Truffle studie (NL)

Nieuwe studies binnen het consortium
A.Kwee, H.W. Bruinse, H.Wolf
In deze voordracht worden drie studies besproken die recent zijn gestart of binnenkort zullen
starten binnen het verloskundig consortium. Het verloskundig consortium is een
samenwerkingsverband tussen alle verloskundige klinieken in Nederland met als doel om het
aantal patiënten in klinische studies te vergroten.
1. AMPHIA-studie: 17-Alpha hydroxyprogesterone in Multiple pregnancies to Prevent
Handicapped InfAnts.
Een gerandomiseerde vergelijking van 17-hydroxy progesteron versus placebo ter preventie
van vroeggeboorte bij meerlingzwangerschappen.
2. TRUFFLE-studie: TRial of Umbilical and Fetal Flow in Europe.
Een gerandomiseerde vergelijking van vroege en late foetale veneuze Doppler afwijkingen
versus cardiotocografie om het moment van geboorte te bepalen bij ernstige foetale
groeibeperking voor 32 weken.
3. STAN-studie: Een gerandomiseerde vergelijking van CTG + MBO versus CTG + foetaal
ECG (mbv STAN®- ST-analyser) bij intrapartum foetale bewaking.
Alle studies hebben een klinische vraagstelling, worden binnen de infrastructuur van het
verloskundig consortium uitgevoerd en hebben een ZonMW subsidie.
De AMPHIA-studie is een landelijke studie met als streven deelname van zoveel mogelijk
ziekenhuizen. De TRUFFLE studie is een 3e lijns studie uitgevoerd in perinatologische centra
binnen Europees verband. De STAN-studie vereist dat in een kliniek expertise bestaat met de
STAN-technologie, en is daarom (voorlopig) beperkt tot negen ziekenhuizen.
Hieronder volgen de abstracts van de 3 studies. Graag verwijzen wij u voor meer informatie
ook naar www.studies-obsgyn.nl en www.trufflestudy.org.
17-Alpha hydroxyprogesterone in Multiple pregnancies to Prevent Handicapped
InfAnts (AMPHIA-studie)
Achtergrond: Het percentage kinderen met een ernstige handicap na vroege premature partus
bij 24-27, 28-32 en 32-34 weken zwangerschapsduur 77%, 35% en 12%, respectievelijk. Na
34 weken daalt dit percentage sterk tot minder dan 2%. De incidentie van vroeggeboorte voor
tweelingen voor deze zwangerschapsduur is 1.8%, 5.2% and 7.4%, respectievelijk. Als gevolg
van deze vroeggeboortes zal ongeveer 8% van de kinderen sterven, 6% zal een ernstige
handicap houden terwijl 20% met een minder ernstige handicap overleeft. Momenteel bestaat
er geen algemeen geaccepteerde strategie voor de preventie van vroeggeboorte in
meerlingzwangerschappen. Profylactische toediening van 17OHPC is bewezen effectief in
eenlingzwangerschappen bij vrouwen met een eerdere vroeggeboorte.
Doel: Onderzoeken of de profylactische toediening van 17 alpha hydroxyprogesteron
(17OHPC) de incidentie van neonatale morbiditeit zal terugdringen door reductie van het
aantal vroeggeboorten.
Studie opzet: Placebo gecontroleerde gerandomiseerde trial.
Studie populatie: Vrouwen met een meerlingzwangerschap (bichoriaal of monochoriaal) bij
een zwangerschapsduur tussen 15 en 20 weken zwangerschapsduur.
Interventies: Wekelijks 250 mg 17 OHPC intramusculaire injectie van 16-20 weken
zwangerschapsduur tot 36 weken versus placebo.
Uitkomst maten: Primaire uitkomstmaat is slechte neonatale conditie (dood of ernstige
morbiditeit). Secondaire uitkomst maten zijn tijd tot bevalling, vroeggeboorte voor 32 en 37
weeks, dagen opname op neonatale intensive care, maternale morbiditeit, opname van de
moeder ten gevolge van (dreigende) vroeggeboorte en kosten.
Analyse: Analyse is volgens het intention-to-treat principe. De effectiviteit van progesteron
ten opzichte van placebo zal beoordeeld worden door het berekenen van een relatief risico en
95% betrouwbaarheidsinterval. Als we een afname van de neonatale sterfte veronderstellen
van slechte neonatale uitkomst van 15% zonder naar 8% met progesteron, met gebruik van
een tweezijdige test met een alpha van 0.05 en een bèta van 0.8, zijn 700 vrouwen (350 per
arm) nodig in de studie.
Tijd schema: De totale onderzoeksduur bedraagt 3 jaar: 4 maanden opstartfase, een inclusie
periode van 26 maanden en een analyse- en rapportageperiode van 6 maanden.
Voor informatie: www.studie-obsgyn.org of [email protected]
Trial of Umbilical and fetal flow in Europe (Truffle studie (NL))
Achtergrond: Er bestaat geen effectieve behandeling voor foetale groeiretardatie. De
verloskundige zorg bestaat uit foetale bewaking en tijdige geboorte om foetale schade of
sterfte door zuurstofgebrek, acidose of ondervoeding te voorkomen. Als foetale
groeiretardatie vroeg preterm optreedt, moeten de risico’s van een vroegtijdige bevalling
zorgvuldig afgewogen worden tegen de kans op complicaties bij continueren van de
zwangerschap. Het is gebruikelijk dat het beleid bepaald wordt op basis van cardiotocografie
(CTG) en Doppler meting van de arteria umbilicalis. Helaas is de precisie van deze methoden
beperkt. Uit observationeel onderzoek is gebleken dat combinatie met Doppler onderzoek van
de ductus venosus de besluitvorming ten aanzien van het optimale moment van geboorte kan
verbeteren.
Vraagstelling: Is bij vrouwen met een vroege (26-32 weken) foetale groeivertraging foetale
bewaking met behulp van Doppler stroomprofiel meting van de ductus venosus in combinatie
met cardiotocografie effectiever dan bewaking met alleen cardiotocografie en zo ja, is dan een
hoge afkapwaarde van het ductus venosus stroomprofiel (afwezige a-golf) effectiever dan een
laag afkappunt bij de 95ste percentiel?
Studie opzet: Multicentrum gerandomiseerde studie in twintig Europese perinatale centra (vijf
centra in Nederland)
Studie populatie: Vrouwen met een éénling zwangerschap, zwangerschapsduur 26.0 – 31.6
weken, foetale groeivertraging gedefinieerd als een echoscopisch gemeten foetale buikomtrek
< 10de percentiel en een verhoogde Pulsatility Index van de arteria umbilicalis > 95ste
percentiel. Voor inclusie moet de Short Term Variability (STV) van het cardiotocogram
boven de interventie limiet zijn en de Ductus Venosus Pulsatility Index voor Venen (DVPIV)
onder de interventie limiet.
Interventie: Deelnemers worden gerandomiseerd met stratificatie naar zwangerschapsduur
(26.0-28.6 en 29.0-31.6) en naar centrum tussen de volgende strategieën:
1. CTG bewaking met computer analyse van de STV met interventie grens <3.5 msec bij
26.0-28.6 weken of <4.0 msec bij 29.0-31.6 weken of/en repeterende deceleraties.
2. DVPIV meting met interventie grens boven de 95ste percentiel
3. DVPIV meting met interventiegrens bij afwezige of negatieve a-golf
In beide DVPIV groepen wordt dagelijks een computer CTG geregistreerd (of vaker op
indicatie) en geld een computer CTG interventiegrens bij een STV <2.6 msec bij 26.0-28.6
weken of <3.0 bij 29.0-31.6 weken. In de CTG groep wordt geen DVPIV gemeten na
randomisatie.
Afwijkende metingen van STV of DVPIV worden in principe na 24 uur herhaald en indien
consistent wordt geboorte van het kind nagestreefd. Repeterende deceleraties kunnen tot
snellere interventie leiden, evenals het ontstaan van een maternale indicatie tot beëindigen van
de zwangerschap.
Uitkomstmaat: Kinderlijke overleving zonder neurologische schade, te toetsen met een neuropaediatrisch onderzoek 2-jarige leeftijd.
Power / data analyse: De analyse zal plaatsvinden volgens het intention to treat-principe. Om
een verschil van 50% naar 66.6% in een van de twee DVPIV ten opzichte van de controle
groep te kunnen aantonen (tweezijdige test met alpha van 0.05 en bèta van 0.80) moeten 450
kinderen geëvalueerd worden. Rekening houdend met 20% sterfte en verlies bij follow-up
zullen 562 vrouwen geïncludeerd worden.
Economische evaluatie: De economische evaluatie wordt gebaseerd op opnamedagen,
interventies en medische behandeling bij moeder en kind tot sterfte of ontslag. Bij de kinderen
zullen klinische behandelingen tot de leeftijd van twee jaar geregistreerd worden.
Tijdschema. De totale onderzoeksduur bedraagt 6 jaar: 4 jaar randomisatie en follow-up van
de kinderen twee jaar na geboorte.
Informatie: Algemene informatie staat op de website (www.trufflestudy.org). Deze website
wordt gebruikt voor randomisatie en dataverzameling.
The cost-effectiveness of ST-analysis of the fetal electrocardiogram as compared to fetal
blood sampling for intrapartum monitoring: a randomised controlled trial (STANstudie)
Achtergrond: Het cardiotocogram (CTG) is wereldwijd de methode voor foetale bewaking
durante partu. Dit heeft echter niet geleid tot enig voordeel voor de baby, en zonder
microbloedonderzoek (MBO) juist tot een stijging van het aantal interventies. Het MBO is
echter invasief, vereist ervaring en geeft slechts een momentopname. Twee gerandomiseerde
studies hebben aangetoond dat continue CTG + foetale ECG (ST-analyse) registratie het
aantal interventies vanwege foetale nood en het aantal neonaten met metabole acidose
significant verminderd. In deze studies werden echter MBO’s verricht in beide armen,
waardoor het nog steeds onduidelijk is of de resultaten het gevolg waren van de ST-analyse
dan wel het verrichten van het MBO in combinatie met ST-analyse.
Doel: Bepalen van de kosten-effectiviteit van de non-invasieve methode van foetale bewaking
mbv CTG + foetale ECG tov de standaard-methode met CTG + MBO en te bepalen of de STanalyse het MBO kan vervangen.
Studie-opzet: Gerandomiseerde studie in negen ziekenhuizen
Studiepopulatie: Alle vrouwen in partu met één kind in hoofdligging met een
zwangerschapsduur  36 weken en indicatie voor foetale bewaking met behulp van CTG.
Interventie: vrouwen zullen worden gerandomiseerd voor foetale bewaking met behulp van
CTG + MBO versus CTG + ST-analyse.
Uitkomstmaten: primaire uitkomstmaat is de incidentie van ernstige metabole acidose
(gedefinieerd als pH<7.05 en BDecf>12 mmol/l in de navelstrengarterie). Secundaire
uitkomstmaten zijn: het aantal kunstverlossingen, de kosten-effectiviteit, de neonatale
uitkomst (Apgar score, opname couveuseafdeling) en de kosten-effectiviteit van de
verschillende ziekenhuizen.
Power-/data-analyse: De analyse zal plaatsvinden volgens het intention to treat-principe. Om
een reductie van metabole acidose van 3.5 naar 1.5 procent ten gunste van de strategie met
ST-analyse aan te tonen moeten 2400 vrouwen (1200 per groep) worden gerandomiseerd.
(tweezijdige test met alpha van 0.05 en bèta van 0.80)
Economische evaluatie: De economische evaluatie is opgezet als een
kosteneffectiviteitanalyse, d.w.z. als de verhouding van (I) incrementele kosten en (II)
afgenomen incidentie van metabole acidose wordt gekwantificeerd.
Tijdschema. De totale onderzoeksduur bedraagt 3 jaar: 4 maanden opstartfase, een inclusie
periode van 26 maanden en een analyse- en rapportage-periode van 6 maanden.
Voor informatie: www.studies-obsgyn.nl , [email protected] of
[email protected] (arts-onderzoekster STAN-project)