oncologie - LeerKortom
advertisement
ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica Groei en differentiatie Weefsels die voortdurend vernieuwen en waar dus voortdurend celdeling plaatsvindt worden gekenmerkt door de aanwezigheid van ongedifferentieerde cellen, oftewel stamcellen (bijvoorbeeld beenmerg, darmslijmvlies). In weefsels zoals spier- en zenuwweefsel is celgroei nagenoeg afwezig. Facultatieve stamcellen zijn cellen die bij een verhoogd celverlies (bijvoorbeeld partiële leverresectie) opnieuw geactiveerd worden om te delen, totdat het celtekort is opgeheven. Bij tumoren is de regulatie van groei en differentiatie verstoort (apoptose geïnhibeerd of celaanmaak gestimuleerd), tumorweefsel groeit autonoom en reageert niet op groeiregulerende mechanismen van het lichaam. Goed- of kwaadaardig? Het woord ‘tumor’ duidt enkel op een gezwel, onder de term ‘kanker’ vallen enkel kwaadaardige gezwellen. Het overgaan van een goedaardig naar een kwaadaardig gezwel heet carcinogenese. Het is belangrijk om de carcinogenese goed te kennen zodat screening kostenefficiënt en nuttig kan worden gemaakt. Verschillen tussen goed- en kwaadaardige tumoren: Architectuur van gezwellen Tumorcellen geven groeifactoren af waardoor er bindweefsel meegroeit (dit zijn ‘normale’ cellen = tumorstroma) en waardoor er angiogenese ofwel vascularisatie van de tumor plaatsvindt. Architecturale kenmerken worden ook gebruikt bij classificatie: - Carcinomen: tumorcellen in epitheliaal verband Adenocarcinoom: buisvorming Neuro-endocriene tumoren: balkjes of celnesten Chondrocarcinoom: door tumorcellen geproduceerde matrix is kraakbenig Osteocarcinoom: door tumorcellen geproduceerde matrix is bot Morfologie van kankercellen ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica In tegenstelling tot normaal weefsel zijn tumorcellen vaak niet goed gedifferentieerd, er is dan geen gelijkenis meer met het oorspronkelijke weefsel (= anaplastische tumor). Veel voorkomende kenmerken van kankercellen zijn: - Onregelmatige rangschikking Grote celkernen Polymorfie (verschillende vormen) en pleomorfie (verschillende groottes) van de celkernen Weinig cytoplasma in verhouding tot kernmassa Hyperchromasie (toegenomen hoeveelheid DNA) Meer en grotere nucleoli Hoge mitotische activiteit Soms vindt er echter wel differentiatie plaats in tumorcellen, waardoor tumoren morfologisch heterogeen kunnen zijn. Deze gedifferentieerde cellen kunnen echter niet meer prolifereren. Er is dus zowel morfologische als functionele heterogeniteit. Dit is momenteel een belangrijk onderwerp in de oncologie, omdat dit erop wijst dat er in een tumor slechts een deel uit zogenaamde kankerstamcellen bestaat, welke zorgen voor tumorgroei en metastasen. Deze cellen zijn dus het belangrijkste target bij de behandeling. Classificatie: zie tabel 1.2 blz 20 Klinische verschijnselen Metastasen van kwaadaardige tumoren geven zelf ook dergelijke klachten. Goedaardige tumoren geven enkel lokale compressie problemen (bijvoorbeeld gezichtsvelduitval bij druk op N.II bij hypofyse adenoom). Een voorbeeld van een paraneoplastisch verschijnsel is hormoonproductie door tumorcellen. Tumorcelgroei Ook al is de delingssnelheid zeer verhoogd, tumorcelgroei verloopt toch langzamer dan je zou verwachten op grond van deze delingssnelheid. Dit komt omdat slechts een klein deel van de tumorcellen (de tumorstamcellen; groeifractie) prolifereert en omdat er veel celverlies plaatsvindt door, door hypoxie geïnduceerde, weefselnecrose of (fysiologische) apoptose. Ook verschilt de tijd tussen 2 celdelingen. Tumorcellen kunnen zich heel lang in de G0-fase bevinden, waardoor er jaren nadat de bron tumor verwijderd is nog metastasen kunnen voorkomen door cellen die verborgen waren (niet actief delende cellen zijn veel minder gevoelig voor ioniserende straling of cytostatica). Het voortgaan in de celcyclus wordt geregeld door cyclines die complexen vormen met CDK’s (cycline dependente kinasen), tegenwicht wordt verzorgd door CDK-remmers. Infiltratie ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica Bij infiltratieve groei worden nabijgelegen organen of holtes aangetast. Infiltratie is op zich een fysiologisch proces, het wordt pas pathologisch wanneer epitheliale carcinoomcellen of mesenchymale sarcoomcellen infiltreren. Het eerste cellulaire proces dat een rol speelt bij infiltratie is het losraken van cellen uit weefselverband (ook van de basale membraan). Daarnaast vindt er proteolyse van extracellulaire matrix plaats om plaats te maken van tumor weefsel. Dit wordt gedaan door proteasen die zowel door tumorcellen als door stromacellen worden geproduceerd (tumorcellen hebben hiervoor oppervlaktereceptoren). Bij het afbreken van ECM komen ook groeifactoren vrij (waardoor de tumorcellen weer worden gestimuleerd). Ook plasminogeenactivatoren spelen een rol, deze worden voornamelijk door stromacellen gemaakt en via receptoren door de tumorcellen verzameld. Als derde cellulaire proces is er de migratie. Tumorcellen hebben een verhoogde motiliteit ten opzichte van stromacellen, dit is te wijten aan verschillende factoren die het cytoskelet van tumorcellen activeren. Wanneer een tumor infiltratief is geworden heeft hij toegang tot de lymfe- en bloedvaten, wat tot metastasering kan leiden. Lymfogene metastasering De voornaamste functie van lymfeklieren is afweer, ze hebben een soort filterfunctie. Tumorcellen die in een lymfeklier aankomen kunnen dus onschadelijk gemaakt worden, maar dit is geen onfeilbaar proces. Wanneer de tumorcellen in een lymfeklier zich toch kunnen handhaven en uitgroeien tot tumorweefsel spreken we van een lymfekliermetastase. De eerste klier die bereikt wordt vanuit een tumor wordt ook wel de schildwachtklier genoemd en deze kan opgezocht worden tijdens een operatie door een bepaalde (radioactieve) contrastvloeistof in te spuiten. Als er zich in deze klier geen metastasen voordoen (dit moet bepaald worden door de patholoog!) kun je er per definitie vanuit gaan dat er verderop geen lymfekliermetastasen zullen voorkomen (al zijn er uiteraard uitzonderingen). Hematogene metastasering Bij het merendeel van de kankerpatiënten circuleren tumorcellen of sporen van tumorcellen in het bloed. Het grootste deel hiervan wordt vernietigd. Hoe minder gedifferentieerd de brontumor, hoe vaker er tumorcellen in de bloedbaan voorkomen. Om een metastase te vormen moeten de tumorcellen de vaatwand passeren, dit wordt bevorderd door fibrine, bloedplaatjes en leukocyten (experimenteel is vastgesteld dat anticoagulantia in de bloedstroom het voorkomen van metastasen vermindert). Losse tumorcellen in een doelorgaan zijn op zichzelf nog geen metastasen, pas wanneer een stromale reactie van het gastheerweefsel optreedt is er sprake van een metastase. Metastasen zijn te verwachten in het orgaan waar zich het eerstvolgende capillairbed bevindt. Voor de buikorganen in dit de lever (vena porta type), voor de lever en de meeste andere organen zijn dit de longen (vena cava type) en voor de longen zijn dit de perifere organen (hersenen, het skelet..) (venae pulmonales type). Metastasen kunnen echter ook opduiken op onverwachte plaatsen, doordat de filterfunctie van de capillairbedden niet altijd efficiënt is. Oncogenese ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica Oncogenese is het ontstaan van kwaadaardige tumoren in het algemeen, carcinogenese dat van epitheliale tumoren meer specifiek (hieraan is het meeste onderzoek gedaan). Kanker wordt beschreven als tweestapsproces waarbij de twee stappen de initiatie en de promotie zijn. Initiatie zorgt voor veranderingen in het genoom, veroorzaakt door bepaalde factoren of mutagenen/ carcinogenen zoals straling. Dit is op zichzelf nog niet genoeg om een tumor te doen ontstaan, er is ook promotie nodig, oftewel stimulatie van de celdeling. Doorgaans zijn dit niet echt maar twee stappen en de grens tussen initiatiefactoren en promotiefactoren is niet scherp, het tweestapsconcept is in praktijk dus te simpel. Voordat er daadwerkelijk sprake is van een carcinoom zijn er verschillende voorstadia: - - - Metaplasie: de differentiatierichting van een weefsel verandert, bijvoorbeeld in de cervix uteri verandert het cilindrische epitheel in een plaveiselepitheel (het zijn dus nog steeds fysiologische cellen!). Dit wordt bijv. veroorzaakt door een chronisch ontstekingsproces Dysplasie: proliferatie neemt toe, differentiatie neemt af. De celkernen worden groter en vaak zijn hier al mutaties in het genoom te vinden. Er bestaan verschillende gradaties van dysplasie. Carcinoma in situ: het celbeeld is zo atypisch dat er zeker gesproken wordt van tumorweefsel, de basale membraan is alleen nog niet doorbroken; dit is de laatste stap in de vorming van een carcinoom. Fysische en biologische oorzaken Ioniserende straling kan kanker veroorzaken, bijvoorbeeld wanneer het diagnostisch of therapeutisch gebruikt wordt (vooral leukemie, schildklier-/huidcarcinomen, mesenchymale tumoren). Ook UV straling zorgt voor DNA schade in de vorm van breuken. Biologisch gezien kunnen parasieten, bacteriën en vooral virussen (bijvoorbeeld HPV, hepatitis, herpes) tumoren veroorzaken. Oncogenen Oncogenen zijn de gensequenties die voorkomen in het genoom van bepaalde virussen waarvan bekend is dat ze kanker veroorzaken (bij dieren) en die de maligne transformaties veroorzaken. In normale cellen komen identieke gensequenties voor die van belang zijn bij celgroei en differentiatie. Deze gensequenties worden proto-oncogenen genoemd. Mutaties hierin zijn dominant, dus een mutatie in één allel geeft al ‘problemen’. Dit zijn altijd gain-of-function veranderingen (celfunctie wordt gestimuleerd). Er zijn ten minste vier mechanismen die voor ontregeling van de expressie van oncogenen zorgen: - Gen amplificatie: er komen meerdere kopieën van het oncogen per chromosoom voor, dit leidt doorgaans tot een verhoogde aanmaak van het genproduct Overexpressie van het coderende gen Puntmutaties, veroorzaakt door mutagene invloeden uit de omgeving Chromosomale translocatie Tumorsuppressorgenen ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica Tumorsuppressorgenen zijn genen die de ontwikkeling van een tumor tegengaan, het niet tot expressie komen van deze genen door bijvoorbeeld puntmutatie of deletie kan tumorgroei in de hand werken. Mutaties hierin zijn recessief (double-hit hypothese) en geven loss-of-function veranderingen. DNA-repairgenen Er zijn verschillende typen DNA-herstelmechanismen, waaronder: - Excision repair; herstelt mutaties die veroorzaakt zijn door UV-licht Recombinational repair; herstelt dubbelstrengsbreuken veroorzaakt door ioniserende straling Mismatch repair; herstelt fouten die ontstaan zijn bij de DNA-replicatie Mutaties in deze genen veroorzaken zelf geen kanker (caretakers), maar werken wel de tumorontwikkeling in de hand wanneer deze eenmaal veroorzaakt is door mutaties in genen die wel obligaat carcinogeen zijn (gatekeepers). Apoptose regulerende genen Het is voordelig voor tumorgroei om alle apoptose remmende factoren uit te schakelen. Een voorbeeld van dit soort genen is p53. Het eiwit dat dit gen maakt zet apoptose in gang, als deze functie verloren gaat kunnen de tumorcellen ongecontroleerd delen. Dit is soms ook een probleem bij de behandeling, omdat sommige chemotherapeutica gebruik maken van het apoptose mechanisme, als p53 uitgeschakeld is, kan dat resistentie tot gevolg hebben. Telomerase Normale cellen kunnen maar een beperkt aantal keer delen, totdat de telomeren niet meer deelbaar zijn. In veel carcinomen en sarcomen wordt het enzym telomerase gevonden. Dit enzym is fysiologisch te vinden in bijvoorbeeld spermatogonia en stamcellen, het zorgt ervoor dat het telomere DNA (TTAGGG) na deling weer hersteld wordt. Nu wordt onderzocht in welke mate telomerase van belang kan zijn bij diagnostiek (telomeraseactiviteit) en therapie (telomeraseremmers). Tumorprogressie Tumorprogressie is een proces waarbij steeds agressievere tumorcellen ontstaan door genetische instabiliteit. Het kan zijn dat stromacomponenten nieuwe genetische afwijkingen induceren, maar de genetische instabiliteit op zich zelf zorgt ook voor meer afwijkingen (zowel puntmutaties als op chromosomaal niveau). Tumorprogressie zorgt voor resistentie tegen therapie en zeer agressieve groei (in toenemende mate). Stromareactie ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica Tumoren zijn monoklonale celpopulaties, oftewel ontstaan uit één cel, die zich aan de fysiologische groeiregulatie heeft onttrokken. Wanneer de tumorcel is gegroeid tot een klompje cellen van ongeveer 1 mm3 ontstaat er in het centrum hypoxie, wat een programma van genexpressie in gang zet met als gevolg stimulatie van de proliferatie. Tumorcellen induceren groei van stromale cellen en andersom produceren stromale cellen factoren die de tumorcellen stimuleren. Hormonale factoren Het is aangetoond dat hormonen invloed hebben bij bepaalde soorten kanker. Ze zijn vaak echter niet van belang bij de initiatie maar wel bij de promotie, voornamelijk in de proliferatieve activiteit. Immunologische factoren Waarneming heeft ons geleerd dat er tumorcellen mogelijk in een vroeg stadium opgeruimd kunnen worden door het immuunsysteem. Dit systeem faalt echter vaak, wat niet verwonderlijk is als je bedenkt dat tumorcellen geen lichaamsvreemde antigenen in zich dragen, ze zijn ontstaan uit lichaamseigen materiaal. Sommige tumorcellen maken wel zulke abnormale eiwitten dat deze toch herkend kunnen worden door (T-)lymfocyten. Een kwart van de mensen wordt in de loop van hun leven met kanker gediagnosticeerd, 5-10% hiervan is genetisch bepaald (dat wil zeggen: alle kanker is genetisch, maar een mutatie in een somatische cel wordt niet doorgegeven, in tegenstelling tot een mutatie in een gonadische cel genetische predispositie voor nakomeling). Het aantal gediagnosticeerden wordt hoger naarmate er meer veroudering van de bevolking plaatsvindt omdat kanker het meest voorkomt bij patiënten boven de 60 jaar. Erfelijke kanker komt echter vaak al op veel jongere leeftijd voor. Bij erfelijke kanker kun je een duidelijk overervingpatroon in de stamboom zien (meestal autosomaal dominant), familiaal verschilt hierin dat het wel vaker in de familie voorkomt maar er geen duidelijk patroon zichtbaar is (kan ook stochastisch zijn). Een derde kenmerk van erfelijke kanker is dat er vaak een tweede tumor ontstaat (bilateraal bij gepaarde organen bijvoorbeeld de beide ogen, multifocaal of in verschillende organen). Het vaststellen van een genetisch defect bij een kankerpatiënt is het diagnostisch onderzoek, het onderzoeken van een gezond persoon naar dit genetische defect wordt predictief onderzoek genoemd. Als er in een familie een erfelijke kanker voorkomt, kan het nog steeds zijn dat er een persoon in deze familie dezelfde ziekte heeft, maar dat deze niet is ontstaan door de aangeboren genetische afwijking. Dit wordt wel een fenokopie genoemd (fenotype is gelijk maar oorzaak verschillend), het komt voor bij vaak voorkomende kankers zoals borstkanker waarvan het populatierisico immers 10% is. Erfelijk mamma- en ovariumcarcinoom ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica Mamacarcinoom is met een populatierisico van 10% de meest voorkomende tumor onder vrouwen in de westerse wereld. Bij mannen is er vaak non-penetrantie. Meestal is de oorzaak van erfelijke borstkanker in combinatie met ovariumkanker een mutatie in BRCA1- of BRCA2-gen. Bij site-specific mammacarcinoom (geen ovariumkanker) een enkele keer ook, maar vaker ligt de mutatie in andere genen. Een mutatie in de BRCA-genen geeft bij vrouwen een kans van 60-80% op ontwikkeling van mammacarcinoom tegen 7% bij mannen (BRCA2). Wat betreft ovariumkanker geeft BRCA1-mutatie 30-60% en BRCA2-mutatie 5-20%. Veelal komen deze tumoren al op relatief jonge leeftijd tot uiting. Hiernaast is er ook verhoogd risico op verschillende andere tumoren zoals in de pancreas. Wanneer een mutatie is aangetoond wordt periodiek onderzoek aangeraden vanaf 25 jaar of 5 jaar voor de leeftijd van diagnose van mammacarcinoom bij het jongste familielid (maandelijks zelfonderzoek, jaarlijks palpatie door specialist, MRI en mammografie). Bij BRCA-mutaties wordt vanaf 35-jarige leeftijd ook gynaecologisch onderzoek aangeraden om ovariumkanker op te sporen. Eventueel kan ervoor gekozen worden om een preventieve mastectomie of profylactische bilaterale salpingo-ovariëctomie uit te voeren (vooral de laatste omdat periodieke controle van de ovaria niet effectief blijkt te zijn). Lynch-syndroom / Hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom Veroorzaakt door mismatch-repair-gendefecten (autosomaal dominant overerfbaar). Dragers van een dergelijke mutaties hebben 25-70% kans colorectaal carcinoom te ontwikkelen. Gemiddelde leeftijd van diagnose is 45 jaar, tegen 65 jaar bij niet erfelijke colonkanker. Meestal is het erfelijke carcinoom proximaal gelokaliseerd, terwijl niet erfelijke carcinomen vaak in het distale deel van het colon voorkomen. Er is een grote kans op het ontstaan van een tweede primaire tumor. Pathologisch onderzoek toont veel lymfocyten in en rond het tumorweefsel. Er zijn geen specifieke klinische symptomen dus de diagnose van lynch syndroom is erg lastig. Er zijn in ieder geval niet veel poliepen aanwezig. Vaak is er sprake van een microsatellieteninstabiliteit in het gehele genoom die zijn veroorzaakt door genmutaties in mismatch-repairgenen (MSH2,MSH6, MLH1,PMS2). Deze kunnen gevonden worden in 50% van de families die verdacht zijn van HNPCC. Aan lynch-syndroom-patiënten (en eerstegraadsverwanten) wordt geadviseerd vanaf 25 jaar om de 2 jaar een coloscopie te laten doen. Bij vrouwen wordt ook periodieke screening van het endometrium geadviseerd, bij families waarin maagkanker of kanker van de urinewegen wordt vastgesteld ook respectievelijk gastroduodenoscopie of cytologisch onderzoek van het urinesediment (evt. echografie). Screening blijkt erg effectief: het zorgt voor een reductie van 60% in het aantal gevallen van colorectaal carcinoom. Voor screening van met lynch-syndroom geassocieerde tumoren is de effectiviteit niet bewezen. Familiaire Adenomateuze Polyposis ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica Patiënten ontwikkelen al op zeer jonge leeftijd (10-25 jaar) honderden tot duizenden (premaligne) poliepen in colon en rectum. Poliepen kunnen ook voorkomen in de maag (geen maligne degeneratie) en in het duodenum (5% kans op maligne degeneratie). De oorzaak is meestal een mutatie in het APC-gen (autosomaal dominant overerfbaar), deze mutatie kan bij circa 80% van de families waarin FAP voorkomt gevonden worden. Geadviseerd wordt om bij nakomelingen van FAP-patiënten om de 2 jaar een sigmoïdoscopie uit te voeren. De behandeling is altijd operatief: - - Subtotale colectomie: er wordt een ileorectale anastomose aangelegd, er blijft nog 10-15 cm rectumslijmvlies zitten waardoor er nog steeds kans op rectumcarcinoom blijft. Rectoscopie ten minste twee maal per jaar is aangewezen. Totale proctocolectomie: er wordt een ileoanale-pouch anastomose aangelegd. Er blijft meestal nog 1-2 cm rectumslijmvlies zitten dus periodieke controle blijft aangewezen. Hierbij ontwikkelen zich soms adenomen in de pouch, maar deze hebben een zeer kleine kans op maligne degeneratie. MUTYH-geassocieerde polyposis Mildere vorm van polyposis (vaak minder dan 100 poliepen die vaak op latere leeftijd worden vastgesteld). MUTYH-genmutaties zijn autosomaal recessief overerfbaar. Er is ook een verhoogd risico op poliepen/carcinoom in maag en duodenum. Bij meer dan 10 adenomateuze colonpoliepen bij een patiënt jonger dan 60 jaar moet er gedacht worden aan MUTYH-polyposis. De mutatie wordt bij ongeveer een kwart van de mensen met meer dan 10 tot 15 adenomen aangetoond. Geadviseerd wordt om vanaf 20 jarige leeftijd eens per 2 jaar een colonoscopie te laten doen. Overige erfelijke tumoren 5-10% van de gevallen van prostaatkanker is erfelijk (HPC). Erfelijke belasting geeft 30% kans op het ontwikkelen van prostaatkanker, de gemiddelde leeftijd van diagnose (60 jaar) ligt slechts enkele jaren lager dan wanneer het niet erfelijk is. Bij het ontstaan van melanomen is eveneens 5-10% van de gevallen erfelijk (FAMMM, autosomaal dominant). Bij verdenking op FAMMM wordt jaarlijkse inspectie van de huid aangeraden. Van bijna alle nog niet besproken tumoren zijn er ook wel erfelijke varianten, maar dit is erg zeldzaam (vaak minder dan 1% van de gevallen). Enkele zeldzame tumorsyndromen die nog wel van belang zijn: - Neurofibromatose type 1. Belangrijke symptomen zijn café au lait vlekken, sproeten in liezen/oksels, Lisch nodules (vlekken in de iris), neurofibromen op de huid, leerproblemen. Multipele Endocriene Neoplasie type 1 (tumoren in bijschildklier, pancreas en hypofyse), type 2a en type 2b Von Hippel-Lindau-syndroom. Belangrijke manifestaties zijn hemangioblastoom, feochromocytoom (bijniertumoren) en niercelcarcinoom. ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica Belangrijk in de epidemiologie is de frequentie van kanker: sterftecijfer, prevalentie en incidentie. Het verschil tussen de laatste twee is dat het bij prevalentie gaat om het vóórkomen van een bepaalde ziekte op een bepaald moment (wat er al is), terwijl het bij incidentie gaat om het aantal nieuwe gevallen op een bepaald moment (gebeurtenissen). Houdt wanneer je in een grafiek werkt met persoonjaren (=pj) of incidentie rekening met het volgende: een klassieke fout is om aan te nemen dat het gegeven verandert naarmate je vordert op de x-as (bijvoorbeeld ouder worden). Het is echter een momentopname, het hoeft niet zo te zijn dat elke groep hetzelfde risicopatroon volgt. Meerstapsproces van Huxley In het idee van kanker als meerstapsproces (Huxley) is epidemiologie belangrijk gebleken; mathematisch is berekend dat een cel 6 stappen moet doorlopen voordat hij kwaadaardig zou ontaarden en er klinisch manifeste kanker ontstaat. In dit (gedateerde) model wordt ervan uitgegaan dat leeftijd de belangrijkste factor is in het ontstaan van kanker, daarnaast wordt er rekening gehouden met toeval. Verschillende exogene invloeden kunnen het proces versnellen doordat ze het verblijf van een celpopulatie in een bepaalde fase verkorten en snel laten overgaan naar de volgende fase. Als deze exogene invloeden pas laat in het proces ingrijpen (bijvoorbeeld de voorlaatste stap tot klinische manifestatie) dan kan het wegnemen van deze factor op jongere leeftijd zeer goed preventief werken, grijpt het daarentegen vroeg in het proces in dan is het kwaad vaak al geschied. In deze theorie zou iedereen kans lopen maligniteit te ontwikkelen, in de praktijk zou dit nooit kunnen gebeuren in de duur van 1 leven. Er moet dus sowieso een of er moeten meerdere stadia drastisch ingekort worden. Causaliteitsmodel van Lanes Er is geen toeval, er zijn vele samenstellende oorzaken waarvan je er bepaalde nodig hebt om kanker te ontwikkelen. Omdat de oorzaken meestal onbekend zijn, wordt het vaak onterecht als toeval gezien. Noodzakelijke oorzaak A is bijvoorbeeld voor baarmoederhals kanker: het hebben van een baarmoeder. Deze oorzaak is een voorwaarde, maar op zichzelf kan het nooit de enige reden zijn voor de ontwikkeling van kanker. Daarvoor zijn ook oorzaak B, C etc. nodig (en dit zijn niet voor elke persoon dezelfde oorzaken). Diagnose van kanker moet de volgende informatie geven: - Tumortype (orgaan van origine) Stadiering (TNM) Prognostische kenmerken Predictieve kenmerken Prognostische kenmerken geven informatie over het ziekteverloop. Deze kenmerken kunnen afhankelijk zijn van de patiënt (bijvoorbeeld: roker?) of van de ziekte (bijvoorbeeld: metastasen?). Predictieve kenmerken zeggen iets over de reactie van de tumor op een bepaalde behandeling. ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica TNM-classificatie Gebaseerd op de wijze van uitbreiding van een kanker. Tumoren kunnen zich lokaal (invasie), lymfogeen of hematogeen uitbreiden. Hier vloeien de componenten van het TNM-systeem voort: - - T = lokale tumoruitbreiding Tis (in situ), T1, T2, T3, T4 toenemende uitgebreidheid, Tis heeft de basale membraan nog niet doorbroken, daarna gaat het steeds een laag dieper N = metastasering van lymfenodi N0, N1, N2, N3 M = metastasering op afstand M0, M1 Op basis van de TNM-classificatie worden de tumoren ingedeeld in een stadium (I tot en met IV), de regels voor deze stadiering verschillen per tumorsoort. In de praktijk moeten we een klinische stadiering en een pathologische stadiering onderscheiden: de eerste is op basis van de bevindingen voor de behandeling (lichamelijk onderzoek, beeldvorming e.d.) en de tweede is hierop gebaseerd met aanvulling van informatie uit het pathologisch onderzoek (het kan bijvoorbeeld zijn dat het op een CT leek dat een bepaalde lymfeknoop aangetast was, maar dat na pathologisch onderzoek er geen kanker in bleek te zitten). Klinische symptomen Tegen de tijd dat een tumor een massa heeft bereikt waarop er klinische symptomen verschijnen, is hij vaak al op driekwart van de tijd tussen het ontstaan vanuit één cel tot de dood. Toch is er bij meer dan 40% van de patiënten dan nog geen sprake van metastasering en is loco-regionale behandeling dus mogelijk. Een primaire tumor veroorzaakt in de eerste plaats vaak lokale symptomen (moeite met slikken, zwelling e.d.). De mechanismen die symptomen door de primaire tumor veroorzaken zijn verdringing van normaal weefsel, obstructie van tubulaire structuren en ingroei van bloedvaten. Daarnaast zijn er symptomen veroorzaakt door de metastasen zoals pijn en functieverlies. Vaakst voorkomend zijn botmetastasen, dit kan hypercalciëmie en botbreuken veroorzaken, met als ergste mogelijke gevolg neurologische uitval door epidurale compressie. Ten slotte zijn er de paraneoplastische verschijnselen, die niet een direct gevolg zijn van de tumorgroei (bijvoorbeeld metabole veranderingen, aspecifieke symptomen als vermoeidheid). Niet te vergeten is dat een volkomen asymptomatische patiënt zich al wel in een vergevorderd stadium van kanker kan bevinden! Zeven tekenen van gevaar: - Ulcus dat niet geneest Ongewone bloeding of uitscheiding uit natuurlijke lichaamsopening Pijnloze zwelling Blijvende maag-/ darmklachten, gewichtsverlies Verandering in kleur of afmeting van wrat, moedervlek of vroeger normale huid ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica - Blijvende heesheid, aanhoudende hoest of slikklachten Onverklaarde verandering in vroeger normale stoelgang Testkarakteristieken Omdat kanker zozeer een multifactorieel bepaalde ziekte is, kun je niet gemakkelijk op basis van de symptomen een diagnose stellen. De effectiviteit van (vereenvoudigde) diagnostische tests kan gemeten worden door sensitiviteit en specificiteit. Sensitiviteit wil zeggen dat het grootste deel van de patiënten die de betreffende ziekte hebben als zodanig worden herkend (weinig vals-negatieve uitslagen). Een hoge specificiteit is er juist wanneer mensen die de ziekte niet hebben, niet onterecht een positieve uitslag krijgen (weinig vals-positieve uitslagen). Voorbeeld: stel dat we op basis van het al dan niet hebben van een neus willen aangeven of een vrouw borstkanker heeft. Deze test heeft een hoge sensitiviteit: alle vrouwen met borstkanker hebben een neus, dus een positieve uitslag. Er is echter een zeer lage specificiteit: alle vrouwen zonder borstkanker hebben ook een neus en hebben dus allemaal een vals-positieve uitslag. Om te bepalen of een test geschikt is moet dus zowel de sensitiviteit als de specificiteit in aanmerking genomen worden. Hiervoor is de aannemelijkheidquotiënt bedacht, die beschrijft de kans op ziekte over niet ziekte bij een positief dan wel een negatief resultaat. Door middel van een ROC-curve (twee testkarakteristieken tegen elkaar uitgezet op verschillende afkappunten) kun je determineren wat het juiste afkappunt is; de overgang tussen normaal en afwijkend. Wanneer je een bepaalde afwijking wilt uitsluiten kan er gebruik gemaakt worden van rule-out of uitsluitingdiagnostiek. Hiervoor moet een test gebruikt worden met een zo hoog mogelijke sensitiviteit, specificiteit is van ondergeschikt belang. Bij een vermoeden kan het tegenovergestelde gebruikt worden; de rule-in of bevestigingdiagnostiek. Hiervoor wordt juist een test met hoge specificiteit gebruikt. Beeldvorming De doelstelling van alle beeldvormende technieken is om na anamnese, klinisch onderzoek en labo resultaten, de mogelijke tumor te detecteren. Als de tumor aanwezig is dan kan deze gekarakteriseerd worden; goed- of kwaadaardig? Een kwaadaardige tumor kan vervolgens gestageerd worden volgens TNM-classificatie waardoor bepaald kan worden hoe de tumor behandeld gaat worden. Tijdens of na behandeling kan er een RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) gemaakt worden, met als uitkomst: - Complete respons (CR), alle letsels zijn volledig verdwenen Partiele respons (PR), meer dan 30% vermindering van diameter Progessieve ziekte (PZ), een nieuw letsel of meer dan 20% toename van diameter t.o.v. minimale waarde na behandeling Stabiele ziekte (SZ), onvoldoende verandering voor kwalificatie als PR of PZ ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica Voor het maken van een RECIST kijk je naar door de radioloog bepaalde target letsels, dit zijn er maximaal 5 in totaal en maximaal 2 per orgaan, ze worden gebruikt om te kijken of er respons of juist progressie plaatsvindt. Non-target letsels zijn bijvoorbeeld te klein, slecht afgelijnd of er waren simpelweg al genoeg target letsels, ze mogen wel gebruikt worden om progressie aan te tonen maar niet voor respons. De twee referentie punten in de patiëntevaluatie zijn Baseline (ten hoogste 4 weken voor de behandeling, om respons te meten) en Nadir (laagste punt, om progressie te meten). De verschillende vormen van radiologie zijn: - - - - Conventioneel röntgenonderzoek. Voordeel: hoge spatiële resolutie. Nadeel: superpositie (structuren worden over elkaar heen geprojecteerd) en lage contrast resolutie. Holle organen kunnen wel zichtbaar gemaakt worden door contrastmiddelen (jodium, barium, lucht). Digitale radiografie. Hetzelfde als het voorgaande, maar dan digitaal. Computertomografie. Er wordt ook gebruik gemaakt van röntgenstraling maar van alle kanten rondom. Er is dus geen sprake van superpositie. Er is een zeer hoge contrastresolutie, maar een lagere spatiële resolutie. Dit kan tegen elkaar uitgewisseld worden, afhankelijk van het soort onderzoek, door bijvoorbeeld de stralingsdosis te variëren. Echografie. Hoge spatiële resolutie maar zeer lage contrastresolutie. Voordelen zijn dat het snel, gemakkelijk, goedkoop en zonder ioniserende straling werkt en dat het realtime beelden oplevert (nuttig tijdens biopteren). Magnetische resonantie. Er wordt geen ioniserende straling gebruikt. De opnametijd is erg lang, wat tot bewegingsartefacten kan leiden. Magnetische-resonantiespectroscopie. Hiermee kan de chemische samenstelling van weefsels bepaald worden. Dit geeft zowel informatie over de locatie van de tumor als over de agressiviteit. Nucleaire geneeskunde In tegenstelling tot de radiologie, waarbij de patiënt een hogere stralingsdosis krijgt naarmate er meer foto’s gemaakt worden (geldt uiteraard niet voor echo en MR), wordt bij de nucleaire geneeskunde een radioactieve stof in de patiënt ingebracht. De foto’s worden vervolgens gemaakt door een gammacamera die zelf geen straling uitzendt, het aantal foto’s heeft dus geen invloed op de stralingsdosis, deze wordt bepaald door de halfwaardetijd van het gebruikte radioactieve isotoop. Bij een tomografische opname draait de camera rondt de patiënt om een 3d-beeld te verkrijgen. Scintigrafie: meeste functies zijn verouderd (door de komst van echo en CT), enkel bot- en jodiumscintigrafie worden nog gebruikt, evenals enkele nieuw ontwikkelde technieken. Met botscintigrafie zijn hotspots te zien bij osteoblastische activiteit (=herstel) op plaatsen waar botschade is, door welke oorzaak dan ook. De sensitiviteit is dus hoog, maar de specificiteit laag. Bij de therapie evolutie moet wel rekening gehouden worden met flare-up: vlak na therapie is er een verhoogde osteoblastische activiteit, alvorens er normalisatie optreedt. Jodiumscintigrafie wordt ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica gebruikt voor therapie bij tumoren in de schildklier en om schildklierresten op te sporen na verwijdering van carcinomen, aangezien jodium door de schildklier opgenomen wordt. PET-scan: positronemissietomografie is een vorm van scintigrafie. De gebruikte radio-isotopen hebben een veel kortere halfwaardetijd (tot 8 minuten). De merkerstof stapelt op in cellen die verhoogde glucosevraag hebben. Het is dus niet erg specifiek, ook bij bijvoorbeeld infectie/ inflammatie is er verhoogde glucosevraag. Het apparaat heeft net als bij CT de vorm van een ring, gammastraling wordt gemeten aan tegenoverliggende zijden, afgebogen straling wordt er uitgefilterd. Anatomische informatie is erg gering. CT kan een restmassa tonen, terwijl uit PET-scan blijkt dat er volledige remissie is. Dit komt omdat volume een laattijdige maat is, tumor afname kan maanden duren terwijl op een PET-scan na één kuur al verbetering/remissie te zien is. Metastasen De aan- of afwezigheid van lymfekliermetastasen is van belang voor de prognose van een patiënt. Met echografie, CT of MRI kunnen de klieren worden afgebeeld, maar enkel de grootte kan beoordeeld worden. Er is geen onderscheid tussen reactief vergrote klieren en metastasen, en metastasen in niet-vergrote klieren kunnen niet worden opgemerkt. Er wordt dan ook pas met zekerheid van een metastase gesproken als dit door een patholoog cytologisch bevestigd is. Met PETscan kan wel het kliermetabolisme beoordeeld worden, hier is echter wel een minimale letselgrootte van 5 tot 10 mm vereist, dus micrometastasen kunnen niet opgespoord worden. Een andere toepassing van nucleaire geneeskunde is het opsporen van de sentinel/schildwachtklier. Dit is de eerste klier die het vocht vanuit de tumor ontvangt. Als deze niet aangetast is, dan zijn er waarschijnlijk geen verdere aangetaste lymfeklieren. De beslissing of een klier aangetast is of niet moet altijd van de patholoog komen. Het verwijderen en onderzoeken van de sentinel node voorkomt dat zoals vroeger bijvoorbeeld rigoureus de volledige okselklier populatie wordt verwijderd. Endoscopie Bij endoscopie worden drie gebieden onderscheiden: - Hoge gastro-intestinale tractus: vanaf de mond tot aan de angulus van Treitz (overgang van duodenum naar jejunum t.h.v. diafragma), voor dit gedeelte wordt een gastroscoop gebruikt. Middelste gastro-intestinale tractus: vanaf de angulus van Treitz tot aan de klep van Bauhin (overgang van ileum naar colon), voor dit gedeelte wordt een enteroscoop gebruikt. Lage gatro-intestinale tractus: vanaf de klep van Bauhin tot aan de anus, voor dit gedeelte wordt een colonoscoop of anuscoop gebruikt. Naast door gastro-enterologen wordt endoscopie ook gebruikt door KNO-artsen, urologen en gynaecologen. Gastroscopie is het onderzoek van keuze bij slokdarmcarcinoom, maagcarcinoom, ampulloom (papil van Vater-carcinoom) of maagulcus. Met endoscopische ultrasonografie kunnen carcinomen gestadieerd worden. Enteroscopie kan enerzijds gebeuren d.m.v. een videocapsule (bij digestief bloedverlies dat niet toe te schrijven is aan een pathologie in de hoge en lage tractus). Dit is een zeer eenvoudig onderzoek voor de patiënt, deze slikt de capsule gewoon in en er worden ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica beelden doorgestuurd naar een ontvanger, het is echter zeer duur tegen de louter diagnostische winst. Anderzijds is er de double-balloon-enteroscopie waarbij via de orale en de anale weg getracht wordt de dunne darm te bekijken, dit is zeer invasief en er is een geringe kans om het volledige onderzoek uit te kunnen voeren. Colonoscopie is een standaardprocedure bij de work-up en behandeling van ziekten van de dikke darm, tegelijkertijd kan het colon zichtbaar gemaakt worden, biopsieën van eventuele laesies genomen worden en laesies in toto verwijderd worden. Laparoscopie is het inbrengen van een endoscoop via de navel, waardoor de anterieure peritoneale ruimte zichtbaar gemaakt kan worden. In de preklinische fase worden medicamenten getest in vitro of op proefdieren. Translationeel onderzoek is de schakel van deze preklinische fase (fundamenteel onderzoek) naar klinisch onderzoek. Therapieën worden gevormd en op de patiënt toegespitst. Klinisch onderzoek naar geneesmiddelen tegen kanker verloopt via een aantal fasen: - Fase-0-onderzoek (mircodoseonderzoek), op subtherapeutische blootstellingniveaus, het gaat om zeer lage doses waarbij geen therapeutisch of diagnostisch doel nagestreefd wordt. Fase-I-onderzoek, werkt vaak met uitbehandelde patiënten die niet ernstig ziek zijn, met als doel de optimale dosis en het optimale toedieningschema te vinden en eventuele bijwerking. Fase-II-onderzoek, om de therapeutische werking te testen, bij patiënten met diverse soorten kanker. Geeft géén definitief bewijs! Fase-III-onderzoek, hier wordt, wanneer er in fase II is gebleken dat het te testen geneesmiddel een gunstig antitumoreffect heeft, een prospectieve studie uitgevoerd waarin het nieuwe middel met de bestaande standaard procedure wordt vergeleken (d.m.v. randomisatie). Deze fase kan erg lang duren omdat er veel patiënten nodig zijn om een statistisch verantwoorde conclusie te krijgen en omdat het eindpunt van een dergelijke studie ver in de toekomst kan liggen (bijvoorbeeld overleving, tijd tot progressie). Biopsie De diagnose kanker kan eigenlijk alleen gesteld worden na biopsie. Bij een incisiebiopt wordt slechts een klein stukje van de tumor weggenomen voor cytologisch of histologisch onderzoek. Dit is niet zonder gevaar, want de biopsieplaats is gecontamineerd met kwaadaardige cellen en als de tumor geperforeerd wordt kunnen er tumorcellen loskomen en gaan metastaseren. Bij een excisiebiopt ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica wordt de hele tumor weggesneden. Hierbij is het risico substantieel lager omdat de bloedtoevoer naar de tumor afgesloten wordt voordat de tumor verwijderd wordt. Curatieve of palliatieve chirurgie Curatieve chirurgie houdt in een volledige resectie van een kwaadaardige tumor (en eventueel het lymfedrainagegebied) waarbij geen aanwijzingen zijn voor metastasen op afstand. Na deze behandeling zou de patiënt dus kankervrij moeten zijn. Dit wordt ook wel R0-resectie genoemd. Als er microscopisch toch nog tumorresten terug te vinden zijn (bijvoorbeeld door tumor-spill) wordt er gesproken van een R1-resectie en als er nog macroscopisch tumorweefsel overblijft van een R2resectie. Als er voor of tijdens de chirurgische ingreep metastasen op afstand blijken te zijn, kan er geen sprake zijn van curatie en gaat het dus om palliatieve chirurgie met als doel verlichting van de klachten. Biologische aspecten Bij radiotherapie wordt gebruik gemaakt van ioniserende straling die elektronen uit atomen/ moleculen vrijmaakt. Deze elektronen en de hierbij gevormde radicalen kunnen DNA in de cel beschadigen. In gezonde cellen bevinden zich antioxidanten (die radicalen wegvangen) en er kan DNA-herstel plaatsvinden, waardoor gezonde cellen zich in tegenstelling tot kankercellen kunnen herstellen in de periode tussen twee therapiesessies. De kankercellen worden echter cumulatief beschadigd en sterven door apoptose of necrose. Omdat de cellen na bestraling nog wel functioneren, maar geen of slechts enkele delingen meer kunnen doormaken, is het effect van de therapie sneller zichtbaar bij sneldelende weefsels (enkele weken, tegenover enkele maanden bij langzaamdelend weefsel). Soms bevinden zich in (grotere) tumoren (necrotische) gebieden die minder goed geoxygeneerd zijn, op deze cellen heeft straling minder invloed. De 5 R’s bij bestraling: - Repair, gezond weefsel krijgt de tijd om te herstellen, tumorweefsel niet Redistributie, cellen in S-fase zijn relatief ongevoelig voor bestraling i.i.t. M-fase Repopulatie, als er teveel tijd tussen therapiesessies zit kunnen de tumorcellen weer prolifereren en gaat het effect verloren Reoxygenatie, hypoxische cellen zijn minder gevoelig voor bestraling, naarmate er cellen afsterven is er minder hypoxie en zullen de overlevende cellen alsnog aangetast worden Radiosensitiviteit, elk (tumor)weefsel heeft een andere sensitiviteit voor bestraling Fysische aspecten ONCOLOGIE Basis, Epidemiologie, Diagnostiek, Therapie, Genetica De doses die nagestreefd worden variëren van ~50 Gy bij microscopische tumorresten na chirurgie tot ~80 Gy bij primaire bestraling van macroscopische tumorweefsels. By brachytherapie wordt de stralingsbron zeer dicht bij of in de tumor gebracht en neemt de dosis sterk af op korte afstand, zodat de gezonde weefsels niet beschadigd worden. Bij teletherapie oftewel uitwendige bestraling wordt de bundel van buitenaf op het te bestralen gebied gericht. Er worden CT beelden gebruikt om de tumor te lokaliseren (met eventuele aanvulling van MRI of PET-scan over uitbreiding van de tumor), ook omdat CT informatie geeft over de verzwakking en absorptie van straling in het afgebeelde weefsel.
