Over de appel en de boom

Over de appel en de boom:
kenmerken van autisme in het gezin.
Prof. Jean Steyaert
KU Leuven
Leuven Autism Research &
Expertisecentrum Autisme Leuven
Historisch
• Leo Kanner, 1943 in: Autistic disturbances of
affective contact: “…. This much is certain,
that there is a great deal of obsessiveness in
the family background….”
Historisch
• Susan Folstein & Michael Rutter, 1977,
Infantile autism: a genetic study of 21 twin
pairs.
• Tweelingen, waarvan 1 autisme:
– Eeneiige: 4/11 paren allebei autisme
– Twee-eiige : 0/10 paren allebei autisme
Invloed van genen op ASS
(heritabiliteit)
100%
50%
0%
100%
80%
100%
60%
80%
40%
60%
E
G
E
GE
G
20%
40%
0%
20%
0%
Sandin S, 2014 The familial risk of autism
Invloed van genen op ASS
(heritabiliteit)
100%
E
G^E
G
80%
60%
40%
20%
0%
Tweelingstudies bij ASS
Herhalingsrisico
• Ozonoff S, 2011. Recurrence Risk for Autism
Spectrum Disorders: A Baby Siblings Research
Consortium Study
• Opvolgingsonderzoek van
baby’s geboren in gezin
waar één of meer oudere
kinderen ASS hebben:
hoeveel baby’s ontwikkelen
ASS tegen kleuterleeftijd?
Herhalingsrisico bij jongere brusjes
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Alg.bevolking
Brussen gemiddeld
Brussen als >1 kind reeds ASS
Gemiddeld herhalingsrisico
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Jongens
meisjes
Simplex gezin (SPX)
Multiplex (MPX)
Varianten en problemen
Simplex gezin ??
Multiplex (MPX)
En dan dit:
• Roelfsema MT, 2011: Are Autism Spectrum Conditions More
Prevalent in an Information-Technology Region? A SchoolBased Study of Three Regions in the Netherlands
Nature or nurture?
DNA
Het breder fenotype van autisme
• Bolton P, 1994: A case-control family history of autism
• Le Couteur A, 1996: A broader phenotype of autism:
the clinical spectrum in twins
• Piven J, 1997: Broader autism phenotype (BAP):
evidence from a family history study of multipleincidence autism families
• …..
autisme
Breder fenotype van autisme
- 12-20% van de brussen
vertonen auti-kenmerken
- Eerstegraadbloedverwanten
hebben vaker dwangstoornis,
stemmingsstoornissen,
communicatiemoeilijkheden, ….
BAP in Leuven
• De la Marche W, et al. 2012. Quantitative autism
traits in first degree relatives: Evidence for the
broader autism phenotype in fathers, but not in
mothers and siblings.
• Social Responsiveness Scale (SRS) in
– ASS-gezinnen: ouders en typisch ontwikkelende brussen
van kind met ASS
– Algemene populatie: ouders en kinderen
BAP in Leuven
• Bevindingen:
QAT in vaders
Kind met ASS
Kind zonder ASS
QAT in moeders
Kind met BAP
ASS-kenmerken: vallen de appelen overal?
En wie komt dan van welke boom?
• Ronald, A. 2006, JAACAP; Happé, F. 2006,
Nat.Neurosc.
•
•
Tweelingstudies in algemene populatie
ASS-kenmerken gemeten viaBreder
CASTfenotype?
Niet-gemiddelde
ontwikkeling?
Informant effects
• De la Marche, W., e.a. 2015 Measuring quantitative
autism traits in families: Informant effect or
intergenerational transmission?
• Quantitative Autism Traits (QAT), gemeten met Social
Responsiveness Scale (SRS) bij:
– Ouders: self & other report
– Alle kinderen, door
• Beide ouders
• Leerkracht
Informant effects
Informant effects
• Score afhankelijk van wie invult (informant)
• Overeenkomst tussen scoring door verschillende
informanten afhankelijk van ASS / geen ASS: betere
overeenkomst bij kinderen zonder ASS
Tussentijdse conclusies
• Het herhalingsrisico voor ASS bij
eerstegraadsbloedverwanten is hoog: bij brussen
gemiddeld 18,7%
• Er bestaat een Breder Fenotype van Autisme, bij 1220 % van de brussen
• Over herhalingsrisico (ASS of BAP) ouder -> kind is
minder onderzoek. Dit lijkt niet beduidend lager dan
bij brussen.
Hoe gaat die overerving in zijn werk?
• Mendeliaanse overerving: via één gen
Hoe gaat die overerving in zijn werk?
• Additieve effecten van meerdere genen: quantitative
traits
Genetische heterogeniteit:
gekende ASS loci in genoom
23
Oude hypothese
Simplex gezin (SPX)
Multiplex (MPX)
• De novo mutatie,
enkelvoudige genetische
oorzaak
• Afwijkingen komen van
beide ouders. Additieve
mechanismen
• > “gemakkelijk”
aantoonbaar
• > Moeilijk / niet
aantoonbaar
Allele frequency in gen. Pop.
Klassiek gedacht
Rare variant, rare disorder
- major impact
- single gene disorders
Common variant, common disorder
- Many genes together
- Additif effects
Prevalence of disorder
Allele frequency in gen. Pop.
Nieuwe visie bij ASS
Common variant, common disorder
- Many genes together
- Additif effects
Rare variant, common disorder
- major impact
- many different genes: genetic
heterogeneity
Prevalence of disorder
Bij hoeveel kinderen is er een genetische
bevinding?
Enkelvoudig oorzaken
(circa 20%)
polygeen
(voorlopig moeilijk/niet aantoonbaar)
27
Bij wie klinisch genetisch onderzoek?
• Ethisch: familie kiest
• Richtlijnen voor genetisch onderzoek bij
ASS:
– Bij alle personen met ASS
– Zeker als:
•
•
•
•
Familiaal
Kinderwens
Lichamelijke kenmerken
Andere ontwikkelingsstoornis erbij
28
Chromosoom16p-familie
Heeft ASS
Chromosoom16p-familie
Heeft ASS
heeft 16p deletie
Chromosoom16p-familie
Heeft ASS
heeft 16p deletie
Chromosoom16p-familie:
fenotypische heterogeniteit
Heeft ASS
heeft 16p deletie
Fenotypische heterogeniteit
• Zelfde genetisch kenmerk
leidt bij verschillende
individuen tot andere
gedragskenmerken:
– Kwantitatief: bv wel / geen
expressie van een kenmerk
– Qualitatief: bv. ASS & ADHD in
zelfde gezin
Fenotypische heterogeniteit
• ASS & ADHD in zelfde families ?
• Bv.: van Steijn D, e.a., 2012: The co-occurrence of
autism spectrum disorder and attentiondeficit/hyperactivity disorder symptoms in parents of
children with ASD or ASD with ADHD
Een bijzondere
gen^omgevingsinteractie ?
ASS-genen
Ouder met ASS
(-kenmerken)
opvoeding
zuigeling
Peuter met
verhoogd risico
voor ASS ??
Conclusies
• ASS is in hoge mate door genetische mechanismen
bepaald
• We weten nog maar weinig over omgevingsinvloeden
• Er zijn erg veel verschillende auti-genen
• Auti-genen komen in wisselende mate tot uiting
• Overerfbaarheid en herhalingsrisico verschillen van
gezin tot gezin
Klinische implicaties
• Niet alle gezinsleden van een kind met
ASS hebben ASS ! Let op voor
informant bias.
• Herhalingsrisico is niet te
onderschatten ! Denk ook aan de “goed
functionerende” meisjes
• BAP kan de communicatie aanzienlijk
beïnvloeden