Tentamen Moleculaire Engineering

Tentamen Moleculaire Engineering
Donderdag 22 maart 2001
6Q050
9.00 - 12.00 uur.
Bij het begin van elke opgave staat de geadviseerde tijdsbesteding en het aantal
punten dat te verdienen is. Bij opgave 1 kunt U keuzes maken.
Succes!
1. Statements
32 punten, 50
minuten
(Voor maximaal 4 van de 8 onderdelen kunt U een joker inzetten
waardoor dit
onderdeel zwaarder telt m.a.w.: U bepaalt zelf het gewicht van deze 8
onderdelen)
a. Furan, I, en 1,3-cyclopentadiënylanion, II, zijn aromatische verbindingen terwijl
1,3-cyclobutadieen, III, anti-aromatisch is. Verklaar waarom dit zo is en gebruik
daarbij Lewis-dotstructuren.
H
H
H
H
H
H
O
H
H
H
H
H
H
H
I
II
III
b. t-Butylcyclohexaan komt voornamelijk voor in één conformatie. Welke is dit en
waarom zijn andere stoel- of bootconformaties minder waarschijnlijk?
c. Br2 addeert stereospecifiek aan 1-methylcyclohexeen Teken het energiediagram
(H0 versus reactiecoördinaat) en geef daarbij het (de) intermediair(en) weer.
d. Reacties zijn onder te verdelen in substituties, addities, eliminaties en
omleggingen. Geef van onderstaande omzettingen 1 - 5 aan over welk reactietype
het gaat:
_
1.
H3C CHBr
CO OC2H5
2.
+
Na +
+
H5C2
S
Na +
H3C CH(SC2H5) CO OC 2H5
_
OC2H5
+ C 2H5OH
Cl
O
3.
N
C
+
4.
5.
H3C
CH3
+
N
2
O
O
+
N _ + H 2O
O
HNO 3
O
+
C
N3
_
C 2H5
+MgBr
H5C2
H3C
_
O + MgBr
CH3
_
+ Na + Br
_
+ Na + Cl
e. Er zijn twee belangrijke types van polymerisaties leidend tot synthetische
polymeren. Geef de 3 meest in het oog springende verschillen tussen de polymeren
afgeleid van beide polymerisatietypes met het oog op het verschil in chemische
samenstelling.
f. In lipiden herkennen we vaak fragmenten met 5, 10 of 15 koolstofatomen. Wat is
(zijn) de grondstof(fen) voor deze fragmenten? Hoe wordt de koppeling van deze
fragmenten onderling biosynthetisch verkregen?
g. Teken het gemeenschappelijk moleculair fragment aanwezig in morfine, LSD en
L-dopa.
h. Substitutiereacties kunnen optreden aan zowel sp3- als sp2-centra. Geef van de
onder-staande reacties 1 - 4 aan wat de elektrofiele en wat de nucleofiele
reactiepartner is.
H3C
H3C
OSO2CH3
1.
_
+
Na + SC2H5
_
Na + OSO2CH3
+
SCH2CH3
+
N N_
HSO4
2.
3.
2
H3C OH
+
Na +
_
I
I
H3C Cl
+ 2 HCl
+
N2
+
_
+ Na + HSO4
Cl CH3
+
2 H 2O
O
4.
CH3O
+
2. Peptiden en katalyse
minuten
+
C O _
AlCl4
CH3O
C
+ HCl + AlCl
34 punten, 50
Het cyclisch dipeptide, I, afgeleid van L-fenylalanine en L-histidine is katalytisch
actief in de additie van waterstofcyanide aan benzaldehyde. In tolueen beneden 0ºC
wordt R-2-hydroxy-fenylacetonitril, R-II, in grote enantiomere overmaat gevormd
(97% e.e.).
3
H
N
N
O
H
N
H
N
H
O
H
I
O
+
H C N
H
OH
2 mol % I
H
CN
tolueen
R-II
a. Hoe zou U conceptueel cyclisch dipeptide I selectief kunnen opbouwen uit de
natuurlijke aminozuren L-fenylalanine en L-histidine? Geef schematisch de nodige
stappen weer.
b. Beschrijf het 1H NMR-spectrum van cyclisch dipeptide I: geef in de structuur alle
verschillende protonen een nummer, geef voor elk signaal in het spectrum de
geschatte chemical shift ( 0,5 ppm) en het te verwachten opsplitsingspatroon (s, d,
t, q, dxt, ....).
c. Wat is de meest basische "site" in het cyclische dipeptide I? Welke interactie zou
HCN (pKa ~9) kunnen vertonen met katalysator I?
d. Onder welke voorwaarde kan het R-enantiomeer bij voorkeur ontstaan uit
benzaldehyde? Hoe dient benzaldehyde zich dan te positioneren ten opzichte van
de katalysator, rekening houdend met de mogelijkheid tot H-bruginteractie en
interactie tussen aromatische kernen?
e. Waarom zou de hierboven beschreven reactie uitgevoerd in methanol —in plaats
van in tolueen— enkel racemisch II opleveren?
f. Zou het cyclisch dipeptide afgeleid van D-fenylalanine en L-histidine katalytisch
actief zijn in deze reactie? Zo ja, welk enantiomeer II zou dan bij voorkeur
ontstaan?
3. L-Ascorbinezuur of vitamine C
minuten
34 punten, 50
L-Ascorbinezuur, I, wordt zeer veel gebruikt als anti-oxidant in voedingsstoffen en is
bovendien een voor de mens essentieel vitamine bekend als vitamine C. De ruimtelijke
structuur van I is hieronder weergegeven. Zijn chemische en biologische reactiviteit
zijn uitgebreid bestudeerd.
6
II
O2
H
HO
5
O
4
H
HO
OH
1
O
H2
Pd-C
3
III
2 OH
I
a. Leg uit waarom vitamine C een sterk zuur is (pKa ~ 4). Welk proton in I is het
meest zure? Verduidelijk dit eventueel met behulp van resonantiestructuren.
b. Definieer de stereochemie van de stereocentra aanwezig in I.
Vitamine C wordt industrieel verkregen uit D-glucose.
c. Geef aan welk stereocentrum in D-glucose overeenstemt met C-5 in vitamine C, I.
Vitamine C is actief als anti-oxidant waarbij het door reactie met het biradicaal
zuurstof twee H-atomen verliest onder vorming van II.
d. Teken de structuur van dehydro-ascorbinezuur, II, en leg uit met behulp van het
mechanisme waarom de vorming ervan sneller verloopt in basisch milieu.
Vitamine C is echter ook te reduceren. Katalytische hydrogenatie over palladium op
koolstof leidt op stereoselectieve wijze tot één dihydroverbinding III.
e. Wat is de ruimtelijke structuur van het door reductie gevormde L-gulono-1,4lacton, III, en hoe verklaart U de stereoselectiviteit van het proces?
Vitamine C ondergaat in zwak basisch milieu een Williamson-synthese met
methyljodide waarbij monomethylether IV ontstaat en het reageert met aceton onder
sterk zure katalyse tot acetonide V.
H3C
H3C
O
H
HO
OH
O
H
MeO
CH3I
O
OH
K2CO3
I
H3C
C
CH3
O
O
H
O
H+
H
HO
IV
O
OH
V
f. Bespreek het mechanisme van de vorming van producten IV en V en rationaliseer
waarom de methylering op een ringzuurstof plaatsvindt, terwijl de isopropylidering
tussen de zijketenzuurstoffen verloopt.
Tentamen Moleculaire Engineering
Dinsdag 27 november 2001
8S030 / 6Q050
9.00 - 12.00 uur.
Bij het begin van elke opgave staat de geadviseerde tijdsbesteding en het aantal
punten dat te
verdienen is.
Succes!
1. Statements
punten
40 minuten, 25
Aromaticiteit leidt tot grote stabilisatie van een systeem, vaak groter dan de
activerings-energie van reacties.
a. Wat zijn de voorwaarden om een molecule aromatisch te noemen?
b. Welke van de onderstaande structuren I tot VII zijn aromatisch? [Hint: onderzoek
daarvoor de reële resonantiestructuren!]
H
N
H
Cl
O
I
II
III
N
IV
O
V
VI
VII
Reacties zijn onder te verdelen in substituties, addities, eliminaties en omleggingen.
c. Geef van elk van onderstaande omzettingen A - F aan over welk reactietype het
gaat:
[FeBr3]
A.
Br2
+
+
Br
HBr
H
B.
O
BrMgO
+
O
2
H
MgBr
OMgBr
H
C.
D.
H
+
N
CH 3OSO2CH3
OSO2CH3
N CH3
+ K 2CO3 + C 12H25Br
OH
E.
+
H
OC12H25
KHCO
O
[H+]
H 2O
+ KBr +
CH3
F.
+
+
KOH
KBr
+
H
2O
Br
d. Geef voor elk van de reacties A - F aan welke de elektrofiele en welke de
nucleofiele reactiepartners (links van de pijl) zijn. Tussen de rechte haken boven
de pijlen staat de eventuele katalysator aangegeven.
Cyclohexaanderivaten komen voornamelijk voor in de stoelconformatie.
e. Teken ondubbelzinnig de ruimtelijke oriëntatie van de substituenten in de
stabielste conformatie van verbindingen VIII - X en motiveer uw keuze.
CH3
CH3
COOH
COOH
COOH
CH3
VIII
IX
X
De elektrofiliteit van carbonylverbindingen wordt enerzijds bepaald door de
elektronegativiteit en het "leaving group"-karakter van de substituenten en anderzijds
door de eventuele conjugatie tussen de carbonylgroep en de substituenten.
f. Rangschik de carbonylverbindingen XI - XIV naar afnemende elektrofiliteit en
motiveer de volgorde door vergelijking van opeenvolgende structuren.
O
CH3
O
H
O
O
Cl
N CH3
H3C
3
XI
XII
XIII
XIV
2. Zoetstoffen
punten
30 minuten, 25
Druivensuiker of D-Glucose, I, behoort tot de calorierijke natuurlijke suikers
waarvoor men vervangers heeft gezocht. Reeds meer dan 50 jaar geleden werd het
oranje P-4000 of 2-propoxy-5-nitroaniline, II, ontwikkeld dat 4000 keer zoeter is dan
suiker. Van recentere datum is de productie van aspartaam of methyl-L-aspartyl-Lfenylalaninaat, III, dat 150 keer zoeter is dan suiker.
H
O
H
OH
HO
O
O
H
H
OH
H
OH
CH2OH
I (lineaire vorm)
H
H
NH2
O
N
H3N
O
O
O
H CH2Ph
CH3
NO2
II
III
a. Teken de voorkeursconformatie van de meest stabiele vorm van D-glucose, I, in
water.
b. Ontwikkel een reëel syntheseschema voor 2-propoxy-5-nitroaniline, II, uitgaande
van een mono-gesubstitueerd benzeenderivaat naar keuze. Teken de verschillende
tussen-producten.
c. Construeer met opgave van de chemical shift (op 1 ppm nauwkeurig) en het
opsplitsingspatroon het 1H NMR-spectrum van P-4000, II.
d. Geef aan met reacties hoe U aspartaam, III, kunt verkrijgen uit L-asparaginezuur
en L-fenylalanine.
e Waarom is aspartaam, III, relatief onschadelijk voor de mens?
3. Polymeren en biologisch actieve stoffen
punten
40 minuten, 25
"Instant glue" of secondenlijm dankt zijn werking aan de anionische polymerisatie
van methyl-2-cyanoacrylaat, I, bij contact met de lucht.
N
H
C
C C
H
OCH3
O
I
a. Wat is de meest elektrofiele site in methyl-2-cyanoacrylaat, I? Onderbouw uw
antwoord met de relevante resonantiestructuren.
b. Welk neutraal nucleofiel aanwezig in lucht veroorzaakt de polymerisatie van
methyl-2-cyanoacrylaat, I?
c. Maak in een tekening het mechanisme van de anionische polymerisatie van
methyl-2-cyanoacrylaat, I, duidelijk.
Penicillines zoals II (Pen G) en cefalosporines zoals III (Ceclor) vertonen een
vergelijkbare antibiotische werking.
H
NH2
N
N
S
O
H
N
S
O
O
N
Cl
O
COOH
COOH
II
III
d. Wat is het gemeenschappelijk structuurfragment in penicilline II en cefalosporine
III?
e. Waar situeert zich in de moleculen II en III de biologische activiteit?
Morfine, IV, en kinine, V, interageren met gelijkaardige receptoren in de hersenen.
CH3
N
H
H
N
HO
H3CO
O
HO
H
OH
N
IV
V
f. Wat is het gemeenschappelijke structuurfragment in morfine, IV, en kinine, V?
g. Duid in morfine, IV, en kinine, V, de meest basische site aan.
2-Methyl-1,3-butadieen of isopreen is een belangrijke biochemische grondstof voor
onder meer limoneen, VI, en vitamine A, VII, en is tevens een industrieel belangrijke
chemische grondstof.
OH
VI
VII
h. Geef op de moleculaire structuur van limoneen, VI, en van vitamine A, VII, aan
waar isopreen (2-methyl-1,3-butadieen)-units zijn ingebouwd tijdens de
biosynthese.
i. Leg uit met aanduiding van het mechanisme hoe limoneen, VI, ook kan worden
verkregen uit isopreen (2-methyl-1,3-butadieen) via een chemische reactie in het
laboratorium.
4. Aminozuren en peptiden
punten
30 minuten, 25
De eiwitsynthesizer laat toe computergestuurde synthese van peptiden op een vaste
drager te realiseren.
a. Wie heeft de "solid phase" synthese van eiwitten geïntroduceerd en wat zijn de
voordelen van deze techniek?
b. Leg uit met adequate toepassing van de beschermende groepsstrategie hoe U
octapeptide
D-Phe—L-Val—D-Phe—L-Val—D-Phe—L-Val—D-Phe—L-Val
staps-gewijs kunt opbouwen aan de vaste drager en dan kunt loskoppelen van de
vaste drager. Antwoord met behulp van chemische structuren!
c. Is het de beste keuze om zoals onder b. aangegeven in dit geval alle 8 de
aminozuureenheden aan elkaar te koppelen en dan het octapeptide te verwijderen
van de vaste drager of heeft U een beter alternatief?
Na de ontkoppeling van het octapeptide verkrijgt men het vrije peptide dat in principe
met behulp van een wateronttrekkend middel kan cycliseren. In onderstaande figuur is
de daarbij gevormde ringstructuur weergegeven zonder substituenten.
O H
N
N
HO
H O
O H
N
N
N
O H
N
H O
H O
N
N
O H
d. Hoe zouden de substituenten [CH2Ph en CH(CH3)2] in cyclo(D-Phe—L-Val)4
georiënteerd staan: naar binnen of naar buiten? Positioneer op basis daarvan de Dfenylalanine-eenheden op de bovenstaande figuur.
Ghadiri en medewerkers zijn erin geslaagd analoga van deze cyclo-octapeptide te
synthetiseren die in water buisvormige structuren vormen door supramoleculaire
aggregatie.
e. Welke interactie is volgens U verantwoordelijk voor de vorming van
kolomvormige aggregaten uit gepaste cyclo-octapeptiden?