24 april 2008

EMERITIFORUM K.U.LEUVEN
p.a. Senaat K.U.Leuven
“Eygen Heerd”
Minderbroedersstraat 5
B-3000 Leuven
EMERITIFORUM
Forumgesprek nr. 64
KATHOLIEKE
UNIVERSITEIT
LEUVEN
Predictief genetisch testen: weegt ‘het weten’ op tegen de
psychologische druk?
ONS KENMERK
UW KENMERK
LEUVEN,
18 april 2011
Sprekers: prof. Gert Matthijs
em. prof. Gerry Evers-Kiebooms
Moderator: prof. Jean-Pierre Fryns
Plaats: Lemairezaal, Faculty Club
Datum: donderdag 24 februari 2011
Aantal ingeschrevenen: 95
Aantal verontschuldigden: 22
Aantal deelnemers aan de lunch: 48
_____
Ter beschikking gestelde documentatie
- Gedichten, gebracht door em.prof.Annie Van Avermaet
- Het CME-UZ: een visie op de klinische genetica, PowerPointpresentatie van prof.Fryns
- CV van prof. Gert Matthijs, Ph.D.
- BRCA diagnose bij familiale borstkanker, PowerPointpresentatie van prof.Matthijs
- Beknopt CV van prof.dr.Gerry Evers-Kiebooms
- Predictieve genetische tests - Weegt “het weten” op tegen de psychologische druk? - Psychologische
aspecten van predictieve tests: Motieven en Impact, PowerPointpresentatie van em.prof.EversKiebooms
- ‘Die ziekte in mijn familie, krijg ik die later ook? Predictieve genetische en hun psychologische
betekenis’, hoofdstuk van Gerry Evers-Kiebooms uit het boek ‘Weten in woorden en daden’, lessen
voor de eenentwintigste eeuw, Universitaire pers Leuven, 2006, p.61-91. Uitgangspunt voor dit
hoofdstuk was het boek ‘Die ziekte in mijn familie, krijg ik die later ook? Predictieve genetische tests’
van Gerry Evers-Kiebooms en Myriam Welkenhuysen (Red.), LannooCampus, 2005
_____
Secretariaat : tel. 016/32 07 77 - Fax 016/32 37 38
e-mail : [email protected]
BLAD NR.
2
ONS KENMERK
UW KENMERK
LEUVEN,
Volgens de voorzitter van het Emeritiforum roept het onderwerp tal van vragen op: vragen van strikt
persoonlijke aard, vragen in verband met vrijheid en privacy, vragen naar het preventieve of selectieve
karakter van predictieve genetische tests, vragen in verband met de jacht op octrooien, …
Hij stelt prof. Fryns voor: deze is o.m. sedert 1987 het hoofd van klinische genetica aan het UZ, sinds
1990 buitengewoon hoogleraar en houder van verschillende wetenschappelijke prijzen.Hij is o.m.
Editor-in-Chief 'Genetic Counseling' en Associate Editor 'Clinical Genetics' en 'Prenatal Diagnosis'.
Em. prof. Van Avermaet brengt een poëtisch intermezzo met ‘Huntington’ van Magda Van Renterghem
(gedicht gekozen door em. prof. Evers-Kiebooms), ‘Het kind’ van Hanny Michaelis over dat dubbele
gevoel, en ‘Liedje’ van Judith Herzberg over onze keuzes en het delen van een pijnlijke waarheid.
Prof. Fryns leidt het onderwerp in aan de hand van zijn PPt, met een toelichting over het Centrum
Menselijke Erfelijkheid aan het UZ. Hij definieert het klinisch genetisch dienstbetoon als een
multidisciplinaire raadplegingsactiviteit voor diagnose en erfelijkheidsadvies, met als belangrijke vraag:
hoe met mensen omgaan en trachten hun leed te verminderen? Het CME (zie organogram) opgericht in
1966 en met een exponentiële groei vanaf 1975, behoort tot het departement Menselijke Erfelijkheid.
Essentieel is dat geen goede patiëntenzorg mogelijk is zonder een goed onderzoek, want een
genetische raadpleging overstijgt de individuele persoon. Een diagnose als Huntington bijvoorbeeld
heeft haar repercussies op het hele gezin en een predictief onderzoek is niet mogelijk zonder kennis
van een gendefect.
Volgens hem zijn de grote principes van de werking van het CME de lage drempel (geen privé
geneeskunde, want elke raadpleging is er ten slotte privé!), de uitgebreide multidisciplinaire benadering,
de lange termijn follow-up, het klinisch-wetenschappelijk onderzoek en de informatie (de mensen willen
‘weten’) en samenwerking met patiëntenverenigingen. Dankzij de technologie worden diagnoses
bevestigd en zo kan opvang worden aangeboden. Er is diagnostisch en predictief onderzoek; bij dit
laatste worden ook mensen uit de familie predictief getest.
Vóór het begin van hun respectieve inleiding, stelt de moderator-inleider ook de beide sprekers voor
met hun c.v.
Prof. Matthijs, Dr Farmaceutische Wet. en moleculair geneticus, handelt in het bijzonder over
borstkanker. In zijn PPt staat BRCA voor ‘breast cancer’. Borst- of eierstokkanker is een belangrijke
kanker bij vrouwen: op de leeftijd van 80 jaar zijn ongeveer 1 op 10 vrouwen er mee geconfronteerd, en
elk jaar komen er in ons land 10.000 nieuwe gevallen bij (dia’s 2 en 3). Dit soort kanker is een gevolg
van cumulatieve risico’s en begint met een genetisch defect in een cel. Bij 10 % is er een familiale
geschiedenis: de kanker zelf is niet erfelijk, soms wel de genetische voorbeschiktheid om hem te
ontwikkelen. Predictief testen vóór de aandoening kan dus belangrijk zijn.
2
BLAD NR.
3
ONS KENMERK
UW KENMERK
LEUVEN,
In 1994 en 1995 werden BRCA1 en BRCA2 ontdekt, twee relatief grote genen, met mutaties overal. Bij
de drager van één van die mutaties verhoogt de kans op kanker zeer sterk (dia 4). Deze nieuwe
inzichten verhoogden aanzienlijk de hoeveelheid werk in labo’s, wat tot het inzetten van robots noopte.
Omwille van economische redenen kan de dure - een kost tot 2000 € per persoon - borstkankertest
trouwens niet aan elke vrouw worden aangeboden: slechts een vrij gering percentage van hen behoort
immers tot een familie met een verhoogd risico. Zie daarover de zeer belangrijke dia 13 ‘Risico’s op
borstkanker’, met het er aan voorafgaande diagram: GM=grootmoeder, T=tante en BRCA1 dat duidt op
een persoon die de mutatie draagt. Bijgevolg worden voor dit complexe onderzoek alleszins eerst de
familiale gevallen gescreend. Voor mutatie-analyse bestaan een reeks indicaties om tot een goede
selectie van families te komen.
Wat de predictieve of presymptomatische tests betreft (belangrijke informatie daaromtrent in de dia’s 17
en 18), dient ook opgemerkt dat het niet is omdat er geen mutaties gevonden werden, dat er geen hoog
risico op borstkanker aanwezig is! Het aantal predictieve tests per jaar gaat in stijgende lijn, met nu al
meer dan 2000 families in het UZ getest op 10 jaar tijd. De familiale informatie komt ook evenwel
dikwijls niet door… en dit is één van de probleemsituaties waaraan de onderzoekers het hoofd te
bieden hebben.
Prof. Matthijs wijst in dit verband ook op de snelle technologische ontwikkelingen in deze materie, en
met name op de nieuw machine ‘Massive parallel sequencing’, die toelaat al op een week één genoom
te lezen. Op een paar weken kunnen nu tientallen patiënten gescreend worden, maar de relatief lange
wachttijd is nu die op stalen… Hij geeft ook toelichting bij BRCA-onderzoek op het ‘Next generation
sequencing’ platform, wat mogelijkheden schept voor 40, eventueel 80, patiënten, in één run, maar
meteen problemen voor een snelle data-analyse stelt.
Tenslotte heeft de spreker het over een heuse octrooienoorlog in de biotechnologie, die zich dikwijls
tussen Europa en Amerikaanse bedrijven afspeelt en waarmee grote bedragen gemoeid zijn. Zie
daarover ondermeer onder ‘Europe’s Patent Rebellion’ zijn eigen artikel ‘The European opposition
against the BRCA gene patents’. Familial Cancer. 5:95-102 (2006), en een - voor ons althans hoopvolle Amerikaanse rechterlijke uitspraak van maart 2010: ‘Judge invalidates human gene patent’.
Em. prof. Evers-Kiebooms, dr. in de psychologie, tot einde vorig jaar hoofd van psychosociale genetica
(zie www.kuleuven.be/PsychoGen voor publicaties van de groep en voor informatieve brochures),
vertrekt in haar PPt-inleiding van de begrippen onzekerheid en risico, inherent aan het leven… Zij
onderscheidt predictieve tests van genetische susceptibiliteitstests. Allebei bij symptoomloze personen,
maar in het eerste geval gaat het om monogene aandoeningen (bepaald door één gen) en in het
tweede geval gaat het om multifactoriële aandoeningen (bepaald door vele genen en
omgevingsinvloeden en hun interactie). DNA-onderzoek gebeurt in het tweede geval voor één of enkele
van de (vele) genen die een rol spelen bij het ontstaan van een multifactoriële aandoening, en heeft
een beperkte voorspellende waarde. Sommige aandoeningen die later in het leven tot uiting komen, zijn
3
BLAD NR.
4
ONS KENMERK
UW KENMERK
LEUVEN,
bepaald door één gen en bij een predictieve test wordt dan gezocht naar een mutatie in dit éne gen.
Andere aandoeningen zijn altijd multifactorieel en nog andere zijn meestal multifactorieel, maar in een
klein % van de gevallen monogeen overgeërfd: dit laatste is het geval voor sommige vormen van
kanker. Het percentage personen met de mutatie dat effectief de ziekte krijgt kan verschillen van
aandoening tot aandoening; dat is het begrip penetrantie. Er zijn voor de dragers van de mutatie soms
maar niet altijd preventieve maatregelen mogelijk, naargelang van de ziekte. Predictief testen kan
alleen in genetische centra van universitaire ziekenhuizen binnen een multidisciplinaire aanpak, op
maat gesneden van de betrokkenen en het is essentieel dat de betrokkenen zelf de beslissing nemen
om zich al dan niet te laten testen.
Wat betreft de psychologische aspecten van deze tests en m.n. die voor de ziekte van Huntington, is er
vooraf altijd psychologische counseling: beslissingsondersteuning, inschatten sociale steun en
emotionele ondersteuning. Reflectietijd en uiteraard een deskundige aanpak zijn in deze fase zeer
belangrijk. In een aantal gevallen gaat men niet door voor een predictieve test (dia 21), in andere
gevallen wel (dia 22). Het onderzoek naar de psychologische impact van de tests situeert zich op het
vlak van het psychologische welbevinden na 5 jaar (dia 24), op het vlak van de relatie met de partner
en de eventuele klinische implicaties eraan verbonden (dia’s 25-28) en op de impact op
zwangerschappen (dia’s 29-30), in het bijzonder met een partner drager van de Huntingtonmutatie. Wat
dit laatste betreft, zijn de testmogelijkheden: prenatale diagnose gedurende de zwangerschap met
vlokkentest en pre-implantatie genetische diagnose.
Prof. Evers-Kiebooms vermeldt eveneens het predictief testen voor erfelijke kankers, erfelijke
hartaandoeningen (www.uzleuven.be/ceh) en andere (dan de ziekte van Huntington)
neurodegeneratieve aandoeningen die dominant erfelijk zijn, zoals de erfelijke vorm van ALS en de
erfelijke vorm van de ziekte van Alzheimer. Vooral borstkanker bij vrouwen, voor 5 à 10 % autosomaal
dominant erfelijk, wordt onder de aandacht gebracht, en speciaal de risico’s voor vrouwen - en mannen:
‘de vergeten schakels’ - bij wie een predictieve test een BRCA1- of BRCA2-mutatie detecteert. Een
regelmatige medische follow-up… of de moeilijke optie van preventieve chirurgie (borsten, eierstokken,
eileiders), waarbij zoals het i.c. altijd evident is, de beslissing door de vrouw in kwestie moet genomen
worden. In al deze omstandigheden is er een belangrijke nood aan psychologische ondersteuning!
Het predictief testen van minderjarigen is een aparte problematiek; het principe is het uitstel tot de
meerderjarigheid, tenzij er eerder een direct medisch voordeel is. Bij predictief testen van minderjarigen
als er geen preventieve maatregelen zijn, geldt als vuistregel: terughoudendheid en een voorzichtige
aanpak bij gebrek aan empirische evidentie.
En tenslotte: of ‘weten’ beter of slechter is dan ‘niet weten’ hangt af van heel veel factoren.
_____
V. Er werd geponeerd dat niet-dragers zich schuldig voelen na het bekendmaken van de uitslag (dia 26
PPt Evers-Kiebooms). Hoe is dit te verklaren?
4
BLAD NR.
5
ONS KENMERK
UW KENMERK
LEUVEN,
A. Dit heeft te maken met het feit dat men in een familie leeft waarin men verder geconfronteerd wordt
met personen met de ziekte… Bovendien wordt dan aan eventuele risico’s voor broers of zusters
gedacht.
Het is een gekend fenomeen: ‘survivors guilt’/syndroom, bijvoorbeeld in concentratiekampen.
V. Kan men inderdaad geen DNA van overledenen afnemen? Of is het alleen een praktisch probleem?
A. De eerste vraag die zich hier stelt is natuurlijk hoe genetisch tests uitvoeren op overledenen die geen
toelating daartoe meer kunnen geven. Is dat ethisch?
Technisch gezien kan tumorweefsel wel diepgevroren bewaard blijven op een dienst pathologie (met
formol wordt het al wel heel wat moeilijker). In dat geval moet toch toelating aan de familie gevraagd
worden.
V. Quid met proeven op embryo’s, meestal in vitro? Moet een wetenschapper zich inhouden voor een
kerkelijk standpunt ter zake, of er zich van af maken met ‘we doen alleen proeven op embryo’s die toch
weggegooid worden’?
A. Er kan gewezen worden op het advies daarover van het Belgisch Raadgevend Comité voor Bioethiek (waarvan em. prof. Evers-Kiebooms lid is). Het antwoord op de gestelde vraag hangt uiteraard af
van het statuut dat men aan het embryo toekent, een zeer ingewikkelde materie trouwens.
Standpunten daarover van universiteiten met andere meningen daaromtrent dan de onze, hebben voor
ons (en voor de betrokken families) soms wel goede consequenties (voorbeeld: pre-implantatie
genetische diagnose).
V. Wanneer 2 cellen worden weggenomen, is er dan soms geen schade toegebracht aan een embryo
van 8 cellen?
A. Schade aan een embryo is een genuanceerd verhaal. Uit follow-up onderzoek (wat de korte termijn
betreft) blijkt dat de frequentie van aangeboren afwijkingen niet verhoogt na implantatie. Follow-up
onderzoek op langere termijn is aan de gang.
V. Er werd gesteld dat met de nieuwe technologie (‘massive parallel sequencing’) nu patiënten moeten
‘opgespaard’ worden? Hoeveel soortgelijke toestellen zijn er in België? Quid met wat op internet
aangeboden wordt?
A. Er zijn alleszins netto te veel toestellen in ons land! Bovendien is dit alles inderdaad en helaas een
cowboywereld en pure commercie aan het worden. Want… wat beschikbaar is wordt gekocht! Een
beroep doen op technologisch nieuwe mogelijkheden is niet nodig om ons leven te verbeteren; soms
worden er trouwens valselijk geruststellende resultaten afgeleverd. De mensen blijven zoeken
natuurlijk. Maar terugbetaling van de kosten gebeurt natuurlijk alleen als de tests via een genetisch
centrum verlopen.
5
BLAD NR.
6
ONS KENMERK
UW KENMERK
LEUVEN,
V. Welke kan de rol zijn van familieverenigingen, en wat is medisch mogelijk?
A. Een goede samenwerking met patiëntenverenigingen is heel belangrijk. Historisch is er altijd al een
goede band geweest tussen de Huntingtonliga en alle genetische centra. Op internationaal vlak heeft
dit geleid tot het gezamenlijk op punt stellen van aanbevelingen voor de praktijk.
V. Komt er geen druk vanuit het buitenland, om er een internationaal renderend project van te maken?
A. Er komen vele vragen uit het buitenland, en als er gegronde redenen voor een onderzoek zijn dan
gebeurt dit laatste gratis. We moeten absoluut een geneeskunde in twee snelheden vermijden!
Nu worden bij ons economische redenen wel als limiterend aanzien.
V. Bij het nemen van beslissingen en in de manier waarop risicotabellen worden opgesteld, komt veel
informatie uit familiestambomen. Maar zit er geen ruis in de informatie over aandoeningen??
A. Er wordt niet alleen voortgegaan op wat de mensen komen vertellen, er zijn ook de contacten met
artsen e.d. Er zijn ten slotte nog taboes waardoor inderdaad niet alle informatie beschikbaar is binnen
een familie. Veel informatie wordt ook verzameld in het kader van multicenter follow-up onderzoeken.
Ervaring leert eveneens dat wat de overlijdens van vóór 1980 betreft, er weinig goede diagnostiek
voorhanden was. De geneticus moet dus ook elementen kunnen inschatten en een bewegingsruimte
hebben (niet zo in bijvoorbeeld de Britse regelgeving ter zake).
V. Er is uiteraard veel aandacht voor het psychologische belang van de patiënt, maar moet die
interesse niet uitgebreid worden in de richting van maatschappelijke en juridische begeleiding? Thans
worden de verzekerden immers benadeeld omdat verzekeringsmaatschappijen geen toegang hebben
tot genetische gegevens. Hoe moeten behandelende artsen daartegenover staan?
A. Iedereen die een predictieve genetische test vraagt (in principe dus personen zonder symptomen
van de ziekte), wordt gedurende de counseling attent gemaakt op het niet moeten meedelen van erfelijk
risico of testresultaat aan verzekering of werkgever. In België is dit ook wettelijk geregeld sinds vele
jaren: een verzekeraar mag dus niet vragen naar de bovengenoemde informatie; evenmin mag dat in
het kader van een selectie bij aanwervingen.
V. In verband met octrooien betreffende het BRCA-gen en de ultrasnelle frequentietoestellen: welke is
de foutengrens op juiste baseparen?
A. De kwaliteit is zeer hoog: 99,5 % precisie.
V. De kennis van kanker of de ziekte van Huntington neemt toe. Stijgt ook de vraag naar euthanasie in
verband daarmee?
A. Als de ziekte in de beginfase is of een bepaald niveau van aftakeling bereikt wordt, is er wel de vraag
naar het ‘treffen van maatregelen’.
6
BLAD NR.
7
ONS KENMERK
UW KENMERK
LEUVEN,
Er is geen relatie tussen euthanasie of zelfdoding en uitgevoerde tests. Opvang van
Huntingtonpatiënten is overigens zeer goed.
Als slot doet prof. Matthijs het verhaal van het octrooi van 2 genen, waarvoor de US-patenthouders
(sinds 2001) geen licentie wensten te geven. Terwijl geneeskunde er toch moet zijn voor iedereen…
Het Octrooienbureau in München heeft nu echter het octrooi terug ingetrokken of finaal uitgehold. En
als gevolg daarvan kunnen personen in België blijven getest worden.
Een gen komt ten ander zomaar niet uit de natuur…
( zie daarover boven op het einde van zijn inleiding)
7