cognitieve training bij patiënten met de ziekte van parkinson
advertisement
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2015 - 2016 COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON Olivier LEUS Promotor: Dr. Marijke Miatton Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2015 - 2016 COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON Olivier LEUS Promotor: Dr. Marijke Miatton Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE “De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.” Datum (handtekening) Naam (student) (promotor) VOORWOORD Deze masterproef is het resultaat van een jaar intensief en gemotiveerd werken. Het was een uitdagend en interessant leerparcours dat me veel heeft bijgebracht over een tak die me volledig vreemd was: neuropsychologie. Een werk als dit kan onmogelijk alleen tot stand worden gebracht, dus wil ik graag de volgende mensen bedanken die me geholpen hebben in het proces. Allereerst richt ik me tot mijn promotor, dokter Miatton. Zij was steeds snel bereikbaar en toegankelijk via mail om mijn vragen te beantwoorden. Als ik worstelde met de structuur of met de complexiteit van het onderwerp, verschafte zij steeds inzichtrijk advies. Ze gaf me de nodige vrijheid en vertrouwen om in een jaar tijd een kwalitatieve masterproef te schrijven. Daarvoor bedankt! Ten tweede bedank ik mijn ouders, mijn kotgenoten en mijn vriendin, Charlotte Bultynck. Van hun kreeg ik de nodige aanmoedigingen en steun. Het schrijven van een masterproef onder tijdsdruk was niet altijd eenvoudig, maar hun ondersteunende schouders hielpen me om steeds gemotiveerd door te zetten. Die hulp vind ik ook naast de schoolboeken en apprecieer ik zeer hard. Ten slotte bedank ik graag mijn oude thesispartner, Brecht Devriendt. Door omstandigheden zijn wij beiden van thesisopdracht veranderd. Wij konden elkaar echter steeds op elkaar rekenen bij struikelblokken en moeilijkheden, binnen en buiten het thesisgebeuren. Olivier Leus Gent, april 2016 INHOUDSOPGAVE VOORWOORD .......................................................................................................................... INHOUDSOPGAVE .................................................................................................................. AFKORTINGENLIJST............................................................................................................. ABSTRACT .............................................................................................................................. 1 I. Inleiding ............................................................................................................................. 3 1. Kliniek van de ziekte van Parkinson ............................................................................... 3 1.1. Motorische symptomen ............................................................................................ 3 1.2. Niet-motorische symptomen .................................................................................... 4 1.3. Cognitieve stoornissen en dementie......................................................................... 5 2. Epidemiologie van de ziekte van Parkinson ................................................................... 8 2.1. Prevalentie en incidentie .......................................................................................... 8 2.2. Mortaliteit van de ziekte van Parkinson ................................................................... 8 2.3. Risicofactoren van de ziekte van Parkinson ............................................................ 9 2.4. Epidemiologie van milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie .............. 10 3. Pathologie en pathogenese ............................................................................................ 11 3.1. Pathologische aspecten van de ziekte van Parkinson............................................. 11 3.2. Pathogenese van de ziekte van Parkinson .............................................................. 12 3.3. Pathologie en pathofysiologie van milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie ........................................................................................................... 13 4. Diagnosestelling van de ziekte van Parkinson .............................................................. 15 4.1. Diagnostische criteria van de ziekte van Parkinson ............................................... 15 4.2. Diagnostische criteria voor milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie 15 4.3. Differentiaaldiagnose van de ziekte van Parkinson ............................................... 16 5. Therapie bij de ziekte van Parkinson ............................................................................ 17 5.1. Therapie van de motorische symptomen van PD................................................... 17 II. 5.2. Therapie van de niet-motorische symptomen van PD ........................................... 17 5.3. Therapie van MCI en PD-D bij de ziekte van Parkinson....................................... 18 Methoden .......................................................................................................................... 20 III. Resultaten ...................................................................................................................... 22 1. Methodologische aspecten ............................................................................................ 22 1.1. Studie-ontwerp ....................................................................................................... 22 1.2. Kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de studies ...................................... 23 2. Beschrijving van de bestudeerde outcomes .................................................................. 24 3. Beschrijving van de trainingsprotocollen ...................................................................... 24 4. Resultaten van de studies .............................................................................................. 25 IV. V. 4.1. Resultaten van de gerandomiseerde clinical trials ................................................. 25 4.2. Resultaten van de niet-gerandomiseerde klinische trials ....................................... 36 4.3. Resultaten van de prospectieve interventionele trials ............................................ 37 Discussie........................................................................................................................ 40 Referenties ........................................................................................................................ 51 BIJLAGEN ................................................................................................................................ I Bijlage 1: UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank clinical diagnostic criteria .............. I Bijlage 2: Criteria voor de diagnose van PD-MCI ................................................................ II Bijlage 3: Criteria voor de diagnose van PD-D.................................................................... III Bijlage 4: Flowchart van de zoekstrategie ........................................................................... IV Bijlage 5: Beschrijving van gebruikte neuropsychologische tests en hun karakteristieken .. V Bijlage 6:Beschrijving van de trainingsprotocollen .......................................................... VIII AFKORTINGENLIJST ACE Addenbrooke's Cognitive Examination ADAS-Cog Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognition ADL Activiteiten van het Dagelijkse Leven AKT Alters Konzentrationstest APT I/II Attention Process Training I/II AV Alternerende Vloeiendheid BADS Behavioural Assessment of Dysexecutive Syndrome BADS-6E Vereenvoudigde zes-elementen test BADS-RW Regel-wissel kaarttest BADS-DP Dierentuin-Plattegrond test BCHE Butyrylcholinesterase K BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor BG Basale Ganglia BLOK Blokkenpatronen subtest BS Babcock Verhaal BTA Brief test of Attention BVMT Korte Visuele Geheugentest CBD Corticobasale Degeneratie CCT Controlled Clinical Trial (Gecontroleerde klinische studie) CET Cognitieve Schattingstest CLTR Consistent LTR COMT Catechol-O-Methyl Transferase Corsi-B Corsi's Blokkentest COWAT Controlled Oral Word Association Test CST Cognitieve Stimulatie Therapie CT Cognitieve Training C-TMT Comprehensive Trail-Making test CVLT-II California Verbaal Leren Test-II DBS Diepe Hersenstimulatie DemTect-W DemTect Woordenlijst DLB Dementie met lewylichaampjes DR Vertraagde herinnering (Delayed Recall) DS-B Digit Span achteruit DS-F Digit Span vooruit EF Executieve Functies Fon-Flu Fonetische vloeiendheid FU Follow-up GBA glucosidase β-zuur GNL Gezicht-naam-leertest HVLT Hopkins Verbaal Leren Test HY Hoehn-Yahr IR Ogenblikkelijke herinnering (Immediate Recall) JLO Inschatting van Lijn Oriëntatie test KTG Kortetermijn geheugen (Short Term Memory) LogMem Logical Memory Test LRRK2 Leucine-rich repeat kinase 2 LTG Langetermijn geheugen (Long Term Memory) LTR Langetermijn heroproeping (Long-Term Retrieval) MAPT Microtubule Associated Protein Tau MCI Milde Cognitieve Stoornissen (Mild Cognitive Impairments) MDS Movement Disorders Society Memo Memo-test Met Methionine MF Mentally Fit MMSE Mini-Mental State Examination MoCa Montreal Cognitive Assessment Test MSA Multiple Systeem Atrofie NBM Nucleus basalis van Meynert NEAR Neuropsychological Educational Approach to Remediation NMDA N-methyl-D-aspartaat NS Niet-significant NSAID Niet-Steroïdaal Anti-Inflammatoir Middel NV Neurovitalis OR Odds Ratio PARK2 Parkin PASAT Paced Auditory Serial Addition Test PD Ziekte van Parkinson (Parkinson's Disease) PD-D Parkinsondementie PD-MCI Milde Cognitieve Stoornissen bij de ziekte van Parkinson PG Prospectief Geheugen PSP Progressieve Supranucleaire Paralyse QoL Kwaliteit van leven (Quality of Life) RCT Randomized Controlled Trial (Gerandomiseerde klinische studie) ROCFT Rey-Osterrieth Complexe Figuurtest RPM Raven's Progressieve Matrices RSBD Rem-slaap gerelateerde stoornis SCOPA-Cog Scale for Outcome of Parkinson's Disease- Cognition SD Standaardafwijking SDMT Symbol Digit Modality Test Sem-Flu Semantische vloeiendheid SLCT Salthouse Letter Comparison test SLO Systematisch Literatuuronderzoek SNCA α-synucleïne gen SNRI Selectieve Noradrenaline reuptake inhibitor SRT Selectieve Herinnertest ST Stroop test TAP Test of Attentional Performance TCA Tricyclische Antidepressiva TMT-A Trail-Making-Test deel A TMT-B Trail-Making-Test deel B TNP Training Neuropsicologico ToL Tower of London UFOV Useful Field of View test UPDRS Unified Parkinson's Disease Rating Score Val Valine VTA Ventrale Tegmentale Area WAIS Wechsler Adult Intelligence Score WCST Wisconsin Card Sorting Test WG Werkgeheugen WHO-DAS II World Health Organisation Disability Assessment Schedule WMS-III Wechsler Memory Scale-III ABSTRACT INLEIDING De ziekte van Parkinson is een heterogene aandoening die klassiek gekenmerkt wordt door vier motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en houdingsinstabiliteit. Meer en meer gaat de aandacht ook uit naar andere, niet-motorische symptomen. In 26,7% van de gevallen worden milde cognitieve stoornissen aangetroffen die eventueel kunnen evolueren naar dementie. Die cognitieve stoornissen treffen vooral de executieve functies, al kunnen ook het geheugen, de visuospatiële functies en taal problemen ondervinden. De executieve problemen worden geassocieerd met degeneratie van de striatale dopaminerge neuronen. Bij progressie naar parkinsondementie neemt het aandeel van de corticale cognitieve functies toe. Degeneratie van acetylcholinerge neuronen zou hier aan de basis van kunnen liggen. Ook andere neurotransmitters kunnen betrokken zijn. De evidentie voor een medicamenteuze behandeling van deze cognitieve stoornissen is beperkt. Alternatieve therapieën zijn wenselijk gezien de impact van de milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie op de levenskwaliteit en het alledaags functioneren. DOELSTELLING In deze masterproef wordt onderzocht wat de effecten zijn van cognitieve training op de cognitieve stoornissen die gevonden worden bij patiënten met de ziekte van Parkinson. METHODEN Een systematisch literatuuronderzoek werd verricht naar studies over cognitieve training bij de ziekte van Parkinson. Review artikels werden geëxcludeerd, evenals studies die voornamelijk andere neuronale aandoeningen onderzochten. RESULTATEN 18 studies werden weerhouden na het literatuuronderzoek. Er waren zowel klinische gecontroleerde studies als prospectieve studies zonder controlegroep. De studies verschilden in steekproefgrootte, eigenschappen van de patiënten, trainingsprotocollen, trainingsduur en gebruikte neuropsychologische tests. Parkinsondementie was vaak een exclusiecriterium. In totaal werden 42 neuropsychologische tests gebruikt die de executieve functies (aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling en verwerkingssnelheid), het geheugen, de visuospatiële functies en de taal onderzochten. Na de training werden overwegend positieve resultaten gevonden voor tests die de algemene cognitie en algemene executieve functies onderzochten, evenals voor tests voor de visuospatiële functies en het visueel geheugen. Wisselende resultaten werden gevonden voor aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling en verwerkingssnelheid. 1 Het verbaal geheugen en de taalfuncties waren zelden verbeterd na training. Outcomes die over de duurzaamheid en overdracht naar het alledaags functioneren rapporteerden, waren overwegend positief. DISCUSSIE De gevonden resultaten suggereren een potentieel effect van cognitieve training op de milde cognitieve stoornissen die gevonden worden bij parkinsonpatiënten. Vooral de visuospatiële functies en de executieve functies lijken baat te hebben bij training. Corticale cognitieve functies zoals geheugen en taal toonden minder verbetering. Dit zou kunnen komen door de beperkte schade aan die functies op het moment dat de trainingen werden uitgevoerd. De toevoeging van een strategietraining lijkt een goed effect te hebben. Ook de trainingsduur heeft een potentiële invloed. Over de overdrachteffecten naar andere cognitieve functies kunnen moeilijk uitspraken worden gedaan, al lijken ze eerder beperkt. De gevonden effecten waren meestal duurzaam. De studies over cognitieve training waren van lage methodologische kwaliteit. De steekproefgrootte was zelden groter dan 50. De randomisatie en blindering waren vaak afwezig. Er was ook dikwijls een gebrekkige rapportering van de eigenschappen van de patiënten of van het trainingsprotocol. De trainingen en de neuropsychologische tests waren zelden gevalideerd. De tests waren daarbij meestal niet specifiek voor een cognitieve functie wat de interpretatie moeilijk maakte. Er was ten slotte onvoldoende onderzoek naar de duurzaamheid en overdrachteffecten van de cognitieve trainingen. CONCLUSIE Cognitieve training bij patiënten met de ziekte van Parkinson heeft potentieel om bepaalde cognitieve functies te verbeteren. De gebrekkige kwaliteit van studies die de trainingen onderzoeken maakt het echter moeilijk om definitieve besluiten te formuleren. Meer studies met meer power zijn nodig om te onderzoeken wat het effect is van cognitieve training en welke karakteristieken van de training vooral bijdragen tot de waargenomen verbeteringen. Die studies moeten ook aandacht hebben voor de duurzaamheid en de overdrachteffecten. Ten slotte zijn ook meer studies nodig die het effect van training op reeds aanwezige parkinsondementie bestuderen. 2 I. Inleiding De idiopathische ziekte van Parkinson (PD) is een heterogene aandoening die klassiek gekenmerkt wordt door vier motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en houdingsinstabiliteit. Samen met deze symptomen vindt men bij pathologisch onderzoek afwijkingen in de dopaminerge neuronen van de hersenen: een verminderd aantal neuronen en opstapeling van misvormde eiwitten, lewylichaampjes genoemd. (1–3) De ziekte werd initieel beschreven door James Parkinson. (4) Sinds zijn beschrijving in 1817 verbreedde het klassieke beeld van parkinsonisme echter van een met de klassieke motorische symptomen tot een ziektebeeld waar ook talloze autonome en cognitieve symptomen in voorkomen. (1–3) Door de vorderingen in het vakgebied van de epidemiologie, genetica, medische beeldvorming, pathologie en biochemie is steeds meer gekend over de symptomatologie, pathogenese, de risicofactoren en over potentiële behandelingen. Deze veranderingen rechtvaardigen een aanpassing van de huidige definitie en van diens diagnostische criteria.(2,5) Bovendien verschuift de focus van het wetenschappelijk onderzoek door de efficiëntie van de behandeling van de motorische symptomen naar de niet-motorische symptomen met speciale aandacht voor de cognitieve aspecten van PD.(6) In de inleiding wordt een overzicht gegeven van de huidige kennis omtrent de ziekte van Parkinson en in het bijzonder omtrent de cognitieve stoornissen die worden gezien bij deze aandoening. 1. Kliniek van de ziekte van Parkinson 1.1. Motorische symptomen Klassiek worden vier ‘parkinsoniaanse’ motorsymptomen beschreven die de basis van de klinische diagnose vormen: tremor, bradykinesie, rigiditeit en houdingsinstabiliteit.(1–3) In de ziekte van Parkinson gaat het voornamelijk om een rusttremor. Actietremoren komen ook voor maar pleiten eerder voor atypische parkinsonismen als Multiple Systeem Atrofie (MSA). (3) Bradykinesie heeft betrekking op zowel effectieve bradykinesie (vertraagde bewegingen uitvoeren), hypokinesie (minder spontane bewegingen maken), akinesie (minder spontaan bewegingen opstarten) als op freezing (plots stilvallen tijdens het uitvoeren van een beweging).(3) De specifieke rigiditeit die patiënten met PD treft, wordt tandradrigiditeit genoemd en wordt gekenmerkt door het cyclisch toenemen en afzwakken van de rigiditeit tijdens het uitvoeren van bewegingen.(2,3) Als houdingsinstabiliteit niet begeleid is van andere 3 klachten, moet men eerder denken aan atypisch parkinsonismen zoals MSA, Progressieve Supranucleaire Paralyse (PSP) of Corticobasale Degeneratie (CBD). (3) Freezing en houdingsinstabiliteit zijn eerder late manifestaties van de ziekte van Parkinson, tremor en hypokinesie geven het vaakst aanleiding tot een diagnose. (1,3) Kenmerkend voor de motorsymptomen in PD is het asymmetrische karakter waarmee de initiële symptomatologie optreedt. Een symmetrisch karakter pleit zelfs eerder tegen de idiopathische ziekte van Parkinson in het voordeel van atypische parkinsonismen.(1,2) 1.2. Niet-motorische symptomen Naast de klassieke motorische symptomen worden sinds enkele jaren ook niet-motorische symptomen erkend die reeds vroeg in de ziekte voorkomen of die de ziekte zelfs jaren vooraf kunnen gaan. In dat laatste geval spreekt men ook van het pre-motore stadium van de ziekte. (1–3,7,8) Deze symptomen geven vaak aanleiding tot een ernstiger verlies aan kwaliteit van leven (QoL) dan de motorische symptomen. (3,7) Het gaat om neuropsychiatrische, sensibele en autonome stoornissen, slaapstoornissen en vermoeidheid. Neuropsychiatrische stoornissen omvatten angst en depressie, apathie, psychotische symptomen en cognitieve stoornissen met dementie.(1,3,7) De eerste drie symptomen komen vaak samen voor. Naast een primaire oorzaak door degeneratie van de neuronen, zijn ze vaak secundair aan de psychologische gevolgen van de ziekte op de geestelijke gezondheid. De ziekte van Parkinson gaat immers vaak gepaard met onzekerheid, sociale gêne en gevoelens van onmacht.(3) Op zijn beurt zijn neuropsychiatrische stoornissen als depressie of hallucinaties dan ook weer geassocieerd met het verder ontwikkelen van onder meer de cognitieve stoornissen.(9) Psychotische aanvallen komen voornamelijk voor in de vorm van niet-complexe visuele hallucinaties.(3) Echter, complexe hallucinaties komen voor in vergevorderde gevallen van de ziekte.(1,10) De cognitieve stoornissen vormen het belangrijkste deel van dit werk en worden in een apart hoofdstuk besproken. Sensibele en autonome stoornissen zijn onder andere pijn, hyposmie, visusstoornissen, speekselvloed, overmatig zweten of net de afwezigheid van zweet, constipatie, mictiestoornissen als pollakisurie of nycturie, diverse seksuele problemen, gewichtsverlies en orthostatische hypotensie.(1,3,7) Slaapstoornissen komen voor bij meer dan de helft van de Parkinsonpatiënten.(3) Het spectrum aan slaapstoornissen varieert van moeilijk inslapen, slaapfragmentatie, verhoogde 4 slaapbehoefte en hypersomnie tot de REM-slaap gerelateerde stoornis. Deze laatste ontstaat door de afwezigheid van motorische ontspanning tijdens de REM-slaap, waardoor het dromen gepaard gaat met heftige gedragingen zoals slaan, roepen of spartelen.(1,3) De pre-motore symptomen zijn voornamelijk depressie, constipatie, olfactorische stoornissen en REM-slaap gerelateerde stoornis (RSBD). Ze kennen een relatief goede sensitiviteit (vooral de olfactorische stoornissen), maar een beperkte specificiteit (op uitzondering van RSBD).(8) In een vroeg stadium van reeds gediagnosticeerde ziekte van Parkinson komen voornamelijk overdreven speekselvloed, mictiedrang, angst, visuele hallucinaties, hyposmie en constipatie voor. Niet-complexe visuele hallucinaties komen volgens deze studie vaker voor dan vroeger gedacht.(7) 1.3. Cognitieve stoornissen en dementie 1.3.1. Milde cognitieve stoornissen Milde cognitieve stoornissen (MCI) worden omschreven als subjectieve klachten van cognitieve achteruitgang bij de patiënt met een minimaal effect op het achteruitgaan van het dagelijks functioneren, in afwezigheid van dementie. De cognitieve stoornissen kunnen niet enkel worden toegeschreven aan leeftijd.(11) Cognitie zelf is een brede term met betrekking tot het proces (het denken) en het product (de kennis) van mentale activiteiten. (12) Binnen cognitie worden vier cognitieve functies erkend: executieve functies, geheugen, visuospatiële functies en taal. Aandacht wordt soms tot de executieve functies gerekend, soms wordt het als een apart domein bekeken.(3,7,12–14) Elk van deze functies kan aangetast zijn in PD, met een belangrijke heterogeniteit in het cognitieve profiel van de patiënten. (6,13) De term executieve functies (EF) wordt gebruikt om een brede groep hersenfuncties te beschrijven die mensen in staat stellen om persoonlijke doelen te bereiken d.m.v. onafhankelijk, doelmatig en zelfvoorzienend gedrag en om zich aan te passen aan wisselende omstandigheden op een gepaste, sociaal verantwoorde manier. (15) Er bestaan veel brede en vage definities omtrent de term. Echter, een concrete en uniforme beschrijving van de specifieke functies en hun eigenschappen is afwezig. Functies die vaak terugkomen zijn aandacht en inhibitie, werkgeheugen, cognitieve flexibiliteit en taakomschakeling, planning, besluitvorming en monitoring. Of conceptvorming en redeneren strictu sensu tot de EF behoren is onduidelijk. (15,16) Vaak worden executieve functies ook in het theoretische netwerk van Baddeley et al. verwerkt als centrale executieve van het werkgeheugen. Dat netwerk veronderstelt een multicomponent systeem, waarin een visuospatieel en een fonologisch opslagdomein, een 5 episodische buffer en een centrale executieve zit, die de tijdelijk opgeslagen informatie verwerkt en de aandacht verdeelt.(15,17) Bij de ziekte van Parkinson zijn voornamelijk deze executieve functies gestoord. Algemeen daalt de automaticiteit van het gedrag, voornamelijk van het intern gegenereerd gedrag.(3,6,18) Het is echter moeilijk om te onderzoeken welke concrete componenten verstoord zijn bij de PD omwille van de heterogeniteit van de ziekte in pathologie, symptomatologie en leeftijd van aanvang. Ook de heterogeniteit van de definitie van EF en de gebrekkige specificiteit van de verschillende testen die worden gebruikt om de EF te beoordelen, dragen hiertoe bij. Ten slotte is het gevaarlijk om negatieve testresultaten te extrapoleren naar negatieve globale EF of naar negatieve implicaties op vlak van dagelijks functioneren.(15) Dit indachtig veronderstelt men dus een globale achteruitgang van de executieve functies, met aantasting van de belangrijkste hogervermelde functies n.a.v. gestoorde testresultaten op testen die schatters zijn voor executieve functies.(3,6,15) Met name de Wisconsin Card Sorting test, de Tower of London test, de verbale vloeiendheid, Trail Making test, Digital Span backward en de Stroop test zijn vaak verstoord.(6,15) Het geheugen wordt opgesplitst in een impliciet en expliciet geheugen, afhankelijk van het al dan niet automatisch aanleren van informatie. Het expliciet geheugen wordt op zijn beurt ingedeeld in een semantisch en episodisch geheugen met een lange- en een kortetermijncomponent. Het semantisch geheugen slaat de betekenis op van woorden, begrippen en algemene kennis; het episodisch geheugen de persoonlijke gebeurtenissen. Informatie kan worden opgeslagen onder de vorm van visuele en fonologische stimuli.(3,12) Algemeen komen geheugenstoornissen minder voor dan executieve stoornissen bij milde cognitieve stoornissen en zijn ze milder dan in de ziekte van Alzheimer. Er is onduidelijkheid of het impliciet geheugen van patiënten met PD is aangetast of niet. Studies die de prestaties op impliciete leertaken onderzochten, publiceerden tegenstrijdige resultaten.(19,20) De verklaring voor deze tegenstrijdigheid ligt mogelijk in het veralgemenen van de rol van de basale ganglia (BG) in het impliciet leerproces.(21) Eerder dan de rol van de hippocampus en van de mediale temporaalkwabben toe te schrijven aan het expliciet (declaratief) leren en de rol van de basale ganglia aan het impliciet leren (20), is het aangeraden te onderzoeken welke specifieke leerfuncties door striataal dopamine worden gestimuleerd.(21) Men komt tot de conclusie dat trapsgewijs leren o.b.v. (onmiddellijke) feedback, habitueel niet-flexibel gedrag (i.t.t. doelgericht gedrag) en het daarvan afgeleide aanleren van complexe sequenties geassocieerd zijn met de BG. Om bepaalde leertaken tot een goed einde te brengen, is daarbij nood aan 6 interactie met andere gespecialiseerde neuro-anatomische regio’s zoals de hippocampus, het cerebellum en de visuele cortex. Vermoedelijk kan door die interactie een andere leerstrategie worden gehanteerd als een van de regio’s beschadigd is.(21) Samengevat kan het impliciet leervermogen bij patiënten met PD dus verstoord zijn op bepaalde aspecten, afhankelijk van het ziektestadium, de medicamenteuze behandeling en de individuele genetische variatie.(21) Een interne leerstrategie kan meestal worden gevonden zolang men de patiënt voldoende tijd geeft om ze te vinden.(18,22) De geheugenstoornissen kunnen mogelijk secundair zijn aan de executieve functiestoornissen. (3,9,10,13) Bij milde cognitieve stoornissen werd voornamelijk een probleem met het oproepen van opgeslagen informatie gesuggereerd i.t.t. parkinsondementie waar ook het encoderen en opslaan verstoord zou zijn.(9,10) De visuospatiële stoornissen hebben betrekking op het ruimtelijk inzicht en oriëntatie.(3,12) Parkinsonpatiënten hebben problemen met het mentaal roteren van afbeeldingen (zowel van twee-als driedimensionale afbeeldingen).(6) Ook het visuoconstuctieve vermogen is vaak beschadigd.(23) In mindere mate komen ten slotte ook taalproblemen voor, die voornamelijk secundair zijn aan stoornissen in executieve functies als werkgeheugen en aandacht.(13) De taalproblemen bestaan uit moeilijkheden in het produceren van werkwoorden, het woordvinden en begrijpen van lange en complexe zinnen.(3) Dit uit zich door het veelal gestoord zijn van de verbale vloeiendheid, al is dit vooral een test voor de executieve functies.(3,15,23) Deze cognitieve stoornissen, met als voornaamste de executieve functiestoornissen, leiden tot een verminderd improvisatievermogen in het dagelijkse leven bij probleemsituaties.(3) Bradyfrenie (vertraagd denken) en cognitieve rigiditeit uiten zich in een afname van initiatief en nieuwsgierigheid en in een toenemende introversie met dwangmatig gedrag.(3,6) 1.3.2. Dementie Dementie kan omschreven worden als de vergevorderde vorm van cognitieve stoornissen, waarbij het minimaal hinderende effect op het dagelijkse leven is veranderd in een significante hinder. De cognitieve stoornissen die gevonden worden bij dementie verschillen van de milde cognitieve stoornissen in complexiteit, ernst en begrenzing.(6) Het subcorticale profiel met problemen in de executieve functies, aandacht, visuospatiële functies en –constructies blijkt meer gestoord dan het corticale profiel met taal en geheugen als cognitieve domeinen Toch is vooral dit profiel toegenomen verstoord t.o.v. de MCI. Dit beeld is omgekeerd aan dat gezien 7 bij Alzheimer dementie.(10) Er bestaat wel een overlap in symptomatologie en pathologie van deze twee soorten dementie.(24) De begeleidende psychiatrische symptomen zijn ook talrijker en ernstiger.(6) Tot op heden kan wel niet bevestigd worden of dementie het gevolg is van progressie van de milde cognitieve stoornissen, dan wel een aparte entiteit.(6,10) Het is ook onduidelijk in welke mate het dementiebeeld toe te schrijven is aan het natuurlijke verouderingsproces bovenop de pathologie van PD.(6) 2. Epidemiologie van de ziekte van Parkinson 2.1. Prevalentie en incidentie Algemeen schommelt de prevalentie van de PD tussen 0 en 3% van de totale bevolking (25– 27), met incidenties tussen 8 en 170 patiënten per 100,000 persoonjaren.(27–30) De incidentie stijgt sterk vanaf de leeftijd van 60 jaar.(27,30) Door het wijzigende demografische patroon met toenemende vergrijzing werd voorspeld dat het aantal patiënten met PD zou verdubbelen in de periode 2005 tot 2030.(31) De brede marges in prevalentie- en incidentiecijfers zijn een weerspiegeling van de grote heterogeniteit in resultaten van de verschillende studies.(25–30) Deze verschillen kunnen verklaard worden door variatie in de genetica en demografische eigenschappen van de bestudeerde populatie, evenals door blootstelling aan andere omgevingsfactoren. Ten slotte zijn er verschillen in de methodologie van de onderzoeken. (25– 30) Er zijn tot op heden geen prevalentie- en incidentiestudies gepubliceerd die specifiek zijn voor België. Daarom baseert men zich op de resultaten van de Rotterdamstudie die een prevalentie publiceerde van 1,3% en een incidentie van 170 per 100,000 persoonjaren. Dit incidentiecijfer ligt hoger dan het algemeen gevonden incidentiecijfer. Dat wordt mogelijk verklaard door het uitsluiten van personen jonger dan 55 jaar en door intensieve rekrutering.(27,30) De prevalentie en de incidentie van de PD stijgt met de leeftijd. Er zijn meer mannelijke parkinsonpatiënten dan vrouwelijke. Geografisch is de prevalentie hoger in Noord-Amerika, Europa en Zuid-Amerika dan in Azië en Afrika. Dit weerspiegelt de potentiële invloed van omgevingsfactoren. (25,26) 2.2. Mortaliteit van de ziekte van Parkinson Patiënten met de ziekte van Parkinson hebben een hoger risico op overlijden dan nietparkinsonpatiënten met een mortaliteitsrisico van 1,5 t.o.v. de gezonde populatie.(25,32) De overlevingscurve daalt elk jaar met 5% en de gemiddelde overlevingsduur schommelt tussen 8 6,9 en 14,3 jaar, afhankelijk van de leeftijd bij diagnose. De sterkste prognostische factoren blijken leeftijd en de aanwezigheid van dementie.(25) Andere onderzochte prognostische factoren zijn verzameld in tabel 1.(32) Tabel 1: Review van prognostische factoren voor mortaliteit in PD. (32) Prognostische Factor Aantal rapporteringen / Aantal onderzoeken Toenemende leeftijd (bij rekrutering of bij diagnose) 15/17 Aanwezigheid van dementie 9/13 Mannelijk geslacht 6/17 Hoger Hoehn & Yahr Stadium 5/8 Dominante houdingsinstabiliteit, prominente bradykinesie of afwezigheid tremor Hogere parkinsonisme stoornis score 4/8 Aanwezigheid van psychose of hallucinaties 2/4 Positieve plantaire extensiereflex 2/2 3/6 Aantal rapporteringen / Aantal onderzoeken: Aantal studies die deze factor rapporteren als onafhankelijk geassocieerd met toegenomen mortaliteit / aantal studies die de associatie onderzochten 2.3. Risicofactoren van de ziekte van Parkinson Meerdere risicofactoren worden geassocieerd aan het ontstaan van de ziekte van Parkinson.(14) Significante risicofactoren waren genetisch, omgevingsgebonden of pathogenetisch van aard. Een positieve familiale anamnese van PD verdubbelde het risico op het ontwikkelen ervan. Roken zou de kans op PD verminderen, al bestaat geen eenduidigheid over de verklaring waarom. Verklaringen variëren van de aanwezigheid van bias tot mogelijks protectieve effecten van nicotine. Ook Niet-Steroïdale Anti-Inflammatoire middelen (NSAID’s) en gestegen plasma uraat vertonen een negatieve associatie met Parkinson, wat de hypothese steunt dat inflammatie een rol speelt in de pathogenese. (25,14) Verschillende genetische mutaties werden geassocieerd met de ziekte van Parkinson. Men dient een onderscheid te maken tussen monogenetische vormen van PD, waar de mutatie van het gen op zich voldoende is om de ziekte te manifesteren, en een multigenetische vorm, waarbij vermoedelijk een interactie tussen gen en omgeving zorgt voor de uiteindelijke manifestatie van Parkinson. De monogenetische vorm zorgt voor de familiale vorm van de ziekte van Parkinson. Geschat wordt dat deze voorkomt in 10% van de gevallen.(25) De meest voorkomende mutaties bevinden zich in het Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gen (PARK8) en het Parkin gen (PARK2), respectievelijk autosomaal dominant en recessief overgeërfd. (1,25) Algemeen resulteert een dominante overerving in een eerder traag 9 progressief en typisch parkinsonbeeld waar recessieve overerving vaker wordt geassocieerd met een vroege manifestatie,(1) al dan niet gepaard met dystonie, vroege cognitieve stoornissen of andere atypische symptomen.(1,25) Het meest penetrante gen is het glucosidase β-zuur (GBA) gen, coderend voor β-glucocerebrosidase. (1,2) Dragers van dit gen hebben een Odds Ratio (OR) van meer dan 5 en zullen typisch sneller parkinsoniaanse symptomen en cognitieve stoornissen ontwikkelen. (1,2) De aangetaste genen coderen voor eiwitten met een functie in neuronale groei en homeostase (LRRK2), in mitochondriale gezondheid en in reductie van oxidatieve stress (alle monogenetisch recessieve genen), in de vesikels of in de opvouwing van α-synucleïne (SNCA), of coderen voor lysosomale enzymen (o.a. GBA).(1) 2.4. Epidemiologie van milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie De prevalentie van milde cognitieve stoornissen (MCI) bij de ziekte van Parkinson wordt geschat op 26,7% van de niet-gedementeerde patiënten.(13) De prevalentie neemt toe met de leeftijd, met toenemende duur en ernst van ziekte en bij patiënten met houdingsinstabiliteit als dominante kenmerk.(13) Zelfs bij de initiële diagnose worden al tekenen van cognitieve achteruitgang waargenomen in 13% tot 42,5% van de gevallen, afhankelijk van de gehanteerde diagnostische criteria (voor of na het ontwikkelen van de Movement Disorders Society criteria voor PD-MCI) en onderzochte populatie (kliniek of gemeenschap).(13,23) In tegenstelling tot de ziekte van Alzheimer wordt het geheugen initieel vaak gespaard in PD, en meestal wordt slechts één cognitief domein aangetast: executieve functies, aandacht en werkgeheugen, geheugen, visuospatiële functies of taal.(13,23) Recentere studies komen tot de conclusie dat vaak wel reeds meerdere cognitieve domeinen zijn aangetast.(33) Andere risicofactoren geassocieerd aan het ontwikkelen van MCI zijn de aanwezigheid van hallucinaties, depressie, spraak- en slikproblemen en gastro-enterologische/urologische stoornissen.(9) Dementie komt ondanks zijn excluderende functie in de huidige definitie vaak voor in de ziekte van Parkinson.(5,10,34) De puntprevalentie wordt geschat op 31,5%, al is dit percentage sterk onderhevig aan de invloed van mortaliteit. Elk jaar ontwikkelt 10% van een parkinsonpopulatie dementie (PD-D).(10) Patiënten met PD maken twee tot zes keer zoveel kans op het ontwikkelen van dementie als de gezonde populatie.(6,10) Longitudinale studies zoals de CamPaIGN studie (35) en de Sydney Multicenter studie (36) vonden na een opvolgingsperiode van respectievelijk 10 en 20 jaar progressie naar dementie in 50% en 80% van de gevallen. Parkinsondementie werd geassocieerd met een hoger mortaliteitsrisico.(10,13,32) Risicofactoren voor het ontwikkelen van parkinsondementie zijn gelijkaardig aan die voor het ontwikkelen van milde cognitieve stoornissen. Een verklaring voor de verwantschap van die 10 risicofactoren zou te vinden zijn in gemeenschappelijke pathologische substraten of in het meestal bereiken van een meer uitgebreide aantasting van de hersenkernen en –cortices.(24,37) De aanwezigheid van een milde cognitieve stoornis is een risicofactor op het ontwikkelen van parkinsondementie met een relatief risico van 39,2.(13,23) Er is onduidelijkheid over het voorspellende karakter van verschillende cognitieve profielen.(6,13) Enerzijds toonden Janvin et al. in 2006 in een longitudinale studie aan dat voornamelijk subcorticale cognitieve stoornissen evolueren tot parkinsondementie.(38) Recenter onderzoek stelde echter vast dat het de corticale stoornissen, en dus de visuospatiële defecten en geheugenstoornissen zijn die de progressie naar PD-D significant voorspellen. Dit wordt geassocieerd aan de degeneratie van cholinerge zenuwen, voornamelijk in de posterieure corticale gebieden.(6,24) Depressie wordt ook geassocieerd aan een snellere deterioratie van milde cognitieve stoornissen tot dementie.(13) Genen die geassocieerd worden met PD-MCI en PD-D zijn SNCA, het Microtubule Associated Protein Tau (MAPT), het Butyrylcholinesterase K (BCHE) en ApoE ε4 allel, en Glucocerebrosidase.(6) Echter, longitudinale studies kunnen de rol van vele van deze genen nog niet bevestigen. Enkel het MAPT H1/H1 genotype werd als een significante risicofactor gevonden. (24) Deze genen zijn betrokken in α-synucleïnopathie en in tau-pathologie, belangrijk in de ziekte van Alzheimer. Veelal worden mutaties in deze genen geassocieerd met stoornissen in de cholinerge zenuwbanen.(6) Dragers van het Catechol-O-Methyl Transferase (COMT) Val158Met polymorfisme zouden een hoger risico kennen op het ontwikkelen van frontale executieve stoornissen, door verschillen in het metabolisme van dopamine.(6) 3. Pathologie en pathogenese 3.1. Pathologische aspecten van de ziekte van Parkinson PD is een traag progressieve neurodegeneratieve ziekte waarin verschillende neuroanatomische area’s betrokken zijn met depletie van verschillende neurotransmitters.(1) Kenmerkend voor de pathologie van PD is de aanwezigheid van Lewy pathologie. (1,2,6,23,37) Dat is een verzamelnaam voor lewylichaampjes (inclusies in het neuronale cellichaam) en lewyneurieten (in de processi van het neuron), bestaand uit abnormale aggregaten van αsynucleïne,(37) een eiwit met een functie in het vesiculair transport van neuronen.(23) Lewylichaampjes worden aangetroffen in 95% van de patiënten met idiopathische PD.(5) Echter, bij monogenetische vormen van Parkinson, zoals bij dragers van Parkin of LRRK2 mutaties wordt soms geen α-synucleïne aangetroffen ondanks een typische symptomatologie. 11 (1,2,5) Omgekeerd wordt in ongeveer 15% van de patiënten incidenteel Lewy pathologie aangetroffen zonder enig klinisch vermoeden van de PD.(1,5,23) Ten slotte kunnen ook andere ziekten zoals MSA of dementie met lewylichaampjes α-synucleïnopathie vertonen.(2) Naast Lewy pathologie kan ook Alzheimer-gerelateerde pathologie worden aangetroffen in de vorm van kluwens van τ-eiwitten en β-amyloïd neerslag. (1,6,23) Neuro-inflammatie wordt eveneens vaak gezien op pathologische preparaten. Geactiveerde microglia en astrocyten zouden leiden tot reactieve gliosis en microgliosis.(1) Verschillende neuro-anatomische gebieden zijn aangetast in de ziekte van Parkinson. De frequentst aangetaste zones zijn de basale ganglia, in het bijzonder de substantia nigra (pars compacta). Zowel de ventrale als de dorsale basale ganglia zijn vaak aangetast, met klassiek een dorsoventrale progressie. Echter, ook aantasting van de hersenstam(kernen) en de neocortex zijn bekend. Het voorkomen van α-synucleïne is niet beperkt tot de hersenen, maar komt ook voor in het perifere zenuwstelsel. (1,37) Braak et al. publiceerden in 2003 de hypothese dat pathologie van PD volgens een bepaalde progressie verloopt. Lewy pathologie zou opstijgen van het perifere zenuwstelsel tot in de neocortex. De progressie wordt uitgebreid beschreven in de Braak stadia.(37) Er is voorgesteld dat de verspreiding van α-synucleïne op een prion-achtige wijze verloopt.(1,2) De hypothese van Braak et al. vindt steun door de chronologische overeenkomsten tussen de pathologische bevindingen en de klinische manifestaties van PD.(1) Echter, er werd enkel gekeken naar het distributiepatroon van α-synucleïne, niet naar de hoedanigheid waarin deze eiwitten voorkwamen.(23) Een alternatieve, ongeteste hypothese veronderstelt dat α-synucleïne ook simultaan kan ontstaan op multifocale plaatsen i.p.v. zich effectief te verspreiden.(2,23) 3.2. Pathogenese van de ziekte van Parkinson Door ontdekkingen in het vakgebied van genetica, epidemiologie, biochemie en beeldvorming is de laatste jaren veel ontdekt over de pathogenese van PD.(1) Vermoedelijk zijn er voornamelijk problemen in de homeostase van proteïnen.(1) Mutaties leiden tot een conformatieverandering van α-synucleïne, dat zich opstapelt in amyloïde vezels die onoplosbaar en neurotoxisch zijn. Die neurotoxiciteit manifesteert zich in oxidatieve stress, synaptische disfunctie en een verminderd axonaal transport.(23) Ook mitochondriale disfunctie speelt een rol in de pathogenese van de ziekte van Parkinson.(1,2) Zo’n disfunctie zorgt eveneens voor een toegenomen oxidatieve stress waarbij vrije radicalen vrijkomen die tot celschade en –dood kunnen leiden.(1) 12 Ten slotte kunnen ook geactiveerde microglia en astrocyten bijdragen tot de protectie of destructie van neuronen, respectievelijk via vrijstelling van groeifactoren en pro-inflammatoire cytokines of van vrije radicalen.(1) De ontdekking dat NSAID’s een inverse correlatie vertonen met Parkinson wijst mogelijk op de destructieve invloed van neuro-inflammatie.(1,14) 3.3. Pathologie en pathofysiologie van milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie Meerdere neuro-anatomische zones zijn betrokken bij de cognitieve stoornissen die gevonden worden in de ziekte van Parkinson. De degeneratieve hersenkernen stellen verschillende neurotransmitters vrij waaronder dopamine, acetylcholine, noradrenaline en serotonine.(2,6,24,23) De pathologische substraten zijn analoog aan die hierboven beschreven. Milde cognitieve stoornissen worden hoofdzakelijk gerelateerd aan dopaminerge frontostriatale degeneratie, met executieve disfuncties als voornaamste manifestatie. De frontostriatale banen zijn projecties vanuit de substantia nigra naar de prefrontale en premotore cortex met tussenschakeling in het striatum. De dorsolaterale en de orbitofrontale prefrontale cortex worden getroffen bij MCI.(6,23) Ook mesocorticale en mesolimbische banen uit de ventrale tegmentale area (VTA) zijn betrokken.(9,24) Initieel is vooral het dorsale striatum met het putamen aangetast, verantwoordelijk voor de motorische symptomen. De nucleus accumbens, deel van het ventrale striatum, en de nucleus caudatus blijven eerst nog gespaard waardoor de symptomatologie, gerelateerd aan hun vernietiging, niet direct waarneembaar is.(6,24) De EF functioneren optimaal bij een welbepaalde prefrontale concentratie aan dopamine, kwantitatief beschreven volgens een omgekeerd U-vormige curve. Dit wordt ook het YerkesDodson principe genoemd.(2,10,24) Dit heeft tot gevolg dat dopaminerge medicatie een wisselend effect heeft op de verschillende executieve functies en dat in het initiële stadium van PD een lokale overdosis kan ontstaan. Dit uit zich in toegenomen impulsief gedrag en wordt de “dopamine overdosis hypothese” genoemd.(6,23) In het vroege stadium van PD kan tevens een reflectoire stijging van dopamine waarneembaar zijn in de prefrontale cortex als antwoord op de degeneratie van de substantia nigra. (24) De heterogeniteit in dopamine concentratie weerspiegelt de heterogeniteit in subcorticale profielen die worden aangetroffen bij parkinsonpatiënten. Ze is het resultaat van ongelijk dopamineverlies in de BG en in de VTA, een ongelijke spreiding van Lewy en Tau-gerelateerde pathologie en de aanwezigheid van een eventuele Val158Met mutatie in het Catechol-O-Methyl Transferase (COMT) eiwit.(6,24) 13 Bepaalde EF zijn dopamine-onafhankelijk. De noradrenerge locus coeruleus wordt verondersteld een rol te spelen in extra-dimensionele aandacht- en perceptieverschuiving.(24) Acetylcholine zou via projecties uit de nucleus basalis van Meynert (NBM) betrokken zijn bij defecten in aandacht bij MCI.(23) Geheugenstoornissen zijn op het werkgeheugen na onafhankelijk van dopamine.(6) Het visuele herkenningsgeheugen, het visuospatieel en het verbaal episodisch geheugen worden geassocieerd aan acetylcholinerge degeneratie van de NBM (deel van de basale voorhersenkernen) met tekorten in de temporale en pariëto-occipitale cortices, waaronder ook in de hippocampus.(2,3,6,24) Parkinsondementie wordt gekenmerkt door een grotere concentratie van lewylichaampjes in meerdere hersengebieden, vaak ook in de neocortices.(6,37) Uit de CamPaIGN studie volgde dat executieve disfuncties geen voorspellende waarde bleken te hebben op het ontwikkelen van dementie. Daarentegen bleken de visuospatiële en de taalstoornissen, met representatieve testen de ‘pentagon kopiëer test’ en de ‘semantische vloeiendheid’, wel Parkinsondementie te voorspellen na 3 en 5 jaar follow-up.(39) Aan deze defecten wordt acetylcholine gelinkt, met degeneratie van de NBM en de pedunculopontiene kernen die uitstralen naar de temporale, occipito-pariëtale, frontale cortices en amygdala.(6) Deze bevindingen leidden tot het ontstaan van de ‘duale syndroom’ hypothese.(24) Die stelt dat er twee clusters bestaan van cognitieve stoornissen. Enerzijds is er een cluster waarin executieve functiestoornissen primeren, gelinkt aan verlies van de fronto-striatale projecties met dopamine als belangrijkste neurotransmittor. Anderzijds is er een cluster waarin patiënten vooral defecten vertonen van de visuospatiële functie en van het geheugen, gelinkt aan verlies van acetylcholinerge projecties uit de basale voorhersenkernen en de pedunculopontiene nucleus naar de temporale en posterieure cortices. Deze laatste cluster bevat vaak patiënten met houdingsinstabiliteit als dominante motorische symptoom, vermoedelijk omwille van een gemeenschappelijke pathofysiologie. Acetylcholinerge defecten zouden dus een hoofdrol spelen in de progressie naar parkinsondementie.(24) Er is overlap tussen deze twee clusters daar motorische syptomen en dus schade aan de dopaminerge nigrostriatale pathway nodig is om een klinische diagnose van PD te stellen en de ziekte aanwezig moet zijn vooraleer de diagnose van parkinsondementie gesteld kan worden. (24,23) De combinatie van Lewy pathologie, τ-eiwitten en Aβ-amyloïd blijkt het beste pathologische correlaat van parkinsondementie.(23) Aanwezigheid van amyloïd-neerslag lijkt de progressie 14 naar dementie te versnellen. De Alzheimer-gerelateerde pathologie kan van invloed zijn op de geheugenstoornissen, al lijken die milder dan bij de ziekte op zichzelf.(6) Het aandeel van vasculaire ziekte, amyloïde angiopathie en hippocampale sclerose in parkinsondementie is onbekend.(23) 4. Diagnosestelling van de ziekte van Parkinson 4.1. Diagnostische criteria van de ziekte van Parkinson PD blijft in eerste instantie een klinische diagnose op basis van de aanwezigheid van vier kardinale motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en houdingsinstabiliteit. Ter differentiëring van de idiopathische ziekte van Parkinson met andere parkinsonismen werden door de UK Brain Bank in 1992 de UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank diagnostische criteria opgesteld.(34) Deze criteria kunnen teruggevonden worden in Bijlage 1. Als gouden standaard wordt de pathologische bevinding van lewylichaampjes op post-mortem autopsie aanvaard. (1,5) Bepaalde criteria van deze definitie worden bekritiseerd. (2,5) Zo beschouwt men dementie als een laattijdig fenomeen in het verloop van de ziekte en is een vroegtijdig ernstig dementiebeeld volgens de huidige criteria zelfs een exclusiecriterium. (5,10,34) Ernstige cognitieve achteruitgang voor de aanvang van de motorische symptomen of binnen een jaar na de aanvang wordt dementie met lewylichaampjes (DLB) genoemd. Nadat de diagnose van PD één jaar is gesteld, spreekt men van parkinsondementie. Nochtans vertonen deze twee vormen van dementie significante gemeenschappelijke symptomen, zowel cognitieve als prodromale nietmotorische. Er zijn ook gelijkaardige pathologische bevindingen en gelijkaardige bevindingen op beeldvorming. De vraag stelt zich of deze dichotomiserende indeling al dan niet arbitrair is en vervangen dient te worden.(5) 4.2. Diagnostische criteria voor milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie In navolging van de eerder gepubliceerde criteria voor PD-D, publiceerden Litvan et al. in 2012 criteria voor milde cognitieve stoornissen (PD-MCI).(11) Afhankelijk van de uitgebreidheid van het neuropsychologisch onderzoek wordt een ‘Niveau I’ of een ‘Niveau II” waarschijnlijkheid van cognitieve stoornissen toegekend. De cognitieve domeinen worden opgedeeld in aandacht, executieve functies, visuospatiële functies, geheugen en taal.(11) Ondertussen werd onderzocht dat het ideale afkappingspunt voor bepaling van een al dan niet gestoorde neuropsychologische test op twee standaarddeviaties onder de normaalwaarde moet 15 liggen.(33) De criteria voor milde cognitieve stoornissen kunnen geraadpleegd worden in Bijlage 2. In opdracht van de Movement Disorders Society stelden Emre et al. in 2007 criteria op voor parkinsondementie.(10) Afhankelijk van de aanwezigheid van typische kenmerken en afwezigheid van atypische kenmerken of van factoren die de diagnose onmogelijk maken, wordt parkinsondementie als “mogelijk” of als “waarschijnlijk” gediagnosticeerd. De criteria maken een onderscheid tussen dementie met lewylichaampjes en parkinsondementie op basis van hun chronologische aanvang ten opzichte van de motorische symptomen. De onderzochte cognitieve domeinen zijn vergelijkbaar met die van PD-MCI. Begeleidende neuropsychiatrische stoornissen zoals apathie, hallucinaties, depressie of slaapstoornissen als hypersomnie steunen een diagnose van PD-D. Andere bevindingen zoals vasculaire schade, toxiciteit of symptomen typisch voor andere parkinsonismen sluiten de diagnose eerder uit.(10) De criteria kunnen geraadpleegd worden in Bijlage 3. 4.3. Differentiaaldiagnose van de ziekte van Parkinson Een onderscheid moet gemaakt worden tussen de idiopathische ziekte van Parkinson en andere primaire parkinsonismen die gelijkenissen vertonen in symptomatologie en soms ook in pathologie. De belangrijkste atypische parkinsonismen zijn MSA, PSP en CBD. Deze zeldzame ‘parkinson-plus’ syndromen worden vermoed bij suboptimale respons op behandeling met levodopa of bij atypische aanvang, bijvoorbeeld met symmetrische symptomatologie of net sterke lateralisatie, met uitgesproken autonome stoornissen of met een geïsoleerde houdingsinstabiliteit.(3) Cognitieve stoornissen worden aangetroffen in CBD onder de vorm van afasie, apraxie en executieve disfuncties. Ook in PSP kunnen stoornissen aanwezig zijn, variërend van milde cognitieve stoornissen tot dementie.(3) Naast de parkinson-plus syndromen dienen ook de secundaire parkinsonismen uitgesloten te worden. Deze komen voor t.g.v. vasculaire schade, toxiciteit of worden door medicatie uitgelokt.(3) Belangrijke verwekkers van toxiciteit zijn ondere 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6tetrahydropyridine (MPTP) en Paraquat, gebruikt als herbicide producten.(1,14) 16 5. Therapie bij de ziekte van Parkinson 5.1. Therapie van de motorische symptomen van PD De huidige therapie bij PD bestaat voornamelijk uit een symptomatische behandeling met medicamenten die de intracerebrale dopamineconcentratie verhogen.(3) Dat zijn hoofdzakelijk levodopa en dopamine agonisten. In mindere mate worden ook monoamineoxidase type B inhibitoren en amantadine gebruikt.(1) Onderzoek naar medicatie die de onderliggende oorzaak van de neurodegeneratie aanpakt, is beperkt. Bovendien blijkt uit wat hierboven beschreven staat dat de pathogenese van PD multifactorieel is. Causale therapie zou dus meerdere moleculaire paden moeten bestrijden.(1) Rigiditeit en bradykinesie reageren meestal goed op medicatie, tremor minder. Voor dat symptoom wordt eerder gekozen voor medicatie met een anticholinerge werking zoals het antipsychoticum clozapine.(1,3) In het kader van concomitante cognitieve defecten, wordt geopteerd voor behandeling met levodopa, gezien hallucinaties meer voorkomen na gebruik van dopamine agonisten dan met levodopa.(1) Vroege bijwerkingen komen vooral bij gebruik van dopamine agonisten voor en zijn oedemen, nausea en slaperigheid. Ook impulsbeheersingsstoornissen worden gezien. Laattijdige bijwerkingen zoals dyskinesieën en fluctuaties in de motorische respons worden dan weer meer gezien bij behandeling met levodopa.(1) Op lange termijn komen complicaties voor t.g.v. de behandeling met dopaminerge medicatie. Fluctuaties in de motorische symptomen verschijnen op het moment dat de striatale dopamine concentratie die van het plasma weerspiegelt en dat de endogene dopamine productie zo goed als verdwenen is.(3) Om de fluctuaties te vermijden en een stabiele dopamine spiegel te garanderen, wordt gezocht naar oplossingen. Voorbeelden zijn capsules met vertraagde vrijstelling, subcutane levodopa inspuitingen of zelfs levodopa gels die via een gastrostomie worden ingebracht. Ook niet-dopaminerge medicatie kan helpen bij de dyskinetische manifestaties. Zo wordt de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor blokker amantadine of het antipsychoticum clozapine gebruikt in die gevallen.(1) Voor sommige patiënten met gevorderde symptomen is diepe hersenstimulatie een optie.(1) 5.2. Therapie van de niet-motorische symptomen van PD De behandelingsopties voor vele niet-motorische symptomen zijn vaak gelimiteerd en symptomatisch. Voor depressie is er evidentie voor zowel tricyclische antidepressiva (TCA) zoals nortriptyline en desipramine als voor de serotonine- en noradrenaline reuptake inhibitor 17 venlafaxine. Clozapine wordt gebruikt voor psychosen bij PD. Andere symptomatische therapieën voor niet-motorische symptomen zijn vermeld in onderstaande tabel. (1) Tabel 2: Medicamenteuze aanpak van de niet-motorische symptomen van PD. (1) Niet-motorisch symptoom Klasse van medicijn (Stof)naam van medicijn REM-slaap geassocieerde gedragsstoornis Benzodiazepines Clonazepam Hormoon Melatonine Osmotisch laxativum Polyethyleen glycol Chloorkanaal activator Lubiprostone Gastro-intestinale motiliteit Perifere dopamine antagonist Domperidone Orthostatische hypotensie Perifere dopamine antagonist Domperidone Mineralocorticoïd Fludrocortisone Vasopressor Midodrine Acetylcholinesterase inhibitor Pyridostigmine Noradrenaline prodrug Droxidopa Anticholinergica Atropine druppels, glycopyrrolaat Neurotoxine Botuline toxine A/B Stimulantia Methylfenidaat, modafinil Constipatie Sialorrhoe Fatigue 5.3. Therapie van MCI en PD-D bij de ziekte van Parkinson Studies die de medicamenteuze aanpak van cognitieve stoornissen bij PD onderzochten, rapporteerden bijna uitsluitend over het effect van medicatie op een reeds gediagnosticeerd dementiebeeld.(9,23,40,41) De algemene benadering van patiënten met PD-MCI moet bestaan uit het uitsluiten van de aanwezigheid van secundaire factoren die een invloed kunnen hebben op de cognitieve toestand van de patiënten. Dit zijn bijvoorbeeld infectie, constipatie, slaapstoornissen, delier of depressie. Daarnaast moeten patiënten en omgeving goed worden geïnformeerd over de onvoorspelbare progressie van PD-MCI naar PD-D zodat tijdig met toekomstige onzekerheden als rijvaardigheid, palliatieve zorg en einde-van-leven keuzes kan worden omgegaan.(23) In het late stadium van PD zijn de kernen van meerdere neurotransmitters aangetast. Zoals hoger vermeld wordt, vermoedt men dat degeneratie van acetylcholinerge kernen bijdraagt tot de evolutie naar parkinsondementie. Daarom wordt voornamelijk acetylcholine verhogende medicatie gebruikt als therapie van PD-D.(1) Er is evidentie voor rivastigmine en donepezil.(9,23,40,41) Twee grote RCT’s toonden een bescheiden verbetering aan in cognitie, gemeten via de Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognition (ADAS-Cog). (41) De 18 bevindingen van deze studies werden bevestigd in een meta-analyse.(40) Rivastigmine bleek daarbij de meest robuuste effecten te hebben maar ging ook gepaard met milde tot matige bijwerkingen. Naast verbetering van cognitie steeg ook de algemeen gemaakte indruk en de functionaliteit van de patiënten na gebruik van zowel rivastigmine als donepezil.(40) Gebruik van galantamine resulteerde niet in verbetering van de cognitie. Echter, gastro-intestinale bijwerkingen werden wel gerapporteerd.(9) Naast acetylcholine worden ook andere neurotransmitters gelinkt aan progressie naar PD-D. Nadat striatale overactiviteit van glutamaterge zenuwen werd vastgesteld op diermodellen van parkinsonisme, werd de hypothese opgesteld dat NMDA-receptor antagonisten zoals amantadine of memantine een invloed zouden kunnen hebben op de symptomatologie van PD.(9,40) Amantadine zou de aanvang van dementie vertragen.(9) Ook memantine werd geassocieerd met een verbeterde algemene indruk, maar op cognitie kon een meta-analyse geen significante verbetering aantonen.(40) Ten slotte zou de selectieve noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) atomoxetine de impulsiviteit en het risicogedrag van nietgedementeerde PD patiënten verbeteren.(23) Meer onderzoek is nodig om deze resultaten te bevestigen.(23,40,41) Alles samengenomen is de evidentie voor een medicamenteuze aanpak van cognitieve stoornissen –zeker voor MCI- bij PD zeer beperkt.(1,9,23,40–42) Gezien de impact van deze cognitieve defecten op de levenskwaliteit en het alledaags functioneren, alsook wegens de verhoogde kans op institutionalisering en last voor de zorgverlener, is onderzoek naar alternatieve therapieën gewaarborgd. (42) In deze literatuurstudie wordt dan ook onderzocht wat het effect is van een van deze therapieën, cognitieve training, op de cognitieve parameters van patiënten met PD. Cognitieve training (CT) tracht d.m.v. gestandaardiseerde taken op papier of op de computer bepaalde cognitieve domeinen te oefenen.(3,42) CT dient daarbij onderscheiden te worden van cognitieve stimulatie therapie (CST) waarbij patiënten worden aangemoedigd om activiteiten aan te gaan die op een aspecifieke manier het cognitief en sociaal functioneren stimuleren. Ten slotte is er ook cognitieve rehabilitatie, die een geïndividualiseerde aanpak aanmoedigt om beperkingen in het leven van de patiënt te verbeteren en om doelen te bereiken d.m.v. cognitieve vaardigheden en processen. Daarbij komen ook vaardigheid-en strategietrainingen aan bod.(42) In deze studie werd niet geëxcludeerd op soort training gezien de schaarste van het aantal onderzoeken dat gevonden werd. 19 II. Methoden Een systematisch literatuuronderzoek werd verricht naar klinische studies over cognitieve therapie bij patiënten met de ziekte van Parkinson, gebruik makend van de zoekmachines PubMed en Google Scholar. De zoekopdrachten bevatten volgende termen: Cogniti* Training, Cogniti* Therapy, Cogniti* Rehabilitation, Cogniti* Intervention, Executive Functions, Memory, Visuospatial, Language, Training, Parkinson’s Disease. Deze werden gekozen na raadpleging van de relevante literatuur over MCI en dementie bij de ziekte van Parkinson en na raadpleging van gevonden reviews over cognitieve therapie bij PD.(43–45). De eerste vier zoektermen werden gecombineerd met de term Parkinson’s Disease en in beide zoekmachines ingevoerd. De overige termen werden enkel in PubMed ingevoerd in combinatie met de laatste term. Volgende studietypes werden geselecteerd in de zoekopdracht van Pubmed: Clinical Study, Case Reports, Clinical Trials (Randomized and Controlled), Observational Study. Bij Google Scholar werd gekozen om de resultaten te limiteren tot die artikels waar de zoektermen in de titel voorkwamen. Inclusiecriteria waren de aanwezigheid van de idiopathische ziekte van Parkinson, rapportering van een onderzochte cognitieve functie of van een secundaire outcome (QoL, parameters betreffende het dagelijks functioneren of psychiatrische symptomen, resultaten van fMRI, BDNF-concentratie), beschrijving van een trainingsprotocol (waar minstens een functietraining of CST plaatsvond). Exclusiecriteria waren review-artikels, studies die voornamelijk andere neurologische aandoeningen bestudeerden zoals de ziekte van Alzheimer of hoofdtraumata, studies die de effectiviteit van medicatie of diepe hersenstimulatie (DBS) onderzochten, studies die enkel het effect op psychiatrische parameters of motoriek onderzochten. Gezien de schaarste van relevante studies na een testzoekopdracht, werden geen limieten gehanteerd voor wat betreft het jaar van publicatie of voor geschreven taal. De laatste zoekopdracht werd uitgevoerd op 17 februari 2016. De som van de zoekopdrachten leverde in totaal 1602 artikels op. Deze werden gescreend op titel, waarna 132 potentieel relevante artikels overbleven. Veel artikels kwamen terug in meerdere zoekopdrachten. Na het lezen van de abstracts bleven uiteindelijk 29 artikels over voor full-tekst lezing. De bibliografie van alle artikels werd geraadpleegd om eventueel gemiste artikels op te sporen. Hierdoor werd nog een review gevonden (46), die op zijn beurt een extra artikel opleverde.(47) 20 Na full-tekst lezing bleven uiteindelijk 18 studies over voor bespreking. Redenen voor additionele exclusie kunnen in Bijlage 4 worden teruggevonden. Alle artikels werden kritisch geëvalueerd op inhoud, methodologische sterktes en limitaties. De resultaten werden verzameld in een evidentietabel met volgende kolommen: auteur, jaar van publicatie, studietype, functie-, vaardigheids- of strategietraining, inclusiecriteria, exclusiecriteria, populatiegrootte van de interventiegroep(en), populatiegrootte van de controlegroep(en), gemiddelde leeftijd, cognitieve status, duur van de ziekte, Hoehn-Yahr Stadium, UPDRS-score (al dan niet subscore), bestudeerde outcomes, studieprotocol, resultaten, limitaties en opmerkingen. 21 III. Resultaten 1. Methodologische aspecten 1.1. Studieontwerp 1.1.1. Design Van de 18 geselecteerde publicaties waren er 12 gerandomiseerde klinische trials (RCT), 3 gecontroleerde klinische trials (CCT) en drie prospectieve interventionele studies zonder controlegroep.(48–50) 4 van de RCT’s waren dubbelblind (51–54), in 4 ervan waren de examinatoren blind voor de trainingsconditie van de patiënt(55–58), in 2 RCT’s wisten de patiënten niet of hun interventie de doelinterventie was (59,60) en in 2 RCT’s waren zowel patiënten als examinatoren niet geblindeerd.(61,62) In één van de CCT’s was de examinator geblindeerd (63), in de twee andere was niemand geblindeerd. (47,64) 1.1.2. Steekproef- en patiënteigenschappen De steekproefgroottes van de klinische studies varieerden van 15 (51) tot 222 (58) patiënten met een gemiddelde van 50,1 en een standaarddeviatie (SD) van 51,0. De prospectieve interventionele studies hadden een gemiddelde van 16 patiënten met een SD van 6,9. De gemiddelde gerapporteerde leeftijd was 67,1 jaar (SD 3,03). De gemiddelde ziekteduur bedroeg 6,7 jaar (SD 1,6). Studies waarin een Mini-Mental State Examination gerapporteerd werd, vonden een gemiddelde score van 27,3 (SD 1,17). Als parameter voor de ziekte-ernst werd het vaakst een Hoehn-Yahr stadium gevonden: gemiddeld 2,1 (SD 0,4). Een laatste relevante en veel voorkomende parameter was de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – III (UPDRS-III). Deze schaal geeft een idee over de ernst van de motorische symptomen die bij patiënten aanwezig zijn. De maximale en prognostisch slechtste score bedraagt 176 punten. Hier bedroeg de gemiddelde score 23,4 (SD 4,4). Slechts 5 studies bevatten info over al deze parameters.(52,56,57,63,64) Tussen de controle-en interventiegroepen bestonden geen significante verschillen in deze parameters. 22 Tabel 3: Karakteristieken van de patiënten op basis van klinische en prospectieve studies Aantal rapporteringen (op 18 studies) Minimum Maximum Gemiddelde SD Gemiddelde leeftijd 17 59,7 69,9 67,1 3,0 Ziekteduur 14 3,4 9,2 6,7 1,6 MMSE 10 25,1 29,0 27,3 1,2 Hoehn-en Yahr Stadium 11 1,5 3,0 2,1 0,4 UPDRS-III Score 10 17,0 33,5 23,4 4,4 Vaak voorkomende in- en exclusiecriteria waren onder meer de aanwezigheid van idiopathische PD, al dan niet gediagnosticeerd volgens de UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank criteria, (34) met bijkomend de afwezigheid van secundaire parkinsonismen t.g.v. cerebrovasculaire accidenten, trauma’s of tumoren. Ernstige neuropsychiatrische problemen zoals de aanwezigheid van depressie golden ook vaak als exclusiecriterium. Ook werd frequent de keuze gemaakt om patiënten met aanwezige parkinsondementie te excluderen. Deze laatste twee criteria maakten de studies homogener, maar daardoor werd wel ingeboet aan externe validiteit. Het is dus belangrijk per studie te analyseren welke populatiegroep werd onderzocht. Andere restricties werden gemaakt m.b.t. gebruik van bepaalde medicatie (cholinesteraseinhibitoren bijvoorbeeld) of een voorgeschiedenis van DBS, evenals m.b.t. de aanwezigheid van ernstige motorische complicaties. 1.2. Kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de studies De studies werden op volgende limitaties geanalyseerd: grootte van de studiepopulatie (de grens tussen een grote en een kleine populatie werd arbitrair op 50 patiënten gezet), randomisatie, blindering, follow-up, een goed omschreven populatiegroep met rapportering van minstens 2 van de bestudeerde kenmerken, keuze van een controlegroep die de studie van het effect van specifieke interventies toelaat, bespreking van alle onderzochte outcomes en niet slechts de significante, degelijke uitleg van het trainingsprotocol en studie naar de overdracht op het dagelijkse leven. De resultaten worden weergegeven in onderstaande tabel 4. 23 Tabel 4: kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de geïncludeerde studies Sample Random Blind Follow-up Populatie Controle Angelucci et al x x x x Cerasa et al x x x x x Costa et al Disbrow et al x Edwards et al x Farzana et al Naismith et al x x Nombela et al Training Transfer x x x x x x x x x x x (geen actieve) x x x x x (open) (geen actieve) x x x x x x (open) x Resultaten x (NS niet besproken) x Paris et al x x x x x x x Peña et al x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x X x (geen actieve) (geen referentie) (geen referentie) x x x x x x x (open) x x (open) (geen referentie) x (Retest effect) Petrelli et al x Pompeu et al Reuter et al x Sammer et al x Sinforiani et al (open) x Wielinski et al Zimmerman et al (open) x x x Waarde van x: populatiegrootte≥ 50; randomisatie: ja; blindering: minimaal single-blinded; follow-up: aanwezig; populatie: ≥2 kenmerken beschreven (leeftijd, cognitieve status, ziekte-ernst en –duur, motorische ernst); controlegroep: representatief; resultaten: volledig; training: explicitering van het trainingsprotocol; transfer: parameter aanwezig. Uitleg van verkortingen: Open: prospectieve studie zonder controlegroep; geen actieve: controlegroep volgens wachtlijst conditie of zonder training; geen referentie: geen controlegroep die standaardzorg kreeg of een andere behandeling zonder verwachte effecten; NS niet besproken: de niet-significante resultaten werden niet besproken; retest effect: leereffect kan verwacht worden 2. Beschrijving van de bestudeerde outcomes In Bijlage 5 kan een beschrijving gevonden worden van de neuropsychologische tests die door de studies gebruikt werden. Een indeling werd gemaakt naar het cognitieve domein dat het meest onderzocht werd door de test. Eventuele additioneel gebruikte cognitieve functies staan ook vermeld, net als enkele opmerkingen. 3. Beschrijving van de trainingsprotocollen Algemene karakteristieken van de trainingsprotocollen kunnen teruggevonden worden in onderstaande Bijlage 6. 24 4. Resultaten van de studies 4.1. Resultaten van de gerandomiseerde klinische trials In een pilootstudie van Angelucci et al. werd onderzocht wat de invloed was van cognitieve training van taakomschakeling op de perifere concentratie van het Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in het bloed van parkinsonpatiënten. Dit gebeurde middels het tonen van een aantal objecten, waarvan gevraagd werd om een selectie te maken op basis van bepaalde visuele of spatiale eigenschappen. Om het effect van hun training te evalueren, gebruikten zij de Dierentuin-Plattegrond test (BADS-DP). Dit is een test die voornamelijk het planningsvermogen evalueert en beroep doet op de EF in het algemeen. Aan de patiënten wordt gevraagd om een route te bepalen op de plattegrond van een dierentuin zodanig dat bepaalde kooien zeker worden bezocht. Enkele bijkomstige richtlijnen maken deze taak cognitief veeleisend. Na het bepalen van de eerste route, volgt een tweede met veel minder regels. Dit laat meer vrijheid toe en is dus cognitief minder veeleisend. Deze test maakt deel uit van de BADS, een testbatterij om de EF te onderzoeken. De auteurs vonden voor de trainingsgroep een significante verbetering van de accuraatheid van de cognitief meest veeleisende trial (p=0,05), maar niet van de eenvoudigere trial. (51) Cerasa et al. onderzochten het effect van de Rehacom aandachtstraining op verschillende neuropsychologische domeinen met bijhorende fMRI correlaties.(59) Vooral de aandachtsverdeling, concentratie en waakzaamheid werden geoefend in een eerder entertainende context door de taken in spelvorm te presenteren. Daarbij moesten ze als treinchauffeur obstakels ontwijken, foto’s herkennen uit een groep met gelijkaardige afbeeldingen of op een transportband afwijkende objecten selecteren en op tijd verwijderen. Het pallet aan neuropsychologische tests dat door deze auteur werd gebruikt was een van de meest uitgebreide. Heel wat cognitieve functies werden door deze auteur bestudeerd: aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling, verwerkingssnelheid, verbaal en visueel geheugen, visuospatiële functies en taal. De auditieve aandacht werd nagegaan met de PASAT 3”. Deze test doet ook beroep op het werkgeheugen en vraagt patiënten om telkens de som te geven van de twee laatstgenoemde cijfers. De training bracht geen significante verbeteringen (p=0,79). Om de selectieve aandacht te onderzoeken, werd de Stroop test gebruikt. Die test bestaat uit minstens twee subtaken die patiënten achtereenvolgens moeten uitvoeren. In de typische versie van deze test worden woorden getoond in een bepaalde kleur en moet de patiënt eerst de geschreven kleur voorlezen. In een tweede deel van de test moet de patiënt echter de kleur waarin het woord geschreven is 25 benoemen. Dat laatste deel doet in het bijzonder beroep op de selectieve aandacht. De resultaten voor deze test waren evenmin significant veranderd (p=0,16). Het werkgeheugen, gemeten door de digit span-vooruit, was wel verbeterd t.o.v. de controlegroep (p=0,01). Het effect op de DSB, waarin het werkgeheugen de getalreeks ook moet omkeren en dus zwaarder belast wordt, was dan weer niet significant (p=0,68). In de Trail-making test-B moeten patiënten punten aaneenschakelen door een lijn te trekken die afwisselend een getal met een letter verbindt in oplopende volgorde. Ze onderzoekt dus de taakomschakeling. Cerasa et al. vonden noch verbetering van de TMT-B (p=0,36), noch van de specifiekere TMT B-A (p=0,44). Een laatste EF die onderzocht werd, was de verwerkingssnelheid. Hiervoor werd de Symbol digit modality test (SDMT) en de TMT-A gebruikt. In de SDMT moet een reeks symbolen volgens een legende vertaald worden naar een aantal corresponderende cijfers. De TMT-A is gelijkaardig aan de TMT-B met dat verschil dat enkel een aaneenschakeling van getallen dient te gebeuren. De SDMT was significant verbeterd (p=0,04), de TMT-A niet (p=0,76). Ook het geheugen werd onderzocht door deze studie. Om het korte-en langetermijn verbaal geheugen te onderzoeken, werd gekozen voor de SRT. In deze test wordt een lijst met woorden voorgelezen met een 2-seconden interval. Daarna tracht de patiënt zoveel mogelijk woorden van de lijst op te zeggen (vrije ophaling). Enkel de woorden die niet werden opgezegd, worden aan de patiënt herhaald (selectief herinneren). De pogingen om de volledige lijst op te noemen worden op die manier herhaald. Langetermijn heroproeping (Long-Term Retrieval, LTR) wordt gedefinieerd als het opzeggen van woorden die niet herhaald werden in een voorgaande trial. Dat heroproepen wordt consistent (CLTR) als het woord steeds herinnerd wordt over de volgende trials. Kortetermijn heroproeping is het opzeggen van een woord dat in de voorgaande trial wel herhaald moest worden omdat het niet werd gezegd. Vertraagde herinnering (Delayed Recall, DR) wordt gemeten door het aantal woorden dat na een vertraging van 30 minuten nog wordt herinnerd. Op geen van de parameters werd na aandachtstraining een verbetering waargenomen (LTR p=0,92, CLTR p=0,56, DR p=0,39). Het visueel geheugen werd onderzocht m.b.v. de ROCFT, waarbij de subjecten gevraagd wordt om een ingewikkelde figuur eerst te kopiëren, vervolgens onmiddellijk uit het geheugen na te tekenen en ten slotte ook nog eens na een gegeven vertraging. Ook deze test was niet verbeterd (IR: p=0,95, DR: p=0,85). De visuospatiële vaardigheden werden onderzocht middels de JLO. In de lijn van de vorige tests werd ook hier geen significant resultaat gevonden (p=0,29). Ten slotte werden ook de taalvaardigheden bestudeerd met de testen voor de verbale vloeiendheid. Daarin trachten patiënten binnen een bepaald tijdsinterval zoveel mogelijk 26 woorden op te noemen die afhankelijk van de semantische of fonetische variant respectievelijk tot een bepaalde categorie behoren of met een bepaalde letter beginnen. Naast intacte taalvaardigheden zijn ook executieve functies zoals aandacht, werkgeheugen en omschakeling van domein essentieel. De Sem-Flu onder de vorm van de gestandaardiseerde COWAT was bij Cerasa et al. niet verbeterd (p=0,59). Samengevat vond deze studie dus ondanks de uitgebreide testbatterij slechts significante resultaten voor twee tests: de DS-F en de SDMT.(59) In 2014 werd door Costa et al. bestudeerd of het prospectief geheugen (PG) baat had bij functietraining, gericht op taakomschakeling.(52) Het PG omvat het vermogen om een bepaalde actie uit te voeren na een vertraging, hetzij op een gegeven ogenblik, hetzij als een bepaalde gebeurtenis zich voordoet. Daarbij is naast een retrospectieve component die de intentie en instructies opslaat en voornamelijk beroep doet op het expliciet episodisch geheugen, vooral de prospectieve component van belang. Deze weerspiegelt de executieve vaardigheden: planning voor het encoderen van een intentie, monitoring of de aanleiding reeds heeft plaatsgevonden, werkgeheugen om de gecodeerde intentie vast te houden en te verwerken in het huidige actieschema, taakomschakeling om over te gaan van de huidige taak op de intentie, inhibitie om een vroegtijdige omschakeling tegen te gaan en aandacht om de intentiefase te onderhouden.(65) De onderzochte cognitieve domeinen waren taakomschakeling, verwerkingssnelheid en het prospectief geheugen zelf als meer algemene maat voor de EF. Significante verbeteringen werden gevonden voor de TMT-B (p=0,001) en de Alternerende Vloeiendheid (T1-T0: p<0,001; interventie t.o.v. controle op T1: p=0,017). Deze laatste test doet met name beroep op de extradimensionele omschakeling en is in wezen een combinatie van de fonetische en de semantische vloeiendheid. Alternerend moet een woord genoemd worden dat eerst tot een bepaalde categorie behoort, daarna met een bepaalde letter begint. De taalvaardigheden en het werkgeheugen worden dus ook gebruikt. De TMT-A voor de verwerkingssnelheid was niet verbeterd (p>0,60). Noch voor de semantische, noch voor de fonetische vloeiendheid werd een significant effect gerapporteerd. (p>0,90 en p>0,50). Het PG was ten slotte wel significant verbeterd na training van de taakomschakeling (T1-T0: p=0,035; interventie t.o.v. controle op T1:p=0,017). Bovendien vond deze auteur een sterke associatie tussen alternerende vloeiendheid en accuraatheid op de uit te voeren PM taak.(52) Edwards et al. gingen na of de visuele verwerkingssnelheid van 44 patiënten met idiopathische PD verbeterd kon worden door computertraining met de InSight Software.(62) Die bevat vijf 27 oefeningen die ontworpen zijn om de informatie verwerkingssnelheid te verhogen in een realistische visuele context. In dit trainingsprotocol werd één oefening (Road Tour) telkens afgewisseld door een van de andere. De test die werd gebruikt om de visuele verwerkingssnelheid na te gaan is de Useful Field of View Test (UFOV). Die analyseert hoeveel visuele informatie onttrokken kan worden uit het gezichtsveld zonder oog-of hoofdbewegingen. Na training bleek dat de experimentele groep significant verbeterd was t.o.v. de controlegroep (p=0,032). Alle groepen verbeterden echter t.o.v. baseline (p<0,001). Deze verbetering werd voorspeld door de leeftijd van de diagnose en door de ziekteduur. Er was ook een significante correlatie met de dagelijkse dosis levodopa. Echter, andere parameters voor de ernst van PD bleken niet-significant (H&Y-stadium, MoCA).(62) In een volgende studie gingen Paris et al. de effectiviteit na van een functietraining op een brede verzameling cognitieve functies en op de kwaliteit van leven in de ziekte van Parkinson.(55) De training bestond uit een combinatie van computeroefeningen en oefeningen met pen en papier. De computeroefeningen werden gedaan m.b.v. de Smartbrain Tool software, een platform met 28 activiteiten dat ontworpen werd om specifieke en niet-specifieke cognitieve domeinen te trainen (zie Bijlage 6). Naast de computeroefeningen kregen de patiënten tevens elke week een bundel met 20 cognitieve huistaken mee, zowel specifieke als niet-specifieke. Deze studie bevatte de meest omvangrijke testbatterij van de 18 geïncludeerde artikels. Alle besproken cognitieve functies werden gescreend door minstens een test. De algemene cognitie werd onderzocht m.b.v. de MMSE en door de ACE. De Mini-Mental State Examination is de meest gebruikte cognitieve test ter opsporing van algemene cognitieve defecten en dementie. Deze test onderzoekt de meeste cognitieve domeinen, maar niet de EF. Oriëntatie weegt daarbij door voor 1/3 van de totaalscore, terwijl de visuospatiële functies slechts voor 1 punt van de 30 meetellen. Addenbrooke’s Cognitive Examination is een gelijkaardige test aan de MMSE, hetzij uitgebreider. Deze schaal werd gevalideerd voor PD-D met goede resultaten.(66) De resultaten van de MMSE en de ACE waren gelijkaardig en niet-significant (MMSE: p=0,28; ACE: p=0,09). Algemeen werden de EF bestudeerd door de Tower of London test (ToL). Daarin moet de testgroep trachten een bepaald patroon van gekleurde schijven na te bouwen door de schijven te verplaatsen over drie bouwplaatsen. Enkel de bovenste schijf van elke bouwplaats mag daarbij worden verplaatst. Elke beurt mag slechts één schijf worden verzet. De functietraining resulteerde in een significante verbetering op het aantal bewegingen die nodig zijn om de ToL taak te voltooien alsook op de fractie correcte bewegingen (beiden p=0,002 met een zeer grote 28 effectgrootte). De groep met MCI was daarbij meer gebaat dan de niet-MCI groep (p<0,05). De Stroop test werd gebruikt om de aandacht en inhibitie te bestuderen. Ze werd door deze studie ingedeeld in een woord subtest en een interferentie subtest, waar de eerste de verwerkingssnelheid onderzocht en de tweede dan de selectieve aandacht. De eerste test bleek significant verbeterd te zijn met een grote effectgrootte (p=0,00). De aandacht subtaak was niet significant (p=0,55). De DS-F en DS-B waren representatief voor het WG. De eerste test was significant verbeterd en had bovendien een grote effectgrootte (p=0,03). Het resultaat van de DS-B was niet-significant (p=0,30). Significante effecten werden gevonden voor de taakomschakelingstest TMT-B met een matige effectgrootte (p=0,018). Ook hier had de fractie van de trainingsgroep bij wie MCI waren vastgesteld meer baat bij training dan de fractie zonder MCI (p<0,05). Ten slotte werd de verwerkingssnelheid vertegenwoordigd door de SDMT en de TMT-A. Voor beide tests werd geen significante training x groep interactie gevonden (SDMT: p=0,44; TMT-A: p=0,07). Een tweede cognitief domein waar resultaten voor werden gerapporteerd, was het geheugen. Het verbaal geheugen kon bestudeerd worden na screening met de LogMemI en II van de WMS-III en met de CVLT-II. De eerste test onderzoekt het logische geheugen. Een verhaal wordt voorgelezen aan de patiënt. Deze herhaalt na afloop wat hij nog weet van het verhaal voor wat betreft de details en thematische elementen. Die laatste getuigen van een hogere verwerkingsgraad en de aanwezigheid van een “logisch geheugen”. Geen significante effecten konden gevonden worden voor deze test, noch op korte-, noch op langetermijn (Onmiddellijke herinnering, IR: p=0,21; DR: p=0,23). Patiënten verbeterden ook niet in het leren van de CVLTII woordenlijst (IR: p=0,10; DR: p=0,95). Het visueel geheugen, gemeten via de ROCFT, was wel verbeterd op elke outcome parameter (Kopieertaak: p=0,006; IR: p=0,014; DR: p=0,048). De visuospatiële functies waren vertegenwoordigd in de tests voor het visueel geheugen. Daarnaast werd ook de JLO test uitgevoerd. Het resultaat op die test was verbeterd (p=0,003), zij het met een kleine effectgrootte. Dit was de derde test waarop de MCI-groep meer verbetering toonde dan de trainingsgroep zonder cognitieve stoornissen (p<0,05). De tests van de verbale vloeiendheid werden ook hier gebruikt om de taalfunctie te onderzoeken. De Sem-Flu was significant verbeterd (p=0,005), de Fon-Flu niet (p=0,08). Samengevat waren bepaalde executieve functies en de visuele functies (visueel geheugen en visuospatiële functies) verbeterd, net als de semantische vloeiendheid. (55) In 2014 hebben Peña et al. een studie uitgevoerd naar het effect van cognitieve therapie op cognitieve outcomes, maar ook op het alledaags functioneren en op neuropsychiatrische 29 parameters.(56) Het trainingsprotocol, REHACOP, spitst zich toe op het restoreren, optimaliseren en compenseren van de verstoorde strategieën van de cognitieve functies. Sessies werden afgebakend in aparte modules voor elk van de getrainde cognitieve domeinen. De totale REHACOP-training bevat tot 300 activiteiten in totaal. De cognitieve domeinen waarvoor tests werden afgenomen, waren aandacht, verwerkingssnelheid en geheugen (zowel verbaal als visueel). De Stroop test, een test voor aandacht, werd door deze auteurs als representatief voor de algemene EF beschouwd. Ze was niet significant verbeterd na training (p=0,311). Het effect op de verwerkingssnelheid werd berekend door een samengestelde score op de TMT-A en op de Salthouse Letter Comparison Test (SLCT). In die laatste test worden letterparen bestaande uit 3,6 of 9 letters vergeleken en moet geantwoord worden of de paren dezelfde zijn of niet. Een significant effect werd gevonden voor deze samengestelde score (p=0,025). De evaluatie van het verbaal geheugen werd gedaan d.m.v. de HVLT, een van de drie woordenlijsten die zonder feedback uit het hoofd geleerd moesten worden. De samengestelde score van het korte- en langetermijneffect was niet significant veranderd (p=0,067). Finaal werd het visueel geheugen nagaan door de Brief Visual Memory Test (BVMT). Daarin wordt een visuele stimulus voor 10 seconden getoond, waarna gevraagd wordt om zoveel mogelijk figuren uit de stimulus na te tekenen op hun correcte plaats. Dit doen patiënten onmiddellijk na het zien van de stimulus en na een vertraging van 25 minuten. Finaal volgt een herkenningstrial waarin gevraagd wordt om uit 12 figuren die figuren aan te duiden die in de initiële stimulus voorkwamen. Het visueel geheugen was significant verbeterd bij de interventiegroep t.o.v. de controlegroep en dit zowel voor wat betreft het gemiddelde verschil tussen post- en pre-interventie resultaten (p=0,011) als voor het procentuele aantal patiënten die verbetering toonden (p=0,032). (56) Petrelli et al. vergeleken het effect van een specifieke en een niet-specifieke cognitieve training bij parkinsonpatiënten tegenover een controlegroep die geen interventie onderging.(54) Het NEUROvitalis protocol (NV) is een gestructureerd groepsprogramma dat trainingen van specifieke cognitieve functies combineert met psychoeducatie. Elke sessie richtte zich tot een welbepaald cognitief domein dat bij PD vaak verstoord is. De psychoeducatie omvatte uitleg rond de cognitieve stoornissen die bij PD gevonden worden, trainingsmogelijkheden van die welbepaalde functies en voorbeelden van compensatiestrategieën. 22 andere patiënten volgden een ongestructureerde trainingsprogramma, “Mentally Fit”(MF) genoemd. Er werd geen specifieke afbakening gehanteerd per cognitief domein zoals in het NEUROvitalis programma. 30 I.p.v. psychoeducatie werden bij deze patiëntengroep groepsgesprekken gevoerd over de ziekte en diens impact op bepaalde levensaspecten. In een follow-up studie van bovenstaand onderzoek door Petrelli et al. werd de duurzaamheid van de gevonden resultaten nagegaan na 1 jaar.(53) Ook deze studie gebruikte een omvangrijke neuropsychologische testbatterij: tests voor de studie van de algemene cognitie, aandacht, WG, verbaal en visueel geheugen en taal werden afgenomen. De MMSE was zoals bij de andere studies niet-significant veranderd.(54) In de follow-up studie van hun initieel onderzoek was wel een significant verschil aanwezig tussen de gestructureerde en ongestructureerde trainingsgroep in het voordeel van de NV training. Dit weerspiegelde voornamelijk het behouden van de initiële score bij deze groep, t.o.v. een achteruitgang bij de ongestructureerde trainingsgroep (p=0,012).(53) De Brief Test of Attention (BTA) is een relatief eenvoudige test waarin subjecten hun auditieve aandacht moeten verdelen. Tussen het horen van letters, worden ook cijfers genoemd. Het aantal cijfers moet worden onthouden. Door enkel het aantal cijfers te moeten onthouden, wordt het aandeel van het werkgeheugen beperkt. Dit was de enige studie die deze test gebruikte. Er werd geen significant effect gevonden, noch voor de gestructureerde (p=0,27), noch voor de ongestructureerde training (p=0,32). De DS-B werd gebruikt ter evaluatie van het WG. De NV groep verbeterde significant na de training (p=0,03) en verbeterde ook significant t.o.v. de MF groep (p=0,01). Deze groep verbeterde niet t.o.v. baseline (p=0,97). Het geheugen werd onderzocht m.b.v. de Memo-test. Deze test is gelijkaardig aan de SRT die eerder werd vermeld, maar heeft omwille van het korter tijdsinterval tot de DR een minder uitgesproken langetermijncomponent. De studie rapporteerde een significant effect van het NV trainingsprogramma op het KTG met een grote effectgrootte (p=0,00). Geen andere significante effecten werden gevonden, noch voor het KTG, noch voor het LTG. De gestructureerde trainingsgroep vertoonde tegenover de ongestructureerde groep dus wel een gunstige trend in het kortetermijngeheugen (p=0,08). Aan de patiënten werd ook gevraagd om een woordenlijst uit het hoofd te leren waarvoor ze geen feedback ontvingen. Deze maakte deel uit van de DemTect testbatterij. De auteurs rapporteerden geen significante verbeteringen (NV: p=0,09 voor KTG, p=0,33 voor LTG; MF: p=0,14 voor KTG, p=0,06 voor LTG). Dezelfde bevindingen werden gedaan voor het visuele geheugen en de visuoconstructieve functies, gemeten via de ROCFT (NV: p=0,75 voor de kopieertaak, p=0,70 voor DR; MF: p=0,6 voor de kopieertaak, p=0,58 voor DR). Het effect van training op de taalfuncties werd ten slotte geëvalueerd d.m.v. de tests voor verbale vloeiendheid. Alle resultaten waren niet-significant, al werd voor de Sem-Flu een trend 31 gerapporteerd voor de ongestructureerde trainingsgroep (p=0,09) en voor de Fon-Flu een trend in het voordeel van de gestructureerde trainingsgroep (p=0,09).(54) De focus van een studie door Pompeu et al. uit 2012 lag voornamelijk op de meerwaarde van cognitieve stimulatie op de motoriek bij patiënten met PD.(57) Echter, ook een algemene cognitieve outcome werd bestudeerd. Vandaar dat deze studie ook geïncludeerd werd. Zowel de interventiegroep als de controlegroep ondergingen een balanstraining. Echter, bij de interventiegroep gebeurde die training middels de WiiFit™ software die volgens de auteurs additioneel bepaalde cognitieve componenten toevoegde aan de opdrachten. Een keuze uit 10 spelletjes werd gemaakt, elke sessie werden 5 spelletjes tweemaal gespeeld. Opvolging vond plaats 60 dagen na de laatste trainingssessie. Als test voor de algemene cognitie werd de Montreal Cognitive Assessment test (MoCa) gebruikt. Deze werd ontwikkeld als algemene test voor het opsporen van MCI in de populatie, dus niet specifiek voor het opsporen van PD-MCI. Sterktes van de test zijn de brede waaier aan cognitieve domeinen die worden onderzocht, zwaktes het gebrek aan gedefinieerde afkapwaarden voor dementie en voor MCI en de lage positief voorspellende waarde.(67) Beide interventies zorgden voor verbeterde resultaten op de MoCa (p<0,001 na training; p<0,05 bij follow-up). Er was geen verschil waarneembaar tussen de trainingen.(57) Veruit de grootste studie over cognitieve training werd uitgevoerd door Reuter et al. in 2012.(58) Hun opzet was driedelig: (i) het effect van een functietraining nagaan, (ii) de meerwaarde van vaardigheids- en strategietraining onderzoeken, (iii) bestuderen of psychomotorische training daarenboven ook een additioneel effect heeft. Daartoe werden drie interventiegroepen gevormd: 71 patiënten ontvingen enkel een functietraining (groep A), 75 patiënten functie-, vaardigheids- en strategietraining (groep B) en 76 patiënten functie-, vaardigheids-, strategie- en psychomotorische training (groep C). Van een echte controlegroep is dus geen sprake en het effect van de functietraining kan enkel prospectief worden geëvalueerd. De patiënten verbleven vier weken op de revalidatieafdeling, waar de trainingsprocedures werden aangeleerd en voltrokken Daarna werd een eerste meting uitgevoerd van cognitieve parameters, van enkele neuropsychiatrische outcomes, van de QoL en van het alledaags functioneren. Negen maanden later werden de patiënten nogmaals met deze testbatterij onderzocht nadat ze de training zes maanden thuis hadden verdergezet op zelfstandige basis. De functietraining bestond uit oefeningen die specifieke en niet-specifieke tot vage domeinen trachtten te oefenen. Vaardigheids- en strategietraining had als doel om meer controle te krijgen 32 over het dagelijks leven en om meer zelfvertrouwen te ontwikkelen. Dat werd bereikt door de concentratie te verbeteren, door strategieën aan te leren om met problemen om te gaan, door de oriëntatie te verbeteren, te leren plannen en te leren om mnemotechnische middelen te gebruiken. Die vaardigheden werden toegepast op typische voorbeelden uit het dagelijkse leven zoals bij het vinden van de weg naar de supermarkt, het betalen van rekeningen of bij het voorbereiden van een maaltijd. Psychomotorische training richtte zich ten slotte op motorische oefeningen met de focus op coördinatie, kracht, snelheid, perceptie en oriëntatie. Concreet oefende men op motorsequenties, het uitvoeren van twee taken op hetzelfde moment, proprioceptie, wandelen doorheen een parcours om de anticipatie te verbeteren of ging men doen aan nordic walking bij goed weer. De testbatterij bestond uit 11 onderzoeken voor de algemene cognitie, EF en geheugen. De MMSE was zoals bij de andere studies niet-significant. Twee andere tests voor de algemene cognitie waren de ADAS-Cog en de SCOPA-Cog. De ADAS-Cog is niet specifiek ontwikkeld voor PD maar wel voor de ziekte van Alzheimer. Ze werd gekozen om vergelijkingen te kunnen maken met eerdere studies die deze schaal ook gebruikten.(41) De nadruk ligt vooral op taalproductie en –begrip, zowel voor woorden als voor instructies. De SCOPA-Cog werd wel specifiek ontwikkeld voor onderzoek van de cognitieve defecten die typisch worden aangetroffen bij PD. Taken die de oriëntatie testen zijn afwezig en een uitgebreide validatie ontbreekt.(67) Deze studie vond voor beide testen bij de totale studiepopulatie een significant effect (p<0,001) van hun respectievelijke training. De groepen verschilden onderling in de gemiddelde verbetering van deze testbatterij (p<0,001) in het voordeel van de meest uitgebreide trainingsgroep (p<0,001). Bij hen bleef het effect ook het meest behouden na 6 maanden, tegenover een relatief grote proportie van patiënten die achteruitgang vertoonde na functietraining alleen. Bij die groep met enkel functietraining kon bovendien geen significant effect van training op de ADAS-Cog of met SCOPA-Cog worden aangetoond. Het gemiddelde resultaat op de SCOPA-cog daalde zelfs t.o.v. baseline. De fractie patiënten uit groep A die verbetering toonde was wel groter voor de SCOPA-Cog dan voor de ADAS-Cog (31% t.o.v. 18%).(58) Algemeen werden de EF onderzocht met de BADS, de testbatterij die ook door Angelucci et al. werd gebruikt. Naast de BADS-DP werd hier ook gekozen voor de Vereenvoudigde ZesElementen test (BADS-6E) en voor de Regel-Wissel kaarttest (BADS-RW). Bij de BADS-6E moeten 6 taken (drie soorten met telkens twee varianten) worden uitgevoerd binnen een bepaalde tijd. Twee taken van hetzelfde type mogen niet na elkaar worden uitgevoerd. Wat telt is de competentie om de taken zo te verdelen dat aan elke taak exact 10 minuten wordt gewerkt 33 en dat geen taak van hetzelfde type twee keer opeenvolgend wordt uitgevoerd. Bij de BADSRW wordt aan de patiënten een kaart getoond. In een eerste deel moeten patiënten ‘ja’ zeggen bij het zien van een rode kaart en ‘neen’ bij een zwarte. Na enkele trials verandert de regel en moeten patiënten ‘ja’ zeggen als de getoonde kaart dezelfde kleur heeft als de laatste gelegde of ‘neen’ bij een andere kleur. Ook hier verbeterden alle groepen met significante groepsverschillen in het voordeel van de meest uitgebreide trainingsgroep, zowel na de initiële training als bij FU (BADS-DP T1: p<0,03 FU: p=0,001; BADS-RW: T1: p<0,03 FU: p<0,01; BADS-6E T1: p<0,001 FU: p<0,001). De groep met functietraining slaagde er niet in om de winst na initiële training te behouden op follow-up, op de verbetering in de BADS-6E na. Specifiekere tests voor aandacht die werden gebruikt door Reuter et al. waren de PASAT en de Alters Konzentrationstest (AKT). De PASAT werd door hen eerder als representatief voor het WG en de verwerkingssnelheid beschouwd dan voor aandacht. Er was slechts een marginale winst bij de functietraining groep, de overige trainingsgroepen deden het beter wat zich uitte in een significant verschil in trainingseffect tussen de groepen (p<0,001 voor groep A t.o.v. groep C, p<0,03 voor groep B t.o.v. groep C). De AKT, waarin wordt gevraagd om figuren te selecteren die aan bepaalde voorwaarden voldoen, was niet-significant verbeterd. Het effect van training op de verwerkingssnelheid werd onderzocht met de TMT-A, die een significante interactie tussen groep en tijd aantoonde (p<0,001). Als laatste werd een inschattingstest uitgevoerd, de CET. De auteurs vonden geen verbetering voor groep A. Groep B en C verbeterden wel en na de training was een significant verschil tussen de groepen aanwezig (p<0,03). Dit verschil hield aan na de zes maanden thuistraining (p<0,001). Ten slotte werd ook het verbaal geheugen onderzocht d.m.v. de Memo-test. Opnieuw werd een significante verbetering gerapporteerd voor alle trainingsgroepen met een significant groepsverschil in het voordeel van groep C (p<0,05 voor zowel LTR en CLTR). Samengevat verbeterden groep B en C dus op alle tests behalve de MMSE en de AKT, verbeterde groep C telkens het meest en verbeterde groep A op sommige maar niet alle tests.(58) De eerste klinische studie die onderzoek verrichte naar cognitieve training was die van Sammer et al.(61) Daarin werd onderzocht wat het effect was van een functietraining op de executieve functies van de patiënt, in het bijzonder op de aandacht en op het werkgeheugen. De cognitieve training is naar inhoud vergelijkbaar met die van Reuter et al.(58) Er werden uitsluitend testen verricht die de EF onderzochten. Analoog aan de studie van Reuter et al. werd gebruik gemaakt van de BADS-6E en de BADS-RW, maar niet van de BADS-DP. 34 Een significante verbetering van de trainingsgroep was aanwezig t.o.v. de groep die standaardzorg ontving voor de BADS-RW (p<0,035). De BADS-6E vertoonde een nietsignificante trend (p<0,12). In die laatste test verbeterden zowel de interventie- als de controlegroep t.o.v. de baseline score (p<0,0002). Ook deze studie vond geen significant effect voor de resultaten van de AKT. Het WG werd bestudeerd met de Gezicht-naam-leertest (GNL). Zoals de naam van deze test doet vermoeden, moeten gezichten geassocieerd worden aan persoonsnamen. Er werd geen significant resultaat van de training gevonden. In overeenkomst hiermee waren ten slotte ook de TMT-B en de TMT-A niet-significant veranderd.(61) Zimmermann et al. onderzochten in 2014 het effect van een specifieke cognitietraining t.o.v. niet-specifieke computertraining.(60) De CogniPlus software bevat verschillende modules die elk specifieke componenten van cognitie trainen. Elke training werd 10 minuten geoefend op elke module. De andere training, die als controle gold, maakte gebruik van de spelconsole Nintendo Wii™. De patiënten speelden sportspellen op het spel Wii Sports Resort™. Daarbij werd gebruik gemaakt van controllers die beweging vastleggen. Er was dus naast de cognitieve stimulering ook een motorische component aanwezig. Er werd niet gespecifieerd welke cognitieve functies getraind werden en uitgegaan van een algemene cognitieve eis. De Test of Attentional Performance (TAP) werd door dezelfde auteurs ontwikkeld om aandacht en diens subtypes zo specifiek mogelijk te onderzoeken.(68) I.p.v. complexe taken te gebruiken, werd gekozen voor eenvoudige taken om zo de invloed van sensoriële, motorische of van andere cognitieve defecten te minimaliseren. Een significant effect werd gevonden in het voordeel van training met de Wii-console t.o.v. de CogniPlus (p=0,024). Het effect op de taakomschakeling werd weerspiegeld d.m.v. de TMT-B, specifieker door een berekende score van TMT-B/A. De studie vond geen significante verschillen tussen de twee trainingen (p=0,46). Zij ontdekte wel dat de baseline score het trainingseffect voorspelde, waarbij een grotere baseline score gepaard ging met een kleiner verschil. Het geheugen werd onderzocht met de woordenlijst van de CVLT-II, zonder significant effect. Ten slotte werden de visuospatiële functies geëvalueerd d.m.v. de subtest Blokpatronen die deel uitmaakt van de WAIS. In deze test moeten patiënten een blokkentoren nabouwen volgens een voorbeeldmodel dat hen wordt getoond. Dat model blijft staan om het aandeel van het visuele geheugen te beperken. Deze test vereist echter wel intacte motorische vaardigheden. Er werden borderline positieve trainingsresultaten gerapporteerd t.v.v. training met de Wii™ gameconsole (p=0,055). Echter, depressieve symptomen bleken een invloed te hebben op deze score en na correctie hiervoor verdween de borderline significantie.(60) 35 4.2. Resultaten van de niet-gerandomiseerde klinische trials Disbrow et al. onderzochten het effect van een eenvoudige training op het uitvoeren van een motorische bewegingstaak die beroep doet op executieve functies als planning (sequencering) en taakomschakeling.(47) Voor de training werd de beoefende taak reeds eenmaal afgenomen om te evalueren bij hoeveel patiënten met PD de bewegingsinitiatie en sequencering verstoord was. De trainingstaak was dezelfde als de test voor de evaluatie en bestond uit het uitvoeren van een bepaalde bewegingssequentie met de vingers. Daarbij werden de patiënten eerst geholpen via externe aanwijzingen door aan te duiden in een numerieke volgorde welke bijhorende vingers dienden te worden gebruikt. Daarna werden ze verondersteld intern de bewegingssequentie te genereren. Naast veranderingen op performantie van deze motorische taak, werden ook tests voor de taakomschakeling en taal verricht. Zowel de groep met vooraf verstoorde prestaties als die zonder stoornissen verbeterden op de TMT-B taak (effect van groep: p=0,02), maar er was geen verbetering in het voordeel van een van de twee groepen. De AV bleek niet-significant veranderd, evenals de andere taken van verbale vloeiendheid. De prestatie op het intern genereren van de motorische bewegingstaak bleek wel verbeterd bij beide groepen, waarbij de PD groep met pre-trainingsdefecten meer verbeterde dan de niet-verstoorde groep (p=0,002 voor tijd tot initiatie, p=0,000 voor tijd tot voltooiing). Desondanks bleven de uiteindelijke tijd tot bewegingsinitiatie, -voltooiing en het aantal fouten minder goed voor de groep met pretrainingsdefecten.(47) Naismith et al. onderzochten het effect van een multimodale cognitieve training op neuropsychologische outcomes, in het bijzonder op het geheugen.(63) 35 PD patiënten volgden een groepstraining bestaande uit psychoeducatie en cognitieve training. De psychoeducatie promootte de kennis over de gezondheid van het brein en over het gezond verouderen ervan. De nadruk lag vooral op topics die relevant zijn voor de ziekte van Parkinson (slaapproblematiek, de specifieke MCI bij PD, het valrisico). De CT maakt gebruik van het NEAR principe, kort voor Neuropsychological Educational Approach to Remediation. Die cognitieve revalidatietechniek focust zich op het leerproces. De taken en instructies zijn dan ook gericht op het promoten van het leren. De oefeningen zijn motiverend en uitdagend en aangepast aan de individuele cognitieve problemen. Onderzoek naar het effect van training op de EF beperkte zich tot de studie van de taakomschakeling en van de verwerkingssnelheid. De TMT B-A bleek niet-significant veranderd (p=0,6). Hetzelfde gold voor de TMT-A (p=0,753). Het geheugen werd onderzocht 36 met de LogMemI en LogMemII, eerder gebruikt door Paris et al.(55) Zowel het onmiddellijk herhalen als de DR waren bij deze studie significant verbeterd (IR: p=0,046; DR: p=0,013). Als laatste werd ook het effect op de Fon-Flu geëvalueerd d.m.v. de gestandaardiseerde COWAT. Geen significante verandering werd gerapporteerd (p=0,98).(63) In een studie door Nombela et al. werd nagegaan wat de neuroradiologische substraten waren van een cognitieve stimulatietraining.(64) Deze studie werd geïncludeerd omdat daarnaast ook het effect op een cognitieve outcome werd onderzocht. 5 parkinsonpatiënten maakten elke dag gedurende 6 maanden 1 vereenvoudigde Sudoku. Deze bestond uit een rooster van 4x4 vakjes, opgedeeld in 4 kleinere roosters. In elk kleiner rooster moesten dus 4 cijfers worden ingevuld volgens de principes van Sudoku. De totale parkinsongroep (interventie en controle) werd ook vergeleken met 10 gezonde controlepatiënten op vlak van fMRI-resultaten. De enige bestudeerde cognitieve outcome in deze studie was aandacht. Hiervoor gebruikten de auteurs een aangepaste versie van de Stroop test tijdens een fMRI onderzoek. Drie knoppen vertegenwoordigden daarbij de drie te benoemen kleuren of geschreven woorden. De CST bleek een significant effect te hebben op de reactietijd van de ST (p=0,01), op het aantal correcte antwoorden (p=0,04) en op het aantal gemiste trials (p=0,00).(64) 4.3. Resultaten van de prospectieve interventionele trials Farzana et al. beschreven in een brief naar de redactie een studie over het effect van thuisgebaseerde cognitieve stimulatie therapie (CST) bij 20 parkinsonpatiënten met milde tot matige cognitieve stoornissen.(48) Deze werden gedefinieerd als MMSE-scores van respectievelijk 13 tot 20 en 20 tot 24. De CST die werd toegepast, was geïnspireerd op de richtlijnen van Spector et al.(69) De trainingssessies waren aangepast aan de stoornissen van het individu. Echter, veel methodologische aspecten ontbraken in deze studie zoals eigenschappen van de patiëntenpopulatie of specificaties van het trainingsprotocol. De MoCa werd gebruikt als test voor de algemene cognitie en was significant verbeterd na de CST (p=0,000). (48) In een studie uit 2004 werd door Sinforiani et al. nagegaan of een groep van 20 parkinsonpatiënten baat hadden bij een gecomputeriseerde cognitieve training.(49) Alle patiënten ervoeren lichte moeilijkheden met aandacht en geheugen bij het uitvoeren van alledaagse activiteiten, maar die moeilijkheden waren bij geen enkele patiënt voldoende om aan een dementiebeeld te beantwoorden. Voor de training werd gebruik gemaakt van de Training 37 Neuropsicologico (TNP) software. Na elke sessie volgde ook een sessie van motorische revalidatie. Follow-up vond plaats na 6 maanden. De neuropsychologische testbatterij bestond uit enkele testen die slechts eenmaal werden gebruikt in de 18 studies en onderzocht zowel de algemene cognitie als de EF, het geheugen, de visuospatiële functies en de taal. De MMSE was daarbij niet-significant veranderd, net als de Stroop test voor aandacht, de DS-F voor het werkgeheugen en de Wisconsin Card Sorting Test (WCST) voor de taakomschakeling. Bij die laatste test moeten patiënten een gegeven kaart op een correcte stapel leggen. Dit gebeurt volgens een bepaalde eigenschap die de patiënten zelf moeten ontdekken (kleur, vorm of aantal). Na een gegeven tijd verandert de vereiste eigenschap zonder aankondiging en moet de patiënt opnieuw de juiste regel ontdekken. Het geheugen werd bestudeerd d.m.v. het Babcock verhaal. Die test lijkt op de LogMemI en II van procedure, maar het interval tussen het voorlezen en de DR bedraagt slechts 10 minuten. De prestatie op deze test was significant verbeterd na de training (p<0,05). Het effect bleef bovendien behouden na 6 maanden. Het visuele geheugen werd geëvalueerd met Corsi’s blokkentest. Deze meet enkel het KTG door aan patiënten te vragen een reeks blokken aan te tikken volgens een voorgetoonde volgorde. Na training werd geen verandering gevonden van dit testresultaat. De test die werd gebruikt om de visuospatiële functies te beoordelen, was de Raven’s Progressieve Matrices (RPM). Normaal wordt deze test gebruikt als schatter van algemene intelligentie, maar intacte visuospatiële vaardigheden zijn onmisbaar. Matrices met tekeningen worden getoond, die moeilijker worden per trial. Een keuze moet gemaakt worden voor een logische ontbrekende schakel in de matrix, gebaseerd op eigenschappen van de gegeven tekeningen. Progressie en analogie op vlak van kleur, vorm, patronen en aantallen moeten geanalyseerd worden daarvoor. Na 6 weken training werd een significante verbetering gevonden (p<0,04) die behouden bleef na 6 maanden. De taalfunctie werd onderzocht door de Fon-Flu en was significant verbeterd (p<0,005).(49) Wielinski et al. bestudeerden ten slotte het effect van een CT op neuropsychologische testen voor aandacht.(50) Zij kregen aandachtstraining volgens het Attention Process Training© programma. Na vier weken werd een testbatterij afgenomen, alsook een maand later ter followup. Veel methodologische gegevens ontbraken echter bij deze posterstudie. De geselecteerde patiënten vertoonden ook vooraf significante stoornissen op minstens een van de neuropsychologische testen dus was er veel ruimte voor verbetering. Ten slotte werd een significantieniveau van p=0,1 gehanteerd. 38 Drie tests die de aandacht onderzochten, werden afgenomen: de PASAT, de ST en de Comprehensive Trail-Making Test (C-TMT). Zowel de PASAT 2” als de PASAT 3” waren significant verbeterd (respectievelijk p=0,069 en p=0,041). De ST was niet-significant veranderd. De C-TMT test de aandacht door te vragen om een verbindingslijn te tekenen tussen punten waar verschillende afleiders rond staan. Verbeteringen voor Trail 3 (p=0,059) en Trail 4 (p=0,063) werden gerapporteerd. Over de andere trails werd niets gezegd.(50) 39 IV. Discussie In deze studie werd onderzocht wat het effect is van cognitieve trainingen bij de ziekte van Parkinson. Daarbij worden immers vaak cognitieve defecten aangetroffen die na verloop van tijd kunnen evolueren tot een echt dementiebeeld. (10,13,36) Uiteindelijk werden 18 studies betrokken in de systematische review.(47–64) De studies verschilden in steekproefgrootte, methodologische aspecten, trainingsprotocollen en bestudeerde parameters. Men moet dus voorzichtig zijn bij het vergelijken van de studies. Vijf testbatterijen werden gebruikt om het algemeen cognitief functioneren te onderzoeken. Vier van de vijf auteurs gebruikten daarvoor onder andere de MMSE. Echter, deze batterij onderzoekt de EF niet.(67) Dit cognitief domein is nochtans zeer frequent aangetast bij PDMCI.(13) Daarenboven blijkt de MMSE geen gevoelige tool te zijn om subtiele cognitieve defecten op te sporen en lijken plafondeffecten waarschijnlijk.(9) Dat verklaart mogelijk waarom geen enkele van de auteurs een significant effect vond na hun training bij gebruik van deze test, ondanks rapporteren van significante verbeteringen op andere algemene testbatterijen.(58) Drie andere tests waren wel telkens significant verbeterd: MoCa, ADAS-Cog en SCOPA-Cog. Deze tests zijn sensitiever voor het opsporen van subtiele cognitieve defecten of van parkinsondementie.(9) De ADAS-Cog is eigenlijk een test voor het opsporen van Alzheimerdementie, maar werd hier gebruikt om vergelijkingen toe te laten met de medicamenteuze behandeling van PD-D.(58) Ten slotte was ook een gevoelige test nietsignificant verbeterd: de ACE.(55,66) Opvallend bij het interpreteren van de resultaten is de bevinding dat geen enkele studie die alleen een functietraining gaf, een significant effect vond.(55,58) Studies die gebruik maakten van een gevalideerde testbatterij en van een andere of additionele trainingsmodaliteit zoals cognitieve stimulatie, motorische training of strategie- en vaardigheidstraining, rapporteerden dan weer telkens significante verbeteringen.(48,57,58) Bovendien was het verschil in de ADAS-Cog score groter voor CT met additionele trainingen dan na gebruik van rivastigmine, maar niet voor functietraining op zichzelf.(41,58) Naast algemene testing van de executieve functies, werd specifiek gefocust op aandacht en inhibitie, op het werkgeheugen, op taakomschakeling en op de verwerkingssnelheid. Alle outcomes die de globale EF onderzochten, bleken significant verbeterd te zijn na alle trainingen. Dit was het geval voor zowel studies die enkel functietraining gaven, als voor studies met een additionele strategie- en vaardigheidstraining of zelfs een psychomotorische 40 training.(51,55,58,61) Gezien geen enkele studie de testprocedures (ToL en BADS) expliciet had getraind, suggereren deze resultaten een mogelijke overdracht van trainingseffecten naar algemene EF. Paris et al. oefenden cognitieve functies die vereist zijn bij het oplossen van de ToL taak (aandacht, werkgeheugen, rekenkundige vaardigheden, visuospatiële functies) d.m.v. de SmartBrain software en huistaken.(55) Angelucci et al. bestudeerden het effect van een taakomschakeling training op de Dierentuin-Plattegrond test, een cognitief uitdagende test die voornamelijk beroep doet op de planningsvaardigheden met een eerder beperkte vraag van de taakomschakeling. De rapportering van een significante verbetering suggereert een bredere overdracht maar de zeer kleine steekproefgrootte (7 interventiepatiënten, 8 controlepatiënten) doet twijfelen aan de betrouwbaarheid van de resultaten.(51) De resultaten van Reuter en Sammer et al. lagen in de lijn van die van bovenstaande auteurs en steunen de hypothese van overdracht van training naar algemene EF. Hun training was wel meer verwant aan de bestudeerde parameters, gezien ze andere taken van de BADS batterij oefenden.(58,61) Het effect van de cognitieve trainingen op aandacht is zeer wisselend. Afhankelijk van de soort test en soort training worden nu eens significante verbeteringen gevonden, dan weer nietsignificante achteruitgang. De PASAT test was bijvoorbeeld zo uitdagend dat bij een auteur weinig patiënten hem konden afwerken.(58) Deze test doet naast aandacht ook beroep op het werkgeheugen. Twee studies met vergelijkbare eigenschappen die een aandachtstraining uitvoerden op de computer (APT I/II en Rehacom), vonden respectievelijk een significant en niet-significant effect op deze test. Beide studies includeerden echter patiënten die voor de training significant afwijkend presteerden op deze test of een andere test voor EF en dus meer ruimte voor verbetering hadden. (50,59) Een derde studie met meer power en geen preselectie van patiënten vond significante resultaten voor additionele psychomotorische training en strategie- en vaardigheidstraining, maar niet voor functietraining op zich.(58) Wielinski et al. rapporteerden naast verbetering van de PASAT ook verbetering op de C-TMT, al is dit mogelijk toe te schrijven aan hun keuze van significantieniveau p=0,10 of aan de preselectie van patiënten met afwijkende testresultaten op de outcome tests.(50) Geen van de auteurs die gebruik maakten van de BTA of van de AKT kon significante resultaten aantonen.(53,54,58,61) Gezien de relatieve eenvoud van deze tests is een plafondeffect waarschijnlijk.(58) Ook de meest gebruikte test voor aandacht, de Stroop taak, bleek slechts éénmaal significant verbeterd en dit in een aangepaste en meer uitdagende vorm voor fMRI-toepassing en bij een zeer kleine populatie.(64) De andere auteurs vonden niet-significante resultaten, ongeacht het soort training (variërend van specifieke aandachtstraining tot CT met psychoeducatie of met motorische training). Het is moeilijk te zeggen of dit toe te schrijven is aan de intrinsieke eigenschappen 41 van de Stroop taak, of dat dit effectief een gebrekkige trainingscapaciteit van aandacht weerspiegelt. Peña et al. beschouwden deze test als representatief voor de EF in het algemeen. Dit kan betwijfeld worden gezien het nogal specifiek aanspreken van de aandachtsfunctie.(56) Een laatste test die werd gebruikt, was de TAP. Hierin worden verschillende aspecten van aandacht onderzocht op een zo specifiek en eenvoudig manier mogelijk. Een significant effect t.v.v. training met de Wii-console werd gevonden door Zimmermann et al. Het is onmogelijk te zeggen waar deze verbetering aan toegeschreven kan worden: aan de additionele motorische component, aan het motivationele aspect van de speelse training of aan het aspecifieke karakter van de training i.v.m. de computertraining met CogniPlus.(60) Ondanks het feit dat aandacht veruit de meest onderzochte functie was en dat bepaalde studies specifiek voor een aandachtstraining kozen, is het moeilijk om conclusies te maken over het nut van CT. De evidentie is eerder negatief, maar te veel onderzoeken zijn van lage methodologische kwaliteit om finale uitspraken te doen. (49,50,59,64) Het werkgeheugen werd voornamelijk onderzocht door de digit span testen (vooruit en achteruit). Bij twee van de drie auteurs was de digit span vooruit significant verbeterd na training. Bij die studies was het effect op de digit span achteruit echter steeds nietsignificant.(55,59) Paris et al. rapporteerden bovendien een grote effectgrootte voor de digit span vooruit na training van o.a. de aandacht en het werkgeheugen.(55) Petrelli et al. publiceerden als enige auteur wel significante verbeteringen van de digit span achteruit na hun gestructureerde trainingsprogramma. In hun training zaten specifieke sessies om het werkgeheugen te trainen. De ongestructureerde training, die het werkgeheugen niet oefende, verbeterde niet.(54) Volgens deze auteur kan het werkgeheugen geoefend worden en heeft het baat bij een gestructureerde specifieke training. Mogelijk weerspiegelt het verschil in significantie tussen de DS-F en DS-B een verschil in geoefend cognitief domein of in cognitieve eis van het werkgeheugen. De digit span vooruit doet beroep op de aandacht en op het werkgeheugen. Bij de digit span achteruit stijgt de vraag van het werkgeheugen. De resultaten suggereren dus ofwel een verbetering van de aandacht t.o.v. het WG of een verbetering van het WG die niet groot genoeg is om ook weerspiegeld te worden in de DS-B.(54,55) Een andere test die door Sammer et al. werd gebruikt om het werkgeheugen te onderzoeken was de GNL. Een baseline verschil tussen de trainings- en de controlegroep was aanwezig, wat het moeilijk maakt om uitspraken te doen over het effect van de training van het werkgeheugen. Beide groepen toonden achteruitgang na de training doch het testresultaat van de trainingsgroep bleef relatief stabiel. Een significant groepsverschil kon echter niet worden aangetoond, vermoedelijk door de lagere baseline score van de trainingsgroep.(61) 42 Vergelijking op gebied van taakomschakeling gebeurde middels twee tests: de TMT-B en AV. Studies die significante effecten rapporteerden op deze taken bleken telkens training te geven waarin taakomschakeling geoefend werd: expliciet in het onderzoek van Costa et al., opgenomen in een EF training door Paris et al.(52,55) Bij de eerste auteur maakte de TMT-B test zelf wel deel uit van de training. Echter, ook de AV was verbeterd dus kan men aannemen dat een leereffect niet het hoofdzakelijk agens was van de waargenomen verbetering. (52) De studies die geen training gaven die expliciet de taakomschakeling oefenden, vonden geen significante verbeteringen.(47,49,59–61,63) Deze resultaten pleiten tegen het eerder gevonden overdrachteffect van de algemene EF tests. Een derde test die werd gebruikt in de context van taakomschakeling is de WCST.(49) Om deze test goed te voltooien, moet men leren omschakelen van taak o.b.v. feedback. Deze vorm van leren wordt geassocieerd met de BG en is significant verstoord bij PD patiënten.(21) Gezien de specificiteit van deze test, lijkt het interessant deze meer te gebruiken in de toekomst. Samengevat lijkt taakomschakeling dus vrij goed te reageren op specifieke training. De verwerkingssnelheid werd bestudeerd d.m.v. de TMT-A en de SDMT met wisselende resultaten. Cerasa et al. vond een niet-significant effect voor de eerste test, maar wel een significante verbetering van de tweede na het uitvoeren van een aandachts- en informatie verwerkingstraining. Echter, zoals eerder vermeld is de populatiegrootte van deze studie beperkt en was er een preselectie van patiënten die stoornissen vertoonden o.a. op deze tests. Men kan dus aan de betrouwbaarheid van deze studie twijfelen.(59) De twee studies die wel een significante verbetering van de TMT-A rapporteerden, onderscheidden zich door hun lange trainingsduur, door een relatief grote populatiegrootte en door het expliciet trainen van de informatie verwerkingssnelheid en eventueel ook door het aanleren van strategieën.(56,58) Peña et al. trachtten de verwerkingssnelheid te trainen door andere oefeningen binnen een tijdslimiet te doen voltooien.(56) Niet-significante studies oefenden ofwel niet-significant de verwerkingssnelheid, of waren gelimiteerd in trainingsduur of in populatiegrootte.(52,55,59,61,63) Een specifieke training gebeurde door Edwards et al. Die oefende de visuele verwerkingssnelheid in het kader van problemen met ADL zoals rijvaardigheid. Training met de gevalideerde InSight software resulteerde in het significant verbeteren van de trainingsgroep t.o.v. controlegroep.(62) Meer studies zijn dus nodig om definitieve conclusies te maken over de invloed van bepaalde karakteristieken op de verwerkingssnelheid, al neigt voornamelijk de trainingsduur van invloed te zijn. Twee overige tests die gebruik maken van EF bleken significant verbeterd te zijn: het prospectief geheugen en de CET. Het prospectief geheugen bleek verbeterd te zijn na training 43 van de taakomschakeling. Men kan dus suggereren dat de verbetering van het PG te danken is aan de verbetering van dat specifiek getrainde cognitieve domein. Er vonden echter geen metingen plaats van andere EF dus men kan geen uitspraken doen over de overdracht van de trainingseffecten.(52) Ondanks het expliciet trainen van cognitieve inschatting in de functietraining van Reuter et al., werd enkel een significante verbetering van de CET waargenomen in de groepen die additioneel strategie-en vaardigheidstraining kregen.(58) Het geheugen werd ingedeeld in een verbale en in een visuele component met wisselende bevindingen voor elke component. De resultaten voor het verbaal geheugen waren voornamelijk niet-significant, ongeacht het om korte- of langetermijneffecten ging (kortetermijn: 4 significante tegenover 7 niet-significante resultaten; langetermijn: 1 tegenover 6).(49,54–56,58–60,63) Na het interpreteren van de verschillen tussen de studies die de kortetermijn effecten bestudeerden, bleek dat voornamelijk studies die een lange trainingsduur hadden en een strategietraining includeerden significant waren.(54,58,63) Slechts één studie die het langetermijn geheugen bestudeerde, was positief. Deze studie had het geheugen als primaire outcome en maakte gebruik van de WMS-III, een van de frequentst gebruikte testbatterijen voor het geheugen. In deze studie gebeurde wel geen randomisatie, wat bias kan creëren.(63) Ook Paris et al. gebruikten deze test maar vonden geen significante resultaten ondanks training van het geheugen. De trainingsduur van deze studie was wel opvallend korter dan die van Naismith et al., en ook strategietraining (met psychoeducatie) was afwezig.(55) Deze bevindingen suggereren opnieuw dat vooral die studiekarakteristieken een invloed hebben. Echter, Petrelli et al. vonden ondanks hun expliciete strategietraining en psychoeducatie van het geheugen geen langetermijn effecten. De kortere trainingsduur kan dit mogelijk verklaren.(54) Ook de resultaten van het visueel geheugen wisselden van studie tot studie. Drie auteurs gebruikten de ROCFT en maten zowel de korte- als langetermijneffecten van hun training.(54,55,59) Er was een volledige congruentie tussen korte-en langetermijn resultaten. Paris et al. voerden een training uit van zowel het geheugen als van de visuospatiële functies en vonden significante verbeteringen van het visuele geheugen.(55) De studie van Petrelli et al. was methodologisch gelijkaardig aan de bovenstaande studie, maar bij hen werden geen verbeteringen aangetroffen. Training van de visuospatiële functies gebeurde bij hen niet.(54) Dit bleek ook na de aandachtstraining van Cerasa et al.(59) Het lijkt m.a.w. alsof de verbeteringen van het visuele geheugen voornamelijk berusten op training van de visuospatiële functies. Echter, Peña et al. vonden ook significante verbeteringen op de BVMT zonder training 44 van de visuospatiële functies. Door hen werd het visuele geheugen wel expliciet getraind in het REHACOP programma.(56) Men kan dus besluiten dat de evidentie voor geheugentraining door functietraining beperkt is en dat de effecten mogelijk berusten op trainingsduur en eventuele strategie- en vaardigheidstraining. Een mogelijke verklaring hiervoor kan gevonden worden in het feit dat parkinsondementie bijna steeds als exclusiecriterium gold in de studies. In de initiële fase van PD-MCI komen geheugenstoornissen minder voor dan stoornissen van de EF en is er dus ook minder ruimte voor verbetering.(6,11) Slechts vier studies rapporteerden over de visuospatiële functies, opnieuw met wisselende bevindingen.(49,55,59,60) Studies die expliciet de visuospatiële functies trainden, rapporteerden significante verbeteringen.(49,55) Paris et al. vond na de specifieke JLO test een kleine doch significante effectgrootte.(55) De RPM test werd door Sinforiani gebruikt. Deze test is echter niet specifiek voor de visuospatiële functies en doet ook beroep op het abstract redeneren en de aandacht. Al deze functies werden in deze studie ook getraind dus is het onmogelijk om te besluiten of de waargenomen verbetering toe te schrijven is aan verbeterde visuospatiële vaardigheden of aan verbetering van de andere cognitieve domeinen.(49) Nietsignificante effecten werden gevonden in de studies die geen (expliciete) visuospatiële training gaven.(59,60) Hoewel er slechts beperkte evidentie is over training van de visuospatiële functies, lijken deze baat te hebben bij functietraining. Aangezien dit cognitief domein ook frequent aangetast blijkt te zijn bij PD-MCI, zijn meer studies nodig om bovenstaande hypothese te bevestigen.(6,13) De mogelijk voorspellende waarde van visuospatiële functies voor PD-D, maakt ze ook een potentieel waardevol doelwit voor CT.(24) Ten slotte werd ook de invloed van CT op de taalfunctie bestudeerd d.m.v. de semantische en fonetische vloeiendheid. Het dient wel benadrukt te worden dat deze testen evenveel beroep doen op de EF als op de taalfunctie (i.e. woordvinding) zelf.(15,54) Slechts één van de studies die de semantische vloeiendheid onderzocht, rapporteerde significante verbeteringen.(55) Echter, een niet-significante trend werd gevonden voor de enige andere training die ook taaloefeningen includeerde.(54) In deze ongestructureerde training van Petrelli et al. werden bovendien groepsgesprekken gevoerd en oefeningen gedaan die taalproductie aanmoedigden. De auteurs wijzen op een potentieel gebrek aan power die significante resultaten enigszins gemaskeerd kunnen hebben. De fonetische vloeiendheid verbeterde niet na taaltraining. Men kan vermoeden dat deze test meer beroep doet op de EF (auditieve aandacht, werkgeheugen en 45 taakomschakeling) dan zijn semantische tegenhanger. Een auteur rapporteerde een significante verbetering van de fonetische vloeiendheid na motorische en cognitieve training (waaronder aandachtstraining). Het is onmogelijk te besluiten aan welke trainingscomponent de effecten toe te schrijven zijn, mede omwille van de gebrekkige methodologie en power van de studie.(49) Een plafondeffect kan een verklaring zijn voor de andere, niet-significante waarnemingen. Paris et al. vonden bijvoorbeeld wel significante effecten op de semantische vloeiendheid, maar niet op de fonetische. Nochtans voerden zij zowel een taaltraining als een EF training uit.(55) Algemeen kan geconcludeerd worden dat cognitieve training een invloed kan hebben op het resultaat van bepaalde cognitieve testen. Voornamelijk cognitieve domeinen die frequent aangetast zijn bij PD-MCI, blijken ruimte te hebben voor verbetering. Dit zijn de onder meer de EF en de visuospatiële vaardigheden.(6,11) Meer posterieur gelokaliseerde corticale functies zoals het geheugen en taal zijn minder onderhevig aan trainingseffecten, vermoedelijk omdat ze in het ziektestadium waarin de studies plaatsvonden nog niet waren aangetast in die mate dat ze significant verbeterd konden worden.(11,24,23) Over de overdracht van het trainingseffect naar andere domeinen bestaat onduidelijkheid. Algemene cognitieve parameters bleken enkel significant verbeterd als trainingen minstens additioneel een andere module includeerden dan functietraining.(48,57,58) Algemene testen van de EF leken dan weer op het eerste gezicht verbeterd, zelfs na training van taken die niet verwant waren aan de algemene tests.(51,55,58,61) Andere specifiekere EF zoals taakomschakeling of andere cognitieve domeinen zoals de visuospatiële functies blijken dan weer toch specifieke trainingseffecten te vertonen en zijn eerder onafhankelijk van training van andere cognitieve functies. Dit leunt aan bij een recent onderzoek naar overdracht van cognitieve training bij 11430 gezonde volwassenen. Daarin wordt geconcludeerd dat de overdraagbaarheid van cognitieve trainingstaken naar andere cognitieve domeinen zeer beperkt is, zelfs naar domeinen die verwant zijn aan de geoefende trainingstaken.(70) De overdrachteffecten na functietraining lijken dus beperkt, maar meer onderzoek is nodig in specifieke parkinsonpopulaties om dit te bevestigen. Van onmiskenbaar belang voor het klinische nut van CT is de overdracht van trainingseffecten naar het alledaags functioneren. Slechts vijf studies bestudeerden deze overdrachteffecten.(55– 58,62) Daaruit bleek dat strategie- en transfertraining significante verbetering gaf van gevalideerde vragenlijsten van functionaliteit; functietraining zonder additionele training gaf 46 echter geen verbetering. Slechts vier auteurs betrokken strategie- en vaardigheidstraining in hun protocol, hetzij als additionele training (58), hetzij impliciet verwerkt in het trainingsprotocol van de studie. (54,56,63) Peña vond een grote effectgrootte op de resultaten van de korte versie van de WHO Disability Assessment Schedule, versie 2.0 (WHO-DAS II).(56) Reuter et al. bestudeerden het additioneel effect van strategie- en vaardigheidstraining bovenop functietraining. Die additionele training resulteerde in superieure effecten op de prestaties in vooraf vastgelegde taken uit de ADL. Bepaalde domeinen zoals regelomschakeling bleken wel moeilijker te trainen dan andere zoals bijvoorbeeld geheugentraining. Bovendien werd niet getest of de patiënten zich ook in totaal nieuwe situaties kunnen aanpassen.(58) Meer studies zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen. De resultaten passen wel bij de bevinding dat het impliciet leren niet op alle gebieden verstoord is bij PD. Parkinsonpatiënten zouden dus de aangeleerde vaardigheden en strategieën kunnen implementeren in het dagelijkse leven.(21,22) Slechts vijf studies gingen de duurzaamheid van de trainingseffecten na.(49,50,53,57,58) De follow-up periodes varieerden van 1 maand tot 1 jaar. De studie die de langste follow-up periode had, was die van Petrelli et al. Zij merkten een voordeel op van gestructureerde training op lange termijn t.o.v. ongestructureerde training. Die eerste groep behield het trainingseffect of verbeterde zelfs terwijl de ongestructureerde training toch daalde t.o.v. de initiële cognitieve scores. Analoog bleek ook een protectief effect op het ontwikkelen van MCI.(53) De trainingspopulatie van Reuter et al. deed gedurende 6 maanden na de ziekenhuisopname thuis dezelfde oefeningen als ze deden in het ziekenhuis. Zij concludeerden dat functietraining niet volstaat om de cognitieve status te behouden, maar additionele strategie- en vaardigheidstraining of psychomotorische training wel. Die laatste groepen bleken achteraf wel kwantitatief meer uren te hebben geoefend, dus kan men de effecten niet louter aan de inhoud van de training toeschrijven.(58) Ook de andere studies rapporteerden duurzame effecten, al zijn de methodologische beschrijvingen van de follow-up periodes gelimiteerd.(49,50,57) Al bij al zijn deze resultaten gunstig t.v.v. functietraining, die liefst wordt aangevuld met andere modaliteiten zoals strategie- of motortraining. Bovenstaande resultaten en conclusies moeten zeer voorzichtig worden geïnterpreteerd. De 18 studies die werden geïncludeerd in deze review zijn namelijk gebrekkig op talrijke methodologische vlakken waardoor aan de betrouwbaarheid van de resultaten getwijfeld kan worden. De steekproefgrootte was vaak nogal klein (slechts 5 studies hadden meer dan 50 patiënten in totaal, slechts 1 studie had er meer dan 100). Niet alle studies waren gerandomiseerd en blindering was vaak afwezig of slechts voor uniek voor de testleider of 47 patiënt. Dit zijn mogelijke bronnen van bias. Vele studies gaven onvoldoende informatie over essentiële patiëntkenmerken zoals cognitieve status of ziekte-ernst en neuropsychiatrische status. Dat maakt het moeilijker om vergelijkingen te maken tussen de studies en om betrouwbare confounders op te sporen. Er zijn ook veel limitaties te vinden bij het trainingsprotocol. Het enthousiasme van de auteurs om een eigen cognitieve training op te stellen, beperkte de evidentie voor vele van deze protocollen. Er is een absoluut gebrek aan standaardisatie van de trainingen en het pallet van trainingen is dusdanig heterogeen dat vergelijkingen maken zo goed als onmogelijk wordt. Vaak werd geen informatie meegegeven over de concrete invulling van de training en bleef de rapportering beperkt tot mededeling van de getrainde cognitieve domeinen. De grootste beperking is echter te vinden bij de neuropsychologische tests. Maar liefst 42 parameters werden gebruikt in totaal voor het meten van de neuropsychologische outcomes. Bepaalde domeinen, zoals aandacht, hadden relatief veel tests t.o.v. andere zoals taakomschakeling. Deze tests waren meestal niet specifiek voor het testen van één cognitief domein en deden soms zelfs beroep op zowel de EF als op het geheugen. Een uitzondering hierop was bijvoorbeeld de TAP die door Zimmermann et al. werd gebruikt. Deze test tracht zo specifiek mogelijk de aandacht te onderzoeken zonder beïnvloeding van andere domeinen.(68) De heterogeniteit van de tests maakte het moeilijk om vergelijkingen te maken tussen de studies of om te concluderen welke cognitieve domeinen effectief werden getraind. Er was ook een gebrek aan standaardisatie van de testbatterijen. Een uitzondering hierop zijn de tests om de algemene cognitie te testen: deze werden gevalideerd, al zij het enigszins beperkt.(9,67) Ten slotte voerden weinig studies een follow-up meting uit om de duurzaamheid van de gevonden resultaten te onderzoeken en was er weinig onderzoek naar de overdracht van trainingseffecten. De studies viseerden voornamelijk patiënten die nog niet dement waren. Daardoor kunnen geen uitspraken gedaan worden over het effect cognitieve training bij PD-D. De externe validiteit was ook vaak beperkt door het excluderen van patiënten met comorbiditeiten of majeure neuropsychiatrische stoornissen. Er is geen zekerheid over de mechanismen die schuilgaan achter de verbeteringen die waargenomen worden na cognitieve training. Een mogelijk agens is het neuropeptide BDNF. De twee auteurs die de invloed van hun training op de perifere concentratie onderzochten vonden significante stijging hiervan na CST en CT.(48,51) Het is bekend dat BDNF neuroprotectief is voor de dopaminerge zenuwen in het striatum en dat ze de connectiviteit van de synapsen reguleert.(51) Bovendien is de concentratie verlaagd bij PD, PD-MCI en PD48 D.(48,51,58) Het effect van BDNF-stijging op de cognitie werd reeds aangetoond na aërobische training.(71) BDNF zou dus mogelijk deels aan de basis liggen van de verbeteringen die waargenomen worden na CT. Ook neuroplasticiteit wordt vermoed o.b.v. fMRI-beelden voor en na training. In rust werd na training een overactivatie gezien van de dorsolaterale PFC en van de pariëtale cortex.(59) Die zijn respectievelijk betrokken in aandacht en in opslag en buffering, corresponderend met de enige cognitieve domeinen die verbeterd bleken te zijn na de aandachtstraining van Cerasa et al.(59) Een compensatoire overactivatie van deze zones lijkt dus aanwezig. Anderzijds werd ook de cortico-corticale inhibitie verbeterd na CST. De efficiëntie van de activatie van benodigde neuro-anatomische zones lijkt dus verhoogd.(64) Meer onderzoek is nodig om deze resultaten te bevestigen. Deze studie vertoont enkele limitaties. Zo waren de in-en exclusiecriteria erg beperkt, waardoor ook studies van lage kwaliteit werden meegenomen in de literatuurstudie. Op die manier werd het vaak complex om de betrouwbaarheid van de resultaten te interpreteren en om de talloze rapportaties te vergelijken. Een striktere selectie had minder artikels opgeleverd, maar verbeterde de vergelijkbaarheid wel. Daarnaast kon ook gekozen worden om enkel gevalideerde neuropsychologische tests te bespreken. Echter, gezien het beperkt aantal artikels dat werd gevonden na een uitgebreide SLO, werd gekozen om brede criteria te hanteren. Er werd ook niet vergeleken met andere niet-medicamenteuze behandelingen zoals motorische training of ergotherapie. Ten slotte werd het effect van cognitieve training op andere ziektes zoals Alzheimer of op aandoeningen als cerebrovasculaire accidenten beperkt onderzocht. Gezien de uitgebreidheid van huidige literatuurstudie werd gekozen om hier minder aandacht aan te besteden. Toekomstige studies dienen rekening te houden met bovenstaande limitaties. Er is nood aan studies met voldoende power die na randomisatie op een dubbelblinde manier onderzoeken wat het effect is van een goed gevalideerde training op bepaalde cognitieve domeinen, gemeten via specifieke en gevalideerde tests. Ook de duurzaamheid van de studies moet nagegaan worden, alsook de overdracht naar het alledaags functioneren. Litvan et al. publiceerden onlangs richtlijnen voor de diagnose van MCI.(11) In die richtlijnen stonden voorbeelden voor tests die gebruikt konden worden om cognitieve domeinen te onderzoeken. Het zou handig zijn om een uniformer pallet aan testen te gebruiken in de studies en zich te baseren op het voorstel van deze studie. Een van de tests die voorgesteld werd, was de WCST. Deze test werd tot op heden weinig gebruikt maar het kan handig zijn om deze in de toekomst meer te includeren gezien ze 49 specifiek leereffecten o.b.v. feedback onderzoekt. Deze defecten zijn vaak verstoord bij PD door degeneratie van de basale ganglia.(21) Ten slotte moeten studies trachten om de vraag te beantwoorden welke karakteristieken van het trainingsprotocol de beste resultaten geven. Voorbeelden van verschillen in karakteristieken zijn thuistraining of training in het ziekenhuis, groepstraining of training aangepast op problemen van het individu, gestructureerde of ongestructureerde training, trainingsduur, multimodale of unieke training, computertraining of training met pen en papier. Een laatste vraag die beantwoord moet worden, is wanneer optimaal gestart moet worden met CT. In deze studie werd onderzocht wat het effect is van cognitieve training bij patiënten met PD. Hoewel sommige resultaten verbetering aantonen en betrouwbaar lijken, is het moeilijk om echte conclusies te maken. Dit komt door de gebrekkige kwaliteit van veel van de studies over CT. In de toekomst moet deze gebrekkige kwaliteit worden aangepakt en zijn meer studies nodig om zekerheid te krijgen over het effect van de training en over de duurzaamheid en overdracht naar het alledaags functioneren. 50 V. Referenties 1. Kalia L V, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet [Internet]. 2015 Apr [cited 2015 Apr 20];386(9996):896–912. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673614613933 2. Jenner P, Morris HR, Robbins TW, Goedert M, Hardy J, Ben-Shlomo Y, et al. Parkinson’s disease--the debate on the clinical phenomenology, aetiology, pathology and pathogenesis. J Parkinsons Dis [Internet]. IOS Press; 2013 Jan 1 [cited 2015 Oct 13];3(1):1–11. Available from: http://content.iospress.com/articles/journal-of-parkinsons-disease/jpd130175 3. Duits A, Leplow B. Ziekte van Parkinson. 1st ed. Boer F, Muris P, Ponds R, Swaab H, Visser S, editors. Amsterdam: Hogreve; 2011. 127 p. 4. Parkinson J. The shaking palsy. Sherwood, Neely and Jones, London [Internet]. 1817 [cited 2015 Oct 27]; Available from: https://scholar.google.be/scholar?q=James+Parkinson&hl=nl&as_sdt=0,5&as_ylo=1810&as_yhi=1820 &scilu=3,942844918326992361:1&scisig=AMstHGQAAAAAVix07OdDBK_SQDXLHfXhOvofaU7M0mj#2 5. Berg D, Postuma RB, Bloem B, Chan P, Dubois B, Gasser T, et al. Time to redefine PD? Introductory statement of the MDS Task Force on the definition of Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2014 Apr [cited 2015 Sep 28];29(4):454–62. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4204150&tool=pmcentrez&rendertype=abstr act 6. Kehagia AA, Barker RA, Robbins TW. Neuropsychological and clinical heterogeneity of cognitive impairment and dementia in patients with Parkinson’s disease. Lancet Neurol [Internet]. 2010 Dec [cited 2015 Jun 11];9(12):1200–13. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147444221070212X 7. Khoo TK, Yarnall AJ, Duncan GW, Coleman S, O’Brien JT, Brooks DJ, et al. The spectrum of nonmotor symptoms in early Parkinson disease. Neurology [Internet]. 2013 Jan 15 [cited 2015 Nov 11];80(3):276–81. Available from: http://www.neurology.org/content/80/3/276 8. Postuma RB, Aarsland D, Barone P, Burn DJ, Hawkes CH, Oertel W, et al. Identifying prodromal Parkinson’s disease: pre-motor disorders in Parkinson's disease. Mov Disord [Internet]. 2012 Apr 15 [cited 2015 Nov 24];27(5):617–26. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22508280 9. Barone P, Aarsland D, Burn D, Emre M, Kulisevsky J, Weintraub D. Cognitive impairment in nondemented Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2011 Dec 24 [cited 2015 Oct 13];26(14):2483–95. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/mds.23919 10. Emre M, Aarsland D, Brown R, Burn DJ, Duyckaerts C, Mizuno Y, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2007 Sep 15 [cited 2015 Nov 23];22(12):1689–707; quiz 1837. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17542011 11. Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, Schmand B a., Weintraub D, Petersen RC, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines. Mov Disord. 2012;27(3):349–56. 12. Van Everdingen JJ., van den Eerenbeemt AM. Pinkhof Geneeskundig Woordenboek. 11th ed. Van Everdingen JJ., van den Eerenbeemt AM., editors. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2006. 1303 p. 51 13. Litvan I, Aarsland D, Adler CH, Goldman JG, Kulisevsky J, Mollenhauer B, et al. MDS task force on mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Critical review of PD-MCI. Mov Disord [Internet]. 2011;26(10):1814–24. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/mds.23823 14. Noyce AJ, Bestwick JP, Silveira-Moriyama L, Hawkes CH, Giovannoni G, Lees AJ, et al. Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease. Ann Neurol [Internet]. 2012 Dec [cited 2015 Nov 18];72(6):893–901. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3556649&tool=pmcentrez&rendertype=abstr act 15. Kudlicka A, Clare L, Hindle J V. Executive functions in Parkinson’s disease: Systematic review and meta-analysis. Mov Disord [Internet]. 2011 Nov 3 [cited 2015 Oct 13];26(13):2305–15. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/mds.23868 16. Diamond A. Executive functions. Annu Rev Psychol [Internet]. 2013;64:135–68. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4084861&tool=pmcentrez&rendertype=abstr act 17. Baddeley A. Working Memory : Theories, Models, and Controversies. 2012; Available from: http://dx.doi.org/10.1146/annurev-psych-120710-100422 18. Goebel S, Mehdorn HM, Leplow B. Strategy instruction in Parkinson’s disease: influence on cognitive performance. Neuropsychologia [Internet]. 2010 Jan [cited 2016 Feb 18];48(2):574–80. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028393209004230 19. Osman M, Wilkinson L, Beigi M, Castaneda CS, Jahanshahi M. Patients with Parkinson’s disease learn to control complex systems via procedural as well as non-procedural learning. Neuropsychologia [Internet]. 2008 Jan [cited 2015 Nov 24];46(9):2355–63. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028393208001036 20. Wilkinson L, Khan Z, Jahanshahi M. The role of the basal ganglia and its cortical connections in sequence learning: evidence from implicit and explicit sequence learning in Parkinson’s disease. Neuropsychologia [Internet]. 2009 Oct [cited 2016 Feb 6];47(12):2564–73. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028393209002048 21. Foerde K, Shohamy D. The role of the basal ganglia in learning and memory: insight from Parkinson’s disease. Neurobiol Learn Mem [Internet]. 2011 Nov [cited 2016 Feb 6];96(4):624–36. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S107474271100150X 22. Gamble KR, Cummings TJ, Lo SE, Ghosh PT, Howard JH, Howard D V. Implicit sequence learning in people with Parkinson’s disease. Front Hum Neurosci [Internet]. 2014 Jan [cited 2016 Feb 1];8:563. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4118028&tool=pmcentrez&rendertype=abstr act 23. Cosgrove J, Alty JE, Jamieson S. Cognitive impairment in Parkinson’s disease. Postgrad Med J. BRITISH MED ASSOC HOUSE, TAVISTOCK SQUARE, LONDON WC1H 9JR, ENGLAND: BMJ PUBLISHING GROUP; 2015 Apr;91(1074):212–20. 24. Kehagia AA, Barker RA, Robbins TW. Cognitive impairment in Parkinson’s disease: the dual syndrome hypothesis. Neurodegener Dis [Internet]. KARGER, ALLSCHWILERSTRASSE 10, CH-4009 BASEL, SWITZERLAND; 2013 Jan [cited 2015 Nov 22];11(2):79–92. Available from: http://apps.webofknowledge.com/full_record.do?product=UA&search_mode=GeneralSearch&qid=5&SI D=T1RG8nrJpL3tL4WS4Yi&page=1&doc=1 25. De Lau LML, Breteler MMB. Epidemiology of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. England; 2006 Jun;5(6):525–35. 52 26. Pringsheim T, Jette N, Frolkis A, Steeves TDL. The prevalence of Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord [Internet]. 2014 Nov [cited 2015 Jan 1];29(13):1583–90. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24976103 27. Von Campenhausen S, Bornschein B, Wick R, Bötzel K, Sampaio C, Poewe W, et al. Prevalence and incidence of Parkinson’s disease in Europe. Eur Neuropsychopharmacol [Internet]. 2005 Aug [cited 2015 Oct 20];15(4):473–90. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15963700 28. Twelves D, Perkins KSM, Counsell C. Systematic review of incidence studies of Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2003 Jan [cited 2015 Oct 20];18(1):19–31. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12518297 29. Van Den Eeden S, Tanner C, Bernstein A, Fross R, Leimpeter A, Bloch D, et al. Incidence of Parkinson’s disease: Variation by age, gender, and Race/Ethnicity. Am J Epidemiol [Internet]. OXFORD UNIV PRESS INC, JOURNALS DEPT, 2001 EVANS RD, CARY, NC 27513 USA; 2003 Jun [cited 2015 Nov 18];157(11):1015–22. Available from: http://apps.webofknowledge.com/full_record.do?product=UA&search_mode=GeneralSearch&qid=20& SID=Z2O9lvKivUZsrRCVO6C&page=1&doc=1 30. De Lau LML, Giesbergen PCLM, de Rijk MC, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MMB. Incidence of parkinsonism and Parkinson disease in a general population: The Rotterdam Study. Neurology [Internet]. 2004 Oct 11 [cited 2015 Nov 19];63(7):1240–4. Available from: http://www.neurology.org/content/63/7/1240.long 31. Dorsey ER, Constantinescu R, Thompson JP, Biglan KM, Holloway RG, Kieburtz K, et al. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology [Internet]. 2007 Jan 30 [cited 2014 Dec 19];68(5):384–6. Available from: http://www.neurology.org/content/68/5/384 32. Macleod AD, Taylor KSM, Counsell CE. Mortality in Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord [Internet]. 2014 Nov [cited 2015 Oct 23];29(13):1615–22. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24821648 33. Goldman JG, Holden S, Bernard B, Ouyang B, Goetz CG, Stebbins GT. Defining optimal cutoff scores for cognitive impairment using Movement Disorder Society Task Force criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2013 Dec [cited 2015 Nov 10];28(14):1972– 9. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4164432&tool=pmcentrez&rendertype=abstr act 34. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry [Internet]. 1992 Mar [cited 2015 Feb 15];55(3):181–4. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1014720&tool=pmcentrez&rendertype=abstr act 35. Williams-Gray CH, Mason SL, Evans JR, Foltynie T, Brayne C, Robbins TW, et al. The CamPaIGN study of Parkinson’s disease: 10-year outlook in an incident population-based cohort. J Neurol Neurosurg Psychiatry [Internet]. 2013 Nov 1 [cited 2015 Nov 6];84(11):1258–64. Available from: http://jnnp.bmj.com/content/84/11/1258 36. Hely MA, Reid WGJ, Adena MA, Halliday GM, Morris JGL. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord [Internet]. 2008 Apr 30 [cited 2015 Sep 23];23(6):837–44. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18307261 37. Braak H, Tredici K Del, Rüb U, de Vos RA., Jansen Steur EN., Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging [Internet]. 2003 Mar [cited 2014 Dec 53 19];24(2):197–211. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0197458002000659 38. Janvin CC, Larsen JP, Aarsland D, Hugdahl K. Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: progression to dementia. Mov Disord [Internet]. 2006 Sep [cited 2016 Feb 5];21(9):1343–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16721732 39. Williams-Gray CH, Evans JR, Goris A, Foltynie T, Ban M, Robbins TW, et al. The distinct cognitive syndromes of Parkinson’s disease: 5 year follow-up of the CamPaIGN cohort. Brain [Internet]. 2009 Nov [cited 2015 Dec 1];132(Pt 11):2958–69. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19812213 40. Wang H-F, Yu J-T, Tang S-W, Jiang T, Tan C-C, Meng X-F, et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors and memantine in cognitive impairment in Parkinson’s disease, Parkinson's disease dementia, and dementia with Lewy bodies: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry [Internet]. 2015 Feb [cited 2016 Mar 27];86(2):135–43. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24828899 41. Van Laar T, De Deyn PP, Aarsland D, Barone P, Galvin JE. Effects of Cholinesterase Inhibitors in Parkinson’s Disease Dementia: A Review of Clinical Data. CNS Neurosci Ther [Internet]. 2011 Oct;17(5):428–41. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1755-5949.2010.00166.x 42. Orgeta V, McDonald KR, Poliakoff E, Hindle JV, Clare L, Leroi I. Cognitive training interventions for dementia and mild cognitive impairment in Parkinson’s Disease. In: Orgeta V, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2015. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD011961 43. Calleo J, Burrows C, Levin H, Marsh L, Lai E, York MK. Cognitive Rehabilitation for Executive Dysfunction in Parkinson’s Disease: Application and Current Directions. Parkinsons Dis [Internet]. 2012;2012:1–6. Available from: http://www.hindawi.com/journals/pd/2012/512892/ 44. Leung IHK, Walton CC, Hallock H, Lewis SJG, Valenzuela M, Lampit A. Cognitive training in Parkinson disease: A systematic review and meta-analysis. Neurology [Internet]. 2015 Nov 24 [cited 2015 Dec 18];85(21):1843–51. Available from: http://www.neurology.org/content/85/21/1843.long 45. Vlagsma TT, Spikman J. Review: Neuropsychologische behandelingen voor patiënten met de ziekte van Parkinson. Tijdschr voor Neuropsychol. 2014;9(2):128–43. 46. Hindle J V, Petrelli A, Clare L, Kalbe E. Nonpharmacological enhancement of cognitive function in Parkinson’s disease: a systematic review. Mov Disord [Internet]. 2013 Jul [cited 2015 Nov 24];28(8):1034–49. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23426759 47. Disbrow EA, Russo KA, Higginson CI, Yund EW, Ventura MI, Zhang L, et al. Efficacy of tailored computer-based neurorehabilitation for improvement of movement initiation in Parkinson’s disease. Brain Res [Internet]. 2012 May 3 [cited 2016 Feb 18];1452:151–64. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006899312004350 48. Farzana F, Sreekanth V, Mohiuddin MK, Mohan V, Balakrishna N, Ahuja YR. Can individual homebased cognitive stimulation therapy benefit Parkinson’s patients with mild to moderate cognitive impairment? Int J Geriatr Psychiatry [Internet]. 2015 Apr [cited 2016 Feb 16];30(4):433–5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25754020 49. Sinforiani E, Banchieri L, Zucchella C, Pacchetti C, Sandrini G. Cognitive rehabilitation in Parkinson’s disease. Arch Gerontol Geriatr Suppl [Internet]. 2004 Jan [cited 2016 Feb 17];38(9):387–91. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167494304000858 54 50. Wielinski CL, Johnson ML, VandenDolder R, Nance MA, Wichmann R, Parashos SA. Cognitive rehabilitation in Parkinson’s disease: Restorative rehabilitation of attention. MOVEMENT DISORDERS. 2011. p. S168–S168. 51. Angelucci F, Peppe A, Carlesimo GA, Serafini F, Zabberoni S, Barban F, et al. A pilot study on the effect of cognitive training on BDNF serum levels in individuals with Parkinson’s disease. Front Hum Neurosci [Internet]. 2015 Jan [cited 2016 Feb 16];9:130. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4360779&tool=pmcentrez&rendertype=abstr act 52. Costa A, Peppe A, Serafini F, Zabberoni S, Barban F, Caltagirone C, et al. Prospective memory performance of patients with Parkinson’s disease depends on shifting aptitude: evidence from cognitive rehabilitation. J Int Neuropsychol Soc [Internet]. Cambridge University Press; 2014 Aug 1 [cited 2016 Feb 15];20(7):717–26. Available from: http://journals.cambridge.org/abstract_S1355617714000563 53. Petrelli A, Kaesberg S, Barbe MT, Timmermann L, Rosen JB, Fink GR, et al. Cognitive training in Parkinson’s disease reduces cognitive decline in the long term. Eur J Neurol [Internet]. 2015 Apr [cited 2016 Feb 15];22(4):640–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25534579 54. Petrelli A, Kaesberg S, Barbe MT, Timmermann L, Fink GR, Kessler J, et al. Effects of cognitive training in Parkinson’s disease: a randomized controlled trial. Parkinsonism Relat Disord [Internet]. 2014 Nov [cited 2015 Nov 24];20(11):1196–202. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1353802014003216 55. París AP, Saleta HG, de la Cruz Crespo Maraver M, Silvestre E, Freixa MG, Torrellas CP, et al. Blind randomized controlled study of the efficacy of cognitive training in Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2011 Jun [cited 2016 Feb 15];26(7):1251–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21442659 56. Peña J, Ibarretxe-Bilbao N, García-Gorostiaga I, Gomez-Beldarrain MA, Díez-Cirarda M, Ojeda N. Improving functional disability and cognition in Parkinson disease: randomized controlled trial. Neurology [Internet]. 2014 Dec 2 [cited 2016 Feb 15];83(23):2167–74. Available from: http://www.neurology.org/content/83/23/2167.long 57. Pompeu JE, Mendes FADS, Silva KG da, Lobo AM, Oliveira T de P, Zomignani AP, et al. Effect of Nintendo WiiTM-based motor and cognitive training on activities of daily living in patients with Parkinson’s disease: a randomised clinical trial. Physiotherapy [Internet]. 2012 Sep [cited 2016 Feb 5];98(3):196–204. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0031940612000624 58. Reuter I, Mehnert S, Sammer G, Oechsner M, Engelhardt M. Efficacy of a Multimodal Cognitive Rehabilitation Including Psychomotor and Endurance Training in Parkinson’s Disease. J Aging Res [Internet]. 2012;2012:1–15. Available from: http://www.hindawi.com/journals/jar/2012/235765/ 59. Cerasa A, Gioia MC, Salsone M, Donzuso G, Chiriaco C, Realmuto S, et al. Neurofunctional correlates of attention rehabilitation in Parkinson’s disease: an explorative study. Neurol Sci [Internet]. 2014 Aug [cited 2016 Feb 15];35(8):1173–80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24554416 60. Zimmermann R, Gschwandtner U, Benz N, Hatz F, Schindler C, Taub E, et al. Cognitive training in Parkinson disease: cognition-specific vs nonspecific computer training. Neurology [Internet]. 2014 May 8 [cited 2015 Dec 31];82(14):1219–26. Available from: http://www.neurology.org/content/82/14/1219.long 61. Sammer G, Reuter I, Hullmann K, Kaps M, Vaitl D. Training of executive functions in Parkinson’s disease. J Neurol Sci [Internet]. 2006 Oct 25 [cited 2016 Feb 15];248(1-2):115–9. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022510X06002243 55 62. Edwards JD, Hauser RA, O’Connor ML, Valdés EG, Zesiewicz TA, Uc EY. Randomized trial of cognitive speed of processing training in Parkinson disease. Neurology [Internet]. 2013 Oct 8 [cited 2016 Feb 15];81(15):1284–90. Available from: http://www.neurology.org/content/81/15/1284.long 63. Naismith SL, Mowszowski L, Diamond K, Lewis SJG. Improving memory in Parkinson’s disease: a healthy brain ageing cognitive training program. Mov Disord [Internet]. 2013 Jul [cited 2016 Feb 16];28(8):1097–103. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23630134 64. Nombela C, Bustillo PJ, Castell PF, Sanchez L, Medina V, Herrero MT. Cognitive rehabilitation in Parkinson’s disease: evidence from neuroimaging. Front Neurol [Internet]. Frontiers; 2011 Jan 22 [cited 2016 Feb 17];2:82. Available from: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fneur.2011.00082/abstract 65. Costa A, Carlesimo GA, Caltagirone C. Prospective memory functioning: a new area of investigation in the clinical neuropsychology and rehabilitation of Parkinson’s disease and mild cognitive impairment. Review of evidence. Neurol Sci [Internet]. 2012 Oct [cited 2016 Feb 17];33(5):965–72. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22262314 66. Reyes MA, Lloret SP, Gerscovich ER, Martin ME, Leiguarda R, Merello M. Addenbrooke’s Cognitive Examination validation in Parkinson’s disease. Eur J Neurol [Internet]. 2009 Jan;16(1):142–7. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1468-1331.2008.02384.x 67. Chou KL, Amick MM, Brandt J, Camicioli R, Frei K, Gitelman D, et al. A recommended scale for cognitive screening in clinical trials of Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2010 Nov 15 [cited 2016 Feb 17];25(15):2501–7. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2978783&tool=pmcentrez&rendertype=abstr act 68. Zimmermann P, Fimm B. Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung-Version 2.2:(TAP);[Handbuch]. Psytest; 2009. 69. Spector A, Thorgrimsen L, Woods RT, Orrell M. Making a difference: an evidence-based group programme to offer Cognitive Stimulation therapy (CST) to people with dementia. Hawker Publications; 2006. 70. Owen AM, Hampshire A, Grahn JA, Stenton R, Dajani S, Burns AS, et al. Putting brain training to the test. Nature [Internet]. 2010 Jun 10 [cited 2016 Apr 1];465(7299):775–8. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2884087&tool=pmcentrez&rendertype=abstr act 71. Hillman CH, Erickson KI, Kramer AF. Be smart, exercise your heart: exercise effects on brain and cognition. Nat Rev Neurosci. 2008;9:58–65. 56 BIJLAGEN Bijlage 1: UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank clinical diagnostic criteria Tabel: “UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank clinical diagnostic criteria” Overgenomen uit: Kalia L V, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet [Internet]. 2015 Apr [cited 2015 Apr 20];386(9996):896–912. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/art icle/pii/S0140673614613933 I Bijlage 2: Criteria voor de diagnose van PD-MCI Tabel: “Criteria for the Diagnosis of PD-MCI” Overgenomen uit: Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, Schmand B a., Weintraub D, Petersen RC, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines. Mov Disord. 2012;27(3):349–56. II Bijlage 3: Criteria voor de diagnose van PD-D Tabellen: “Features of dementia associated with Parkinson’s disease”, “Criteria for the diagnosis of probable and possible PD-D” Overgenomen uit: Emre M, Aarsland D, Brown R, Burn DJ, Duyckaerts C, Mizuno Y, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord [Internet]. 2007 Sep 15 [cited 2015 Nov 23];22(12):1689–707; quiz 1837. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17542011 III Bijlage 4: Flowchart van de zoekstrategie IV Bijlage 5: Beschrijving van de gebruikte neuropsychologische tests en hun karakteristieken Gebruikte neuropsychologische test Afkorting Andere onderzochte cognitieve domeinen Auteurs Opmerkingen MoCa (EF (aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling), geheugen, visuospatiële functies, taal, abstractie en oriëntatie) (48,57) Gevoelige test Lage positief voorspellende waarde, afkapwaarden niet gedefiniëerd (67) Montreal Cognitive Assessment Test Mini-Mental State Exam MMSE (Geheugen, visuospatiële functies, taal, oriëntatie) (49,53–55,58) Niet gevalideerd voor PD; EF niet onderzocht(9) Addenbrooke's Cognitive Examination ACE (EF (aandacht, taakomschakeling), geheugen, visuospatiële functies, taal, oriëntatie) (55) Gevoelige test (66) Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognition ADAS-Cog (EF (planning), geheugen, visuospatiële functies, taal, oriëntatie) (58) Niet specifiek voor PD Scale for Outcome of Parkinson's Disease- Cognition SCOPA-Cog (EF (planning, vloeiendheid, werkgeheugen, aandacht, taakomschakeling), geheugen, visuospatiële functies) (58) Uitgebreide validatie ontbreekt (67) Oriëntatietaken afwezig Tower of London ToL (Planning, aandacht, inhibitie, werkgeheugen, probleemoplossend vermogen) (55) Gebruikt om de frontaalkwab gevoelige cognitieve functies te onderzoeken Behavioural Assessment of Dysexecutive Syndrome: BADS Dierentuin-Plattegrond test BADS-DP (Planning) (51,58) Cognitief veeleisend, moeilijke en makkelijke trial Vereenvoudigde zes-elementen test BADS-6E (Planning, organisatie, monitoring, prospectief geheugen) (58,61) Regel-wissel kaarttest BADS-RW (Taakomschakeling, aandacht, werkgeheugen) (58,61) Paced Auditory Serial Addition Test PASAT Werkgeheugen, verwerkingssnelheid, calculatie (50,58,59) Verwerkingssnelheid Indeling in woord subtest voor verwerkingssnelheid, interferentie voor (49,50,55,56,59,64) aandacht Algemeen Executieve Functies Algemeen Aandacht Stroop test ST V 2- en 3-seconden variant; auditieve aandacht Werkgeheugen Taakomschakeling Verwerkingssnelheid Executieve Functies: Overige Brief test of Attention BTA (54) Auditieve aandacht; eenvoudig Alters Konzentrationstest AKT (58,61) Visuele selectieve aandacht Comprehensive Trail-Making test C-TMT psychomotorische snelheid, taakomschakeling (50) (60) Specifiek voor selectieve aandacht, responsinhibitie, concentratie en onderhouden van aandacht. Aandacht (49,55,59) Werkgeheugen fungeert voornamelijk opslag en buffer DS-B Aandacht (54,55,59) Werkgeheugen moet ook verwerken Gezicht-naam-leertest GNL Aandacht, visuospatiële functies (61) Trail-Making-Test deel B TMT-B Aandacht, verwerkingssnelheid (47,52,55,59–61,63) Meest specifiek: TMT B-A Alternerende Vloeiendheid AV Taal, werkgeheugen (47,52) Wisconsin Card Sorting Test WCST Aandacht, werkgeheugen (49) Symbol Digit Modality Test SDMT Aandacht, visuospatiële functies (55,59) Trail-Making-Test deel A TMT-A (54,57,58,60,61,63, Visuele en psychomotorische 65) verwerkingssnelheid Salthouse Letter Comparison test SLCT (56) Gebruikt als samengestelde score voor verwerkingssnelheid Useful Field of View test UFOV (62) Specifiek Prospectief Geheugen PG Expliciet episodisch geheugen, aandacht, inhibitie, planning, monitoring, werkgeheugen, taakomschakeling (52) Cognitieve Schattingstest CET Aandacht, taakomschakeling, probleemoplossend vermogen (58) Selectieve Herinnertest SRT (59) Woordlijst met assistentie; Vertraagde herinnering: 30 minuten Memo-test Memo (54,58) Woordlijst met assistentie; Vertraagde herinnering: 15 minuten Test of Attentional Performance TAP Digit Span vooruit DS-F Digit Span achteruit Onderzoekt leereffect door feedback Geheugen Verbaal Geheugen VI Visueel Geheugen Logical Memory Test van Wechsler Memory Scale-III LogMemI en LogMemII van WMS-III (55,63) Verhaal herinneren; Vertraagde herinnering: 25-30 minuten Babcock Verhaal BS (49) Verhaal herinneren; Vertraagde herinnering: 10 minuten California Verbaal Leren Test-II CVLT-II (55,60) Woordlijst zonder assistentie Hopkins Verbaal Leren Test HVLT (56) Woordlijst zonder assistentie DemTect Woordenlijst DemTect-W (54) Woorldijst zonder assistentie Rey-Osterrieth Complexe Figuurtest ROCFT (54,55,59) Ook na vertraging (56) Vertraagde herinnering: 25 minuten; ook herkenningstrial om aandeel van andere cognitieve domeinen te minimaliseren Enkel kortetermijn; Aandeel motoriek Visuoconstructieve, visuospatiële functies Korte Visuele Geheugentest BVMT Visuoconstructieve, visuospatiële functies Corsi's Blokkentest Corsi-B (49) Inschatting van Lijn Oriëntatie test JLO (55,59) Subtest Blokpatronen van Wechsler AdultIntelligentie Score BLOK van WAIS (60) Aandeel motoriek Raven's Progressieve Matrices RPM Aandacht, werkgeheugen, inductief redeneren, abstract denken (49) Normaal gebruikt als schatter van intelligentie Fonetische vloeiendheid Fon-Flu Aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling (47,49,52,54,55,63) EF ≥ Taal Semantische vloeiendheid Sem-Flu Aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling (47,52,54,55,59) Visuospatiële Functies Taal EF: Executieve Functies VII Taal ≥ EF Bijlage 6: Beschrijving van de trainingsprotocollen Auteur Angelucci et al (2015) Cerasa et al (2014) Costa et al (2014) Popu latie Soort groo Pen-en Naam van training tte papier/PC training Functie Functie Functie Disbrow et al (2012) Functie Additionele modaliteiten Taakomschakeling Oefeningen Interventietr aining selectie van objecten o.b.v. wisselende visuospatiële eigenschappen interactief; obstakels ontwijken, foto's herkennen, afwijkingen selecteren selectie van objecten o.b.v. wisselende visuospatiële eigenschappen; TMT-B Planning (sequencering) Taakomschakeling Extern aanleren van sequentie Nadien intern genereren Getrainde vaardigheden I:7 C:8 PP Taakomschakeling I:8 C:7 PC Aandacht (verwerkingssnelheid) Rehacom I:9 C:8 PP I:30 C:21 PC Motortraining VIII Interventie controlegroep Trainingsduur Opmerkingen Dicteer- en ordeningsoefeningen Ademhalingsoefeningen 12 sessies Studie van BDNF 1 maand Toenemende intensiteit en (3x/week 45') tijdsdruk Visuomotore oefeningen 12 sessies 6 weken (2x/week 1u) Dicteer- en ordeningsoefeningen Ademhalingsoefeningen Studie van het prospectief 12 sessies geheugen 1 maand TMT-B zowel deel van (3x/week 45') training als post-training test Studie met fMRI Patiënten hadden predominant probleem met EF Veronderstelden onderlinge interactie tussen motoriek en EF bij beweging 10 sessies PD vs gezonde controle; 2 weken indeling verstoorde PD en (5x/week 40') niet-verstoorde PD Edwards et al (2013) Functie Farzana et al (2015) CST Naismith et al (2013) Functie Nombela et al (2011) Paris et al (2011) Pena et al (2014) CST Functie Functie Strategi e I:44 C:43 PP InSight I:22 C:22 PP Toenemende complexiteit van visuele stimuli Werkgeheugen, oplossend vermogen Aangepaste 4x4 sudoku SmartBrain Aandacht, werkgeheugen, psychomotorische snelheid, andere EF Geheugen Visuospatiële Functies Taal, rekenkunde, cultuur 28 Computeroefeningen Spraakthera20 huistaken pie 12 sessies Spraaktherapie wel in groep 1 maand Verschillende (3x/week 45') moeilijkheidsgraden REHACOP Aandacht, EF Geheugen Taal Sociale Cognitie Verwerkingstot 300 snelheid en ADL activiteiten (doorlopend) in totaal (aangepast aan individu) NEAR I:5 C:5 PP I:16 C:12 Comb 20 sessies 7 weken (3x/week 1u) CST gebaseerd op richtlijnen van Spector et al. (69) Gebrekkige methodologie 14 sessies Milde tot matige cognitieve 7 weken stoornissen waren (2x/week 45') inclusiecriteria Gebruik van software 14 sessies pakketten COGPACK en Brain 7 weken Trainer; Psychoeducatie over (2x/week 2u) gezondheid van het brein Studie van 180 sessies neuroradiologische 6 maanden substraten van (1SUD/dag) aandachtstraining 20 / I:35 C:15 PC Visuele verwerkingssnelheid Realistische visuele context; Road Tour afgewisseld Herinneringen ophalen, impliciet leren, multisensoriële stimulatie (aangepast aan Psychoeducatie individu) IX Ergotherapie: tekenen, knutselen, actualiteit 36 sessies 3 maanden (3x/week 1u) Focus REHACOP: restoreren, optimaliseren en compenseren van verstoorde strategieën Petrelli et al (2014) Functie Strategi e I:22 C:21 PP Functie I:22 C:14 PP Pompeu et al (2012) CST Reuter et al (2012) Functie Functie Strategi e I:16 C:16 PC NeuroVitali Aandacht, EF s Psychoeducatie Geheugen Aandacht Geheugen Mentally Taal en creatief Fit Groepsgesprek denken Balans Aandacht, WG, monitoring, besluitvorming, planning WiiFit™ Motortraining KTG C:71 Comb Aandacht, WG, planning, PG, Probleemoplossend vermogen, verwerkingssnelheid, schatting, Geheugen, biografisch werk Associatief denken, abstractie Coping, sociale regels I:75 C:71 Comb (additioneel) concentratie geheugen, oriëntatie X 12 sessies 6 weken (2x/week 1,5u) 12 sessies 6 weken (2x/week 1,5u) keuze van 5 spelletjes, elke sessie 2x gespeeld BADS-taken, RPM, foto's aanvullen en sorteren, blokken schikken en assembleren, verhalen vertellen, visuele zoekopdrach ten, regels achterhalen Verbeteren van oriëntatie, leren plannen, mnemotechnische middelen gebruiken Psychoeducatie leerde compensatiestrategieën aan 14 sessies 7 weken Balanstraining (2x/week 1u) Oefeningen in willekeurige volgorde Onderzoek naar meerwaarde van WiiFit™ t.o.v. Balanstraining Balanstraining was aanpassing WiiFit™ zonder cognitieve vraag 14 sessies 1 maand (4x/week 1u) Fungeerden als controlegroep, enkel verbetering t.o.v. T0 mogelijk +10 sessies +1 maand (3x/week 1,5u) additionele strategie-en vaardigheidstraining Functietraining Relaxatieoefeningen Functie Strategi e Sammer et al (2006) Functie Sinforiani et al (2004) Wielinski et al (2011) Functie Functie I:76 C:71 Comb Psychomotorische training I:12 C:14 PP 20 PC 8 PC TNP APT I/II Motortraining Motorsequenties, multitasking, propriocep(additioneel) tieve oriëntatie, oefeningen, kracht, snelheid, parcours coördinatie, afleggen, perceptie, nordic anticipatie walking BADS-taken, RPM, foto's aanvullen en sorteren, blokken schikken en assembleren, verhalen WG, EF vertellen algemeen over fotos Aandacht Visuospatiële vaardigheden Abstract redeneren Oefeningen voor afleiding, verminderde mentale controle en problemen met aandachtsver Aandacht schuiving XI Functietraining (Strategie- en vaardigheidstr aining) Relaxatieoe+10 sessies feningen van 1u additionele psychomotorische training (bovenop andere twee) Gelijkaardig Standaardzorg trainingsprotocol als dat van (ergotherapie, 10 sessies van Reuter et al. maar andere fysiotherapie) 30' vaardigheden genoemd 12 sessies 6 weken (2x/week 1u) Selectie van patiënten die stoornissen vertoonden op de afgenomen testen 12 sessies 1 maand (3x/week 1h) Posterstudie; veel methodologische gebreken Selectie van patiënten die stoornissen vertoonden op de afgenomen testen Zimmerman et al (2014) Functie I:19 C:20 PC CogniPlus, WiiSports Aandacht, inhibitie, WG, planning, EF Iedere training 10 minuten per cognitieve functie Sportspelen op Wii Sports Resort™ (tafeltennis, schermen, 12 sessies boogschieten, 1 maand controle-interventie heeft luchtsport) (3x/week 40') motorische component Functie: functietraining; Strategie: strategietraining; PP: pen-en papier; PC: computeroefening; Comb: combinatie van pen- en papier en computeroefening; EF: Executieve Functies; ADL: Activiteiten van het Dagelijkse Leven; WG: Werkgeheugen; PG: Prospectief Geheugen; KTG: Kortetermijn Geheugen; TMT-B: Trail-Making Test B; BADS: Behavioural Assessment of Dysexecutive Syndrome; RPM: Raven’s Progressive Matrices XII
