patiënten, kan anemie optreden. Daarom
wordt bij deze patiënten bij elke controle ook een Hb gehalte bepaald. Wanneer het Hb te laag
is, wordt als eerste ook gekeken naar het MCV en ijzergehalte, om andere oorzaken dan een
gebrekkige bloedaanmaak door een tekort aan erythropoietine uit te sluiten. De interpretatie
van het Hb-gehalte en de indicatie voor een eventuele behandeling worden besproken in
hoofdstuk 5, paragraaf 2.9.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• In deze richtlijn wordt onderscheid aangebracht in laboratoriumparameters die al in de
vroege fase moeten worden vervolgd en laboratoriumparameters, die alleen aandacht
vereisen in de fase met matig tot sterk verhoogd risico.
31
5. BELEID BIJ PATIËNTEN MET CNS
5.1 CNS met mild tot matig verhoogd risico
In hoofdstuk 3 werd aangegeven dat de gevolgen van CNS met een mild tot matig verhoogd
risico (codes geel en oranje) met name progressief verlies van nierfunctie en progressieve
vaatschade betreffen. Het is daarbij aannemelijk dat bij het grootste deel van de betrokken
patiënten de progressieve vaatschade ook verantwoordelijk is voor het progressief verlies van
nierfunctie. Het is daarom niet verwonderlijk dat de interventies die helpen progressieve
vaatschade af te remmen voor een belangrijk deel ook bijdragen aan het afremmen van
progressief nierfunctieverlies. Dat maakt optimale cardioprotectieve maatregelen bij de patiënt
met CNS belangrijk. Dergelijk beleid doorbreekt de vicieuze cirkel (meer vaatschade geeft
meer nierschade, welke weer leidt tot meer vaatschade etc), en helpt zo cardiovasculaire
eindpunten en het aantal mensen dat uiteindelijk afhankelijk wordt van nierfunctie
vervangende behandeling te doen dalen.
Epidemiologische data wijzen erop dat achteruitgang in nierfunctie effectief voorkomen
kan worden op populatieniveau. Uitgedrukt per miljoen inwoners in een bepaalde
leeftijdscategorie blijkt het aantal mensen dat per jaar start met nierfunctie vervangende
behandeling sinds 2008 niet meer te stijgen, en de laatste jaren zelfs af te nemen. Dat geldt
voor alle leeftijdscategorieën (Gansevoort 2014). Toch neemt het totale aantal patiënten dat
per jaar afhankelijk wordt van dergelijke behandeling in Nederland niet af. Dit wordt
veroorzaakt doordat de Nederlandse bevolking verouderd, en de incidentie van eindstadium
nierfalen met name in de oudere leeftijdsgroepen hoog is (Gansevoort 2014). Om het aantal
mensen dat jaarlijks afhankelijk wordt van nierfunctie vervangende behandeling te doen dalen
is het daarom belangrijk maximaal op preventieve maatregelen in te zetten.
Cardioprotectieve behandeling van een patiënt met CNS is niet essentieel anders dan van
een patiënt zonder CNS. Er zijn echter wel kwalitatieve en kwantitatieve verschillen in de
interventies die nagestreefd moeten worden ter voorkoming van cardiovasculaire eindpunten
(en progressieve nierfunctie achteruitgang). Zo hebben ACE remmers of ARBs een centrale
rol als antihypertensivum bij CNS, omdat deze middelen meer dan de andere antihypertensiva
albuminurie doen dalen en nierfunctie achteruitgang kunnen voorkomen. Streefniveaus voor
bloeddruk- en diabetesbehandeling zijn bij patiënten met CNS over het algemeen lager dan
bij patiënten zonder CNS. Ook is het belang van een zoutbeperking om bloeddruk (en
albuminurie) te verlagen sterker bij mensen met CNS. Anderzijds is het effect van lipiden
verlaging ter voorkoming van cardiovasculaire eindpunten bij mensen met (ernstig) gestoorde
nierfunctie minder prominent dan bij mensen met goede nierfunctie. In Tabel 5 zijn de doelen
aangegeven, waarop de interventies gericht moeten zijn.
Tabel 5. Interventiedoelen bij patiënten met CNS met mild tot matig verhoogd risico.
1
Leefstijl (overgewicht, lichaamsbeweging, stop roken, zoutbeperking, beperken
alcoholconsumptie)
2
Bloeddruk
3
Diabetesregulatie
4
Lipiden
5
Trombocyten aggregratieremming
Tot slot kan nog opgemerkt worden dat aanwezigheid van CNS niet alleen leidt tot een
verhoogd cardiovasculair risico, maar dat informatie over eGFR en albuminurie van
toegevoegde waarde is om voor een individu het risico op cardiovasculaire eindpunten te
32
voorspellen. Een recente meta-analyse van 14 cohortstudies met in totaal meer dan 120.000
individuen door het CKD Prognose Consortium toonde aan dat het toevoegen van eGFR,
albumine/creatinine ratio (ACR) of hun combinatie een significante en relevante verbetering
gaf op het voorspellen van niet alleen cardiovasculaire sterfte, maar ook het optreden van
coronaire hartziekte, een CVA en hartfalen (Figuur 4) (Matsushita 2015).
Figuur 4. Verbetering in voorspellend vermogen (beoordeeld als verbetering in C statistics)
voor het optreden van cardiovasculaire eindpunten, na toevoeging van eGFR, ACR of hun
combinatie aan de traditionele risicofactoren om cardiovasculaire eindpunten te voorspellen
(Matsushita 2015).
5.1.1. Leefstijl
5.1.1.1: Mensen met CNS moeten worden gestimuleerd om
1. een gezond lichaamsgewicht na te streven (BMI 20-25),
2. lichamelijke inspanning te leveren in overeenstemming met cardiovasculaire
gezondheid (streven naar 5 keer per week 30 minuut),
3. roken te stoppen (graad 1D).
33
4. alcoholinname te beperken
5.1.1.2: De zoutinname moet bij mensen met CNS worden verlaagd tot <2000 mg
natrium/dag (ongeveer overeenkomend met <90 mmol natrium cq <5 gram zout), tenzij
anderszins gecontra-indiceerd (graad 1C).
Overgewicht: Overgewicht heeft een ongunstig effect op het ontwikkelen van CNS, waarbij
hyperfiltratie belangrijk bijdraagt. Dit wordt gemedieerd door onder meer hypertensie, glucoseintolerantie en dyslipidemie. Ook ongunstige veranderingen t.g.v. adipositas in
ontstekingsmediatoren als IL-6, leptine en verlaagde activiteit van het beschermende
adiponectine spelen een rol. In een multipele regressieanalyse bleef overgewicht onafhankelijk
van andere risicofactoren geassocieerd met een vergrote kans op het ontwikkelen van
eindstadium nierfalen (Speckman 2006). Bevolkingsstudies uit Europa (Obermayer 2008) en
de VS (Gelber 2005) tonen ook een onafhankelijke relatie tussen overgewicht en incident CNS
en overgewicht werkt versnellend op nierfunctieverlies t.g.v. velerlei nierziekten (Othman
2009), In een meta-analyse van longitudinale studies nam het relatieve risico op ‘nierziekte’
(CNS, ESRD, nierstenen en niercarcinoom) geleidelijk toe tot 1.83 in de patiënten met het
meeste overgewicht (Wang, Kidney Int 2008). In een studie van 320.000 mensen was er een
dosis-effect relatie tussen BMI en kans op ESRD. In een follow-up van 21 jaar bleek het
relatieve risico 7.07 in de zwaarste personen (BMI >40 kg/m2) in vergelijking met mensen met
normaal gewicht (Hsu, Ann Intern Med 2006). Tozawa et al. (2002) toonden aan dat
overgewicht een onafhankelijke risicofactor was voor het ontwikkelen van proteïnurie.
De laatste jaren is een aantal studies verschenen over het effect van aanzienlijk
gewichtsverlies (door bariatrische chirurgie of medicamenteus) op renale parameters. De
follow-up is echter tot nu toe vrij kort (max. 1 jaar) en de eindpunten zijn erg wisselend.
Probleem hierbij is ook de betrouwbaarheid van nierfunctiebepaling voor en na groot
gewichtsverlies. Studies waarin is aangetoond dat reductie van overgewicht ook tot vertraging
van harde eindpunten als ESRD of verdubbelen van serum creatinine leidt, ontbreken. Wel is
aangetoond dat in een groep obese patiënten met diabetische en niet-diabetische nefropathie
gewichtsreductie door dieet gepaard ging met een afname van ruim 30% van proteïnurie
(Morales 2003). In de groep waarbij het gewicht afnam, bleef de nierfunctie, gemeten aan
serum creatinine gehalte en geschatte GFR stabiel, maar de nierfunctie verslechterde
significant in de groep waarbij het gewicht niet veranderde (Morales 2003) Ook is aangetoond
dat 12 maanden na gastroplastiek gewichtsreductie leidde tot afname van albuminurie en
hyperfiltratie (Chagnac 2003). Een recente systematische review toont dat bariatrische
chirurgie de volgende renale effecten kan hebben: afname hyperfiltratie, vermindering (micro) albuminurie en stabiel blijven of verbeteren van eGFR. (Bolignano, NDT 2013) Derhalve dient
patiënten met CNS en overgewicht te worden geadviseerd gewichtsreductie na te streven om
te trachten de achteruitgang van de nierfunctie tegen te gaan. Bij BMI > 35 kg/m2 kan
bariatrische chirurgie worden overwogen.
Vanwege het algemene gegeven dat overgewicht het cardiovasculaire risico vergroot,
wordt geadviseerd bij overgewicht of adipositas en CNS gewichtsreductie na te streven
conform de adviezen voor secundaire preventie (Kwalit.instit.CBO richtlijn CVRM 2011, Kwalit.
instit CBO richtlijn obesitas 2007)
Lichamelijke inspanning: Naast het verkrijgen of behouden van een gezond gewicht is het
verrichten van lichamelijke inspanning gewenst. CNS patiënten hebben een afgenomen
inspanningstolerantie (Johansen 2005, Johansen 2000, Padilla 2008). Die afgenomen
inspanningstolerantie is geassocieerd met een toegenomen mortaliteit en een slechte
levenskwaliteit (Beddhu 2009, Churchill 1987, DeOreo 1997). Regelmatige lichamelijke
inspanning leidt tot een verbetering van de inspannings-tolerantie, een afname in de
morbiditeit en een betere levenskwaliteit (Booth 2000, Dickinson 2006, Stewart 2002). Bij
mensen met eindstadium nierfalen leidt lichamelijke inspanning tot een verbetering van de
arteriële stijfheid, de bloeddruk en de cardio- en pulmonale functie (Daul 2004, Deligiannis
2004, Liu 2002, Mustata 2004, Ouzoni 2009, Storer 2005). Ook bij mensen met een GFR van
34
15-60 ml/min/1.73m2 zijn dergelijke effecten beschreven (Szromba 2002, Kosmadakis 2012,
Mustata 2011).
Roken: Als eerste werd bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en nefropathie aangetoond
dat bij patiënten die rookten de nierfunctie sneller achteruit ging dan bij niet-rokers
(Biesenbach 1997, Chuahirun 2004, Orth 2005, Phisitkul 2008). In tweede instantie werd dit
ook aangetoond bij patiënten met type 1 diabetes mellitus (Orth 2005), patiënten met
essentiële hypertensie (Regalado 2000) en patiënten met primaire nierziektes (Schiffl 2002,
Orth 1998). Vervolgens werd aangetoond dat stoppen met roken tot een minder snelle
achteruitgang van de nierfunctie leidt (Chuahirun 2004, Phisitkul 2008, Schiffl 2002). Verder is
in een aantal recente cohortstudies naar voren gekomen dat roken het risico op het
ontwikkelen van CNS (Ejerblad 2004, Shankar 2006, Yoon 2009) en proteïnurie (Yoon 2009,
Tozawa 2002) vergroot. Ook bleek hieruit dat stoppen met roken het risico weer kan verlagen
(Hallan & Orth, Kidney Int 2011). Op grond van deze gegevens moet, ook met het doel de
progressie van de nierschade tegen te gaan, patiënten met CNS dringend worden geadviseerd
het roken te staken.
Er is opvallend weinig bekend over de relatie tussen roken en cardiovasculaire
complicaties bij patiënten met nierschade. Wel is bij patiënten die starten met dialyse roken
geassocieerd met het ontstaan van hartfalen, perifere vaatziekte en mortaliteit (Foley 2003).
Ter reductie van het cardiovasculaire risico dienen patiënten met CNS dringend te worden
geadviseerd het roken te staken (Kwalit instit CBO richtl CVRM 2011 en Kwalit instit CBO richtl
Tabaksverslaving 2009).
Alcoholgebruik: Beperk het gebruik van alcohol. Voor vrouwen geldt maximaal 1 à 2 glazen
per dag, voor mannen 2 à 3 glazen per dag (conform NHG standaard CVRM).
Zoutinname: Een beperkte zoutinname wordt aanbevolen als bloeddrukverlagende maatregel. In de normale populatie is een hogere zoutinname bovendien geassocieerd met het
vaker voorkomen van albuminurie (Verhave 2004, Krikken 2007) en een grotere kans op
hartfalen (He 2002), vooral als er ook overgewicht is, en met een hogere mortaliteit
(Tuomiletho 2001). Bij patiënten met essentiële hypertensie is aangetoond dat
natriumbeperking in het dieet bloeddrukverlagend werkt en reductie van cardiovasculaire
complicaties geeft (Sacks 2001, Melander 2007, Cook 2007). Op grond van deze gegevens
én het gegeven dat schade aan het nierparenchym aanleiding geeft tot natriumretentie, hoort
als niet-farmacologische behandeling van hypertensie bij nierschade een verlaging in de
zoutinname naar <2000 mg natrium per 24 uur (ongeveer 90 mmol Na ofwel 5 gram
natriumchloride).
Bij veel patiënten met een chronische nierziekte bestaat bovendien de neiging tot
oedeemvorming ten gevolge van natriumretentie. Indien dit optreedt, moet de Na+-intake
worden beperkt, moet de vochtintake worden gematigd en moeten zonodig diuretica worden
voorgeschreven. Veel studies laten een gunstig effect zien van natriumbeperking op beloop
van proteïnurie en hypertensie bij patiënten met CNS. De laatste jaren zijn er echter
epidemiologische aanwijzingen gekomen dat de relatie tussen Na-intake en cardiovasculaire
mortaliteit mogelijk J-vormig is, met weer toenemende incidentie bij zeer lage Na-intake
(O’Donnell 2014). Ook in een observationele studie bij personen met type 1 diabetes werd een
J-vormig verband tussen 24-uurs Na-excretie en mortaliteit gezien, terwijl de kans op ESRD
zelfs eenduidig toenam bij lagere Na-intake (Thomas 2011). Bij personen met type 2 diabetes
zagen Ekinci et al (2011) een paradoxale toename van de mortaliteit bij afnemende Naexcretie. Anderzijds toonden McQuarrie et al. (2014) wel een directe relatie tussen 24-uurs
natriumexcretie en mortaliteit in 423 patiënten met CNS (gemiddelde eGFR 48 ml/min, followup 8.5 jaar). Prospectieve studies zullen hierover meer duidelijkheid moeten geven.
Vooralsnog is een matige natriumbeperking (2000 mg natrium/dag (86 mmol Na) (= 5 gram
zout/dag)) te adviseren bij oedeemvorming. Goede begeleiding van een diëtiste en
regelmatige controle van 24-uurs Na-excretie zijn hierbij van belang. Uiteraard is
natriumbeperking ook een deel van de behandeling bij CNS patiënten met hypertensie en/of
35
proteïnurie, zie de desbetreffende paragrafen. Overmatige zoutbeperking en ondervulling,
bijvoorbeeld door combinatie met diuretica, moeten vermeden worden. Voor een recent review
over natriumbeperking bij CNS zie (Humalda en Navis, 2014).
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• De verschillende leefstijlfactoren zijn in de huidige richtlijn samen genomen in plaats van
separaat besproken, zoals in de vorige richtlijn.
• Het belang van zoutbeperking, dat in de vorige richtlijn met name werd besproken bij
oedeemvorming, heeft nu een meer centrale plaats. Het belang ervan wordt benadrukt bij
de bloeddrukbehandeling in het algemeen (zie paragraaf 5.1.2), bij het versterken van
het effect van ACE remmers of ARB's en bij het voorkomen van progressie van nierschade
(zie paragraaf 5.2.2) .
5.1.2. Bloeddruk
Voor meting van de bloeddruk wordt de standaard spreekkamer bloeddruk gebruikt.
Ambulante bloeddrukmeting (24 uurs meting) en zelf-bloeddrukmeting door de patiënt thuis
zijn een geschikt alternatief, waarbij de streefbloeddruk met 5 mmHg moet worden verlaagd
voor thuismeting en 10 mmHg voor 24 uurs meting (zie NHG standaard CVRM).(McManus
2014)
5.1.2.1. Het bloeddruk streefniveau
5.1.2.1.1: Bij patiënten met CNS (zowel bij personen met als ook zonder diabetes
mellitus) en een normale albuminurie (<3 mg/mmol of <30 mg/24 uur) van wie de ‘office’
bloeddruk consistent >140 mmHg systolisch of >90 mmHg diastolisch is, moeten
bloeddrukverlagende middelen worden voorgeschreven om een bloeddruk te bereiken
die consistent ≤140 mmHg systolisch en ≤90 mmHg diastolisch is (graad 1B).
5.1.2.1.2: Bij patiënten met CNS (zowel bij personen met als ook zonder diabetes
mellitus) en een matig verhoogde of sterk verhoogde albuminurie (≥3 mg/mmol of ≥30
mg/24 uur) van wie de ‘office’ bloeddruk consistent >130 mmHg systolisch of >80 mmHg
diastolisch is, is het gewenst bloeddrukverlagende middelen voor te schrijven teneinde
een bloeddruk te bereiken die consistent ≤130 mmHg systolisch en ≤80 mmHg
diastolisch is (graad 2D).
5.1.2.1.3: Informeer naar houdingsafhankelijke duizeligheid en controleer CNS
patiënten die voor hypertensie worden behandeld op houdingsafhankelijke hypotensie
(niet gegradeerd).
5.1.2.1.4: Het kan gewenst zijn streefwaarden voor de bloeddruk en antihypertensieve
middelen te individualiseren afhankelijk van leeftijd, co-existente cardiovasculaire
aandoeningen en andere comorbiditeiten, risico van progressie van CNS, het wel of niet
bestaan van retinopathie in geval van diabetes mellitus, en tolerantie voor de
behandeling (niet gegradeerd).
Voor patiënten met CNS zonder albuminurie (ACR<3 mg/mol) is de streefbloeddruk 140/90
mmHg. Voor patiënten met matig verhoogde ACR (3-30 mg/mmol) of ernstig verhoogde
albuminurie (>30 mg/mol) wordt een streef bloeddrukwaarde van 130/80 mmHg geadviseerd
voor zowel de grens waarboven therapie moet starten als ook het behandeldoel (Tabel 6).
36
Tabel 6. Het streefniveau van de bloeddruk en het middel van keuze bij CNS patiënten in
relatie tot albuminurie (KDIGO CKD-BP Guideline).
Streefniveau
Middel van keuze
ACR <3mg/mmol
ACR 3-30 mg/mmol
ACR >30 mg/mmol
140/90
130/80
gesuggereerd
130/80
aanbevolen
geen voorkeur
ACEi/ARB
gesuggereerd
ACEi/ARB
aanbevolen
Er wordt bij een verhoogde albuminurie een strengere bloeddruknorm gehanteerd, omdat
in de MDRD studie een interactie is gevonden tussen het niveau van proteïnurie en de
uitkomsten ten aanzien van nierfunctie (Peterson 1995). Er zijn overigens geen studies die
verschillende normen onderzoeken waarbij gekeken wordt naar cardiovasculaire
uitkomstmaten.
In de UKPDS werd gevonden dat streven naar een bloeddruk < 150/85 mmHg betere
uitkomsten gaf dan streven naar een bloeddruk < 180/105 mmHg (UKPDS (BMJ) 1998). In de
HOT studie werd gevonden dat streven naar een diastolische bloeddruk ≤ 80 mmHg beter was
dan naar hogere diastolische bloeddrukwaarden, maar gegevens over albuminurie ontbraken
in deze studie (Hansson 1998). In de ABCD studie werd gerandomiseerd tussen een
diastolische bloeddruk < 75 vs. een diastolische bloeddruk van 80-89 mmHg. Er was minder
sterfte in de laagste bloeddrukgroep en geen verschil tussen renale en cardiovasculaire
uitkomsten (Schrier 2007). Omdat in deze studie wel patiënten met normotensie en CNS
geïncludeerd waren maar geen patiënten met hypertensie en CNS, kunnen de gegevens niet
betrouwbaar geëxtrapoleerd worden naar de gehele CNS-populatie. In de ACCORD studie
(n=4730, 40% met albuminurie) werd gerandomiseerd tussen een systolische bloeddruk < 140
vs. < 120 mmHg (Cushman 2010); er werd geen verschil gevonden in de primaire
uitkomstmaat (cardiovasculaire sterfte, niet-fataal hartinfarct, niet-fataal CVA), maar in de lage
bloeddrukgroep kregen minder patiënten een CVA, maar meer patiënten nierfunctieverslechtering. De SPRINT trial laat bij patiënten zonder diabetes mellitus zien dat een lagere
streefwaarde voor de bloeddruk leidt tot afgenomen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.
Een gunstig effect op renale uitkomst (progressie van CNS) wordt niet gevonden, mede door
vroegtijdig afbreken van de trial en een lager dan verwachte daling van de GFR. Wel gaat de
lage streefwaarde gepaard met een hogere kans op bijwerkingen zoals acute nierschade.
(SPRINT: NEJM 2015;373:2103-16).
Observationele studies tonen een verband tussen lagere bloeddruk en een lager risico op
cardiovasculaire uitkomsten; geen van deze studies geeft echter bewijs van causaliteit. Voorts
zijn veel posthoc analyses van RCT’s verschenen (IDNT: Berl 2005, UKPDS: Adler 2000,
INVEST: Pepine 2003, ADVANCE: Patel 2007), waaruit o.a. naar voren kwam dat patiënten
die een betere bloeddruk bereikten (130/85 in plaats van 140/90 mmHg), beter af waren dan
patiënten die een hoge bloeddruk hielden. Ook dit geeft geen bewijs van causaliteit. Het is
makkelijk voorstelbaar dat degenen die een lagere bloeddruk bereiken minder ver
voortgeschreden vaatwandsclerose hebben en/of een betere therapietrouw vertonen. In de
Steno-2 studie werd een groep intensief behandelde diabetespatiënten met albuminurie,
waarbij een bloeddrukdoel van 140/85 en later 130/80 mmHg werd nagestreefd, vergeleken
met een conventionele arm van patiënten bij wie <160/95 en later 135/85 mmHg werd
nagestreefd (Gaede 2008). Intensieve behandeling hield ook in dat er o.a. dieet- en
inspanningsadvies werd gegeven, lipidenverlagende medicatie, en intensieve glycemische
controle. De intensieve behandeling was geassocieerd met een verminderd risico op
cardiovasculaire ziekten, nefropathie, retinopathie en autonome neuropathie. Het is
aannemelijk dat lagere bloeddrukdoelen hebben bijgedragen aan de gunstige resultaten bij de
intensief behandelde patiënten, vandaar het doel van < 130/80 mmHg. Er is echter sterker
bewijs nodig in deze subpopulatie, zodat de gradering slechts op 2D uitkwam.
37
Er is uitgebreid bewijs uit de klinische praktijk dat veel patiënten de bloeddrukdoelen uit
richtlijnen in werkelijkheid niet bereiken; de bereikte waarden hebben vaak een normale
verdeling rond het bloeddrukdoel. Het nut van goede bloeddrukbehandeling is zo groot, dat
geadviseerd wordt om te starten met behandeling als bij herhaling de streefwaarde van 140/90
mmHg (130/80 mmHg bij verhoogde albuminurie) wordt overschreden (Chobanian 2003,
ESH/ESC guidelines 2013) Als men rekening wil houden met schommelingen in de
spreekuurbloeddruk, dient het feitelijke doel dus aanzienlijk onder de aangegeven waarde te
zijn. De discussie “The lower-the-better vs. the J-shaped curve” is ook bij patiënten met CNS
actueel. Belangrijk is zich te realiseren dat het concept “the lower the SBP and DBP achieved,
the better the outcome” met name is gebaseerd op observationeel onderzoek in miljoenen
gezonde personen, die geen cardiovasculaire ziekte hadden aan het begin van de
observatieperiode. Deze groep is dan ook niet representatief voor patiënten die deelnemen
aan hypertensie RCT’s en zeker niet voor patiënten met CNS. Bovendien betekent een
associatie nog lang geen oorzakelijk verband. De J-shaped curve staat voor het concept dat
het reduceren van SBP of DBP tot extreem lage waarden een kleiner voordeel heeft dan het
reduceren tot minder lage waarden. Uit studies bij CNS komt naar voren dat het streven naar
zeer lage bloeddrukwaarden vaker leidt tot nierfunctieverlies. Vanuit nefrologisch oogpunt is
de J-shaped curve dan ook goed te verdedigen, waarbij het de kunst is per individu het dal
van de J-curve juist in te schatten.
Het meten en behandelen van hoge bloeddruk in de oudere patiëntencategorie wordt
bemoeilijkt door het frequent voorkomen van atriumfibrilleren (voorkomen bij 25% van de
mensen > 70 jaar, CRIC studie) (Soliman 2010), door het optreden van orthostase en door
een toegenomen vaatwandstijfheid, resulterend in een hoge polsdruk. Bij ouderen voorspelt
de systolische bloeddruk beter een toekomstige achteruitgang in nierfunctie dan diastolische
bloeddruk, polsdruk of mean arterial pressure (SHEP studie) (Young 2002). Het doel van
bloeddrukbehandeling bij ouderen is anders dan bij niet-ouderen: er moet vooral gekeken
worden naar cardiovasculaire uitkomsten en minder naar renale uitkomsten. Bij zeer oude
patiënten moet de balans gezocht worden tussen het behandelen van hoge bloeddruk en de
kwaliteit van leven, en daarom wordt expliciet aangeraden de behandeling te individualiseren.
In een Cochrane review (Musini 2009) werden 15 RCT’s beoordeeld, verricht bij patiënten >
60 jaar, waarbij actieve behandeling werd vergeleken met placebo. Er was een reductie in
totale mortaliteit (RR 0.90) en ook in gecombineerde cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit
(RR 0.72). Bij patiënten ≥ 80 jaar was er geen reductie in mortaliteit, maar wel in
gecombineerde cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit (RR 0.75). Deze gegevens worden
bevestigd in observationeel onderzoek. Er zijn vier RCT’s waarin behandeling naar
verschillende bloeddrukdoelen onderdeel uitmaakte van het ontwerp van de studie en waarin
ook oudere patiënten waren betrokken. Hierin zijn alleen patiënten geïncludeerd met een GFR
> 30-40 ml/min/1.73m2. Deze studies lieten geen verschil in primaire uitkomsten zien tussen
het lage en het hoge bloeddrukdoel. Samenvattend kan er geen specifiek bloeddrukdoel
gegeven worden voor oudere patiënten. Het lijkt redelijk hetzelfde bloeddrukdoel te hanteren
als voor jongere patiënten, al moet men zich realiseren dat het bereiken hiervan gepaard kan
gaan met ongunstige effecten. In elk geval wordt geadviseerd om bij ouderen, die behandeld
worden met antihypertensiva, specifiek te vragen of zij last hebben van houdingsafhankelijke
duizeligheid. Tevens dient men de bloeddruk te meten direct na opstaan (binnen 1 minuut) en
enkele minuten na opstaan.
5.1.2.2. De keuze van het bloeddrukverlagende middel
5.1.2.2.1: Mensen met CNS (zowel personen met als ook zonder diabetes) moeten een
ARB of ACE remmer gebruiken (graad 1B) in geval van een sterk verhoogde albuminurie
(>30 mg/mmol of >300 mg/24 uur) en bij voorkeur ook in geval van een matig verhoogde
albuminurie (3-30 mg/mmol of 30-300 mg/24 uur) (graad 2D).
38
5.1.2.2.2: Maak bij oudere patiënten met CNS de behandelschema’s voor hypertensie op
maat door zorgvuldig rekening te houden met leeftijd, co-morbiditeit en andere
behandelingen, door geleidelijke opbouw van de behandeling en aandacht voor
nadelige effecten van de bloeddrukbehandeling, inclusief elektrolytstoornissen, acute
verslechtering van nierfunctie, orthostatische hypotensie en bijwerkingen van
medicatie (niet gegradeerd).
Bij patiënten zonder albuminurie wordt geen specifiek advies gegeven over het middel van
keuze voor de behandeling van de hypertensie. Voor patiënten met matig (ACR 3-30
mg/mmol) verhoogde albuminurie wordt als antihypertensieve behandeling een ACE remmer
of ARB gesuggereerd, en voor mensen met een sterk verhoogde albuminurie (ACR >30
mg/mmol) wordt een ACE remmer of ARB aanbevolen (zie Tabel 6). Voorkeursbehandeling
met ACE remmers en ARB’s bij matig tot sterk verhoogde albuminurie is gebaseerd op het feit
dat gerandomiseerde studies hebben laten zien dat ACE remmers en ARB’s progressie van
CNS tegengaan, en wellicht ook een verbetering geven van cardiovasculaire uitkomstmaten.
Wel gaat het in de meeste studies om subanalyses van de CNS-groep uit de algemene
populatie, dus niet om studies die primair bij CNS verricht zijn (Matsushita Lancet 2010, Hallan
2009, Hemmelgarn 2002, Wachtell 2003, Mann 2001, Mann 2003, Rahman 2005, Rahman
2006).
Betreffende de keuze tussen ACE remmers en ARB’s is er geen bewijs dat één van deze
klassen betere uitkomsten geeft en zijn deze middelen waarschijnlijk even effectief in het
verbeteren van de uitkomsten bij patiënten met DM en albuminurie. Men kan zich in de keuze
dan ook laten leiden door het bewijs dat er voor elke klasse bestaat (meer studies met ACE
remmers bij type I DM en meer studies met ARB’s bij type II DM), door bijwerkingen en door
kostenoverwegingen.
Zoals hierboven al aangegeven, wordt bij patiënten met een matig (ACR 3-30mg/mmol)
of sterk (ACR>30mg/mmol) verhoogde albuminurie de voorkeur gegeven aan een ACE
remmer of ARB. In de praktijk echter zijn vaak drie of meer antihypertensiva nodig. Hierbij dient
opgemerkt te worden dat na starten van een ACE remmer of ARB meestal een lichte daling
van de creatinineklaring dan wel stijging van het serum creatinine kan worden waargenomen
(Apperloo 1997). Het berust op een fysiologische intrarenale hemodynamische aanpassing.
De initiële daling van de nierfunctie gaat daarna gepaard met een minder snelle achteruitgang
van de nierfunctie (Apperloo 1997). Omdat bij CNS een verlies van renale autoregulatie
optreedt, kan bloeddrukverlaging met elk antihypertensivum maar vooral met blokkers van het
RAAS-systeem gepaard gaan met achteruitgang van de GFR. Een sterke stijging van het
serum creatininegehalte wordt met name gezien bij patiënten met een significante
dubbelzijdige nierarteriestenose. Daarom moet 3-5 dagen na starten van een ACE remmer of
ARB de nierfunctie en het serumkaliumgehalte worden gecontroleerd bij patiënten met
atherosclerose omdat vooral bij hen een verhoogd risico op verslechtering van de
creatinineklaring bestaat. Het is bekend dat een stijging van het serum creatinine < 20% het
bestaan van een dubbelzijdige stenose vrijwel uitsluit. Daarentegen moet men bij patiënten,
die bekend zijn met atherosclerotisch vaatlijden of zeer hoge bloeddrukken, denken aan het
bestaan van een nierarteriestenose als na starten van een ACE remmer of ARB het serum
creatininegehalte met meer dan 20% stijgt. Bij patiënten met CNS stadium 3-5 die niet bekend
zijn met vaatlijden kan een stijging van 30% van het serum creatininegehalte worden
geaccepteerd (Bakris 2000).
In geval van bijwerking van ACE remmers (m.n. kriebelhoest) dienen ARBs te worden
gebruikt. Bij onvoldoende respons op een ACE remmer of ARB dienen deze middelen als
eerste gecombineerd te worden met een thiazidediureticum, omdat aangetoond is dat
natriumdepletie de werking van deze middelen versterkt en, andersom, dat gebruik van te veel
zout de werking van deze middelen grotendeels antagoneert (Apperloo 1997, Buter 1998, Van
der Kleij 1997, Vogt 2008). Bij de meeste patiënten blijkt behandeling met een combinatie van
bloeddrukverlagende middelen noodzakelijk te zijn om de streefbloeddruk te bereiken.
Het nut van gecombineerde blokkade van het RAAS door ACE remmers samen met ARB’s
te geven, is tot nu toe niet bewezen voor belangrijke cardiovasculaire uitkomstmaten noch
39
voor uitkomstmaten van nierfunctie. Wel zijn er nadelige effecten beschreven ten aanzien van
CVA, hypotensie, hyperkaliëmie en nierfunctieverslechtering (Mann 2008, Yusuf 2008).
Daarom wordt geadviseerd zeer terughoudend te zijn met het combineren van deze middelen.
Het nut van ACE remmers en ARB's om het renaal eiwitverlies te verminderen wordt
afzonderlijk besproken in paragraaf 5.2.2.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn
• Bij patiënten met CNS zonder albuminurie is de behandel- en streefbloeddruk minder
streng: 140/90 ipv 130/80 mmHg. Er zijn nu twee gerandomiseerde studies (de AASK
studie en de ACCORD studie) die geen voordeel hebben laten zien van een lager
bloeddrukdoel, daarom is de bloeddrukgrens verhoogd naar ≤ 140/90 mmHg.
• Bij patiënten met CNS en sterk verhoogde albuminurie (> 30 mg/mmol worden ACE
remmers en ARB’s aanbevolen. Als bloeddrukbehandeling wordt bij patiënten met een
matig verhoogde ACR (3-30 mg/mmol) de voorkeur gegeven aan een ACE remmer of
ARB.
5.1.3. Diabetes regulatie
5.1.3. Het HbA1c streefniveau
5.1.3.1: Een hemoglobine A1c (HbA1c) spiegel van ~53 mmol/mol (~7.0%) moet worden
nagestreefd om progressie van de microvasculaire complicaties van diabetes, zoals
diabetische nierschade, te voorkomen dan wel af te remmen (graad 1A).
5.1.3.2: Een HbA1c spiegel van <53 mmol/mol (<7.0%) moet niet worden nagestreefd bij
patiënten met risico op hypoglycemie (graad 1B).
5.1.3.3: Bij patiënten met comorbiditeit of beperkte levensverwachting en risico op
hypoglycemie kan de HbA1c streefwaarde worden opgehoogd tot boven 53 mmol/l
(boven 7.0%) (graad 2C).
5.1.3.4.: Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 ouder dan 70 jaar, die behandeld
worden met insuline, is de streefwaarde voor HbA1c ≤58 mmol/mol (≤7.5%) in geval van
een diabetesduur <10 jaar, en ≤64 mmol/mol (≤8.0%) in geval van een diabetes-duur >10
jaar .
Tabel 7. De effecten van een betere diabetes regulatie op het nieuw ontwikkelen van een
verhoogde albuminurie en op progressie van matig tot sterk verhoogde albuminurie in 3
recente studies.
Studie
Target HbA1c
% afname nieuwe ACR
van 3-30 mg/mmol
% afname progressie ACR
van <30 tot >30 mg/mmol
ADVANCE
6,5 vs 7,3
9
30
ACCORD
6,3 vs 7,6
21
32
VADT
6,9 vs 8,4
32
37
Tabel 7 toont de effecten van een betere HbA1c controle op het opnieuw ontwikkelen van een
matig verhoogde albuminurie (ACR 3-30 mg/mmol) en op de progressie van matig tot sterk
verhoogde albuminurie (>30 mg/mmol) in de Action in Diabetes and Vascular Disease
40
(ADVANCE) (Patel 2008), de Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)
(Ismail-Beigi 2010) en Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) (Duckworth 2009) studies. Alle
3 studies toonden een gunstig effect op albuminurie progressie. Deze 3 studies toonden echter
geen significant gunstig effect van betere glycemische controle op eGFR verandering. In de
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en in de Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (EDIC) vervolg studie ontwikkelden echter significant minder
mensen een serum creatinine >177 umol/L in de intensieve vs de conventionele controle groep
(1,4% vs 3,6%; p=0.01), en vereisten minder mensen start van nierfunctie vervangende
behandeling (Nathan 2009). In de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) in
patiënten met type 2 diabetes was intensieve diabetes behandeling geassocieerd met een
67% risico vermindering op het eindpunt verdubbeling van serum creatinine (0,71% in de
intensieve groep vs 1,76% in de conventionele controle groep; p=0.027) (UKPDS Lancet
1998).
Gezien deze bevindingen wordt het geadviseerd om bij patiënten met diabetes mellitus
en CNS goede diabetesregulatie na te streven, met een HbA1c streefwaarde van ~53
mmol/mol (~7.0%). Daarbij moet wel aangetekend worden dat bij het bepalen van een HbA1c
streefwaarde voor een individuele patiënt rekening gehouden dient te worden met het
individueel risico op hypoglycemie, comorbiditeit en levensverwachting.
De werkgroep merkt op dat deze streefwaarde lager is dan de streefwaarden in de
algemene richtlijnen voor behandeling van ouderen met DM2. In de NHG Standaard DM2
wordt bijvoorbeeld bij insulinegebruikende patiënten met DM2 ouder dan 70 jaar in geval van
een diabetesduur >10 jaar een HbA1c streefwaarde van ≤64 mmol/mol (≤8.0%) geadviseerd
(Rutten 2013). Er is namelijk geen bewijs dat intensieve glykemische behandeling bij
kwetsbare ouderen met diabetes mellitus type 2 zinvol is, maar wel het risico op
hypoglykemieën verhoogt. De werkgroep ondersteunt deze redenering en heeft dan ook
additioneel aan de KDIGO richtlijnen een specifieke aanbeveling over deze groep opgenomen
(5.1.3.4) conform de NHG Standaard DM2.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• In de vorige richtlijn was geen specifieke paragraaf over diabetes regulatie opgenomen.
5.1.4. Lipiden
5.1.4.1. Het lipiden streefniveau
5.1.4.1.1: Bij volwassenen met CNS wordt aangeraden eenmalig een lipidenprofiel
(totaal cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceriden) te bepalen (graad
1C).
5.1.4.1.2: Bij de meerderheid van de volwassenen met CNS is herhaald meten van het
lipidenprofiel niet noodzakelijk (niet gegradeerd).
Dyslipidemia komt veel voor bij patiënten met een verminderde nierfunctie (Kasiske AJKD
Suppl 1998). Bij nieuwe patiënten wordt het lipidenspectrum geëvalueerd om (secundaire)
vormen van dyslipidemie, die hun eigen behandeling kennen, te identificeren (nuchter LDL-C
>4,9 mmol/L of TG >11,3 mmol/L). Er wordt geen gebruik meer gemaakt van streefwaarden
voor de lipiden.
Het standaard vervolgen van het lipidenprofiel wordt afgeraden omdat er onvoldoende
bewijs is dat het nastreven van een bepaald LDL doel een gunstig effect heeft op het
cardiovasculair risico (Hayward 2012). Daarbij staat de grote variatie in de meting een
betrouwbare follow-up in de weg (Glasziou 2008, Takahashi 2010). Redenen om toch het
lipidenprofiel te vervolgen kunnen zijn: 1) de verdenking op een (nieuwe) secundaire
41
hyperlipidemie, 2) compliantie bevordering en 3) voor het maken van een cardiovasculaire
risicoschatting bij een patiënt die nog geen statine gebruikt.
Bij het maken van een kosten-effectiviteitsafweging ten aanzien van het voorschrijven van
statines ter voorkoming van cardiovasculaire events, moeten de volgende factoren worden
afgewogen: 1) het risico op een event, 2) mortaliteit van een event en 3) de effectiviteit van de
interventie. Een event-risico van meer dan 10% per 10 jaar wordt beschouwd als voldoende
hoog om eventuele behandeling met een statine te rechtvaardigen (NCEP Panel 2001,
Cooper, Graham 2007). Bijna alle patiënten met CNS vanaf stadium G1 hebben een risico op
een cardiovasculair event van meer dan 10% per 10 jaar (KDIGO lipid management 2013).
Alleen jonge CNS patiënten (<50 jaar) zonder diabetes of cardiovasculair event in de
voorgeschiedenis (Figuur 4 links) hebben een lager risico. Voor deze laatste patiënten moet
een individuele risicoafweging gemaakt worden aan de hand van bekende modellen (zie
onder). Hierbij moet opgemerkt worden dat de voorspellende waarde van het LDL-cholesterol
voor het krijgen van een cardiovasculair event afneemt met het verminderen van de nierfunctie
(Lewington 2007) (Figuur 4 rechts). Tenslotte is het voor de behandelindicatie relevant om zich
te realiseren dat de mortaliteit van een cardiovasculair event bij patiënten met CNS hoger is
dan in de algemene populatie (Tonelli, Lancet 2012).
Figuur 5. CV risico bij patiënten met CNS en de rol van LDL-C als risico indicator. Links:
Relatie leeftijd, diabetes en cardiovasculaire voorgeschiedenis en de kans op een (nieuw)
cardiovasculair event (Tonelli, Lancet 2012). Rechts: De afname van de voorspellende waarde
van het LDL-C bij afname van de nierfunctie, eGFR van 90 (donder groen), 60 (lichtgroen), 45
(oranje), 30 (geel) en 15 (rood) ml/min/1,73m2 (Tonelli, JASN 2013).
5.1.4.2. Het lipidenverlagende middel van voorkeur
5.1.4.2.1: Bij volwassenen ≥50 jaar met een eGFR<60 ml/min/1.73 m2 wordt behandeling
met een statine of combinatie statine/ezetimibe geadviseerd (graad 1A).
5.1.4.2.2: Bij volwassenen ≥50 jaar met CNS en een eGFR≥60 ml/min/1.73m2 wordt
behandeling met een statine geadviseerd (graad 1B).
5.1.4.2.3: Bij volwassenen tussen de 18–49 jaar oud met CNS wordt behandeling met
een statine gesuggereerd indien sprake is van een of meer onderstaande condities
(graad 2A):
- bekend coronairlijden (myocardinfarct of eerdere coronaire revascularisatie)
- diabetes mellitus
- eerder ischemisch CVA
- geschat 10 jaars risico op coronaire hartdood of niet fataal myocard infarct >10%
42
Het effect van statines op het cardiovasculair risico bij patiënten met CNS is beperkt
onderzocht ondanks de hoge incidentie en mortaliteit van cardiovasculaire events bij patienten
met CNS (Anavekar 2004, Ezekowitz 2004, Latif 2009). Analyses in subgroepen van patiënten
met CNS, afkomstig uit grote studies uitgevoerd in de algemene populatie, hebben laten zien
dat statines mortaliteit en cardiovasculaire events verminderen bij patiënten met CNS stadium
G1 tot 5 (Shepherd, JACC, 2008; Palmer Ann Int Med 157, 2012; Palmer, Cochrane, 2014;
Hou, Europ Heart J, 2013; KDIGO lipid management, 2013). ). Hierbij moet opgemerkt worden
dat het bewijs voor patiënten met CKD G1 en G2 beperkt is maar dit wordt gecompenseerd
door de veelheid aan bewijs in “algemene populatie” studies waar veel patiënten met CNS G1
en G2 geïncludeerd zijn en het feit dat zowel bij patiënten zonder nierinsufficiëntie als patiënten
met CNS G3-G5 er sterke aanwijzingen zijn voor een gunstig effect van statinebehandeling op
cardiovasculaire eindpunten. De SHARP trial heeft bij patiënten met CNS (creat >150 µmol bij
mannen en >130 µmol bij vrouwen, hetgeen overeenkomt met ≈ eGFR<45ml/min) getoond dat
de combinatie simvastatine-ezetimibe (20/10mg) het risico op cardiovasculaire events
vermindert, zonder toename van ernstige bijwerkingen. Opgemerkt moet worden dat dit effect
significant afnam bij patiënten met een lagere BMI en/of een lager totaal cholesterol. Er is geen
effect van statinebehandeling op nierfunctie achteruitgang aangetoond (Baigent 2011, Haynes
2014, Sandhu 2006). Hoewel de SHARP trial de enige gerandomiseerde trial is bij patiënten
met CNS, wordt door de KDIGO werkgroep, de KDOQI werkgroep en de NFN werkgroep ervan
uitgegaan dat het gunstige effect gezien in de SHARP trial op cardiovasculaire eindpunten
voornamelijk door de statine wordt veroorzaakt. Dit wordt nog eens ondersteund door de
bovengenoemde meta-analyses. De werkgroepen zijn van mening dat patiënten met CKD
behandeld met de bekende statines ook zonder ezetimibe hetzelfde cardiovasculaire voordeel
zullen ondervinden,
In de studies in de algemene populatie blijkt een hogere dosering statine te correleren met
een betere cardiovasculaire uitkomst, maar dit gaat ten koste van meer bijwerkingen. De kans
op bijwerkingen is hoger bij patiënten met CNS (Shepherd 2008). Er is geen bewijs voor het
pathofysiologisch aantrekkelijke concept dat het nastreven van een bepaald LDL-cholesterol
leidt tot afname van het cardiovasculair risico in de algemene populatie (Stone 2014). Voorts
blijkt de aanwezigheid van albuminurie geen invloed te hebben op het gunstige effect van
statines (Colhoun 2009, Tonelli BMJ 2006). Hieruit volgt het advies om gebruik te maken van
standaarddoseringen van statines waarvan positieve effecten in studies zijn aangetoond bij
patiënten met een klaring <60 ml/min/1.73m2 met een acceptabel bijwerkingenprofiel (Tabel
8). Bij patiënten een klaring >60 ml/min/1,73m2 kan voor de keuze en dosering van een statine
gebruik worden gemaakt van de aanbevelingen voor de algemene populatie (Stone 2014).
Ten slotte is het goed te vermelden dat het effect van lifestyle aanpassingen op het
cholesterol beperkt is en er geen bewijs is dat dit vervolgens leidt tot betere klinische
uitkomsten (KDIGO lipid management 2013). Dit staat los van de gunstige effecten van
lifestyle interventies op de totale gezondheid van patiënten met CNS.
Tabel 8. De aanbevolen dosis van de verschillende statines bij CNS. Toelichting: normaal
betekent: dosis als in algemene bevolking. Data gebaseerd op 1: ALERT, 2: 4D, 3: AURORA,
4: SHARP. (resp. Holdaas 2003, Wanner 2005, Fellstrom 2009, en Baigent 2011).
?= niet bestudeerd.
EGFR >60 ml/min/1.73m2
EGFR <60 ml/min/1.73m2
Lovastatine
normaal
?
Fluvastatine
normaal
80 mg1
Atorvastatine
normaal
20 mg2
Rosuvastatine
normaal
10 mg3
Simvastatine
normaal
40 mg
43
Simvastatine/ezitimibe
normaal
20/104
Pravastatine
normaal
40 mg
Pitavastatine
normaal
2 mg
Bij het starten van een statine wordt geadviseerd om eenmalig transaminasen te bepalen,
omdat leverfunctiestoornissen een contra-indicatie voor statinebehandeling zijn. Het vervolgen
van transaminasen en creatinine kinase hoeft alleen op indicatie te gebeuren, gezien de lage
kans op afwijkingen ten gevolge van statinegebruik.
De werkgroep ondersteunt de aanbeveling om patiënten ouder dan 50 jaar met CNS,
onafhankelijk van de mate van de eGFR, te behandelen met een standaarddosering statine,
omdat deze patiënten een risico op een cardiovasculair eindpunt groter 10% per 10 jaar
hebben. Patiënten jonger dan 50 jaar met CNS en een cardiovasculair event in de
voorgeschiedenis hebben reeds een hoger dan 10% cardiovasculair risico en dienen daarom
behandeld te worden met een statine. Alleen bij patiënten met CNS jonger dan 50 jaar zonder
cardiovasculair eindpunt kan afgewacht worden, tenzij risico-evaluatie m.b.v. beschikbare
modellen (van Dis 2010, Tangri 2013, Hippisley-Cox 2008, Wilson 1998, Perk 2012, Assmann
2002, Woodward 2007) een risico hoger dan 10% toont (Tabel 9).
In de werkgroep is uitgebreid gediscussieerd of statines geïndiceerd zijn bij patiënten met
CNS en een totaal cholesterol <5,5 mmol/L en/of een BMI<28 kg/m2. Het is verdedigbaar om
deze patiënten niet met een statine te behandelen omdat men verschillend kan denken over
de duidelijkheid van het bewijs in deze patiëntencategorie. De studies welke zijn uitgevoerd
lieten namelijk geen relatieve risicoreductie zien op cardiovasculaire events in deze
categorieën (Baigent, 2011). Hier wijkt de werkgroep dus af van het KDIGO advies.
Tabel 9. Indicatie voor statine bij patiënten met CNS in relatie tot de leeftijd
Statine
Jonger dan 50 jaar
Ouder dan 50 jaar
Alleen in geval van DM, eerder CV
eindpunt, of risico daarop >10%
Ja
Indien totaal cholesterol <5,5 mmol/L en/of een BMI<28 kg/m2
eventueel achterwege laten
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• Vrijwel alle patiënten met chronische nierinsufficiëntie hebben een cardiovasculair risico
dat risicoreducerende behandeling rechtvaardigt.
• De SHARP studie laat zien dat behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie met
simvastatine en ezetimibe leidt tot afname van het risico op cardiovasculaire events.
• Vanuit de algemene populatie zijn er aanwijzingen dat een lager LDL leidt tot een lager
cardiovasculair risico; er is dus geen streef LDL gedefinieerd.
• Vanwege de grotere kans op bijwerkingen wordt aangeraden de cholesterolverlagers te
doseren conform de doseringen die succesvol zijn gebleken in studies die ook patiënten
met een verminderde nierfunctie hebben geïncludeerd.
• Behandeling met Gemfibrozil wordt in deze richtlijn niet meer aangeraden.
5.1.5. Trombocytenaggregratie remmers
5.1.5.1: Patiënten met CNS dienen na een cardiovasculair eindpunt acetylsalicylzuur te
krijgen als secundaire preventie (graad 1B).
44
5.1.5.2: Er is onvoldoende bewijs om patiënten met CNS acetylsalicylzuur dan wel de
nieuwe plaatjesaggregatie remmers voor te schrijven als primaire preventie (niet
gegradeerd).
Over het nut van acetylsalicylzuur zijn bij patiënten met CNS slechts beperkt gegevens
beschikbaar. Cardiovasculaire protectie is aangetoond met acetylsalicylzuur en andere
plaatjesaggregatie remmers in secundaire preventie trials. Aangezien patiënten met CNS een
sterk verhoogd cardiovasculair risico hebben, zou aangenomen kunnen worden dat deze
patiëntengroep ook voordeel zou kunnen hebben van dergelijke behandeling. Anderzijds
hebben patiënten met verminderde nierfunctie ook een afwijkende thrombocytenfunctie,
hetgeen tot een verhoogd risico op bloedingen kan leiden (Weigert 1998)
In een aantal artikelen is aangetoond dat na een myocardinfarct aan patiënten met CNS
minder vaak acetylsalicylzuur wordt voorgeschreven dan aan patiënten zonder CNS (Berger
2003, Krause 2004, McCullough 2002, Parikh 2006). Wel is aangetoond dat patiënten met
CNS eenzelfde voordeel van deze behandeling hebben als patiënten zonder CNS (Krause
2004, McCullough 2002). Geconcludeerd kan dan ook worden dat patiënten met CNS als
secundaire preventie ook met acetylsalicylzuur behandeld moeten en kunnen worden. Een
post-hoc studie van de Hypertension Optimal Treatment studie suggereerde dat patiënten met
verminderde nierfunctie ook voordeel zouden kunnen hebben van primaire preventie met
acetylsalicylzuur. De resultaten van deze analyse bereikten echter geen officiële statistische
significantie en er werden wel meer bloedingen waargenomen met deze behandeling (Ruilope
2001). Overige data wat betreft primaire preventie met acetylsalicylzuur zijn niet voorhanden.
Een recente meta-analyse toonde aan dat in patiënten met verminderde nierfunctie met
stabiele
dan
wel
afwezige
cardiovasculaire
aandoeningen
de
nieuwe
plaatjesaggregatieremmers zoals glycoproteine IIb/IIIa remmers of clopidogrel een
myocardinfarct konden voorkomen, maar onzekere effecten op mortaliteit hadden en een
toegenomen risico op bloedingen (Palmer 2012). Dezelfde meta-analyse suggereerde dat in
deze patiëntengroep de nieuwe plaatjesaggregatieremmers na een acuut coronair syndroom
beperkt tot geen effect hadden op mortaliteit, maar opnieuw wel een toegenomen risico op
bloedingen (Palmer 2012). Gezien deze bevindingen adviseert de werkgroep om patiënten
met CNS zonder cardiovasculaire complicaties niet als primaire preventie te behandelen met
acetylsalicylzuur of andere plaatjesaggregatieremmers. Tevens is de werkgroep van mening
dat de plaats van de nieuwere plaatjesaggregatieremmers voor secundaire preventie
momenteel nog niet voldoende uitgekristalliseerd is.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• Deze paragraaf is niet essentieel veranderd ten opzicht van de vorige richtlijn.
5.1.6. Vaccinaties
5.1.6.1: Patiënten met chronische nierschade dienen jaarlijks een influenzavaccinatie
aangeboden te krijgen (graad 1B).
5.1.6.2: Bij indicatie tot toediening van vaccinatie met een verzwakt levend vaccin dient
de immuunstatus van patiënten met CNS alsmede medicatiegebruik (bv. gebruik van
corticosteroïden) meegenomen te worden in de overweging (conform richtlijnen van het
RIVM).
Weinig studies hebben de exacte incidentie en prevalentie van infectieuze complicaties bij
patiënten met CNS die niet dialyseren onderzocht, dit in tegenstelling tot bij patiënten met
eindstadium nierfalen waarbij diverse studies voorhanden zijn. Uit een Amerikaanse studie
bleek dat de kans om opgenomen te worden voor een patiënt met CNS i.v.m. een pneumonie,
45
bacteriëmie/sepsis of urineweginfectie respectievelijk drie, vier en drie keer hoger was dan
voor patiënten zonder CNS (Naqvi 2006).
Bij dialysepatiënten is aangetoond dat de functie van neutrofiele granulocyten, lymfocyten
en monocyten is veranderd, hetgeen resulteert in een gestoorde gastheerrespons bij infectie
(Cohen 1997). Bij patiënten met CNS die niet dialyseren is dit niet goed onderzocht.
Ten aanzien van het nut van vaccinaties op het voorkomen van infecties,
ziekenhuisopnames en sterfte in de algemene bevolking zijn steeds meer data beschikbaar,
alhoewel behalve bij ouderen de bewijzen voor effectiviteit bij (gezonde) volwassenen
bijvoorbeeld bij influenzavaccinatie matig zijn. Data bij patiënten met CNS laten zien dat een
vaccinatie strategie nog zeker niet overal “common practice” is (Kausz 2005). Bij patiënten met
eindstadium nierfalen die dialyseren is bekend dat de respons op een vaccinatie verminderd
kan zijn (Kausz 2006). Goede data hierover bij patiënten met CNS die niet dialyseren zijn
schaars. De weinige studies die er zijn kijken vooral naar surrogaat eindpunten als
antilichaamtiters i.p.v. naar klinische eindpunten als incidentie van infecties.
Influenza A en B vaccinatie. Bij Amerikaanse dialysepatiënten in een database studie is
gebleken dat gevaccineerde patiënten tegen influenza A en B een verminderde kans hadden
op ziekenhuisopname en sterfte (Gilbertson 2003). Het nadeel van deze studie is dat het
observationele data zijn, waarbij sprake kan zijn van indicatiebias. Er zijn bij dialysepatiënten
in ieder geval geen nadelige effecten van influenzavaccinatie geregistreerd. Bij patiënten met
CNS zijn er geen data over de effectiviteit van influenza A en B vaccinatie bekend. Desondanks
is het in Nederland gebruikelijk dat deze patiënten een oproep voor influenzavaccinatie
ontvangen. De werkgroep confirmeert zich aan het gebruik van influenzavaccinatie bij deze
kwetsbare patiëntencategorie, ondanks dat het bewijs matig is.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
•
Het onderdeel vaccinaties maakte geen deel uit van de vorige CNS richtlijn.
5.2. CNS met sterk verhoogd risico
Zoals in hoofdstuk 3 aangegeven zijn de gevolgen van CNS in deze fase, dus met sterk
verhoogd risico, niet alleen meer uitgesproken, maar ook omvangrijker dan in de voorgaande
fasen. Dat betekent dat het beleid dat al is ingezet bij de patiënt met CNS met mild tot matig
verhoogd risico nu geïntensiveerd (zie paragrafen 5.2.1 en 5.2.2) en uitgebreid (zie paragrafen
5.2.3 tot en met 5.2.10) moet worden. Doelen waar de behandeling op is gericht zijn
aangegeven in Tabel 10.
Tabel 10. Interventiedoelen bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico.
1
Idem als bij vroege nierschade, en additioneel
2
Albuminurie of proteïnurie
3
Eiwitinname
4
Calcium, fosfaat en parathormoon
5
Urinezuur
6
Kalium
7
Metabole acidose
8
Voorkomen additionele nierschade
46
9
Bloedarmoede
10
Slaap apnoe syndroom
5.2.1. Idem als bij vroege CNS
In de paragrafen 5.1.1 tot en met 5.1.5 is het beleid besproken dat erop is gericht progressie
van nierfunctieachteruitgang en progressieve vaatschade te voorkomen. Nagegaan moet
worden of die behandelingen nog geïntensiveerd kunnen worden. Is een normaal
lichaamsgewicht bereikt en heeft patiënt het roken gestopt? Lukt het de patiënt voldoende zich
aan een zout beperkt dieet te houden? Verzameling van de 24 uurs urine voor een natrium
bepaling geeft informatie over het zoutgehalte in het dieet (zie Bijlage 1). Indien nodig moet
patiënt naar een diëtist worden verwezen. Is de bloeddruk optimaal gereguleerd of moet de
bloeddrukverlagende medicatie nog worden uitgebreid? Is de albuminurie voldoende onder
controle, of is het nodig (en mogelijk) de behandeling met ACE remmer of ARB nog uit te
breiden en of het zoutarm dieet beter in te stellen?
5.2.2. Albuminurie of proteïnurie
5.2.2.1.: Bij patiënten met sterk verhoogde albuminurie (ACR >30 mg/mmol (of >300
mg/24 uur) moet worden gestreefd naar een bloeddruk ≤130/80 mmHg, waarbij eerste
keus bloeddrukverlagende geneesmiddelen om deze bloeddruk te bereiken ACE
remmers dan wel ARB's zijn (graad 1B).
5.2.2.2.: Tijdens behandeling moet getracht worden albuminuriewaarden <30 mg/mmol
(ofwel <300 mg/24 uur, dan wel proteïnuriewaarden <0.5 g/24 uur) te bereiken,
onafhankelijk van de bloeddruk. Dit kan bereikt worden door dosering van de ACE
remmer ofl ARB op te hogen, en/of één van deze middelen te combineren met
zoutbeperkt dieet (<2000 mg natrium ofwel <5 gram zout per dag) en/of een (thiazide)
diureticum. Daarbij moet haalbaarheid individueel bepaald worden (graad 2D).
5.2.2.3: Er is onvoldoende bewijs voor combinatiebehandeling ACE remmer met een
ARB, dan wel combinatiebehandeling ACE remmer/ARB met een aldosteron antagonist
om progressie van CNS te verminderen (niet gegradeerd).
Het feit dat ACE remmers en ARB's bij patiënten met CNS ook de albuminurie verlagen is al
aan de orde gekomen in paragraaf 5.1.2. In de huidige paragraaf komt het specifieke effect
van ACE remmers en ARB's op renaal eiwitverlies uitgebreider aan bod. Het gaat hier om een
albuminurie >30mg/mmol (ofwel >300mg/24uur, danwel een proteïnurie van >50 mg/mmol of
>0.5 g/24 uur. Een dergelijk fors eiwitverlies is meestal het gevolg van een glomerulonefritis,
ernstige diabetische dan wel hypertensieve nefropathie.
Proteïnurie is een onafhankelijke risicofactor voor progressie van nierschade (Navis 1996).
Aangetoond is dat bij patiënten met proteïnurie >1 gram/24 uur bloeddrukverlaging tot waarden
onder de bovengenoemde waarde van ≤130/80 mmHg tot minder snelle achteruitgang van de
nierfunctie leidt (Peterson 1995, Klahr 1994, Ruggenenti (KI) 1998). De combinatie van
hypertensie en proteïnurie blijkt de belangrijkste prognostische factor voor snelle progressie
naar terminale nierinsufficiëntie. Ook is aangetoond dat naarmate door ingestelde behandeling
proteïnurie meer daalt de snelheid van achteruitgang van GFR beter wordt tegengegaan
(Apperloo 1997, Apperloo 1994 en Lambers Heerspink 2014). Deze observationele bevinding
werd later bevestigd in CNS patiënten met lagere albuminurie waarden (Lea 2005, Schmieder
2011).
Bij eenzelfde mate van bloeddrukdaling hebben ACE remmers en ARBs een sterkere
antiproteïnurische werking dan andere antihypertensiva (Ruggenenti 2005, Gansevoort NDT
47
1995:1963-74). Ook is aangetoond dat indien bij patiënten de proteïnurie erger is, het gunstige
effect op het vertragen van de progressie van de nierschade door behandeling met een ACE
remmer groter is dan dat van andere antihypertensiva (Peterson 1995, GISEN group 1997,
Jafar 2003) Daarom dienen patiënten met proteïnurie behandeld te worden met een ACE
remmer (of een ARB) waarbij enerzijds gestreefd wordt naar een proteïnurie van tenminste <1
gram/dag (Klahr 1994, van der Kleij 1997, Ruggenenti (Lancet) 1998, Giatras 1997) en
anderzijds naar een bloeddruk van <130/80 mmHg. Data uit sommige studies suggereren dat
bij patiënten met proteïnurie >1 gram/dag een nog lagere bloeddruk beter is (<125/75 mmHg).
De werkgroep heeft er echter voor gekozen om zich te conformeren aan de streefwaarde
<130/80 mmHg zoals die voor patiënten met CNS en proteïnurie wordt aangehouden in
internationale richtlijnen (KDIGO 2013). Daarbij is de werkgroep wel van mening dat er naar
een zo laag mogelijke proteïnurie moet worden gestreefd (<0,5 gram/dag). Dat kan bereikt
worden met verschillende behandelingsopties (zie onder). De haalbaarheid hiervan moet
individueel bepaald worden. De werkgroep benadrukt dat in beschouwing moet worden
genomen dat met name bij patiënten met een initieel hoge proteïnurie soms volstaan kan
worden met een sterke percentuele proteïnuriereductie, ook als de residuale proteïnurie dan
nog niet onder de 0.5 g/d is, met name als er sprake is van lage bloeddruk en/of bijkomende
klachten.
Indien behandeling met een ACE remmer dan wel A2 receptorblokker de proteïnurie
onvoldoende doet dalen, dient als eerste een 3 tot 5 gram zoutbeperkt dieet te worden
toegevoegd. Dit omdat is aangetoond dat een zoutbeperkt dieet het antiproteïnurische effect
van remming van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) versterkt (Vogt 2008),
en er aanwijzingen zijn dat het renoprotectieve effect van RAAS remming ook sterker is tijdens
een dergelijk dieet (Heerspink 2012, Vegter 2011).
In plaats van, of additioneel aan, een dergelijk dieet kan een thiazidediureticum worden
toegevoegd. Dit omdat is aangetoond dat combinatie van een ACE-remmer met een
thiazidediureticum het antiproteïnurische effect versterkt (Buter 1998, Vogt 2008). Daarbij kan
nog opgemerkt worden dat is aangetoond dat bij een creatinineklaring <40 ml/min
thiazidediuretica nog werkzaam zijn, hoewel daar soms hogere doseringen voor nodig zijn en
er dan met deze middelen kans is op hyponatriemie en hypercalciemie (Fliser 1994, Dussol
2005, Knauf 1995, Agarwal 2012). In een aantal studies is aangetoond dat bij ophogen van
de dosis ACE remmer of ARB ontkoppeling van het antihypertensieve en antiproteïnurische
effect optreedt. Dit betekent dat bij hogere doseringen van deze middelen de bloeddruk
nauwelijks verder wordt verlaagd, maar de proteïnurie nog wel verder afneemt (Gansevoort
1994). Derhalve moeten deze middelen tot de maximaal toegestane dosering worden
opgehoogd als de proteïnurie onvoldoende daalt.
Proteïnurie zal ook dalen als de eiwitinname wordt gereduceerd (Gansevoort 1995). Het is
derhalve van belang na te gaan hoeveel eiwit een patiënt eet. Dit kan, behalve middels een
dieetanamnese, relatief eenvoudig berekend worden aan de hand van de ureumexcretie (zie
hiervoor paragraaf 5.2.3, en Bijlage 1). Indien er sprake is van een te hoge eiwitinname (zie
ook het dieetadvies in paragraaf 5.2.3) is het gewenst de eiwitinname te beperken. Het is
aangetoond dat eiwitbeperking additief is aan het effect van ACE remming op proteïnurie. Het
effect van eiwitbeperking op proteïnurie is echter beperkt (Gansevoort 1993).
Er is aangetoond dat combinatie van ACE remmers en ARBs tot verdere verlaging van de
proteïnurie kan leiden, terwijl het risico op hyperkaliëmie gering is (MacKinnon 2006).
Bovendien bleek in een gerandomiseerde, gecontroleerde studie dat het optitreren van de
dosering ACE remmer dan wel A2 blokker om een optimaal proteïnurieverlagend effect te
krijgen een beter effect op renale prognose heeft dan een standaarddosering van deze
geneesmiddelen (Hou 2007). Verschillende studies hebben aangetoond dat
combinatietherapie van een ARB dan wel renineremmer samen met een ACE remmer
weliswaar soms tot de grootste verlaging van proteïnurie leidde, maar dat de achteruitgang
van de nierfunctie en het aantal patiënten dat in dialyse moest worden genomen, gelijk of
groter was dan in de groepen die met de ARB of de ACE remmer alleen werden behandeld
(Mann 2008, Parving 2012, Fried 2013). Omdat in deze studies grote patiëntaantallen werden
behandeld, lijkt het raadzaam terughoudend te zijn met dergelijke combinatietherapie. Temeer
48
daar in deze studies tevens werd aangetoond dat er bij combinatietherapie geen voordeel was
in cardiovasculaire uitkomst vergeleken met wanneer beide middelen afzonderlijk werden
gegeven, en combinatietherapie tevens gepaard ging met meer bijwerkingen (Yusuf 2008,
Parving 2012, Fried 2013).
In een aantal studies bij patiënten met diabetische nefropathie maar ook bij nietdiabetische patiënten met CNS is aangetoond dat het toevoegen van een aldosteronantagonist aan een behandelregime met ACE remmers en/of ARBs naast een verdere
verlaging van de bloeddruk ook een verdere afname geeft van proteïnurie (Epstein 2006,
Ogawa 2006, Rachmani 2004, Sato 2003, Sato 2005, van der Meiracker 2006, Bianchi 2006,
Chrysostomou 2006, Kaito 2006). In een placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie
werd aangetoond dat toevoegen van spironolacton aan of een ACE remmer of een ARB een
daling van >40% van de proteïnurie gaf in vergelijking met behandeling met ACE remmer of
ARB alleen (Chrysostomou 2006). Bianchi et al (2006) bereikten in een prospectieve,
openlabel studie in een groep patiënten met CNS en proteïnurie >1,5 gr/24 uur dat na
toevoegen van spironolacton aan behandeling met een ACE-remmer en/of ARB de proteïnurie
<1,0 gr/24 uur werd, hetgeen gepaard ging met minder snelle achteruitgang van de nierfunctie
dan behandeling zonder spironolacton. Dit onderzoek had echter slechts een follow-up van 1
jaar. Andere langetermijnstudies met toevoegen van een aldosteron antagonist met als
eindpunt nierfunctiebehoud ontbreken vooralsnog. Over het algemeen leidt behandeling met
een aldosteronantagonist tot een stijging van het serumkaliumgehalte en in een deel van de
patiënten moet de behandeling worden gestaakt vanwege hyperkaliëmie ((Epstein 2006,
Rachmani 2004, Sato 2005, Bianchi 2006, Kaito 2006). Gezien de beperkte bewijskracht
adviseert de werkgroep dan ook terughoudend te zijn met de combinatie van een ACE remmer
dan wel ARB met een aldosteronantagonist, mede gezien de bijwerkingen van deze
combinatiebehandeling. Een dergelijke combinatie van geneesmiddelen dient alleen
voorgeschreven te worden door een nefroloog op specifieke indicatie (bijvoorbeeld forse
restproteïnurie onder ACE remmer dan wel A2 blokker, en (snel) progressieve
nierinsufficiëntie) en onder frequente controles. Patiënten dienen daarbij uitdrukkelijk
gewaarschuwd te worden om in geval van ondervulling (bijvoorbeeld bij braken en/of diarree)
tijdelijk de aldosteronantagonist te staken.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• Het nut van zoutbeperking in het dieet om het anti-proteïnurisch effect van ACE remmers
of ARB's te versterken werd eerder niet benadrukt.
• Het streefniveau is in deze richtlijn verlaagd van <1,0 gram proteïnurie per dag naar <0,5
gram per dag.
• Het toevoegen van een aldosteronantagonist aan een ACE remmer of ARB wordt nu
minder sterk gepropageerd, en alleen toegestaan in specifieke gevallen, onder frequente
controles van eventuele bijwerkingen.
5.2.3. Eiwitbeperkt dieet
5.2.3.1: Er wordt gesuggereerd eiwitinname te beperken tot 0.8 g/kg ideaal lichaamsgewicht per dag bij mensen met een GFR <30 ml/min/1.73 m2 (graad 2B).
5.2.3.2: Er wordt gesuggereerd een hoge eiwitinname te vermijden (>1.3 g/kg ideaal
lichaamsgewicht per dag) bij mensen met risico op progressie van CNS (graad 2C).
5.2.3.3: Het wordt aanbevolen dat mensen met CNS met sterk verhoogd risico
gespecialiseerd dieetadvies krijgen en dieetinformatie in de context van een educatie
programma, afgestemd op de ernst van CNS en de noodzaak om te interveniëren op
inname van eiwit, maar ook zout, fosfaat en kalium (graad 1B).
49
In verschillende gerandomiseerde studies is aangetoond dat eiwitbeperking een beperkt
gunstig effect heeft op de progressie van nierschade (Rosman 1989, Klahr 1996, Levey 1999,
Ihle 1989), hoewel dit mogelijk niet voor alle nierziektes geldt zoals bijvoorbeeld cystenieren.
Wel is een gunstig effect aangetoond bij patiënten met diabetische nefropathie, hoewel het
slechts studies met kleine patiëntenaantallen betreft (Zeller 1991). In een tweetal metaanalyses is het gunstige effect van eiwitbeperking bij CNS, inclusief diabetische nefropathie,
bevestigd (Pedrini 1996, Kasiske 1998). Hoewel studies ontbreken waarin is onderzocht of bij
gebruik van ACE remmers of ARBs een eiwitbeperkt dieet nog een toegevoegde waarde heeft
om de progressie van nierschade te vertragen, leidt combinatie van een eiwitbeperkt dieet
met een ACE remmer wel tot additionele afname van de proteïnurie (Gansevoort NDT1995
NDT:497-504).
De werkgroep beveelt eiwitbeperking daarom ook aan voor patiënten met een hogere
eGFR dan 30 ml/min/1.73m2 en een hoog risico op progressief nierfunctieverlies. In de praktijk
zijn dit patiënten met proteïnurie. Om m.b.v. eiwitbeperking te trachten progressie te vertragen
dient een dieet met een eiwitbeperking van 0,8 g eiwit/kg ideaal lichaamsgewicht te worden
voorgeschreven, waarbij vooral nuttigen van rood vlees moet worden beperkt (Goraya 2012)).
Omdat het bereikte gunstige effect beperkt is en pas na jaren wordt gezien, is het raadzaam
eiwitbeperking alleen te gebruiken bij patiënten met levens- en behandelverwachting >5-10
jaar. Het dieet dient onder begeleiding van een diëtist(e) te worden gehouden, die zorg draagt
voor een gebalanceerd dieet met onder andere voldoende calorische inname. Dit om te
voorkomen dat patiënten ondervoed raken, wat in verband wordt gebracht met een hogere
mortaliteit bij eindstadium nierfalen (Avram 1995, Lowrie 1990, Avram 1994, Avram 1996,
Goldwasser 1993). In de praktijk blijkt ondervoeding bij een goede dieetbegeleiding mee te
vallen. Of een patiënt zich houdt aan de voorgeschreven eiwitbeperking is gemakkelijk te
vervolgen door de ureumuitscheiding in de 24 uurs urine te meten. Aan de hand van de Maroni
formule is daaruit de eiwitinname per dag te berekenen (zie Bijlage 1). Omdat in diezelfde 24
uurs urine ook de zoutuitscheiding (en dus de zoutinname) en de proteïnurie is te berekenen,
biedt dat de mogelijkheid de patiënt optimaal te motiveren voor het ingestelde beleid.
Een bijkomend belangrijk voordeel van eiwitbeperking is een afname van de
fosfaatbelasting (Frohling 1984, Combe 1994, Parillo 1988). Dit is belangrijk voor goede
controle van de calciumfosfaathuishouding bij ernstige nierschade wat vooral ook van belang
is voor het terugdringen van extra-ossale (vaat) calcificaties om zo te trachten cardiovasculaire
complicaties te reduceren (zie verder).
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• Deze paragraaf is niet essentieel veranderd
5.2.4. Calcium, fosfaat en parathormoon
5.2.4.1: Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico wordt gesuggereerd het serum
fosfaat binnen normaalwaarden volgens de lokale laboratorium referentiewaarden te
houden (graad 2C).
5.2.4.2: Het is onbekend wat de optimale waarde voor het PTH gehalte is bij patiënten
met CNS met sterk verhoogd risico. Bij patiënten bij wie het PTH verhoogd is, wordt
gesuggereerd te onderzoeken of er sprake is van hyperfosfatemie, hypocalciemie, en/of
vitamine D deficiëntie (graad 2C).
5.2.4.3: Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico wordt gesuggereerd niet
routinematig vitamine D supplementen of analogen voor te schrijven. (graad 2B).
In een recent systematisch review is aangetoond dat bij patiënten met een GFR <60
ml/min/1,73m2 een verhoogd serum fosfaatgehalte is geassocieerd met toegenomen
50
mortaliteit (Palmer 2011). Voor het serum PTH-gehalte en serum calciumgehalte werd geen
associatie met verhoogde mortaliteit gevonden. In dit review bleek iedere 0,33 mmol/l stijging
van het serum fosfaatgehalte gepaard te gaan met een 29% stijging van het relatieve risico op
overall mortaliteit. In de Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) studie werden
vergelijkbare bevindingen gedaan (Adeney 2009). Hier lieten de resultaten per 0,33 mmol/l
fosfaatstijging een relevante en significante stijging van het risico op de aanwezigheid van
vaat- en hartklepcalcificaties zien, zonder verschillen tussen leeftijd en ras, en zonder invloed
van diabetes mellitus. Ook PTH en vitamine D3 spiegels hadden geen effect op de gevonden
risico’s op aanwezigheid van vaatcalcificaties.
Om het serumfosfaatgehalte binnen de normen te houden, wordt geadviseerd als eerste
de fosfaatbelasting in het dieet te analyseren en zonodig te verlagen. Eiwitrijke voeding als
vlees, vis, melkproducten, chocolade en noten bevatten tevens veel fosfaat. Ook in plantaardig
voedsel kan veel fosfaat zitten, maar omdat daar de biologische beschikbaarheid veel lager
van is, is de gastro-intestinale opname van plantaardig fosfaat veel lager (Moe 2011). Een
recente studie echter van een post-hoc analyse van de MDRD studie toonde dat een afname
van fosfaatintake via beperking van eiwit-inname geen evident voordeel opleverde op klinische
eindpunten (Selamet 2015). Er moet echter rekening worden gehouden met het feit dat
tegenwoordig de eiwitinname veel hoger is dan ten tijde van de MDRD studie (Evenepoel,
Kidney Int 2016). Eiwitbeperking op zichzelf is niet de enige optie als dieetmaatregel ten
aanzien van de fosfaatbelasting. De biologische beschikbaarheid van fosfaat kan namelijk
enorm variëren, afhankelijk van de bron van fosfaat. Veel kant-en-klaar of bewerkte producten
bevatten anorganische fosfaatadditieven vanwege smaak- en/of conserveringsmaatregelen,
met een biologische beschikbaarheid van bijna 100%. In geval van hyperfosfatemie is
begeleiding op fosfaatinname in het dieet door de diëtist dan ook aan te raden.
Het gebruik van fosfaatbinders bij niet-dialyserende patiënten met CNS is omstreden. Van
calciumhoudende binders is een gebrek aan effect op fosfaatexpositie aangetoond, terwijl er
wel een positieve calciumbalans optrad, in ieder geval initieel (Hill 2013). Of deze
calciumbalans persisteert of ongunstig is, is onbekend.
Of behandeling met fosfaatbinders zinvol is, indien na eventuele dieetaanpassingen het
serumfosfaatgehalte hoog blijft, is onbekend. Van een groot aantal fosfaatbinders is
aangetoond dat ze effectiever het fosfaatgehalte verlagen dan placebo. In een meta-analyse
over dialysepatiënten kon anderzijds niet worden aangetoond dat bepaalde fosfaatbinders een
superieur effect hadden op overleving. (Navaneethan (Cochrane) 2011. Meer recente metaanalyses (Jamal 2013, Patel 2016) suggereerden wel een voordeel van non-calciumhoudende
binders maar deze meta-analyses hebben een groot risico op bias, inherent aan enkele grote
studies waar de analyses op berustten. Op grond van deze analyses kunnen weinig uitspraken
worden gedaan voor CNS (niet-dialysepatiënten).. Een interessante nieuwe ontwikkeling is het
gebruik van ijzerhoudende fosfaatbinders, die naast adequate fosfaatbinding ook
ijzersuppletie geven en daarmee een positief effect op het hemoglobinegehalte.
Tekort aan 25-hydroxyvitamine D komt veel voor bij patiënten met CNS (Levin 2007,
Merothra 2008). Bij progressieve verslechtering van de nierfunctie treedt ook een toenemend
tekort aan 25-dihydroxinevitamine D op, geassocieerd met een stijgend PTH. Voor zowel 25hydroxyvitamine D als 1,25-dihydroxyvitamine D geldt dat in verschillende cohorten,
waaronder patiënten met CNS, is aangetoond dat deficiëntie van deze vitamines gepaard gaat
met een verhoogd risico op overall en cardiovasculaire mortaliteit (Merothra 2008,
Navaneethan (AJKD) 2011). Echter tot op heden is alleen aangetoond dat suppletie van
vitamine D bij patiënten met CNS alleen tot verlaging van PTH-spiegels leidt, maar er is geen
invloed aangetoond op mortaliteit of startmoment van nierfunctievervangende therapie
(Kandula 2011, Palmer 2009). Dit heeft als consequentie dat een advies om vitamine D te
suppleren alleen gegeven kan worden met het doel biochemische verbetering te bereiken.
Voor behandeling met actief vitamine D of bepalen van vitamine D spiegels is in de
routinepraktijk doorgaans geen noodzaak.
De ontdekking van het fosfaturisch hormoon Fibroblastic Growth Factor 23 (FGF23) heeft
tot nieuwe inzichten in de calciumfosfaathuishouding geleid. Ook remt FGF23 in de nier het
1α-hydroxylase waardoor een verminderde omzetting van 1,25-dihydroxycolecalciferol
51
optreedt en deficiëntie van actief vitamine D ontstaat (Quarles (Exp Cel) 2012). Vanaf een
eGFR van 70 ml/min/1.73m2 en lager bestaat er een omgekeerde relatie tussen de nierfunctie
en het FGF23. In meerdere studies is aangetoond dat er een associatie bestaat tussen FGF23
en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met CNS en dialyse patiënten
(Zhang 2015, Krupp 2014, Gutierrez 2011). Veel onderzoek naar de exacte rol van FGF23 is
momenteel nog gaande en het is nog onduidelijk of specifieke interventies FGF23 zouden
kunnen beïnvloeden. Vooralsnog is er dan ook geen reden tot routinematige bepaling van het
FGF23 gehalte.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• Geen onderscheid tussen calciumhoudende fosfaatbinders en nieuwere fosfaatbinders
• Geen routinematige suppletie van actief vitamine D
• Meer aandacht voor fosfaatbelasting van het dieet
5.2.5. Urinezuur
5.2.5.1: Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van urinezuurverlagende medicatie
aan te bevelen dan wel af te wijzen bij mensen met symptomatische of asymptomatische
hyperuricemie om progressie van nierfunctieverlies af te remmen (niet gegradeerd).
Een verhoogde urinezuurspiegel komt vaak voor bij mensen met CNS. Sommige studies
impliceren dat een verhoogd serum urinezuur bijdraagt aan de progressie van CNS (Bellomo
2010, Iseki 2004, Mok 2012, Wen 2010, Yamada 2011), en dat verlaging van de
urinezuurspiegel progressie zou kunnen afremmen (Goicoechea 2010, Siu 2006). Ook is
beschreven dat behandeling van asymptomatische hyperuricemie de nierfunctie zou
verbeteren bij mensen met een normale GFR (Kanbay 2011, Kanbay 2007). Tot dusverre
betreft het echter relatief kleine studies van korte duur. De werkgroep is daarom van mening
dat er nog onvoldoende bewijs is voor het gebruik van urinezuurverlagende medicatie bij
asymptomatische personen met het specifieke doel om progressie van CNS te voorkomen. In
geval van recidiverend jicht kan wel ter preventie urinezuurverlagende medicatie worden
voorgeschreven.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• In de vorige richtlijn is aan dit onderwerp geen aandacht besteed.
5.2.6. Kalium
5.2.6.1: Er wordt gesuggereerd het serum kaliumgehalte niet >5,5 mmol/l te laten stijgen
om het optreden van hartritmestoornissen te voorkomen. Zowel verhoogd kalium (>5,5
mmol/l) als verlaagd/laag-normaal kalium (<4,0 mmol/l) zijn geassocieerd met sterfte en
cardiovasculaire eindpunten (graad 2B).
5.2.6.2: Om het serum kaliumgehalte te verlagen wordt geadviseerd: dieet
(kaliumbeperking 2000-3000 mg [50-75 mmol] per dag), aanpassen kaliumverhogende
medicatie, correctie van metabole acidose en eventueel in laatste instantie
kaliumbinders (bij voorkeur niet natriumhoudende binders) (graad 1C).
Hyperkaliëmie is een beruchte complicatie bij CNS en kan leiden tot fatale ritmestoornissen.
Het sterfterisico is niet gerelateerd aan klachten van de patiënt maar wordt weerspiegeld door
veranderingen in de cardiale geleiding hetgeen tot uiting komt in het ECG. ECG veranderingen
correleren vaak met de mate van hyperkaliëmie, maar de progressie van milde naar ernstige
afwijkingen kan onvoorspelbaar verlopen. De snelheid van verandering in het serum kalium
speelt hierin vaak een grote rol.
52
Het serum kaliumgehalte blijft doorgaans binnen normale grenzen tot de eGFR <15 ml/min
daalt of oligurie optreedt. Hyperkaliëmie treedt eerder op bij metabole acidose, bij patiënten
met diabetes mellitus en tubulo-interstitiële aandoeningen, en bij gebruik van bepaalde
medicamenten (o.a. kaliumsparende diuretica inclusief aldosteronreceptor antagonisten, ACEremmers, angiotensinereceptor blokkers, directe renineremmers, NSAID’s, ß-blokkers,
trimethoprim, calcineurineremmers).
Patiënten met CNS lijken een (milde) hyperkaliëmie beter te tolereren m.b.t. cardiale
(ritme-) problemen dan individuen met een normale nierfunctie, met name als deze chronisch
aanwezig is. Verder vormt een relatief laag(-normaal) serum kalium ook een risico. Een
subanalyse van de ONTARGET studie liet zien dat bij patiënten met relatief ongestoorde
nierfunctie, die enkele of dubbele RAAS blokkade kregen, het optreden van hyperkaliëmie
(serum kalium ≥5,5 mmol/l) slechts sporadisch voorkwam. Het risico op sterfte, ontwikkelen
van nierfalen en cardiovasculaire events nam toe bij een serum kalium <4 of >5 mmol/l. Het
risico toont dus een zogenaamde U-vormige curve (Heerspink 2014). Uit een observationele
studie blijkt dat het risico op sterfte en cardiovasculaire events bij een serum kalium <4 mmol/l
significant verhoogd was t.o.v. waardes tussen de 4,1 en 5,5 mmol/l, terwijl bij waardes tussen
de 5,5 en 5,9 mmol/l het risico slechts minimaal verhoogd was (Kargaonkar 2010).
Een lage kaliuminname met de voeding blijkt in de algemene bevolking een verhoogd
(cardiovasculair) risico met zich mee te dragen, zeker in combinatie met een strenge
zoutbeperking (Aaron 2013). Een lage kaliuminname lijkt verder ook onafhankelijk
geassocieerd te zijn met het risico op beroerte (O’Donnell 2011).
Concluderend geeft zowel een verhoogd als verlaagd serum kalium een verhoogd risico
bij patiënten met CNS, en lijkt een strikte restrictie m.b.t. kaliuminname ook risico’s met zich
mee te brengen. Verder lijkt het risico ook samen te hangen met andere factoren als comorbiditeit en snelheid van ontstaan. De werkgroep adviseert om bij patiënten met CNS het
kaliumgehalte niet boven de 5,5 mmol/l te laten komen, en in dat geval te overwegen verdere
maatregelen te treffen.
Onder deze maatregelen worden verstaan het beperken van de kaliuminname tot 2000 3000 mg of 50-75 mmol per dag door dieetadvies (Fouque 2007), het aanpassen van
kaliumverhogende medicatie en het bestrijden van metabole acidose. Eventueel kan het
gebruik van kationenwisselaars worden overwogen. Met betrekking tot dit laatste zijn natriumpolystyreensulfonaat (Resonium®) en calciumpolystyreensulfonaat (Sorbisterit® en Zerolit®)
beschikbaar, waarbij de eerste iets meer dan 60 mmol natrium per 15 gram bevat, hetgeen
toch een flinke natriumbelasting vormt. De werkgroep adviseert dan ook bij voorkeur de
calciumhoudende variant te gebruiken. Beiden werken na 1 uur en de werking houdt ongeveer
6 uur aan. Bijwerkingen van deze middelen komen frequent voor, met name van gastrointestinale aard (misselijkheid, braken diarree of obstipatie) en de meeste patiënten ervaren
een vieze, zanderige smaak. Verder dient te worden opgemerkt dat het bewijs voor de
effectiviteit van kationenwisselaars zeer mager is (Harel 2013) en dat toediening rectaal en
met name bij bijmenging van sorbitol (wat in Nederland niet het geval is) schadelijk kan zijn.
Twee recente placebogecontroleerde fase 2 studies naar nieuwe kationenwisselaars,
patiromer en natrium zirconium cyclosilicate, tonen goede resultaten bij patiënten met CNS
(Packham 2015, Weir 2015). Bij het schrijven van deze richtlijn zijn deze middelen nog niet
geregistreerd en/of verkrijgbaar.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• De behandeling van hyperkaliëmie werd in de vorige richtlijn niet zo expliciet beschreven.
5.2.7. Metabole acidose
5.2.7.1: Gesuggereerd wordt bij mensen met CNS en een serum bicarbonaat <20 mmol/L
behandeling te starten met oraal bicarbonaat om de serum bicarbonaatspiegel in de
normale range van 22-24 mmol/L te houden (graad 2B).
53
Bij progressie van nierschade kan vanaf een glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/min de nier
verminderd organische zuren uitscheiden en kan metabole acidose ontstaan (Kraut 2005). Al
langer is bekend dat dit bij patiënten aanleiding kan geven tot botproblemen, toegenomen
spieratrofie en ‘protein energy wasting’ (Verove 2002, Ballmer 1995, Mitch 1999). Recent is
tevens duidelijk geworden dat metabole acidose ook gepaard gaat met een snellere
achteruitgang van nierfunctie bij patiënten met CNS (Ortega 2012, Kanda 2013) en dat
patiënten met een grotere aniongap snellere achteruitgang van de nierfunctie hebben (Togawa
2013) . Ook zijn lagere bicarbonaatspiegels bij patiënten met CNS geassocieerd met een
hogere overall mortaliteit ( Kovesdy 2009, Raphael 2011). Verder is gebleken dat suppletie
met bicarbonaat gepaard gaat met minder snelle achteruitgang van de nierfunctie (De Brito
2009, Mathur 2006, Mahajan 2010, Disthabanchong 2010, Susantitaphong 2012) . Zo toonden
de Brito et al. in een gerandomiseerde studie in patiënten met een GFR van 15-30
ml/min/1.73m2 aan dat na twee jaar patiënten die met bicarbonaat werden behandeld een
minder snelle achteruitgang van de nierfunctie hadden dan controlepatiënten (de Brito]. In
patiënten met hypertensieve nefropathie met een GFR van 60-90 ml/min/1.73m2 leidde
behandeling met bicarbonaat na 5 jaar eveneens tot minder snelle achteruitgang van de
nierfunctie (Mahajan 2010). Ook van een recente meta-analyse was de uitkomst dat
bicarbonaatsuppletie in geval van metabole acidose bij CNS tot minder snelle achteruitgang
van de nierfunctie leidt (Susantitaphong 2012). Hoewel het totaal aantal behandelde patiënten
laag is, ondersteunt de werkgroep de aanbeveling in de KDIGO CKD richtlijn om patiënten met
CNS en een metabole acidose met bicarbonaatsuppletie te behandelen met het doel om de
achteruitgang van de nierfunctie te vertragen. Daarbij geeft dit tevens verbetering van de
voedingsparameters van deze patiënten en mogelijk afname van mortaliteit. De streefwaarde
voor het serum bicarbonaatgehalte is 22-24 mmol/L. Indien het bicarbonaat onder deze
waarde daalt, is behandeling met natriumbicarbonaat geïndiceerd. Te beginnen met een dosis
van 3 dd 500 mg, afhankelijk van het serum bicarbonaatgehalte tot een dosis van 3 dd 2 gram.
Daarbij dient opgemerkt te worden dat de natriumbelasting (6,25 mmol natrium per 500 mg
natriumbicarbonaat) de beperkende factor kan zijn vanwege de kans op toename van
oedeemvorming en/of overvulling door natriumretentie.
De werkgroep merkt op dat de KDIGO richtlijn adviseert suppletie te starten bij een
bicarbonaat onder de 22 mmol/L. Het bewijs hiervoor is echter zeer beperkt, en een dergelijk
advies wijkt duidelijk af van de klinische praktijk in Nederland, waar suppletie over het
algemeen gestart wordt bij beduidend lagere waarden. De werkgroep heeft daarom het advies
aangepast naar een afkapwaarde van 20 mmol/L. De werkgroep merkt bovendien op dat het
te betreuren is dat momenteel natriumbicarbonaat niet tot de verzekerde prestaties behoort,
en is van mening dat dit wel noodzakelijk is.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• De grenswaarde waaronder bicarbonaatsuppletie gewenst is, is verhoogd van 18 mmol/L
naar 20 mmol/L.
5.2.8. Voorkomen additionele nierschade
Zoals in hoofdstuk 1 al is benadrukt lopen mensen met CNS ook een verhoogd risico op acuut
nierfalen. Om die reden moet bij de begeleiding van deze patiënten extra aandacht worden
geschonken aan factoren die aanleiding kunnen zijn tot acuut nierfalen. Deze richtlijn wil met
name enige, veel voorkomende aspecten bespreken, zoals het gebruik van medicamenten en
het doen van specifieke diagnostische interventies waarbij toediening van exogene stoffen is
vereist (röntgencontrast of gadolinium). Met name het gebruik van medicamenten is vaak
aanleiding tot additionele nierschade. Dat is enerzijds veroorzaakt, omdat nierpatiënten relatief
vaak (en langdurig) medicamenten moeten gebruiken, die op zich ook nefrotoxisch kunnen
zijn, en anderzijds omdat er verschillende medicamenten via de nier worden uitgescheiden en
dus kunnen accumuleren in geval van slechtere nierfunctie.
54
5.2.8.1: GFR moet in beschouwing worden genomen bij het voorschrijven van
geneesmiddelen.
5.2.8.2: het wordt aanbevolen potentieel nefrotoxische geneesmiddelen en renaal
uitgescheiden geneesmiddelen tijdelijk te staken bij mensen met een GFR <60
ml/min/1.73 m2 in geval van bijkomende ziekten die het risico op acuut nierfalen
vergroten. Dit betreft o.a.: ACE remmers/ARBs, aldosteron antagonisten, diuretica,
NSAIDs, metformine, lithium, en digoxine (graad 1C).
5.2.8.3: Het wordt aanbevolen bij iedereen met een GFR<45 ml/min/1.73 m2, en bij
mensen met een GFR 45-60 ml/min/1.73 m2 met ofwel diabetes dan wel 2 of meer
risicofactoren, die een electief onderzoek ondergaan met gebruik van intravasculaire
toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen te begeleiden volgens de CBO
richtlijn “Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen”, waaronder:
→ Vermijden van hoog osmolaire middelen (graad 1B);
→ Gebruiken van de laagst mogelijke contrastdosis (niet gegradeerd);
→ Stoppen van nefrotoxische middelen voor en na de ingreep (graad 1C);
→ Voldoende hydreren voor en na het onderzoek met fysiologisch zout dan wel
natriumbicarbonaat (graad 1A);
→ Meten van de GFR 48–96 uur na de ingreep (graad 1C).
5.2.8.4: Het wordt aanbevolen om gadoliniumhoudende contrastvloeistoffen niet te
gebruiken bij mensen met een GFR <15 ml/min/1.73 m2 tenzij er geen alternatief
onderzoek beschikbaar is (graad 1B)
5.2.8.5: Het wordt gesuggereerd bij mensen met een GFR 15-30 ml/min/1.73 m2 bij wie
onderzoek met gadoliniumhoudende contrastvloeistoffen vereist is, bij voorkeur een
macrocyclisch chelaatpreparaat te gebruiken (graad 2B).
Aanpassing medicatie: Er is een aantal omstandigheden waarbij risico bestaat op een acute
verslechtering van een reeds bestaande chronische nierfunctiestoornis. Belangrijk zijn in deze:
dehydratie en ondervulling, gebruik van bepaalde medicamenten of toxische stoffen zoals
röntgencontrastmiddelen. Wanneer de ernst van de nierfunctiestoornis tijdig wordt onderkend
en men zich rekenschap geeft van de aanwezigheid van een potentiële schadelijke factor,
kunnen voorzorgsmaatregelen worden genomen dan wel kan door adequate behandeling
additionele nierschade worden voorkomen/geminimaliseerd. Bij ondervulling moet het
circulerend volume vlot worden gecorrigeerd.
Bij CNS kunnen medicamenten of hun metabolieten tot nierfunctieverslechtering aanleiding
geven of tot versterkte effecten leiden. Sommige middelen moeten worden vermeden, van
andere dient de dosis te worden aangepast aan de mate van nierfunctiestoornis. In geval
van ernstige intercurrente ziekte bij een gestoorde nierfunctie kunnen potentieel
nefrotoxische middelen onderbroken moeten worden, bv. RAAS blokkers, diuretica, NSAID’s,
metformine, lithium en digoxine. Bij misselijkheid en braken dient de nefrotoxische medicatie
(diureticum, NSAID en ACE remmers) tijdelijk gestaakt te worden en weer hervat als dit na
48 uur weer volledig hersteld is. (ref Pazhayattil) Bij langer aanhouden van de klachten dient
deze medicatie i.o.m. de behandelend arts zn. al dan niet tijdelijk dan wel definitief
gesaneerd te worden. Bij twijfel dient op indicatie een extra nierfunctie- en bloeddrukcontrole
plaats te vinden in dit soort situaties.
Opgemerkt dient te worden dat indien de dosering van geneesmiddelen aangepast moet
worden aan nierfunctie, de nierfunctie hiervoor niet uitgedrukt moet worden per standaard
lichaamsoppervlak (dus niet per 1.73m2), maar als absolute nierfunctie (uitgedrukt per ml/min)
(Jones 2011). Hoewel in het algemeen gebruik van de MDRD en CKD-EPI eGFR geen grote
problemen zal geven, kunnen bij sterk afwijkende lichaamsbouw onjuiste doseringsadviezen
worden gegeven (Jones 2011). In geval van patiënten die een beduidend groter dan wel kleiner
55
lichaamsoppervlak hebben dan normaal, dient de nierfunctie die met de CKD-EPI formule is
geschat gecorrigeerd te worden met het actuele lichaamsoppervlak van een patiënt om
doseringsfouten te voorkomen. Hiervoor kunnen de lichaamsoppervlakformules van
bijvoorbeeld Dubois of Mosteller worden gebruikt.
Contrastnefropathie: Omdat het ontstaan van contrastnefropathie op korte maar ook op lange
termijn geassocieerd is met een hogere mortaliteit (Harjai 2008), wordt aanbevolen het
ontstaan van contrastnefropathie zo mogelijk te voorkomen. Wanneer invasieve diagnostiek
met röntgencontrasttoediening nodig is, moeten hoogosmolaire contrastmiddelen worden
vermeden en moet een zo laag mogelijke dosering van het contrastmiddel worden gebruikt
(Goldfarb 2009, Richtlijnen ACR 2012 en ESUR 2012). Risico van nierschade door
röntgencontrast bestaat vooral indien de geschatte GFR <60 ml/min/1,73 m2 is, bij personen
met diabetes mellitus met vaatlijden, bij patiënten met M. Kahler, in geval van volumedepletie
en bij gebruik van NSAID`s. In de multidisciplinaire richtlijn “Voorzorgsmaatregelen bij
jodiumhoudende contrastmiddelen” (Kwalit Instit CBO en NVR 2007) wordt geadviseerd om
patiënten met een geschatte GFR van <60 ml/min en diabetes mellitus of met een geschatte
GFR <60 ml/min en twee cardiovasculaire complicaties als hoogrisicopatiënten te
beschouwen. Ook alle patiënten met een geschatte GFR <45 ml/min moeten als
hoogrisicopatiënt worden beschouwd. Deze hoogrisicopatiënten dienen 24 uur voor de ingreep
diuretica en NSAID`s te staken. In de richtlijn uit 2007 en het VMS programma dat op de
richtlijn is gebaseerd, wordt pre- en posthydratie met NaCl 0,9% geadviseerd (voor een patiënt
van 70 kg 1000 ml voor en na de ingreep; of 1 ml/kg/uur gedurende 12 uur vóór tot 12 uur na
het onderzoek) (Kwalit Instit CBO en NVR 2007). Bij patiënten bekend met hartfalen dient dit
schema gezien de volumebelasting overigens te worden aangepast, zoals beschreven in deze
richtlijn. In acute situaties kan gekozen worden voor bicarbonaat suppletie. Of bicarbonaat
suppletie net zo goed is als een standaard pre- en post-hydratieschema met 0.9 % NaCl is
momenteel onderwerp van onderzoek.
Toedienen van mannitol, furosemide of dopamine heeft geen voordelige werking
(Solomon 1994), terwijl acute hemodialyse ter preventie van verdere nierschade zelfs
schadelijk kan zijn (Vogt 2001). De bevindingen met N-acetylcysteïne zijn uitgebreid
samengevat in de CBO-richtlijn (Kwalit Instit CBO en NVR 2007) waarbij de opstellers van de
richtlijn tot de conclusie komen dat er onvoldoende bewijs is voor een preventief effect van Nacetylcysteïne op het ontwikkelen van contrastnefropathie.
De eenmalige waarneming dat hemofiltratie voor en na het geven van radiocontrast
minder stijging van serum creatinine veroorzaakte en minder acute hemodialyses vergde
(Marenzi 2003), is tot op heden niet bevestigd in nieuwe studies.
De werkgroep merkt op dat er in Nederland veel discussie is over dit onderwerp, onder
andere over de vraag welke patiënten in aanmerking moeten komen voor preventieve
maatregelen om contrastnefropathie te voorkomen. Zo is er bijvoorbeeld gesuggereerd om de
GFR afkappunten die hoogrisicopatiënten definiëren te verlagen. Een ander onderwerp van
discussie is de manier van prehydratie. In de klinische praktijk wordt op grond van recent
bewijs (Kooiman 2014) ook in niet acute situaties soms bicarbonaatinfusie gegeven 1 uur voor
de toediening van jodiumhoudend contrast met nadien 4 tot 6 uur hydratie. Eind 2014 is een
revisie van de multidisciplinaire richtlijn “Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende
contrastmiddelen” gestart. Tot het uitkomen van die richtlijn wordt geadviseerd de
aanbevelingen uit de huidige CBO richtlijn toe te passen.
Gebruik gadolinium: Contrastonderzoek met gadolinium bij dialysepatiënten, maar ook bij
patiënten met ernstige nierschade, is geassocieerd met een verhoogd risico op het
ontwikkelen van een sclerodermie-achtig beeld, met een hoog overlijdensrisico (Swaminathan
2008, Broome 2008). Dit ziektebeeld wordt nefrogene systemische fibrose genoemd en wordt
vooral waargenomen bij de ‘lineaire’ gadoliniumchelaten. Vooral patiënten met een GFR<15
ml/min/1.73m2 en dialysepatiënten zijn ‘at risk’, maar het komt ook voor bij patiënten met een
GFR 15-30 ml/min/1.73m2 (Saab 2007). Doordat er momenteel in Nederland geen ‘lineaire’
maar macrocyclische chelaatpreparaten worden gebruikt is het risico van complicaties voor
56
nierpatiënten zeer klein en in geval van een eGFR >15 ml/min/1,73 m2 mogelijk zelfs afwezig.
Het advies van de KDIGO richtlijn is dan ook dat bij een GFR >15 ml/min/1,73 m2 deze
middelen zonder problemen gebruikt kunnen worden. Bij een GFR <15 ml/min/1,73 m2 moet
het belang van het onderzoek worden afgewogen tegen vóór- en nadelen van een eventueel
alternatief. Preventief dialyseren van mensen die gadolinium hebben gekregen en een eGFR
<15 ml/min/1,73 m2 hebben, maar nog niet in nierfunctie vervangende behandeling zijn, wordt
in sommige buitenlandse richtlijnen geadviseerd. Dit zal echter zeker gepaard gaan met
morbiditeit (complicaties gerelateerd aan inbrengen van catheters, infecties etc). Bij dialyse is
de totale lichaamsklaring van gadolinium maar matig (Silberzweig 2009) Er is bovendien geen
bewijs dat preventieve dialyse kort na contrasttoediening helpt ter preventie van het
sclerodermie achtig beeld.
Gezien de bovenvermelde overwegingen is de werkgroep van mening dat er
terughoudend gebruik gemaakt moet worden van contrast MRI onderzoek bij patiënten met
een eGFR<15 ml/min/1,73 m2 of in dialyse. Indien contrast gebruikt wordt, dan wordt dringend
geadviseerd circulair gadolinium te gebruiken. Als dergelijk contrastmiddeld gebruikt is, dan is
er geen reden preventieve dialyse te starten na toediening. Vanzelfsprekend is er geen
bezwaar mensen die al in hemodilayse zijn na toediening van gadolinium te dialyseren. Of dit
nodig is, en of dit helpt, is echter niet bekend.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• De paragraaf over gebruik van gadolinium is herschreven, waarbij minder
terughoudendheid wordt betracht wat betreft het gebruik van gadolinium.
5.2.9. Bloedarmoede
5.2.9.1: Wanneer ijzersuppletie wordt voorgeschreven dienen de potentiële voordelen,
te weten het vermijden van bloedtransfusies, behandeling met ESA en verminderen van
anemiegerelateerde symptomen, te worden afgewogen tegen potentiële bijwerkingen
en risico’s, zoals bijvoorbeeld gastro-intestinale bijwerkingen, anafylactische reacties
en onbekende langetermijneffecten (niet gegradeerd).
5.2.9.2: Voor patiënten met een anemie zonder ijzersuppletie en met/zonder ESA wordt
een proefperiode met oraal of i.v. ijzer gesuggereerd als een stijging in Hb gehalte
zonder starten of ophogen van de ESA is gewenst, de transferrinesaturatie ≤30% en de
ferritinespiegel <500 mg/l is (graad 2C).
5.2.9.3: Het wordt gesuggereerd behandeling met ESA in principe niet te starten bij een
Hb gehalte ≥6.2 mmol/l (graad 2D).
5.2.9.4: Bij het starten van ESA therapie dient een balans te worden gevonden tussen
de potentiële voordelen (vermijden van bloedtransfusies en anemiegerelateerde
symptomen) en risico’s (bv. beroerte en hypertensie) (graad 1B).
5.2.9.5: ESA moet met grote voorzichtigheid worden gebruikt (of bij voorkeur vermeden)
bij patiënten met een actieve maligniteit (in ieder geval indien er kans is op curatie)
(graad 1B), bij een voorgeschiedenis van CVA (graad 1B) en bij een voorgeschiedenis
met een maligniteit (graad 2C).
5.2.9.6: Er is sprake van “ESA hyporesponsiveness” als na behandeling met een
stabiele ESA dosis de dosis meer dan verdubbeld moet worden om het stabiele Hb
gehalte te behouden (niet gegradeerd).
5.2.9.7: Bij patiënten met “ESA hyporesponsiveness” wordt gesuggereerd de dosis niet
meer dan te verdubbelen t.o.v. een adequate op gewicht gebaseerde startdosis of een
voorafgaande stabiele onderhoudsdosis (graad 2D).
57
Onderstaande tekst is een synopsis uit de KDIGO “Clinical Practice Guideline for the
Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease” en “Clinical Practice Guideline for
Anemia in Chronic Kidney Disease”, beide uit 2012. De laatste richtlijn is becommentarieerd
voor de Nederlandse situatie in de Richtlijn Anemie bij Chronische Nierziekte van de
Nederlandse federatie voor Nefrologie welke in 2015 is geaccordeerd. Aanbevelingen uit deze
Nederlandse richtlijn zijn hieronder ook opgenomen.
Vanaf een eGFR <45 ml/min/1,73 m2 is anemie een frequent voorkomende complicatie bij
patiënten met CNS (Inker 2011). Desondanks moeten andere oorzaken van anemie worden
uitgesloten. De evaluatie van anemie bij patiënten met CNS moet in ieder geval uit de volgende
onderdelen
bestaan:
compleet
bloedbeeld,
celindices,
leukocytendifferentiatie,
reticulocytenaantal, ijzerparameters (transferrinesaturatie [TSAT] en ferritine) en vitamine B12
en foliumzuur. Het routinematig bepalen van erytropoietine-spiegels wordt hierbij overigens
niet geadviseerd, omdat dit doorgaans niet bijdraagt aan de diagnose “renale anemie”.
Anemie is geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico en risico op hartfalen.
(Walker 2006). Vanuit enkele observationele studies en vanuit klinische ervaring is bekend dat
hogere Hb waarden door behandeling met “erythropoiesis stimulating agents” (ESA) de
kwaliteit van leven bij patiënten met CNS verhoogt. (Gandra 2010, Alexander 2007, Finkelstein
2009). De enkele placebogecontroleerde gerandomiseerde studie naar dit onderwerp liet
slechts een zeer beperkte verbetering zien in algemene kwaliteit van leven. (Lewis 2011).
Er kan dus voor worden gekozen om renale anemie bij patiënten met CNS te behandelen
met ijzer en zo nodig met aanvullende therapie met ESA voor de aan de anemie gerelateerde
symptomen. M.b.t. tot de toediening van ijzerpreparaten dient het voordeel van behandeling
afgewogen te worden tegen de eventuele nadelen, zoals (onbekende) langetermijneffecten en
anafylactische reacties. Een proefbehandeling met ijzer bij patiënten met CNS en anemie (met
of zonder ESA) kan overwogen worden indien een stijging van het Hb gehalte gewenst is,
bijvoorbeeld om transfusie te voorkomen of i.v.m. aan anemie gerelateerde symptomen. De
stijging is mede afhankelijk van de ijzervoorraad. Deze wordt bepaald door het meten van het
serum ferritine en de TSAT, al zijn de specificiteit en sensitiviteit van beide tests beperkt
(Stancu 2010, Van Wyck 2005). In het algemeen wordt afgeraden om te starten met i.v. ijzer
bij een actieve infectie of in een situatie van inflammatie, alhoewel data bij patiënten met CNS
zonder dialyse hiervoor ontbreken. Indien er géén sprake is van een inflammatoire toestand
kan als initiële therapie vooraf aan de start van een ESA gestart worden met orale
ijzersuppletie als eerste behandeling voor renale anemie. Er is bij patiënten met CNS zonder
dialyse geen voorkeur voor i.v. of orale ijzertoediening. Desalniettemin is in de FIND-CKD
studie aangetoond dat bij patiënten met CNS behandeling met i.v. ijzersuppletie waarbij een
ferritine van 400 tot 600 mg/l werd nagestreefd een grotere stijging in Hb gehalte werd gezien,
alsmede de start tot behandeling met ESA kon worden uitgesteld t.o.v. behandeling met oraal
ijzer (Macdougall 2014). Routinematig toedienen van ijzer bij ferritine >500 mg/L en of een
ijzersaturatie van >30% wordt afgeraden, aangezien er geen studies zijn naar het voordeel
van ijzersuppletie bij deze waarden en er mogelijk wel risico’s zijn.
In het algemeen geldt dat targets voor Hb of ijzerwaarden niet meer te geven zijn omdat dit
niet gesteund wordt door studies. In de TREAT studie, een grote placebogecontroleerde studie
bij patiënten met CNS en DM zonder dialyse, werd aangetoond dat behandeling met ESA
waarbij hogere Hb waarden werden nagestreefd (streefwaarde 8,0 mmol/l) niet resulteerden
in reductie van het risico op sterfte of een cardiovasculair event, en het risico op een beroerte
verhoogd was (Pfeffer 2009). Een meta-analyse van studies bij patiënten met CNS met én
zonder dialyse lieten zien dat nastreven van hoge Hb waardes door behandeling met ESA was
geassocieerd met verhoogd risico op beroerte, hypertensie en trombose van de vaattoegang,
en mogelijk ook een verhoogd risico op sterfte, cardiovasculaire events en het bereiken van
eindstadium nierfalen (Palmer 2010).
Voor elke patiënt dient derhalve afzonderlijk de reden en het doel van de behandeling te
worden bepaald. Het nastreven van bepaalde Hb waarden wordt niet ondersteund door studies
en de behandeling dient te worden afgestemd op bv. de inspanningstolerantie van de patiënt
58
of Hb-afhankelijke angina pectoris. Starten met ESA of onderhoudstherapie met ESA moet
dan ook worden afgestemd op de situatie van de individuele patiënt op basis van criteria zoals
de voorgeschiedenis (DM, status na CVA, maligniteit), aanwezigheid van ischemische
hartziekte, de hoogte van het Hb en de snelheid van verandering in het Hb, de respons op
ijzertherapie, de risico’s van een eventuele bloedtransfusie, de kwaliteit van leven, ESA
gerelateerde risico’s (bv. hypertensie, CVA), alsook de wens van de patiënt. De
voorzichtigheid t.a.v. starten met ESA bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis
is gebaseerd op een post-hoc analyse van de TREAT studie waarbij bleek dat bij deze
patiënten de kans om te overlijden aan een maligniteit hoger was bij hen die behandeld werden
met darbepoëtine (Pfeffer 2009).
Om toch enige leidraad te hebben kan over het algemeen worden geadviseerd het Hb
gehalte niet routinematig te laten dalen tot ≤6.2 mmol/l. Dit getal is ontleend aan het bereikte
Hb gehalte in de controlegroep van de TREAT studie (waarbij er pas behandeld werd bij een
Hb gehalte <5,6 mmol/l) (Pfeffer 2009). Bij laagrisicopatiënten (jong, zonder veel comorbiditeit) of bij patiënten bij wie een duidelijke verbetering in kwaliteit van leven te
verwachten is, kan al worden gestart met ESA therapie bij een hogere Hb waarde, echter niet
bij een Hb >7,4 mmol/l (Locatelli 2013).
Het lijkt redelijk om bij behandeling met ESA het Hb gehalte te houden tussen de 6.2 en
7.4 mmol/l, al geven de richtlijnen met opzet geen expliciete behandeltargets. Bij hoogrisicopatiënten, d.w.z. patiënten met diabetes mellitus, cardiovasculair lijden inclusief CVA of een
maligniteit, dient men terughoudender te zijn en lagere waardes binnen de voorgestelde range
na te streven. Deze “praktische target range” is gebaseerd op de waardes in de controlegroep
van studies waarbij partiële versus complete correctie van anemie werd onderzocht (Locatelli
2013). Het Hb gehalte dient in ieder geval niet routinematig te stijgen tot >8.0 mmol/l. In dat
geval moet de ESA dosering worden verlaagd. Dit laatste heeft de voorkeur boven het (tijdelijk)
stoppen van het middel i.v.m. het risico op zgn. “Hb cycling” (Fishbane 2007).
Men dient een restrictief beleid te voeren ten aanzien van de aanpassing van de dosering
van ESA’s in het geval van “hyporesponsiveness” (ook wel ESA-resistentie genoemd). Hier is
sprake van indien er geen Hb stijging is na behandeling van 1 maand met adequate ESA
dosering, aangepast aan het gewicht van de patiënt (Tabel 11). In de TREAT studie had deze
groep het hoogste risico op cardiovasculaire events (Solomon 2010). Of dit verhoogde risico
het effect is van het onderliggend lijden waardoor er “hyporesponsiveness” is, of door het
toxisch effect van de ESA dosering is niet bekend (Szczech 2008). Het advies luidt dat een
ESA dosis hoger dan verdubbeling van een adequate op gewicht gebaseerde startdosis of
een voorafgaand stabiele onderhoudsdosis, dient te worden vermeden. In het geval van ESA
resistentie moet onderzoek worden gedaan naar de oorzaak hiervan en moet rekening worden
gehouden met de volgende oorzaken:
• Makkelijk te corrigeren: absolute ijzerdeficiëntie, vitamine B12 en/of foliumzuur deficiëntie,
hypothyreoïdie, gebruik van ACEi/ARB, non-compliance. In het geval van anemie en ESA
resistentie mogelijk a.g.v. gebruik van ACEi/ARB dient het voordeel van gebruik van deze
middelen te worden afgewogen tegen de ernst van de anemie!
• Moeilijker te corrigeren: infectie/inflammatie, hemolyse, bloeding, hyperparathyreoïdie,
maligniteit, malnutritie, slecht functionerend niertransplantaat in situ.
• Niet te corrigeren: hemoglobinopathie, beenmergziekte (bv. MDS), “pure red cell aplasia”.
Behandeling van renale anemie vindt na optimalisatie van de ijzervoorraad plaats met
subcutane toediening van een ESA (Tabel 11). De richtlijn geeft geen voorkeur voor een
specifieke vorm van ESA.
Voor de behandeling van de renale anemie kan het onderstaand behandelalgoritme
gebruikt worden, welke door de richtlijnencommissie van de NfN is ontwikkeld (Figuur 6). De
waarden voor serum ferritineconcentratie en TSAT waarop proefbehandeling met orale
ijzerpreparaten gestart kan worden zijn in de KDIGO richtlijn <500 mg/l en ≤30%,
respectievelijk. Dit zou betekenen dat een relatief groot percentage van de patiënten met CNS
behandeling zou moeten krijgen. De werkgroep heeft daarom gekozen de wat meer
terughoudende waarden van de European Renal Best Practice Guideline Anemia over te
59
nemen, te weten <200 mg/l en ≤25%. Deze waarden komen ook meer overeen met het beleid
zoals dit momenteel in Nederland door nefrologen wordt toegepast (Locatelli 2013).
Tabel 11. Geadviseerde startdoseringen van verschillende ESA’s (bron: Richtlijn Anemie bij
Chronische nierziekte, NfN 2014; Farmacotherapeutisch Kompas).
Stofnaam
Merknaam
Startdosis (s.c.)
Bij 70 kg
Darbepoetine
Aranesp®
0,75 µg/kg per 2 wk
50 µg/2 wk
Epoetine alfa
Eprex®
150 IE/kg in 3 doses
10000 IE/wk
Epoetine beta
Neorecormon®
60 IE/week
4000 IE/wk
Epoetine theta
Eporatio®
60 IE/week
4000 IE/wk
Epoetine zeta
Retacrit®
150 IE/kg in 3 doses
10000 IE/wk
Methoxypolyethyleen
glycol epoetine beta
Mircera®
0,6 µg/kg per 2 wk
50 µg/2 wk
60
Figuur 6. Voorgesteld behandelalgoritme bij anemie bij CNS zonder dialyse (bron: Richtlijn
Anemie bij Chronische nierziekte, NfN 2014)
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• Starten met ESA en/of ijzer niet afhankelijk van vast behandeltarget t.a.v. Hb gehalte, maar
individueel behandeldoel afhankelijk van risicoprofiel en klachten van patiënt.
• Start met ijzersuppletie indien hoger Hb gewenst is en er geen sprake is van ferritine >500
mg/L en of een ijzersaturatie van >30%.
• Bij behandeling met ESA richten op Hb gehalte tussen de 6.2 en 7.4 mmol/l (lagere range
dan voorheen).
61
•
In geval van “ESA hyporesponsiveness” ESA dosis maximaal één keer verdubbelen t.o.v.
een adequate op gewicht gebaseerde startdosis of een voorafgaand stabiele
onderhoudsdosis.
5.2.10. Slaap-apnoe syndroom en CNS
5.2.10.1: Slaap-apnoe syndroom (SAS) komt veel voor bij patiënten met CNS (graad 1A).
5.2.10.2: Gezien het gunstige effect dat behandeling van SAS kan hebben op kwaliteit
van leven van patiënten met CNS wordt gesuggereerd laagdrempelig een gerichte
anamnese en eventueel onderzoek naar SAS in te zetten (niet gegradeerd).
Het is al langer bekend dat bij dialysepatiënten SAS vaker voorkomt en het is ook ernstiger
dan in de algemene bevolking (Kimmel 1989, Stepanski 1995). Zowel centrale
ademhalingsdepressie als obstructieve apnoe spelen hierbij een rol (Pressman 1993, Beecroft
2006). SAS heeft een sterk negatieve invloed op de kwaliteit van leven en het heeft ongunstige
cardiovasculaire gevolgen (Zocali 2002, Selim 2010). Conventionele hemodialyse en
peritoneale dialyse geven geen verbetering (Wadhwa 1992). Eén studie liet een forse afname
van de apnoe index zien na switch naar nachtelijke hemodialyse minimaal zes maal per week
(Hanly 2001). Ook bij patiënten met CNS komt SAS veel voor. In enkele cross-sectionele
studies worden prevalenties van >30% gevonden (Markou 2006, Sagakuchi 2011). In een
andere studie werden 89 patiënten met eGFR van gemiddeld 18.9 ml/min vergeleken met 224
controles met normale nierfunctie. Ernstig SAS kwam significant meer voor bij de CNS
patiënten, 22.5 vs 11.5% (Roumelioti 2011).
Er komen ook meer aanwijzingen dat slaap-apnoe de achtergang van nierfunctie kan
versnellen. Ahmed et al (2011) bestudeerden 858 patiënten die verwezen waren voor
onderzoek naar SAS en van wie opeenvolgende eGFR metingen bekend waren over een
periode van ruim 2 jaar. Multivariaat analyse toonde een significante relatie tussen nachtelijke
hypoxemie en snellere eGFR daling. De relatie bleef significant na correctie voor RDI
(respiratory disturbance index), leeftijd, BMI, diabetes en hartfalen. Sakaguchi et al. (2013)
deelden een groep van 161 patiënten met CNS stadium 3-4 in naar hun ‘oxygen desaturation
index’ (ODI): 1. geen, 2. licht en 3. matig tot ernstig. De afname van eGFR was 3 à 4 maal
sneller in de groep met matig tot ernstige nachtelijke hypoxemie in vergelijking met geen of
lichte hypoxemie. Tot slot zijn er enkele studies bij patiënten met cardiorenaal falen die
suggereren dat behandeling d.m.v. nachtelijke ademhalingsondersteuning de eGFR verbetert
(Koyama 2011, Owada 2013).
Patiënten met CNS hebben vaak slaapproblemen en last van moeheid overdag (Kumar
2010). Er blijkt echter een veel lagere overeenkomst tussen de mate van klachten en het
middels slaaponderzoek vastgestelde obstructief SAS (Nicholl Clin Sleep 2012). Ook de
gebruikelijke screeningsmethode (vragenlijst + antropomorfe data) voor obstructief SAS blijken
in deze populatie een veel minder goede screeningswaarde te hebben dan in de gewone
bevolking met vermoeden op obstructief SAS (Nicholl 2013).
Het mechanisme achter de relatie tussen SAS en (progressie van) CNS is
waarschijnlijk multicausaal. Uiteraard zal comorbiditeit als obesitas, hypertensie en diabetes
meespelen. Er zijn ook aanwijzingen dat door de hypoxemie-episodes er een toename van
(intrarenale) RAAS activiteit is. In twee studies werd het acute effect van CPAP behandeling
op intrarenale hemodynamiek gemeten, waarbij afname van filtratiefractie en van plasma
aldosteron werd gevonden (Kinebuchi 2004, Nicholl JASN 2012). De eerder aangehaalde
studie met frequente nachtelijke hemodialyse suggereert dat uremische toxines kunnen
bijdragen aan het ontstaan van SAS.
Geconcludeerd kan worden dat SAS een hoge prevalentie heeft bij patiënten met CNS.
Er zijn aanwijzingen dat het nierfunctieverlies kan versnellen. SAS is niet de enige oorzaak
van slaapproblemen en moeheid overdag. De effecten van behandeling van SAS op het
beloop van de nierfunctie en op de kwaliteit van leven zijn niet goed onderzocht. Klinische
62
ervaring van de werkgroep is echter dat in individuele patiënten behandeling van SAS wel tot
een sterke verbetering van kwaliteit van leven kan leiden. Uit oogpunt van cardiovasculaire
bescherming kan detectie en behandeling zinvol zijn, maar ook dat is in deze populatie niet
onderzocht.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• Dit onderwerp werd in de vorige richtlijn nog niet besproken.
5.2.11. Vaccinaties
5.2.11: Patiënten met een progressief nierfalen met een GFR <30 ml/min/1.73 m2 die in
de toekomst voor nierfunctievervangende therapie in aanmerking komen dienen
gevaccineerd te worden tegen hepatitis B waarbij gecontroleerd moet worden of er een
antistofrespons is, en zo nodig dient hervaccinatie plaats te vinden (graad 1B).
Pneumococcenvaccinatie: Bij hemodialysepatiënten is in retrospectieve cohortstudies
aangetoond dat pneumococcenvaccinatie leidt tot verminderde incidentie van
infectiegerelateerde ziekenhuisopnames en mortaliteit (Gilbertson 2011, Bond 2012). Dit
ondanks het feit dat de patiëntencategorie die gevaccineerd was diverse prognostisch
ongunstige kenmerken vertoonde. Data over pneumococcenvaccinatie bij patiënten met CNS
die niet dialyseren zijn schaars. Er is één observationele prospectieve studie die laat zien dat
patiënten met CNS die gevaccineerd waren tegen pneumococcen en desondanks werden
opgenomen met een pneumonie, een lagere mortaliteit hadden (Viasus 2011). Het is bekend
dat patiënten met CNS anders op een pneumococcenvaccinatie reageren dan gezonde
controles. Ze ontwikkelen andere serotype-specifieke titers, lagere antistoftiters en de titers
zijn sneller verdwenen (Nikoskelainen 1985, Robinson 2004). Daarom wordt snellere
revaccinatie aanbevolen in de literatuur.
Ondanks dat KDIGO pneumococcenvaccinatie bij patiënten met CNS en ernstig verhoogd
risico aanbeveelt, en een snellere revaccinatie bij patiënten met mild verhoogd risico, is de
werkgroep van mening dat er momenteel onvoldoende bewijs is om dit standaard voor iedere
patiënt in te voeren. Er kan wel overwogen worden om bepaalde hoogrisicopatiënten
(bijvoorbeeld degenen met chronisch longlijden of patiënten die om andere reden
immunosuppressieve medicatie gebruiken) te laten (re)vaccineren. Overigens wordt
pneumococcenvaccinatie sinds 2006 aangeboden via het rijksvaccinatieprogramma, aan
kinderen geboren vanaf 1 april 2006.
Hepatitis B vaccinatie. Het invoeren van hepatitis B vaccinatie bij patiënten met gevorderd
nierfalen heeft geleid tot minder hepatitis B virus (HBV) positieve patiënten op de dialyse,
alhoewel tot dit laatste ook betere screening van bloedproducten en isolatie van HBV positieve
patiënten op een dialyse unit hebben bijgedragen (Miller 1999). Ongeveer 60-80% van de
patiënten met matig tot ernstig nierfalen heeft een positieve antistofrespons na hepatitis B
vaccinatie, afhankelijk van de vaccindosis, het aantal toegediende vaccinaties en de mate van
nierfalen. Bij patiënten met een hogere GFR wordt vaker een adequate seroconversie gezien
(Da Roza 2003). Het wordt tevens aangeraden om patiënten te vaccineren voor transplantatie.
Het vaccineren van pre-dialysepatiënten tegen hepatitis B is in Nederland reeds standaard
beleid. De werkgroep benadrukt dat alleen patiënten die ook in de toekomst zullen gaan
dialyseren of getransplanteerd zullen worden voor vaccinatie in aanmerking dienen te komen.
Er is geen indicatie om patiënten die er voor kiezen om niet te gaan dialyseren of nooit aan
dialyse zullen toekomen te vaccineren tegen hepatitis B.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
•
Het onderdeel vaccinaties maakte geen deel uit van de vorige CNS richtlijn.
63
6. VERWIJZEN NAAR NEFROLOOG OF SPECIALIST MET SPECIFIEKE CNS KENNIS
Verwijzing van een patiënt met CNS kan 2 compleet verschillende doelen dienen: bij de patiënt
met CNS met een mild (code geel) tot matig (code oranje) verhoogd risico betreft dat meestal
een diagnostisch dilemma, terwijl het bij de patiënt met CNS met sterk verhoogd risico (code
rood) meestal gaat om specifieke nefrologische therapeutische begeleiding en/of het
voorbereiden op nierfunctievervangende behandeling: dialyse of niertransplantatie. Deze 2
doelgroepen worden daarom apart besproken.
6.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico (code geel en oranje)
6.1.1: Voor patiënten met CNS wordt verwijzing naar een nefroloog of specialist met
specifieke kennis van CNS geadviseerd in de volgende gevallen (graad 1B):
- Acute nierschade of een abrupte aanhoudende daling in GFR;
- GFR <30 ml/min/1,73 m2;
- Een geconfirmeerde significante albuminurie (ACR ≥ 30 mg/mmol, of AER ≥ 300
mg/24 uur);
- Progressie van CNS: geconfirmeerde verandering van GFR stadium gepaard gaand
met meer dan 25% daling t.o.v. de uitgangswaarde van GFR of daling van GFR met
meer dan 5 ml/min/1,73 m2/jaar;
- Dysmorfe erytrocyten in het urinesediment (>20 pgv);
- CNS in combinatie met hypertensie, die niet voldoende reageert op behandeling met
3 of meer middelen;
- Persisterende serum kalium afwijkingen;
- Terugkerende of uitgebreide nefrolithiasis;
- Erfelijke nierziekte.
Bij de meeste gevallen van CNS met mild (code geel) tot matig (code rood) verhoogd risico is
het beleid relatief eenvoudig. Alle diagnostische (hoofdstuk 3 en 4) en beleidsmaatregelen
(hoofdstuk 5) zijn routine in de huisartspraktijk. Er is echter een aantal situaties waarin nader
overleg met of verwijzing naar de nefroloog aangewezen is. Dat betreft de situaties
aangegeven in richtlijn 6.1.1. Het is bij de vaststelling van een afgenomen nierfunctie natuurlijk
de vraag of dit een chronisch probleem is, of een acuut probleem. Vaak geeft de anamnese
en het onderzoek hiervoor aanwijzingen, soms voorgaand laboratoriumonderzoek, maar soms
is nadere diagnostiek door een specialist gewenst. Verwijzing is meestal ook zinvol wanneer
er een significante albuminurie (>30 mg/mmol) blijkt te zijn omdat in die gevallen meestal ook
sprake zal zijn van een specifieke nierziekte, die mogelijk specifieke therapie vereist, en
waarvoor een nierbiopt noodzakelijk kan zijn ter diagnosestelling. Hetzelfde geldt in geval van
dysmorfe erytrocyturie, zeker als dit gepaard gaat met verhoogde albuminurie en/of een
verminderde nierfunctie. Ook bij nierschade en een moeilijk behandelbare hypertensie of bij
elektrolytstoornissen is vaak nadere diagnostiek vereist.
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• De verwijsindicaties voor patiënten met mild tot matig verhoogd risico zijn duidelijker
beschreven en uitgebreid.
6.2. CNS met sterk verhoogd risico (code rood)
6.2.1: Tijdige verwijzing van patiënten met progressieve nierinsufficiëntie, waarbij
noodzaak tot start nierfunctievervangende behandeling binnen één tot twee jaar te
verwachten is, wordt aanbevolen om deze patiënten multidisciplinair voor te kunnen
bereiden op nierfunctievervangende behandeling middels een gestructureerd
programma (graad 1B).
64
6.2.2. Behandeling anders dan met dialyse of niertransplantatie moet een mogelijkheid
zijn voor diegene die ervoor kiest om nierfunctievervangende behandeling af te wijzen
(niet gegradeerd).
6.2.3. Indien een patiënt of het medisch team niet kiest voor nierfunctievervangende
behandeling moet deze patiënt, indien door hem/haar gewenst, multidisciplinair
ondersteund worden middels een programma met aandacht voor medische,
psychologische en sociaal-culturele aspecten (niet gegradeerd).
Uit een aantal onderzoeken is gebleken dat van patiënten bij wie kort (<90 dagen) na
verwijzing naar een dialysecentrum gestart moet worden met nierfunctievervangende therapie,
de morbiditeit en sterfte hoger zijn dan van patiënten die in een vroeger stadium worden
verwezen (Levin 20000, Cass 2002, Roderick 2002, Stoves 2001, Kessler 2003, Frimat 2004).
Late verwijzing is geassocieerd met meerdere problemen zoals meer uremische klachten
(Innes 1992, Jungers 1993, Eadington 1996), ernstigere anemie, slechter gereguleerde
bloeddruk (Eadington 1996), meer gestoorde calciumfosfaathuishouding en daardoor een
hoger PTH en een ernstigere metabole acidose (Eadington 1996). Patiënten die in een laat
stadium worden verwezen worden vaker en langer in het ziekenhuis opgenomen (Arora 1999,
Cass 2002) en vaker via een tijdelijke toegang tot de bloedbaan gedialyseerd (Avorn Arch Int
Med 2002, Avorn J Clin Epid 2002, Chesser 1999), wat tot meer infectieuze complicaties leidt
en tot hogere kosten van behandeling van laat verwezen patiënten. Ook blijken laat verwezen
patiënten vaker werkloos te worden. Er zijn dus vele factoren die er toe bijdragen dat de
mortaliteit van laat verwezen patiënten hoger is dan van tijdig verwezen patiënten (Innes 1992,
Jungers 1993, Sesso 1996, Ifudu 1996, Ellis 1998, Arora 1999, Churchill 1997, Levin 20000,
Cass 2002, Roderick 2002, Stoves 2001, Kessler 2003, Frimat 2004), ( Kazmi 2004,
Goncalves 2004, Khan 2005, Ravani 2004), hetgeen ook geldt voor kinderen (Jander 2006)
en ouderen (Schwenger 2006). In Denemarken werd in een cohortstudie van >1700 patiënten
aangetoond dat bij degenen die laat (<16 weken voor start dialyse) waren verwezen naar een
nefroloog, veel minder patiënten de volgens richtlijnen geadviseerde behandeling kregen en
dat zij een hogere mortaliteit hadden (Hommel 2012). Vergelijkbare data werden uit Korea
gemeld (Kim 2013). Verder werd in een recente meta-analyse, waarin data van meer dan
63.000 patiënten werden geanalyseerd, aangetoond dat patiënten die korter dan 6 maanden
voor start van dialyse waren verwezen naar een specialist op het gebied van nierziekten, een
hogere mortaliteit hadden en meer ziekenhuisopnames behoefden (Smart 2014). Dit verschil
werd niet verklaard door co-morbiditeit of verschillen in serumfosfaat tussen de groepen, maar
wel door betere voorbereiding bij degenen die vroeg waren verwezen en tijdige realisatie van
toegang tot de bloedbaan (hemodialyse) of buikholte (peritoneaaldialyse). Op al deze
waarnemingen stoelt het advies om patiënten met een eGFR <30 ml/min voor verdere
behandeling te verwijzen naar een nefroloog, tenzij zij niet in aanmerking (willen) komen
vanwege een korte levensverwachting (<3-6 maanden) of co-morbiditeit (bv. dementie).
Indien er geen klachten bestaan, kunnen patiënten met CNS met sterk verhoogd risico
(code rood) eens per drie maanden gecontroleerd worden, waarbij naast de eerder genoemde
zaken tevens gelet dient te worden op de voedingstoestand van de patiënt. Wanneer ingeschat
wordt dat nierfalen binnen een jaar bereikt zal worden, dient tijdige voorlichting voor de juiste
vorm van nierfunctievervangende behandeling te starten. Daarbij dient waar mogelijk bij
patiënten die voor niertransplantatie in aanmerking komen, gestreefd te worden naar een preemptieve transplantatie met een nier van een levende donor. Het begeleiden van
predialysepatiënten dient plaats te vinden op een gespecialiseerd predialyse spreekuur, waar
alle betrokkenen (nefroloog, nurse practioner, verpleegkundige, maatschappelijk werker,
diëtist) vertegenwoordigd zijn. Ook dient, zonodig in samenspraak met bedrijfsarts en/of arboarts, er naar gestreefd te worden patiënten zo lang mogelijk aan het werk te houden.
Overigens is aangetoond dat vroeg starten met hemodialysebehandeling niet tot betere
overleving leidt en zelfs gepaard gaat met verhoogde mortaliteit (Cooper 2010; Pan 2012).
Derhalve wordt tegenwoordig zeker bij patiënten die weinig klachten hebben, pas gestart met
65
dialysebehandeling bij een eGFR van 7,5-10 ml/min/1,73 m2.
Steeds vaker wordt, in overleg tussen patiënt, familie en medisch team, er voor gekozen
om niet over te gaan tot dialyse of niertransplantatie, omdat die behandeling als te intensief
wordt ervaren. In een dergelijk geval zal de begeleiding met dieet en medicatie doorgaan,
zoals in de eerdere periode. Het accent zal nu logischerwijs ook meer palliatieve aspecten
krijgen. In de oncologie is aangetoond dat tijdige palliatieve zorg gepaard gaat met een betere
kwaliteit van leven, met minder bezoeken aan en opnames in het ziekenhuis, met minder
invasieve zorg in een laatste levensfase en, verrassenderwijs, met soms een langere
overleving (Temel 2010). Het is waarschijnlijk dat dit ook zal gelden voor vergelijkbare
initiatieven in de nefrologie, waarbij passende palliatieve maatregelen zijn ingebouwd
(Chandna 2011, Davison 2010, Davison 2008, De Biase 2008, Ellam 2009, Germain 2011).
Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:
• In de huidige richtlijn wordt ook aandacht geschonken aan de mogelijkheid te kiezen voor
een minder intensief beleid, d.w.z. om af te zien van dialyse of niertransplantatie.
66
Bijlage 1: Formules
Cockcroft-Gault formule om creatinineklaring te schatten:
Mannen
Creatinineklaring (ml/min) =
(140-leeftijd) x gewicht in kg
0,81 x serum creatinineconcentratie in µmol/l
Vrouwen
Creatinineklaring (ml/min) =
(140-leeftijd) x gewicht in kg
Serum creatinineconcentratie in µmol/l
4-punts MDRD formule met gekalibreerd creatinine om GFR te schatten:
eGFR (ml/min/1,73 m2) =
175 x (plasmacreatinineconcentratie in µmol/l) x 0,0113-1,154 x
(leeftijd (in jaren))-0,203 x factor
Waarbij de factor 1 is voor mannen, 0,742 voor vrouwen en 1,212 voor negroïde personen
CKD-EPI formule met gekalibreerd creatinine (µmol/L) om GFR te schatten:
Geslacht
V
V
M
M
sCreatinine
≤ 61,9
> 61,9
≤ 79,6
> 79,6
Formule
GFR = factor x 144 × (Scr/61,9)-0,329 × (0,993)Leeftijd
GFR = factor x 144 × (Scr/61,9)-1,209 × (0,993)Leeftijd
GFR = factor x 141 × (Scr/79,6)-0,411 × (0,993)Leeftijd
GFR = factor x 141 × (Scr/79,6)-1,209 × (0,993)Leeftijd
Waarbij de factor 1,159 is voor negroïde personen, en leeftijd in jaren wordt uitgedrukt.
Formules voor berekenen lichaamsoppervlak:
DuBois en DuBois:
(gewicht (in kg)0,425 x lengte (in cm)0,725) x 0,007184
Mosteller:
√ ((gewicht (in kg) x lengte (in cm))/3600)
Formule voor berekenen van zoutinname:
17 mmol natrium in de 24-uurs urine
≈ 1 gram zout inname per dag
≈ 1 gram NaCl inname per dag
≈ 400 mg natrium inname per dag
Vereenvoudigde Maroni formule voor berekenen van eiwitinname:
Eiwitinname (gram/dag) =
(0.18 x 24 uurs urine ureum excretie (in mmol)) + 15 + 24 uurs
proteïnurie (in gram)
67
Bijlage 2: Referenties
Aaron KJ, Sanders PW. Role of dietary salt and potassium intake in cardiovascular health and
disease: a review of the evidence. Mayo Clinic proceedings 2013;88:987-95
Adeney KL, Siscovick DS, Ix JH et al. Association of serum phosphate with vascular and valvular
calcification in moderate CKD. J Am Soc Nephrol 2009;20:381-7Adler AI, Stratton IM, Neil HA et al.
Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2
diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000;321:412-9
Agarwal R, Sinha AD. Thiazide diuretics in advanced chronic kidney disease. J Am Soc Hypertens
2012;6:299-308
Ahmed SB, Ronksley PE, Hemmelgarn BR et al. Nocturnal hypoxia and loss of kidney function. PLoS
One 2011;6: e19029
Alexander M, Kewalramani R, Agodoa I, Globe D. Association of anemia correction with health related
quality of life in patients not on dialysis. Curr Med Res Opin 2007;23:2997-3008
American College Radiology Guidelines. Manual on Contrast Media Version 8.
http://www.acr.org/B/media/ACR/Documents/PDF/Quality
Safety/Resources/Contrast%20Manual/Contrast%20Nephrotoxicity.pdf.Accessed October 12, 2012.
Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Relation between renal dysfunction and
cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:1285-95
Apperloo AJ, de Zeeuw D, de Jong PE. Short-term antiproteinuric response to antihypertensive
treatment predicts long-term GFR decline in patients with non-diabetic renal disease. Kidney Int Suppl
1994;45:S174-8
Apperloo AJ, de Zeeuw D, de Jong PE. A short-term antihypertensive treatment-induced fall in
glomerular filtration rate predicts long-term stability of renal function. Kidney Int 1997;51:793-7
Arora P, Obrador GT, Ruthazer R et al. Prevalence, predictors, and consequences of late nephrology
referral at a tertiary care center. J Am Soc Nephrol 1999;10:1281-6
Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary
events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study.
Circulation 2002;105:310-15
Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT et al. for the Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium:
Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and
end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts. Kidney
Int 2011;79:1331-40
Avorn J, Bohn RL, Levy E et al. Nephrologist care and mortality in patients with chronic renal
insufficiency. Arch Intern Med 2002;162:2002-6
Avorn J, Winkelmayer WC, Bohn RL et al. Delayed nephrologist referral and inadequate vascular
access in patients with advanced chronic kidney failure. J Clin Epidemiol 2002;55:711-6
Avram MM, Fein PA, Bonomini L et al. Predictors of survival in continuous ambulatory peritoneal
dialysis patients: a five-year prospective study. Perit Dial Int 1996;16 Suppl 1:S190-4
Avram MM, Goldwasser P, Erroa M, Fein PA. Predictors of survival in continuous ambulatory
peritoneal dialysis patients: the importance of prealbumin and other nutritional and metabolic markers.
Am J Kidney Dis 1994;23:91-8
68
Avram MM, Mittman N, Bonomini L, Chattopadhyay J, Fein P. Markers for survival in dialysis: a sevenyear prospective study. Am J Kidney Dis 1995;26:209-19
Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus
ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised
placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-92
Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum
creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;160:685-93
Ballmer PE, McNurlan MA, Hulter HN et al.: Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis
and induces negative nitrogen balance in humans. J Clin Invest 1995;95:39-45
Beddhu S, Baird BC, Zitterkoph J et al. Physical activity and mortality in chronic kidney disease
(NHANES III). Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1901-6
Beecroft J, Duffin J, Pierratos A, Chan CT, McFarlane P, Hanly PJ. Enhanced chemo-responsiveness
in patients with sleep apnoea and end-stage renal disease. Eur Respir J 2006;28:151-8
Bellomo G, Venanzi S, Verdura C et al. Association of uric acid with change in kidney function in
healthy normotensive individuals. Am J Kidney Dis 2010;56:264-72
Berger AK, Duval S, Krumholz HM. Aspirin, beta-blocker, and angiotensin-converting enzyme inhibitor
therapy in patients with end-stage renal disease and an acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol
2003;42:201-8
Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB et al. Impact of achieved blood pressure on
cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. J Am Soc Nephrol
2005;16:2170-9
Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney
function in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2006;70:2116-23
Biesenbach G, Grafinger P, Janko O, Zazgornik J. Influence of cigarette-smoking on the progression
of clinical diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. Clin Nephrol 1997;48:146-50
Bolignano D, Zoccali C. Effects of weight loss on renal function in obese CKD patients: a systematic
review. Nephrol Dial Transplant 2013;28 Suppl 4:iv82-iv98
Bond TC, Spaulding AC, Krisher J, McClellan W. Mortality of dialysis patients according to influenza
and pneumococcal vaccination status. Am J Kidney Dis. 2012;60:959-65
Booth FW, Gordon SE, Carlson CJ et al. Waging war on modern chronic diseases: primary prevention
through exercise biology. J Appl Physiol 2000;88:774-87
Brantsma AH, Bakker SJ, de Zeeuw D, de Jong PE, Gansevoort RT. Extended prognostic value of
urinary albumin excretion for cardiovascular events. J Am Soc Nephrol 2008;19:1785-91
Broome DR. Nephrogenic systemic fibrosis associated with gadolinium based contrast agents: A
summary of the medical literature reporting. Eur J Radiol 2008; 66:230-4
Buter H, Hemmelder MH, Navis G, de Jong PE, de Zeeuw D. The blunting of the antiproteinuric
efficacy of ACE inhibition by high sodium intake can be restored by hydrochlorothiazide. Nephrol Dial
Transplant 1998;13:1682-5
Cass A, Cunningham J, Arnold PC et al. Delayed referral to a nephrologist: outcomes among patients
who survive at least one year on dialysis. Med J Aust 2002;177:135-8
Chagnac A, Weinstein T, Herman M et al. The effects of weight loss on renal function in patients with
severe obesity. J Am Soc Nephrol 2003;14:1480-6
69
Chandna SM, Da Silva-Gane M, Marshall C et al. Survival of elderly patients with stage 5 CKD:
comparison of conservative management and renal replacement therapy. Nephrol Dial Transplant
2011;26:1608-14
Chesser AM, Baker LR. Temporary vascular access for first dialysis is common, undesirable and
usually avoidable. Clin Nephrol 1999;51:228-32
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA
2003;289:2560-72
Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Double-blind, placebo-controlled study on
the effect of the aldosterone receptor antagonist spironolactone in patients who have persistent
proteinuria and are on long-term angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy, with or without an
angiotensin II receptor blocker. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:256-62
Chuahirun T, Simoni J, Hudson C et al. Cigarette smoking exacerbates and its cessation ameliorates
renal injury in type 2 diabetes. Am J Med Sci 2004;327:57-67
Churchill DN. An evidence-based approach to earlier initiation of dialysis. Am J Kidney Dis
1997;30:899-906
Churchill DN, Torrance GW, Taylor DW et al. Measurement of quality of life in end-stage renal
disease: the time trade-off approach. Clin Invest Med 1987;10:14-20
Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron
1976;16:31-41
Cohen G, Haag-Weber M, Hörl WH. Immune dysfunction in uremia. Kidney Int Suppl 1997;62:S79-82
Cohen RA, Brown RS. Clinical practice. Microscopic hematuria. N Engl J Med 2003;348:2330-8
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Effects of atorvastatin on kidney outcomes and
cardiovascular disease in patients with diabetes: an analysis from the Collaborative Atorvastatin
Diabetes Study (CARDS). Am J Kidney Dis 2009;54:810-9
Combe C, Aparicio M. Phosphorus and protein restriction and parathyroid function in chronic renal
failure. Kidney Int 1994;46:1381-6
Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E et al. Long term effects of dietary sodium reduction on
cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention
(TOHP). BMJ 2007;334:885
Cooper A, Nherera L, Calvert N et al. Clinical Guidelines and Evidence Review for Lipid Modification:
Cardiovascular Risk Assessment and the Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular
Disease. Lipid Modification: Cardiovascular Risk Assessment and the Modification of Blood Lipids for
the Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease. National Collaborating Centre for
Primary Care and Royal College of General Practitioners, London, 2008
Cooper BA, Branley P, Bulfone L et al. A randomized, controlled trial of early versus late initiation of
dialysis. N Eng J Med 2010:363:609-19
Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and
decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination
Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
Coresh J, Turin TC, Matsushita K et al. Decline in Estimated Glomerular Filtration Rate and
Subsequent Risk of End-Stage Renal Disease and Mortality. JAMA 2014;311:2518-31
Cushman WC, Evans GW, Byington RP et al. Effects of intensive bloodpressure
70
control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-85
DaRoza G, Loewen A, Djurdjev O et al. Stage of chronic kidney disease predicts seroconversion after
hepatitis B immunization: earlier is better. Am J Kidney Dis 2003;42:1184-92
Daul AE, Schafers RF, Daul K et al. Exercise during hemodialysis. Clin Nephrol 2004;61 Suppl 1:S2630
Davison SN. End-of-life care preferences and needs: perceptions of patients with chronic kidney
disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:195-204
Davison SN, Murtagh FE, Higginson IJ. Methodological considerations for end-of-life research in
patients with chronic kidney disease. J Nephrol 2008;21:268-82
De Biase V, Tobaldini O, Boaretti C et al. Prolonged conservative treatment for frail elderly patients
with end-stage renal disease: the Verona experience. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1313-7
De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, Yaqoob MM: Bicarbonate supplementation slows
progression of CKD and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol 2009;20:2075-84
Deligiannis A. Cardiac adaptations following exercise training in hemodialysis patients. Clin Nephrol
2004;61 Suppl 1:S39-45
DeOreo PB. Hemodialysis patient-assessed functional health status predicts continued survival,
hospitalization, and dialysis-attendance compliance. Am J Kidney Dis 1997;30:204-12
Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ et al. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a
systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens 2006;24:215-33
van Dijk PC, Jager KJ, Stengel B et al. Renal replacement therapy for diabetic end-stage renal
disease: data from 10 registries in Europe (1991-2000). Kidney Int 2005;67:1489-99
van Dis I, Kromhout D, Geleijnse JM, Boer JM, Verschuren WM. Evaluation of cardiovascular risk
predicted by different SCORE equations: the Netherlands as an example. Eur J Cardiovasc Prev
Rehabil 2010;17:244-9
Disthabanchong S, Treeruttanawanich A: Oral sodium bicarbonate improves thyroid function in
predialysis chronic kidney disease. Am J Nephrol 2010;32:549-56
Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular complications in veterans with
type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129–39
Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S et al. A randomized trial of furosemide vs hydrochlorothiazide
in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant 2005;20:349-53
Eadington DW. Delayed referral for dialysis. Nephrol Dial Transplant 1996;11:2124-6
EDTA/ERA registry. Annual report 2012. http://www.era-edta-reg.org
Ejerblad E, Fored CM, Lindblad P et al. Association between smoking and chronic renal failure in a
nationwide population-based case-control study. J Am Soc Nephrol 2004;15:2178-85
Ekinci EI, Clarke S, Thomas MC et al. Dietary salt intake and mortality in patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care 2011;34:703-9
Ellam T, El-Kossi M, Prasanth KC et al. Conservatively managed patients with stage 5 chronic kidney
disease–outcomes from a single center experience. QJM 2009;102:547-54
Ellis PA, Reddy V, Bari N, Cairns HS. Late referral of end-stage renal failure. QJM 1998;91:727-32
71
Epstein M, Williams GH, Weinberger M et al. Selective aldosterone blockade with eplerenone reduces
albuminuria in patients with type 2 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:940-51
European Society of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC) Practice
Guidelines for the management of arterial hypertension 2013. Blood Press 2014;23:3-16
European Society for Urological Radiology (ESUR). http://www.esur.org/Contrast-media.51.0.html
Evenepoel P, Vervloet MG. Dietary phosphorus restriction in predialysis chronic kidney disease: time
for a cease-fire? Kidney Int. 2016;89:21-3
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive
Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).
JAMA 2001;285:2486-97
Ezekowitz J, McAlister FA, Humphries KH et al. The association among renal insufficiency,
pharmacotherapy, and outcomes in 6,427 patients with heart failure and coronary artery disease. J
Am Coll Cardiol 2004;44:1587-92
Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients
undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395-1407
Filler G, Bökenkamp A, Hofmann W et al. Cystatin C as a marker of GFR--history, indications, and
future research. Clin Biochem 2005;38:1-8
Finkelstein FO, Story K, Firanek C et al. Health-Related Quality of Life and Hemoglobin Levels in
Chronic Kidney Disease Patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:33-8
Fishbane S, Berns JS. Evidence and implications of haemoglobin cycling in anaemia management.
Nephrol Dial Transplant 2007;22:2129-32
Fliser D, Schroter M, Neubeck M, Ritz E. Coadministration of thiazides increases the efficacy of loop
diuretics even in patients with advanced renal failure. Kidney Int 1994;46:482-8
Foley RN, Collins AJ. End-stage renal disease in the United States: an update from the United States
Renal Data System. J Am Soc Nephrol 2007;18:2644-8
Foley RN, Herzog CA, Collins AJ. Smoking and cardiovascular outcomes in dialysis patients: the
United States Renal Data System Wave 2 study. Kidney Int 2003;63:1462-7
Foster MC, Hwang SJ, Larson MG et al. Cross-classification of microalbuminuria and reduced
glomerular filtration rate: associations between cardiovascular disease risk factors and clinical
outcomes. Arch Intern Med 2007;167:1386-92
Fouque D, Vennegoor M, Ter Wee P et al. EBPG Guideline on Nutrition. Nephrol Dial Transplant
2007;22(suppl 2):ii45-ii87
Fricker M, Wiesli P, Brändle M, Schwegler B, Schmid C. Impact of thyroid dysfunction on serum
cystatin C. Kidney Int 2003;63:1944-7
Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al; VA NEPHRON-D Investigators. Combined angiotensin
inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2013;369:1892-903
Frimat L, Loos-Ayav C, Panescu V et al. Early referral to a nephrologist is associated with better
outcomes in type 2 diabetes patients with end-stage renal disease. Diabetes Metab 2004;30:67-74
Frohling PT, Schmicker R, Kokot F et al. Influence of phosphate restriction, keto-acids and vitamin D
on the progression of chronic renal failure. Proc Eur Dial Transplant Assoc Eur Ren Assoc
1984;21:561-6
72
Froissart M, Rossert J, Jacquot C, Paillard M, Houillier P. Predictive performance of the modification of
diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol
2005;16:763-73
Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type
2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91
Gandra SR, Finkelstein FO, Bennett AV et al. Impact of erythropoiesis-stimulating agents on energy
and physical function in nondialysis CKD patients with anemia: a systematic review. Am J Kidney Dis
2010;55:519-34
Gansevoort RT, van der Heij B, Stegeman CA et al. Trends in the incidence of treated end-stage renal
failure in The Netherlands: hope for the future? Kidney Int 2004;66 Suppl 92:S7-10
Gansevoort RT, Lambers Heerspink HJ, de Jong PE. De preventie van nierfalen moet nog beter. Ned
Tijdschr Geneeskd 2015;159:A8472
Gansevoort RT, Matsushita K, van der Velde M et al. for the Chronic Kidney Disease Prognosis
Consortium: Lower estimated GFR and higher albuminuria are associated with adverse kidney
outcomes. A collaborative meta-analysis of general and high-risk population cohorts. Kidney Int
2011;80:93-104
Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH, de Zeeuw D, de Jong PE. Antiproteinuric effect of bloodpressure-lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant
1995;10:1963-74
Gansevoort RT, de Zeeuw D, de Jong PE. Additive antiproteinuric effect of ACE inhibition and a lowprotein diet in human renal disease. Nephrol Dial Transplant 1995;10:497-504
Gansevoort RT, de Zeeuw D, Shahinfar S, Redfield A, de Jong PE. Effects of the angiotensin II
antagonist losartan in hypertensive patients with renal disease. J Hypertens Suppl 1994;12:S37-S42
Gelber RP, Kurth T, Kausz AT et al. Association between body mass index and CKD in apparently
healthy men. Am J Kidney Dis 2005;46:871-80
Germain MJ, Kurella Tamura M, Davison SN. Palliative care in CKD: the earlier the better. Am J
Kidney Dis 2011;57:378-80
Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of
nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme
Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1997;127:337-45
Gilbertson DT, Guo H, Arneson TJ, Collins AJ. The association of pneumococcal vaccination with
hospitalization and mortality in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2011 Sep;26:2934-9
Gilbertson DT, Unruh M, Mc Bean AM et al. Influenza vaccine delivery and effectiveness in end-stage
renal disease. Kidney Int 2003;63:738-43
GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia).Randomised placebo-controlled
trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in
proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349:1857-63
Glasziou PP, Irwig L, Heritier S et al. Monitoring cholesterol levels: measurement error or true
change? Ann Intern Med 2008;148:656-61
Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease
progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388-93
73
Goldfarb S, McCullough PA, McDermott J et al. Contrast-induced acute kidney injury: specialtyspecific protocols for interventional radiology, diagnostic computed tomography radiology, and
interventional cardiology. Mayo Clin Proc 2009;84:170–9
Goldwasser P, Mittman N, Antignani A et al. Predictors of mortality in hemodialysis patients. J Am Soc
Nephrol 1993;3:1613-22
Goncalves EA, Andreoli MC, Watanabe R et al. Effect of temporary catheter and late referral on
hospitalization and mortality during the first year of hemodialysis treatment. Artif Organs
2004;28:1043-9
Goraya N, Wesson DE. Dietary management of chronic kidney disease: protein restriction and
beyond. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012;21:635-40
Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention
in clinical practice. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other
societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil
2007;14(Suppl 2):S1-113
Gutierrez OM, Wolf M, Taylor EN. Fibroblast growth factor 23, cardiovascular disease risk factors, and
phosphorus intake in the health professionals follow-up study. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:2871-8
Halbesma N, Kuiken DS, Brantsma AH et al. Macroalbuminuria is a better risk marker than low
estimated GFR to identify individuals at risk for accelerated GFR loss in population screening. J Am
Soc Nephrol 2006;17:2582-90
Hallan SI, Gansevoort RT. Should we diagnose CKD using the ‘one-size fits all’ KDIGO 2012 guideline
or do we need a more complex age-specific classification system? Nephrol Dial Transplant
2014;29:780-2
Hallan SI, Matsushita K, Sang Y et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Age and
association of kidney measures with mortality and end-stage renal disease. JAMA. 2012;308:2349-60
Hallan SI, Orth SR. Smoking is a risk factor in the progression to kidney failure. Kidney Int
2011;80:516-23
Hallan SI, Ritz E, Lydersen S et al. Combining GFR and albuminuria to classify CKD improves
prediction of ESRD. J Am Soc Nephrol 2009;20:1069-77
Hanly PJ, Pierratos A. Improvement of sleep apnea in patients with chronic renal failure who undergo
nocturnal hemodialysis. N Engl J Med 2001;344:102-7
Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive bloodpressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment
(HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755-62
Harel Z, Harel S, Shah PS et al. Gastrointestinal adverse events with sodium polystyrene sulfonate
(Kayexalate) use: a systematic review. Am J Med 2013;126:264.e9-24
Harjai KJ, Raizada A, Shenoy C et al. A comparison of contemporary definitions of contrast
nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention and a proposal for a novel
nephropathy grading system. Am J Cardiol 2008;101:812-9
Haynes R, Lewis D, Emberson J et al. SHARP Collaborative Group. Effects of lowering LDL
cholesterol on progression of kidney disease. J Am Soc Nephrol 2014;25:1825-33
Hayward RA, Krumholz HM. Three reasons to abandon low-density lipoprotein targets: an open letter
to the Adult Treatment Panel IV of the National Institutes of Health. Circ Cardiovasc Qual Outcomes
2012;5:2-5
74
He J, Ogden LG, Bazzano LA et al. Dietary sodium intake and incidence of congestive heart failure in
overweight US men and women: first National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic
Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:1619-24
Heerspink HJ, Gao P, de Zeeuw D et al. The effect of ramipril and telmisartan on serum potassium
and its association with cardiovascular and renal events: results from the ONTARGET trial. European
journal of preventive cardiology2014;21:299-309
Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH et al. Moderation of dietary sodium potentiates the renal and
cardiovascular protective effects of angiotensin receptor blockers. Kidney Int 2012;82:330-7
Hemmelgarn BR, Clement F, Manns BJ et al. Overview of the Alberta Kidney Disease Network. BMC
Nephrol 2009;10:30
Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A et al. Relation between kidney function, proteinuria, and adverse
outcomes. JAMA 2010;303:423-9
Hill KM, Martin BR, Wastney ME et al. Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus
balance in stage 3-4 chronic kidney disease. Kidney Int 2013;83:959-66
Hippisley-Cox J, Coupland C, Vinogradova Y et al. Predicting cardiovascular risk in England and
Wales: prospective derivation and validation of QRISK2. BMJ 2008;336:1475-82
Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant
recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2024-31
Hommel K, Madsen M, Kamper AL. The importance of early referral for the treatmen of chronic kidney
disease: a Danish nationwide cohort study. BMC Nephrol 2012:13:108
Hou FF, Xie D, Zhang X et al. Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses (ROAD) Study: a
randomized controlled study of benazepril and losartan in chronic renal insufficiency. J Am Soc
Nephrol 2007;18:1889-98
Hou W, Lv J, Perkovic V et al. Effect of statin therapy on cardiovascular and renal outcomes in
patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J
2013;34:1807-17
Hsu CY, McCulloch CE, Iribarren C et al. Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann
Intern Med 2006;144:21-8
Humalda KH, Navis G. Dietary sodium restriction: a neglected therapeutic opportunity in chronic
kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2014;23:533-40
Ifudu O, Dawood M, Homel P, Friedman EA. Excess morbidity in patients starting uremia therapy
without prior care by a nephrologist. Am J Kidney Dis 1996;28:841-5
Ihle BU, Becker GJ, Whitworth JA, Charlwood RA, Kincaid-Smith PS. The effect of protein restriction
on the progression of renal insufficiency. N Engl J Med 1989;321:1773-7
Imai E, Horio M, Yamagata K et al. Slower decline of glomerular filtration rate in the Japanese general
population: a longitudinal 10-year follow-up study. Hypertens Res 2008;31:433-41
Inker LA, Coresh J, Levey AS, Tonelli M, Muntner P. Estimated GFR, albuminuria, and complications
of chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011;22:2322-31
Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H et al. for the CKD-EPI Investigators: Estimating glomerular filtration
rate from serum creatinine and cystatin C. N Engl J Med 2012;367:20-9
Innes A, Rowe PA, Burden RP, Morgan AG. Early deaths on renal replacement therapy: the need for
early nephrological referral. Nephrol Dial Transplant 1992;7:467-71
75
Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T et al. Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in
a screened cohort. Am J Kidney Dis 2004;44:642-50
Iseki K, Kinjo K, Iseki C, Takishita S. Relationship between predicted creatinine clearance and
proteinuria and the risk of developing ESRD in Okinawa, Japan. Am J Kidney Dis 2004;44:806-14
Ishani A, Grandits GA, Grimm RH et al. Association of single measurements of dipstick proteinuria,
estimated glomerular filtration rate, and hematocrit with 25-year incidence of end-stage renal disease
in the multiple risk factor intervention trial. J Am Soc Nephrol 2006;17:1444-52
Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on
microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet
2010;376:419-30
Jafar TH, Stark PC, Schmid CH et al; AIPRD Study Group. Progression of chronic kidney disease: the
role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patientlevel meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139:244-52
Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P et al. Effect of calcium-based versus non-calcium-based
phosphate binders on mortalility in patiens with chronic kidney disease: an updated systematic review
and meta-analysis. Lancet 2013;382:1268-77
Jander A, Nowicki M, Tkaczyk M et al. Does a late referral to a nephrologist constitute a problem in
children starting renal replacement therapy in Poland?--a nationwide study. Nephrol Dial Transplant
2006;21:957-61
Johansen KL. Exercise and chronic kidney disease: current recommendations. Sports Med
2005;35:485-99
Johansen KL, Chertow GM, Ng AV et al. Physical activity levels in patients on hemodialysis and
healthy sedentary controls. Kidney Int 2000;57:2564-70
Jones GRD. Estimating renal function for drug dosing decisions. Clin Biochem Rev 2011;32:81-8
Jungers P, Zingraff J, Albouze G et al. Late referral to maintenance dialysis: detrimental
consequences. Nephrol Dial Transplant 1993;8:1089-93
Kaito H, Nozu K, Iijima K et al. The effect of aldosterone blockade in patients with Alport syndrome.
Pediatr Nephrol 2006;21:1824-29
Kanbay M, Huddam B, Azak A et al. A randomized study of allopurinol on endothelial function and
estimated glomular filtration rate in asymptomatic hyperuricemic subjects with normal renal function.
Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1887-94
Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y et al. Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinol on blood
pressure, creatinine clearence, and proteinuria in patients with normal renal functions. Int Urol Nephrol
2007;39:1227-33
Kanda E, Ai M, Yoshida M et al.: High serum bicarbonate level within the normal range prevents the
progression of chronic kidney disease in elderly chronic kidney disease patients. BMC Nephrol
2013;14:4
Kandula P, Dobre M, Schold JD et al. Vitamin D supplementation in chronic kidney disease: a
systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. Clin J
Am Soc Nephrol 2011;6:50-62
Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction
on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis 1998;31:954-61
76
Kasiske BL. Hyperlipidemia in patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32:S142-56
Kausz AT, Gilbertson DT. Overview of vaccination in chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis
2006;13:209-14
Kausz AT, Guo H, Pereira BJ, Collins AJ, Gilbertson DT. General medical care among patients with
chronic kidney disease: opportunities for improving outcomes. J Am Soc Nephrol 2005;16:3092-101
Kazmi WH, Obrador GT, Khan SS, Pereira BJ, Kausz AT. Late nephrology referral and mortality
among patients with end-stage renal disease: a propensity score analysis. Nephrol Dial Transplant
2004;19:1808-14
Kessler M, Frimat L, Panescu V, Briancon S. Impact of nephrology referral on early and midterm
outcomes in ESRD: EPidemiologie de l'Insuffisance REnale chronique terminale en Lorraine
(EPIREL): results of a 2-year, prospective, community-based study. Am J Kidney Dis 2003;42:474-85
Khan SS, Xue JL, Kazmi WH et al. Does predialysis nephrology care influence patient survival after
initiation of dialysis? Kidney Int 2005;67:1038-46
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for Anemia in
Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012:2:1-335
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical
Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl
2013;3:1-150
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for Lipid
Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013;3:259-305
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Clinical Practice Guideline for the
Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414
Kim DH, Kim M, Kim H et al. Early referral to a nephrologist improved patient survival: prospective cohort
study for end-stage renal disease in Korea. PLoS One 2013:8:1-10
Kimmel PL, Miller G, Mendelson WB. Sleep apnea syndrome in chronic renal disease. Am J Med
1989;86:308-14
Kinebuchi S, Kazama JJ, Satoh M et al. Short-term use of continuous positive airway pressure
ameliorates glomerular hyperfiltration in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Clin Sci
(Lond) 2004;107:317-22
Klahr S. Is there still a role for a diet very low in protein, with or without supplements, in the
management of patients with end-stage renal failure? Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:384-7
Klahr S, Levey AS, Beck GJ et al. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control
on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N
Engl J Med 1994;330:877-84
van der Kleij FG, Schmidt A, Navis GJ et al. Angiotensin converting enzyme insertion/ deletion
polymorphism and short-term renal response to ACE inhibition: role of sodium status. Kidney Int Suppl
1997;63:S23-6
Knauf H, Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemide alone and in
combination in chronic renal failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26:394-400
Kooiman J, Sijpkens YW, de Vries JP et al. A randomized comparison of 1-h sodium bicarbonate
hydration versus standard peri-procedural saline hydration in patients with chronic kidney disease
undergoing intravenous contrast-enhanced computerized tomography. Nephrol Dial Transplant.
2014;29:1029-36.
77
Korgaonkar S, Tilea A, Gillespie BW et al. Serum potassium and outcomes in CKD: insights from the
RRI-CKD cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:762-9
Kosmadakis GC, John SG, Clapp EL et al. Benefits of regular walking exercise in advanced predialysis chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2012;27:997-1004
Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K: Association of serum bicarbonate levels with mortality
in patients with non-dialysis-dependent CKD. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1232-7
Koyama T, Watanabe H, Terada S et al. Adaptive servo-ventilation improves renal function in patients
with heart failure. Respir Med 2011;105:1946-53
Krause MW, Massing M, Kshirsagar A, Rosamond W, Simpson RJ, Jr. Combination therapy improves
survival after acute myocardial infarction in the elderly with chronic kidney disease. Ren Fail
2004;26:715-25
Kraut JA, Kurtz I: Metabolic acidosis of CKD: diagnosis, clinical characteristics, and treatment. Am J
Kidney Dis 2005;45:978-93
Krikken JA, Lely AT, Bakker SJ, Navis G. The effect of a shift in sodium intake on renal
hemodynamics is determined by body mass index in healthy young men. Kidney Int 2007;71:260-5
Krupp K, Madhivanan P. FGF23 and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a metaanalysis of prospective cohort studies. Int J Cardiol 2014;176:1341-2
Kumar B, Tilea A, Gillespie BW et al. Significance of self-reported sleep quality (SQ) in chronic kidney
disease (CKD): the Renal Research Institute (RRI)-CKD study. Clin Nephrol 2010;73:104-14
Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Nederlands Huisartsen Genootschap.
Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement, herziening. 2011
http://www.diliguide.nl/richtlijnen/professionals.
Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Partnerschap Overgewicht Nederland.
Diagnostiek en behandeling van obesitas bij volwassenen en kinderen. 2008.
http://www.diliguide.nl/richtlijnen/professionals
Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Partnerschap Stop met Roken. Richtlijn
Behandeling van Tabaksverslaving. Herziening 2009. http://www.diliguide.nl/richtlijnen/professionals
Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO en Nederlandse Vereniging voor Radiologie. Richtlijn
Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen. 2007
http://www.diliguide.nl/richtlijnen/professionals
Lambers Heerspink HJ, Kröpelin TF, Hoekman J, de Zeeuw D; on behalf of the Reducing Albuminuria
as Surrogate Endpoint (REASSURE) Consortium. Drug-Induced Reduction in Albuminuria Is
Associated with Subsequent Renoprotection: A Meta-Analysis. J Am Soc Nephrol 2014 [Epub ahead
of print]
Latif F, Kleiman NS, Cohen DJ et al. In-hospital and 1-year outcomes among percutaneous coronary
intervention patients with chronic kidney disease in the era of drug-eluting stents: a report from the
EVENT (Evaluation of Drug Eluting Stents and Ischemic Events) registry. JACC Cardiovasc Interv.
2009;2:37-45
Lea J, Greene T, Hebert L et al. The relationship between magnitude of proteinuria reduction and risk
of end-stage renal disease: results of the African American study of kidney disease and hypertension.
Arch Intern Med 2005;165:947-53
78
Levey AS, Coresh J, Greene T et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of
diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med
2006;145:247-54
Levey AS, Greene T, Beck GJ et al. Dietary protein restriction and the progression of chronic renal
disease: what have all of the results of the MDRD study shown? Modification of Diet in Renal Disease
Study group. J Am Soc Nephrol 1999;10:2426-39
Levey AS, de Jong PE, Coresh J et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney
disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2011;80:17-28
Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al; CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604-12
Levin A. Consequences of late referral on patient outcomes. Nephrol Dial Transplant 2000;15 Suppl
3:8-13
Levin A, Bakris GL, Molitch M et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and
phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney
disease. Kidney Int 2007;71:31-8
Lewington S, Whitlock G, Clarke R et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and
blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular
deaths. Lancet 2007;370:1829-39
Lewis EF, Pfeffer MA, Feng A et al. Darbepoetin alfa impact on health status in diabetes patients with
kidney disease: a randomized trial. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:845-55
Lindeman RD, Tobin JD, Shock NW. Association between blood pressure and the rate of decline in
renal function with age. Kidney Int 1984;26:861-8
Liu SH, C. LC, Yeh SH et al. Effect of exercise training on hemodialysis. J Formos Med Assoc
2002;6:129-42
Locatelli F, Barany P, Covic A et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines on
anaemia management in chronic kidney disease: a European Renal Best Practice position statement.
Nephrol Dial Transplant 2013;28:1346-59
Lowrie EG, Lew NL. Death risk in hemodialysis patients: the predictive value of commonly measured
variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis 1990;15:45882
Macdougall IC, Bock AH, Carrera F et al. FIND-CKD Study Investigators. A randomized trial of
intravenous ferric carboxymaltose versus oral iron in patients with chronic kidney disease and iron
deficiency anaemia. Nephrol Dial Transplant 2014;29:2075-84
MacKinnon M, Shurraw S, Akbari A et al. Combination therapy with an angiotensin receptor blocker
and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data.
Am J Kidney Dis 2006;48:8-20
Mahajan A, Simoni J, Sheather SJ et al. Daily oral sodium bicarbonate preserves glomerular filtration
rate by slowing its decline in early hypertensive nephropathy. Kidney Int 2010;78:303-9
Mahmoodi BK, Gansevoort RT, Næss IA et al. Association of mild to moderate chronic kidney disease
with venous thromboembolism: pooled analysis of five prospective general population cohorts.
Circulation 2012;126:1964-71
Mann JF, Gerstein HC, Pogue J et al. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes
and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med 2001;134:629-36
79
Mann JF, Gerstein HC, Yi QL et al. Development of renal disease in people at high cardiovascular
risk: results of the HOPE randomized study. J Am Soc Nephrol 2003;14:641-7
Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in
people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind,
controlled trial. Lancet 2008;372:547-53
Marenzi G, Marana I, Lauri G et al. The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by
hemofiltration. N Engl J Med 2003;349:1333-40
Markou N, Kanakaki M, Myrianthefs P et al. Sleep-disordered breathing in nondialyzed patients with
chronic renal failure. Lung 2006;184:43-9
Mathur RP, Dash SC, Gupta N et al.: Effects of correction of metabolic acidosis on blood urea and
bone metabolism in patients with mild to moderate chronic kidney disease: a prospective randomized
single blind controlled trial. Ren Fail 2006;28:1-5
Matsushita K, Coresh J, Sang Y et al. Estimated glomerular filtration rate and albuminuria for
prediction of cardiovascular outcomes: a collaborative meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol
2015;3:514-25
Matsushita K, Mahmoodi BK, Woodward M et al. for the CKD Prognosis Consortium. Comparison of
risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular
filtration rate. JAMA 2012;307:1941-51
Matsushita K, Selvin E, Bash LD et al. Change in estimated GFR associates with coronary heart
disease and mortality. J Am Soc Nephrol 2009;20:2617-24
Matsushita K, van der Velde M, Astor BC et al. for the Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium:
Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular
mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet 2010;375:2073-81
McCullough PA, Sandberg KR, Borzak S et al.. Benefits of aspirin and beta-blockade after myocardial
infarction in patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2002;144:226-32
McManus RJ, Mant J, Haque MS et al. Effect of self-monitoring and medication self-titration on
systolic blood pressure in hypertensive patients at high risk of cardiovascular disease: the TASMINSR randomized clinical trial. JAMA 2014 Aug 27;312(8):799-808
McQuarrie EP, Traynor JP, Taylor AH et al. Association between urinary sodium, creatinine, albumin,
and long-term survival in chronic kidney disease. Hypertension 2014;64:111-7
Mehrotra R, Kermah D, Budoff M et al. Hypovitaminosis D in chronic kidney disease. Clin J Am Soc
Nephrol 2008;3:1144-51
van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S et al. Spironolactone in type 2 diabetic nephropathy:
Effects on proteinuria, blood pressure and renal function. J Hypertens 2006;24:2285-92
Melander O, von WF, Frandsen E et al. Moderate salt restriction effectively lowers blood pressure and
degree of salt sensitivity is related to baseline concentration of renin and N-terminal atrial natriuretic
peptide in plasma. J Hypertens 2007;25:619-27
Miller ER, Alter MJ, Tokars JI. Protective effect of hepatitis B vaccine in chronic hemodialysis patients.
Am J Kidney Dis 1999;33:356-60
Mitch WE, Du J, Bailey JL, Price SR: Mechanisms causing muscle proteolysis in uremia: the influence
of insulin and cytokines. Miner Electrolyte Metab 1999;25:216-9
Moe SM, Zidehsarai MP, Chambers MA et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source
and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:257-64
80
Mok Y, Lee SJ, Kim MS et al. Serum uric acid and chronic kidney disease: the Severance cohort
study. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1831-5
Morales E, Valero MA, Leon M, Hernandez E, Praga M. Beneficial effects of weight loss in overweight
patients with chronic proteinuric nephropathies. Am J Kidney Dis 2003;41:319-27
Musini VM, Tejani AM, Bassett K et al. Pharmacotherapy for hypertension in the elderly. Cochrane
Database Syst Rev 2009: CD000028.
Mustata S, Chan C, Lai V et al. Impact of an exercise program on arterial stiffness and insulin
resistance in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2004;15:2713-8
Mustata S, Groeneveld S, Davidson W et al. Effects of exercise training on physical impairment,
arterial stiffness and health-related quality of life in patients with chronic kidney disease: a pilot study.
Int Urol Nephrol 2011;43:1133-41
Naqvi SB, Collins AJ. Infectious complications in chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis
2006;13:199-204
Nathan DM, Zinman B, Cleary PA et al. Modern-day clinical course of type 1 diabetes mellitus after 30
years’ duration: the diabetes control and complications trial/ epidemiology of diabetes interventions
and complications and Pittsburgh epidemiology of diabetes complications experience (1983–2005).
Arch Intern Med 2009;169:1307-16
Navaneethan SD, Palmer SC, Vecchio M, et al. Phosphate binders for preventing and treating bone
disease in chronic kidney disease patients. Cochrane Database Syst Rev, CD006023. 2011.
Navaneethan SD, Schold JD, Arrigain S et al. Low 25-hydroxyvitamin D levels and mortality in nondialysis-dependent CKD. Am J Kidney Dis 2011;58:536-43
Navis G, Faber HJ, de Zeeuw D, de Jong PE. ACE inhibitors and the kidney. A risk-benefit
assessment. Drug Saf 1996;15:200-11
NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (eerste herziening). Huisarts Wet 2012;55:14-28
Nicholl DD, Ahmed SB, Loewen AH et al. Clinical presentation of obstructive sleep apnea in patients
with chronic kidney disease. J Clin Sleep Med 2012;8:381-7
Nicholl DD, Ahmed SB, Loewen AH et al. Diagnostic value of screening instruments for identifying
obstructive sleep apnea in kidney failure. J Clin Sleep Med 2013;9:31-8
Nicholl D, Hanly P, Handley G et al. Obstructive sleep apnea treatment improves renin angiotensin
activity in humans. J Am Soc Nephrol 2012;23:605-6A
Nikoskelainen J, Koskela M, Forsström J, Kasanen A, Leinonen M. Persistence of antibodies to
pneumococcal vaccine in patients with chronic renal failure. Kidney Int 1985;28:672-7.
Obermayr RP, Temml C, Knechtelsdorfer M et al. Predictors of new-onset decline in kidney function in
a general middle-european population. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1265-73
O'Donnell M, Mente A, Rangarajan S et al. for the PURE Investigators. Urinary Sodium and
Potassium Excretion, Mortality, and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2014;371:612-23
O'Donnell MJ, Yusuf S, Mente A et al. Urinary sodium and potassium excretion and risk of
cardiovascular events. JAMA 2011;306:2229-38
Ogawa S, Takeuchi K, Mori T, Nako K, Ito S. Spironolactone further reduces urinary albumin excretion
and plasma B-type natriuretic peptide levels in hypertensive type II diabetes treated with angiotensinconverting enzyme inhibitor. Clin Exp Pharmacol Physiol 2006;33:477-9
81
Ortega LM, Arora S: Metabolic acidosis and progression of chronic kidney disease: incidence,
pathogenesis, and therapeutic options. Nefrologia 2012;32:724-30
Orth SR, Schroeder T, Ritz E, Ferrari P. Effects of smoking on renal function in patients with type 1
and type 2 diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 2005;20:2414-9
Orth SR, Stockmann A, Conradt C et al. Smoking as a risk factor for end-stage renal failure in men
with primary renal disease. Kidney Int 1998;54:926-31
Othman M, Kawar B, El Nahas AM. Influence of obesity on progression of non-diabetic chronic kidney
disease: a retrospective cohort study. Nephron Clin Pract 2009;113:c16–c23
Ouzouni S, Kouidi E, Sioulis A et al. Effects of intradialytic exercise training on health-related quality of
life indices in haemodialysis patients. Clin Rehabil 2009;23:53-63
Owada T, Yoshihisa A, Yamauchi H et al Adaptive servoventilation improves cardiorenal function and
prognosis in heart failure patients with chronic kidney disease and sleep-disordered breathing. J Card
Fail 2013;19:225-32
Packham DK, Rasmussen HS, Lavin PT et al. Sodium zirconium cyclosilicate in hyperkalemia. New
Engl J Med 2015;372:222-31
Padilla J, Krasnoff J, Da Silva M et al. Physical functioning in patients with chronic kidney disease. J
Nephrol 2008;21:550-9
Palmer SC, Craig JC, Navaneethan SD et al. Benefits and harms of statin therapy for persons with
chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012;157:263-75
Palmer SC, Di Micco L, Razavian M et al. Effects of antiplatelet therapy on mortality and cardiovascular
and bleeding outcomes in persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis.
Ann Intern Med 2012;156:445-59
Palmer SC, Hayen A, Macaskill P et al. Serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and
calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a
systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;305:1119-27
Palmer SC, McGregor DO, Craig JC et al. Vitamin D compounds for people with chhronic kidney
disease not requiring dialysis. Cochrane Database Syst Rev, 2009;CD008175
Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC et al. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for people with
chronic kidney disease not requiring dialysis. Cochrane Database Syst Rev 2014;5:CD007784
Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC et al. Meta-analysis: erythropoiesis-stimulating agents in
patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med 2010;153:23-33
Pan Y, Xu XD, Guo LL, Cai LL, Jin HM. Association of early versus late initiation of dialysis with mortality:
systematic review and meta-analysis. Nephron Clin Pract 2012:120;c121-31
Parikh NI, Hwang SJ, Larson MG et al. Cardiovascular disease risk factors in chronic kidney disease:
overall burden and rates of treatment and control. Arch Int Med 2006;17:1884-91
Parillo M, Riccardi G, Pacioni D et al. Metabolic consequences of feeding a high-carbohydrate, highfiber diet to diabetic patients with chronic kidney failure. Am J Clin Nutr 1988;48:255-9
Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2
diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204-13
Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide
on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the
ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-40
82
Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in
patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72
Patel L, Bernard LM, Elder GJ. Sevelamer Versus Calcium-Based Binders for Treatment of
Hyperphosphatemia in CKD: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin J Am Soc
Nephrol 2016;11:232-44
Pazhayattil GS, Shirali AC. Drug-induced impairment of renal function. Int J of Nephrology and
Renovascular Disease 2014:7 457–68
Pedrini MT, Levey AS, Lau J, Chalmers TC, Wang PH. The effect of dietary protein restriction on the
progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med
1996;124:627-32
Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist
hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International VerapamilTrandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805-16
Perk J, De Backer G, Gohlke H et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in
clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and
Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2012;33:16351701
Peters HP, Hilbrands LB, Wetzels JF. Glomerular haematuria: not so benign? Neth J Med
2008;66:231-3
Peterson JC, Adler S, Burkart JM et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of
renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med 1995;123:754-62
Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CYet al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic
kidney disease. N Engl J Med 2009;361:2019-32
Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the
glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin
receptors. Kidney Int 2008;73:192-9
Pressman MR, Benz RL, Schleifer CR, Peterson DD. Sleep disordered breathing in ESRD: acute
beneficial effects of treatment with nasal continuous positive airway pressure. Kidney Int
1993;43:1134-9
Quarles LD. Role of FGF23 in vitamin D and phosphate metabolism: implications in chronic kidney
disease. Exp Cell Res 2012;318:1040-8
Rachmani R, Slavachevsky I, Amit M et al. The effect of spironolactone, cilazapril and their
combination on albuminuria in patients with hypertension and diabetic nephropathy is independent of
blood pressure reduction: a randomized controlled study. Diabet Med 2004;21:471-5
Rahman M, Pressel S, Davis BR et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with
an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic: a report from
the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch
Intern Med 2005;165:936-46
Rahman M, Pressel S, Davis BR et al. Cardiovascular outcomes in high-risk hypertensive patients
stratified by baseline glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006;144:172-80
Raphael KL, Wei G, Baird BC et al.: Higher serum bicarbonate levels within the normal range are
associated with better survival and renal outcomes in African Americans. Kidney Int 2011;79:356-62
83
Ravani P, Brunori G, Mandolfo S et al. Cardiovascular comorbidity and late referral impact
arteriovenous fistula survival: a prospective multicenter study. J Am Soc Nephrol 2004;15:204-9
Regalado M, Yang S, Wesson DE. Cigarette smoking is associated with augmented progression of
renal insufficiency in severe essential hypertension. Am J Kidney Dis 2000;35:687-94
Risch L, Herklotz R, Blumberg A, Huber AR. Effects of glucocorticoid immunosuppression on serum
cystatin C concentrations in renal transplant patients. Clin Chem 2001;47:2055-9
Robinson J. Efficacy of pneumococcal immunization in patients with renal disease--what is the data?
Am J Nephrol 2004;24:402-9
Roderick P, Jones C, Drey N et al. Late referral for end-stage renal disease: a region-wide survey in
the south west of England. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1252-9
Rosman JB, Langer K, Brandl M et al. Protein-restricted diets in chronic renal failure: a four year
follow-up shows limited indications. Kidney Int Suppl 1989;27:S96-102
Roumelioti ME, Buysse DJ, Sanders MH et al. Sleep-disordered breathing and excessive daytime
sleepiness in chronic kidney disease and hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:986-94
Rowe JW, Andres R, Tobin JD et al. The effect of age on creatinine clearance in men: a crosssectional and longitudinal study. J Gerontol 1976;31:155-63
Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic
nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi
Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet 1998;352:1252-6
Ruggenenti P, Perna A, Loriga G et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with nondiabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet
2005;365:939-46
Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L, Pisoni R, Remuzzi G. Urinary protein excretion rate is the best
independent predictor of ESRF in non-diabetic proteinuric chronic nephropathies. "Gruppo Italiano di
Studi Epidemiologici in Nefrologia" (GISEN). Kidney Int 1998;53:1209-16
Ruilope LM, Salvetti A, Jamerson K et al. Renal function and intensive lowering of blood pressure in
hypertensive participants of the hypertension optimal treatment (HOT) study. J Am Soc Nephrol
2001;12:218-25
Rule AD, Amer H, Cornell LD et al. The association between age and nephrosclerosis on renal biopsy
among healthy adults. Ann Intern Med 2010;152:561-7
Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde
herziening). Huisarts Wet 2013;56:512-25
Saab G, Cheng S. Nephrogenic systemic fibrosis: a nephrologist's perspective. Hemodial Int 2007;11
Suppl 3:S2-6
Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and
the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research
Group. N Engl J Med 2001;344:3-10
Sakaguchi Y, Hatta T, Hayashi T et al. Association of nocturnal hypoxemia with progression of CKD.
Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:150-7
Sakaguchi Y, Shoji T, Kawabata H et al. High prevalence of obstructive sleep apnea and its
association with renal function among nondialysis chronic kidney disease patients in Japan: a crosssectional study. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:995-1000
84
Sandhu S, Wiebe N, Fried LF et al. Statins for improving renal outcomes: a meta-analysis. J Am Soc
Nephrol 2006;17:2006-16
Sato A, Hayashi K, Naruse M, Saruta T. Effectiveness of aldosterone blockade in patients with
diabetic nephropathy. Hypertension 2003;41:64-8
Sato A, Hayashi K, Saruta T. Antiproteinuric effects of mineralocorticoid receptor blockade in patients
with chronic renal disease. Am J Hypertens 2005;18:44-9
Schiffl H, Lang SM, Fischer R. Stopping smoking slows accelerated progression of renal failure in
primary renal disease. J Nephrol 2002;15:270-4
Schmieder RE, Mann JF, Schumacher H et al. Changes in albuminuria predict mortality and morbidity
in patients with vascular disease. J Am Soc Nephr 2011;22:1353-64
Schrier RW, Estacio RO, Mehler PS et al. Appropriate blood pressure control in hypertensive and
normotensive type 2 diabetes mellitus: a summary of the ABCD trial. Nat Clin Pract Nephrol
2007;3:428-38
Schwenger V, Morath C, Hofmann A et al. Late referral--a major cause of poor outcome in the very
elderly dialysis patient. Nephrol Dial Transplant 2006;21:962-7
Selamet U, Tighiouart H , Sarnak MJ et al. Relationship of dietary phosphate intake with risk of endstage renal disease and mortality in chronic kidney disease stages 3-5: The Modification of Diet in
Renal Disease Study. Kidney Int. 2015. doi: 10.1038/ki.2015.284. [Epub ahead of print]
Selim B, Won C, Yaggi HK. Cardiovascular consequences of sleep apnea. Clin Chest Med
2010;31:203-20
Sesso R, Belasco AG. Late diagnosis of chronic renal failure and mortality on maintenance dialysis.
Nephrol Dial Transplant 1996;11:2417-20
Shankar A, Klein R, Klein BE. The association among smoking, heavy drinking, and chronic kidney
disease. Am J Epidemiol 2006;164:263-71
Shemesh O, Golbetz H, Kriss JP, Myers BD. Limitations of creatinine as a filtration marker in
glomerulopathic patients. Kidney Int 1985;28:830
Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with
coronary heart disease and chronic kidney disease: the TNT (Treating to New Targets) study. J Am
Coll Cardiol 2008;51:1448-54
Silberzweig JI, Chung M. Removal of gadolinium by dialysis: review of different strategies and
techniques. J Magn Reson Imaging 2009;30:1347-9
Siu YP, Leung KT, Tong MK et al. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease
through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51-9
Slack TK, Wilson DM. Normal renal function: CIN and CPAH in healthy donors before and after
nephrectomy. Mayo Clinic Proc 1976;51:296-300
Smart NA, Dieberg G, Ladhani M, Titus T. Early referral to specialist nephrology services for
preventing the progression to end-stage kidney disease. Cochrane Darabase Syst Rev 2014: Jun
18;6:CD007333
Soliman EZ, Prineas RJ, Go AS et al. Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the
Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J 2010;159:1102-7
85
Solomon R, Werner C, Mann D, D'Elia J, Silva P. Effects of saline, mannitol, and furosemide to
prevent acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med
1994;331:1416-20
Solomon SD, Uno H, Lewis EF et al. Erythropoietic response and outcomes in kidney disease and
type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363:1146-55
Speckman RA, McClellan WM, Volkova NV et al. Obesity is associated with family history of ESRD in
incident dialysis patients. Am J Kidney Dis 2006;48:50-8
Stancu S, Barsan L, Stanciu A, Mircescu G. Can the response to iron therapy be predicted in anemic
nondialysis patients with chronic kidney disease? Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:409-16
Stengel B, Billon S, Van Dijk PC et al. Trends in the incidence of renal replacement therapy for endstage renal disease in Europe, 1990-1999. Nephrol Dial Transplant 2003;18:1824-33
Stepanski E, Faber M, Zorick F, Basner R, Roth T. Sleep disorders in patients on continuous
ambulatory peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol 1995;6:192-7
Stewart KJ. Exercise training and the cardiovascular consequences of type 2 diabetes and
hypertension: plausible mechanisms for improving cardiovascular health. JAMA 2002;288:1622-31
Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood
cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(25
Suppl 2):S1-45
Storer TW, Casaburi R, Sawelson S et al. Endurance exercise training during haemodialysis improves
strength, power, fatigability and physical performance in maintenance haemodialysis patients. Nephrol
Dial Transplant 2005;20:1429-37
Stoves J, Bartlett CN, Newstead CG. Specialist follow up of patients before end stage renal failure and
its relationship to survival on dialysis. Postgrad Med J 2001;77:586-8
Susantitaphong P, Sewaralthahab K, Balk EM et al.: Short- and long-term effects of alkali therapy in
chronic kidney disease: a systematic review. Am J Nephrol 2012;35:540-7
Swaminathan S, High WA, Ranville J et al. Cardiac and vascular metal deposition with high mortality
in nephrogenic systemic fibrosis. Kidney Int 2008; 73:1413-8
Szczech LA, Barnhart HX, Inrig JK et al. Secondary analysis of the CHOIR trial epoetin-alpha dose
and achieved hemoglobin outcomes. Kidney Int 2008;74:791-8
Szromba C, Thies MA, Ossman SS. Advancing chronic kidney disease care: new imperatives for
recognition and intervention. Nephrol Nurs J 2002;29:547-59
Takahashi O, Glasziou PP, Perera R et al. Lipid re-screening: what is the best measure and interval?
Heart 2010;96:448-52
Tangri N, Kitsios GD, Inker LA et al. Risk prediction models for patients with chronic kidney disease: a
systematic review. Ann Intern Med 2013;158:596-603
Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients with metastatic non-smallcell lung cancer. N Engl J Med 2010;363:733-42
Thomas MC, Moran J, Forsblom C et al. The association between dietary sodium intake and all-cause
mortality in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2011;34:861-6
Tonelli M, Jose P, Curhan G et al. Proteinuria, impaired kidney function, and adverse outcomes in
people with coronary disease: analysis of a previously conducted randomised trial. BMJ
2006;332:1426
86
Togawa A, Uyama S, Takanohashi S et al. Adjusted Anion Gap Is Associated with Glomerular
Filtration Rate Decline in Chronic Kidney Disease. Nephron Extra 2013;3:113-7
Tonelli M, Jose P, Curhan G et al. Proteinuria, impaired kidney function, and adverse outcomes in
people with coronary disease: analysis of a previously conducted randomised trial. BMJ 2006;332:
1426
Tonelli M, Muntner P, Lloyd A et al. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease
compared with those with diabetes: a population-level cohort study. Lancet 2012;380:807-14
Tonelli M, Muntner P, Lloyd A et al. Association between LDL-C and Risk of Myocardial Infarction in
CKD. J Am Soc Nephrol 2013;24:979-86
Tozawa M, Iseki K, Iseki C et al. Influence of smoking and obesity on the development of proteinuria.
Kidney Int 2002;62:956-62
Tuomilehto J, Jousilahti P, Rastenyte D et al. Urinary sodium excretion and cardiovascular mortality in
Finland: a prospective study. Lancet 2001;357:848-51
Turin TC, Ahmed SB, Tonelli M et al. Kidney function, albuminuria and life expectancy. Can J Kidney
Health and Disease 2014;1:33-44
Turin TC, Coresh J, Tonelli M et al. One-year change in kidney function is associated with an
increased mortality risk. Am J Nephrol 2012;36:41-9
Turin TC, Coresh J, Tonelli M et al. Short-term change in kidney function and risk of end-stage renal
disease. Nephrol Dial Transplant 2012;27:3835-43
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas
or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2
diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53
UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and
microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group.
BMJ 1998;317:703-13
Vart P, Bakker SJ, Schöttker B et al. Relevance of correction for drift and day-to-day variation in
cystatin C measurement: a post-hoc analysis of the PREVEND cohort, with independent replication in
the ESTHER cohort. Clin Chem Lab Med 2015;53:1381-90
van der Velde M, Matsushita K, Coresh J et al. for the Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium:
Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with all-cause and
cardiovascular mortality. A collaborative meta-analysis of high-risk population cohorts. Kidney Int 2011
Jun;79:1341-52
Vegter S, Perna A, Postma MJ et al. Sodium intake, ACE inhibition, and progression to ESRD. J Am
Soc Nephrol 2011;23:165-73
Verhave JC, Hillege HL, Burgerhof JG et al. Sodium intake affects urinary albumin excretion especially
in overweight subjects. J Intern Med 2004;256:324-30
Verove C, Maisonneuve N, El AA et al.: Effect of the correction of metabolic acidosis on nutritional
status in elderly patients with chronic renal failure. J Ren Nutr 2002;12:224-28
Viasus D, Garcia- Vidal C, Cruzado JM et al. Epidemiology, clinical features and outcomes of
pneumonia in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2899-906
Vogt B, Ferrari P, Schonholzer C et al. Prophylactic hemodialysis after radiocontrast media in patients
with renal insufficiency is potentially harmful. Am J Med 2001;111:692-8
87
Vogt L, Waanders F, Boomsma F, de Zeeuw D, Navis G. Effects of Dietary Sodium and
Hydrochlorothiazide on the Antiproteinuric Efficacy of Losartan. J Am Soc Nephrol 2008;19:999-1007
Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH et al. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with
left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Ann Intern Med 2003;139:901-6
Wadhwa NK, Mendelson WB. A comparison of sleep-disordered respiration in ESRD patients
receiving hemodialysis and peritoneal dialysis. Adv Perit Dial 1992; 8:195-8
Walker AM, Schneider G, Yeaw J et al. Anemia as a predictor of cardiovascular events in patients with
elevated serum creatinine. J Am Soc Nephrol 2006;17:2293-8
Wang Y, Chen X, Song Y, Caballero B, Cheskin LJ. Association between obesity and kidney disease:
a systematic review and meta-analysis. Kidney Int 2008;73:19-33
Wanner C, Krane V, Marz W et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing
hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-48
Weigert AL, Schafer AI. Uremic bleeding: pathogenesis and therapy. Am J Med Sci 1998;316:94-104
Weir MR, Bakris GL, Bushinsky DA et al. Patiromer in patients with kidney disease and hyperkalemia
receiving RAAS inhibitors. New Engl J Med 2015;372:211-21
Wen CP, David Cheng TY, Chan HT et al. Is high serum uric acid a risk marker or a target for
treatment? Examination of its independent effect in a large cohort with low cardiovascular risk. Am J
Kidney Dis 2010;56:273-88
Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor
categories. Circulation 1998;97:1837-47
Witte EC, Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D et al. First morning voids are more reliable than spot
urine samples to assess microalbuminuria. J Am Soc Nephrol 2009;20:436-43
Woodward M, Brindle P, Tunstall-Pedoe H. Adding social deprivation and family history to
cardiovascular risk assessment: the ASSIGN score from the Scottish Heart Health Extended Cohort
(SHHEC). Heart 2007;93:172-6
Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, et al. SPRINT Research Group. A Randomized Trial of
Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med 2015;373:2103-16
van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, Mazey RM, McMurray S. A randomized, controlled trial
comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney Int
2005;68:2846-56
Yamada T, Fukatsu M, Suzuki S et al. Elevated serum uric acid predicts chronic kidney disease. Am J
Med Sci 2011;342:461-6
Yoon HJ, Park M, Yoon H et al. The differential effect of cigarette smoking on glomerular filtration rate
and proteinuria in an apparently healthy population. Hypertens Res 2009;32:214-9
Young JH, Klag MJ, Muntner P et al. Blood pressure and decline in kidney function: findings from the
Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Am Soc Nephrol 2002;13:2776-82
Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular
events. N Engl J Med 2008;358:1547-59
de Zeeuw D, Hillege HL, de Jong PE. The kidney, a cardiovascular risk marker, and a new target for
therapy. Kidney Int 2005;68 Suppl 98:S25-9
88
Zeller K, Whittaker E, Sullivan L, Raskin P, Jacobson HR. Effect of restricting dietary protein on the
progression of renal failure in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med
1991;324:78-84
Zhang M, Yan J, Zhu M et al. Fibroblast Growth Factor 23 Predicts Coronary Calcification and Poor
Prognosis in Patients with Chronic Kidney Disease Stages 3-5D. Ann Clin Lab Sci 2015;45:17-22
Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Nocturnal hypoxemia predicts incident cardiovascular complications
in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2002;13:729-33
89