Tentamen Moleculaire Engineering

Tentamen Moleculaire Engineering
Dinsdag 12 maart 2002
8S030
9.00 - 12.00 uur.
Bij het begin van elke opgave staat de geadviseerde tijdsbesteding en het aantal punten dat te
verdienen is.
Succes!
1. Statements
30 punten, 40 minuten
Aromaticiteit leidt tot grote stabilisatie van een molecule.
a. Naftaleen, I, pyrrool, II, en 2-pyron, III, zijn cyclische geconjugeerde systemen. Welk(e)
van deze 3 moleculen is(zijn) aromatisch? Motiveer met behulp van de relevante
resonantiestructuur en rekening houdend met vrije elektronenparen.
H
O
N
I
II
O
III
Conformeren zetten meestal uiterst snel om in elkaar maar kunnen onderling aanzienlijk in
energie verschillen.
b. 1(R),2(R)-Dimethylcyclohexaan komt voornamelijk voor in één conformatie. Welke is dit
(Teken ze!) en waarom zijn andere stoel- of bootconformaties minder waarschijnlijk?
Chemische en biochemische activiteit vertonen vaak een duidelijke correlatie.
c. Een aantal meervoudig onverzadigde vetzuren is belangrijk in onze voeding. Geef de
chemische structuur van een dergelijk polyonverzadigd vetzuur.
Zuurtegraad en moleculaire structuur zijn gelieerd.
d. Hieronder worden steeds twee moleculen vergeleken voor wat betreft hun pKa-waarden.
Welk fenomeen verklaart het grote verschil in aciditeit?
H H
H H
versus
pKa 16
H H
pKa 33
H H
O
pKa 21
H
versus
pKa 50
O
H
H
H
versus
pKa 16
Reacties worden onderverdeeld in substituties, addities, eliminaties en omleggingen.
e. Geef van onderstaande reacties A - F aan tot welk reactietype ze behoren.
H H
pKa 48
A.
Ph3P
+
CH2Cl
Ph3P
H Br
N3 H
O
B.
+
O
NaN3
O
C.
CH2
+
NaBr
O
H
B2H6
2
2
B
H
D.
+
NH2
Ac2O
+
N
HOAc
Me
O
N
H
E.
H2 O
+
n
C C
H
C OMe
HO
O
O
+
O
nH
H H
O
F.
NC CO2Me
HO
C
OH
O
H2O
H
O
H
O
O
G.
+
O
KOtBu
+
KI
+
tBuOH
O
I
H.
+
+
MeOOC
OMe
spiegelbeeld
COOMe
OMe
De meeste reacties uit de organische chemie zijn te verklaren vanuit de interactie tussen een
elektrondonor (nucleofiel) en een elektronacceptor (elektrofiel).
f. Geef van bovenstaande omzettingen A - F aan welke reactanten links van de reactiepijl
de elektrofielen en welke de nucleofielen zijn.
2. Vitamines.
20 punten, 30 minuten
Vitamines zijn structureel zeer uiteenlopende stoffen die in een bepaald organisme essentieel
zijn maar die niet zelf kunnen worden gegenereerd en dus via een externe bron (voeding)
dienen te worden opgenomen. Wat voor het ene organisme een vitamine is kan voor het
andere een eigen metaboliet zijn. Vitamine A, I, vitamine M, II, en vitamine C, III, zijn drie
voorbeelden van humane vitamines respectievelijk van belang voor het zien, als C 1overdrager en als antioxidans .
OH
O
COOH
N
I
H
O
H
6
H
HO
OH
5
O
4
H
HO
3
1
O
H2N
COOH
H
N
N
N
N
N
II
2 OH
III
a. Geef aan op de structuur van vitamine A, I, hoe het is opgebouwd uit isopreeneenheden.
b. Vergelijk de structuur van vitamine A met die van 11-cis-retinal, IV, het essentiële
chromofoor nodig voor het zien.
H
O
IV
c. Wat is van vitamine A het te verwachten absorptiemaximum met de grootste golflengte?
Motiveer.
d. Welk aminozuur is geïncorporeerd in de structuur van foliumzuur, II?
e. Het centrale fragment van foliumzuur, II, correspondeert met 4-aminobenzoëzuur. Hoe
kan 4-aminobenzoëzuur worden gesynthetiseerd uitgaande van benzeen?
f. Wat is de meest basische positie in het heterocyclische fragment van foliumzuur, II?
Motiveer.
g. Leg uit waarom vitamine C een sterk zuur is (pKa ~ 4). Welk proton in III is het meest
zure? Verduidelijk dit eventueel met behulp van resonantiestructuren.
h. Teken de structuur van dehydro-ascorbinezuur, V, dat ontstaat door interactie van
vitamine C, III, met het biradicaal zuurstof wetende dat de vorming ervan sneller verloopt
in basisch milieu.
i. Wat is de ruimtelijke structuur van het door katalytische hydrogenatie van vitamine C, III,
gevormde L-gulono-1,4-lacton, VI, en hoe verklaart U de stereoselectiviteit van het
proces?
3. Van klein molecule tot materiaal en tot geneesmiddel
20 punten, 30 minuten
Organische chemie is bij uitstek geschikt om in enkele reactiestappen macromoleculen met
materiaaleigenschappen te genereren uit heel kleine moleculen. In onderstaand schema
wordt dit geïllustreerd met de vorming van polycarbonaat (CD-schijfjes!) uit benzeen en
propeen.
van benzeen tot polycarbonaat
H
A
H
+
I
H3C
H
I
II
+
O
B
III
O
2
n
IV
+
n
III
VI
H3C
C
+
H3C
+
IV
CH3
V
2
+
CH3
D
CH3
O
O
O
+
CH3
2n
III
n
a. Identificeer de reactiecondities A - D en de intermediairen/reactanten I - VI
reactiecondities: identificeer A - D
H2SO4,
H+,
Lewis-zuur,
katalytisch
katalytisch
intermediairen/reactanten: identificeer I - VI
CH3
O
O
H
O
O
H
HO
OH
CH3
CH3
OH
O O
CH3
b. Geef aan welke van de 4 bovenstaande reacties elektrofiele aromatische substituties zijn.
Duid telkens aan wat de elektrofiele en wat de nucleofiele reactanten zijn.
c. Geef aan welke van de 4 bovenstaande reacties nucleofiele carboxylsubstituties zijn.
Duid telkens aan wat de elektrofiele en wat de nucleofiele reactanten zijn.
van benzeen tot aspirine
Benzeen is eveneens geschikt als grondstof voor aspirine, VIII (acetylsalicylzuur;
acetoxybenzoëzuur).
2-
OCOCH3
COOH
VIII
d. Hoe kan U benzeen omzetten in aspirine, VIII? Geef alle reactievergelijkingen en
tussenproducten. (Hint: dit is mogelijk in 4 reactiestappen).
e. Beschrijf het 1H NMR-spectrum van aspirine, VIII, met opgave van alle verschillende
protonen en de chemical shift van hun signalen op 0,5 ppm nauwkeurig.
4. Peptiden en katalyse
30 punten, 40 minuten
Poly(-benzyl-L-glutamaat), I, heeft een helixstructuur. In principe is dit polymeer te
verkrijgen via de "solid phase" synthese van Merrifield.
H CH2CH2COOCH2Ph
N
H
O
n
I
a. Welke monomeer II is nodig voor de stapsgewijze opbouw van het polymeer I? Hoe zou
U conceptueel glutaminezuur selectief kunnen omzetten in dat monomeer II?
b. Beschrijf het 1H NMR-spectrum van monomeer II: duid in de structuur alle verschillende
protonen aan met een nummer en geef voor het corresponderende signaal in het spectrum
de geschatte chemical shift ( 0,5 ppm). Ga ervan uit dat diastereotopie slechts tot
expressie komt voor CH2-protonen onmiddellijk naast een stereocentrum.
c. Welk fenomeen is primair verantwoordelijk voor de heliciteit van poly(-benzyl-Lglutamaat), I? Hoe kan de benzylgroep een bijdrage leveren aan de stabiliteit van de
helix?
d. Uit hoeveel eenheden moet oligo(-benzyl-L-glutamaat), III, minimaal opgebouwd zijn
om heliciteit te vertonen?
e. Ontwikkel dan een "solid phase" synthese voor dit oligo(-benzyl-L-glutamaat), III, met
opgave van alle individuele reactiestappen. Bij terugkerende (iteratieve) stappen volstaat
een verwijzing.
Tentamen Moleculaire Engineering, 8S030
Woensdag 10 juli 2002, 14-17 uur.
Bij het begin van elke opgave staat het aantal punten dat te verdienen is en de geadviseerde
tijdsbesteding.
Succes!
1. Statements
20 punten, 25 minuten
Reacties zijn onder te verdelen in substituties, addities, eliminaties en omleggingen.
a. Geef van elk van onderstaande omzettingen A - F aan over welk(e) reactietype(s) het
gaat.
A.
+
NaOC2H5
+
C2H5OH
+
NaCl
Cl
H Br
N3
O
B.
+
H
O
NaN3
O
+
NaBr
O
C.
+
H
O
[H+]
H2O
CH3
O
D.
NH2
+
N N_
HSO 4
F.
+
OMe
N
+
H3C
E.
H
O
NaI
+
O
+
CH3
CH3
O
I
+
MeO
N2
+
+
O
CH3COOH
NaHSO4
spiegelbeeld
COOMe
OMe
De meeste reacties uit de organische chemie zijn te verklaren vanuit de interactie tussen een
elektrondonor (nucleofiel) en een elektronacceptor (elektrofiel).
b. Geef voor elk van de reacties A - F aan welke de elektrofiele en welke de nucleofiele
reactiepartners (links van de pijl) zijn. Houd rekening met de eventuele katalysator!
2. Geneesmiddelen : pijnstillers of analgetica
30 punten, 40 minuten
Twee universeel bekende pijnstillers zijn paracetamol, I, en aspirine, II. Ze verschillen hierin
dat de eerste geen en de tweede wel ontstekingsremmende (anti-inflammatoire)
eigenschappen bezit. Beide verbindingen kunnen afgeleid worden van fenol, III.
O
H
CH3
O
O
H
O
O
H
N
O
OH
CH3
I
III
II
a. Geef de correcte scheikundige naam van paracetamol, I, en van aspirine, II.
b. Duid in paracetamol, I, en in aspirine, II, het meest zure proton aan. Welke benaderende
pKa-waarde verwacht u voor beide verbindingen?
c. Teken het 1H NMR spectrum van paracetamol, I, met inachtname van de verwachte
chemical shift ( 0.5 ppm) en eventuele koppelingen.
d. Hoe kan paracetamol, I, verkregen worden uit fenol, III? Antwoord schematisch met de
structuren van reële intermediairen.
Aspirine, II, is afkomstig van salicylzuur of 2-hydroxybenzoëzuur en dit wordt op zijn beurt
verkregen uit fenol, III.
e. Via welke aromatische substitutie is 2-hydroxybenzoëzuur toegankelijk uit fenol, III?
Welke reactanten zijn daarbij nodig en wordt er onder zure of basische condities
gewerkt?
f. Welk reagens is nodig om 2-hydroxybenzoëzuur om te zetten in aspirine, II?
g. Waarom wordt aspirine, II, vaak als bruistablet toegediend? Welk fenomeen is
verantwoordelijk voor het bruisen?
3. Biologisch actieve stoffen
30 punten, 40 minuten
Penicillines zoals I (Pen G) en cefalosporines zoals II (Ceclor) vertonen een vergelijkbare
antibiotische werking.
H
NH2
N
H
N
S
O
N
S
O
O
N
Cl
O
COOH
COOH
I
II
a. Teken zo exact mogelijk het structuurfragment dat gemeenschappelijk aanwezig is in
penicilline I en in cefalosporine II.
b. Waar situeert zich in de moleculen I en II de biologische activiteit? Antwoord omstandig.
Kinine (quinine), III, en (-)-deprenyl, IV, zijn neurologisch actieve verbindingen. De eerste
is actief tegen malaria en is aanwezig in tonic; de tweede dient voor de behandeling van
depressies.
H
H
HO
H H
N
H
CH3
CH3O
H N
H
H3C
H
N
III
IV
c. Hoe wordt kinine (quinine), III, dat op grote schaal nodig is, verkregen?
d. Welk product zou ontstaan door reactie van kinine, III, met 1 molequivalent broom
(Br2)?
e. Welk product zou ontstaan door reactie van (-)-deprenyl, IV, met 1 molequivalent
ethyljodide (joodethaan) 1. in neutraal milieu; 2. in sterk basisch milieu (NaNH2)?
Kinine, III, en morfine,V, interageren met gelijkaardige receptoren in de hersenen.
CH3
N
HO
O
H
H
OH
V
f. Teken zo exact mogelijk het structuurfragment dat gemeenschappelijk aanwezig is in
kinine, III, en in morfine, V.
g. Duid in kinine, III, en in morfine, V, de meest basische site aan. Motiveer.
4. Peptiden en katalyse
20 punten, 30 minuten
Het cyclisch dipeptide I is opgebouwd uit de -aminozuren fenylalanine en histidine. Het is
katalytisch actief in de additie van waterstofcyanide aan benzaldehyde. In tolueen beneden
0ºC wordt R-2-hydroxyfenylacetonitril, R-II, in grote enantiomere overmaat gevormd (97%
e.e.).
H
N
N
O
H
N
H
N
H
O
H
I
O
+
H
H C N
OH
2 mol % I
tolueen
H
CN
R-II
a. Duid aan welke configuratie fenylalanine en histidine moeten bezitten om cyclisch
dipeptide I te kunnen geven.
b. Hoe kan u selectief cyclisch dipeptide I synthetiseren uit de gepaste enantiomeerzuivere
fenylalanine en histidine? Maak gebruik van de noodzakelijke beschermings-, activatieen ontschermingsstappen en noteer de reacties.
c. Wat is de meest basische "site" in het cyclische dipeptide I? Welke interactie zou HCN
(pKa ~9) dan kunnen vertonen met katalysator I?
d. Hoe dient benzaldehyde zich te positioneren ten opzichte van de katalysator om
preferentieel het R-enantiomeer II te doen ontstaan? [Hint: houd rekening met de
mogelijkheid tot H-bruginteracties en interacties tussen aromatische kernen]