DEEL 1: GENETICA DNA EN DE CHROMOSOMEN Historiek 1953

DEEL 1: GENETICA
1. DNA EN DE CHROMOSOMEN
1.1 Historiek
1953  Jim Watson en Francis Crick
- Ruimtelijke structuur van DNA-molecule
1.2 Structuur DNA
DNA komt voor als een dubbele keten waarbij de ruggengraad van elke DNA
keten een afwisseling is van een suiker (deoxyribose) en een
fosfaatmolecule  2 evenwijdige strengen: suiker – fosfaat (helix-vorm)
Aan elke suikermolecule hangt een base
 4 mogelijke basen:
o 2 purine basen:
 Guanine (G)
 Adenine (A)
o 2 pyramine basen:
 Cytocine (C)
 Thymine (T)
 2 aan 2 complementair:
o GC
o AT
Bouwstenen van DNA = Nucleotide
- fosfaatmolecule
- suikermolecule (deoxyribose)
- base
DNA-replicatie = verdubbelen
= 2 helix-strengen komen los van elkaar en op basis van complementariteit
wordt er tegenover elke ‘oude’ streng een nieuwe gebouwd
= 2 DNA dubbelstrengen
1.3 DNA code en synthese
Erfelijke informatie zit opgeslagen in DNA van de celkern. De cel vertaald de
‘code’ voor bv. aanmaak eiwitten.
Ontrafeling genetische code:
= link tussen DNA in celkern en eiwitsynthese in cytoplasma = 2 stapsproces
Eiwit maken?
 info (in codevorm in de kern) moet van de kern naar de plaats van de
eiwitsynthese (cytoplasma) gebracht worden.
Kraken van Genetische code:
Uit berekeningen:
- Code moet minstens 3 letters bevatten  4x4x4 = 64 verschillende codes
- 20 verschillende aminozuren beantwoorden aan verschillende codes. Er
zijn 64 codes dus er is een overschot aan codes.
- Opeenvolging van 3 basen uit m-RNA = codon (triplet)
- Via translatieroos kunnen we code kraken
1
STAP 1: TRANSCRIPTIE (kern)
= DNA-code wordt overgeschreven in RNA-code
1) De Dubbele DNA streng bestaat uit een template streng, die de
genetische code bevat. De andere is hier complementair aan en noemt
de non-template streng.
2) Info van de template streng wordt gebruikt om de RNA-streng te schrijven
3) De DNA-code (templatestreng) is dus complementair aan de RNA-code (=
non template streng van DNA streng)
4) De overgeschreven streng = Messenger-RNA (m-RNA)
STAP 2: TRANSLATIE (cytoplasma)
= m-RNA wordt in eiwit vertaald
1) Adaptor-molecule is nodig om het juiste aminozuur naar de juiste plek op
m-RNA te brengen want aminozuren herkennen de codonen niet zelf.
2) De adaptor heeft een kleine RNA molecule die complementair is aan de
codon van m-RNA = anti-codon
3) Het anti-codon draagt het aminozuur dat overeenkomt met de codon =
transfer-RNA of t-RNA
4) t-RNA brengt de juiste aminozuren aan de ketting van de aminozuren die
een eiwit vormen.
CONCLUSIE:
Door transcriptie en translatie ontstaat een eiwit waarvan de functie
bepaald wordt door de volgorde van de aminozuren. Deze worden op hun
beurt bepaald door de opvolging van codonen in m-RNA en deze volgens de
code in het DNA
- 1 stuk DNA (gen) bepaald de synthese van 1 eiwit
- 1 gen bezit informatie om 1 eiwit te maken
1.4 De chromosomen = transport van DNA
1. Bouw van een chromosoom
 DNA-streng ligt omgewonden rond speciale eiwitten (histonen) = chromatine
 Chromatinevezels worden na DNA-replicatie en kort voor de celdeling nog
compacter door lusvormig rond de eiwitketen en door spiralisatie
2
o Hierdoor ontstaan delingschromosomen = 2 chromatiden die dmv
een centromeer aan elkaar vasthangen (X-vorm)
 DNA zit goed geschikt voor het transport tijdens de celdeling
 Chromosomen = transporteenheden van DNA

Alle chromosomen hebben een X-vorm en worden met nummer genoemd
(1-22) enkel het vrouwelijke geslachtschromosoom noemt men Xchromosoom. Het mannelijke geslachtschromosoom is anders van vorm
en noemt met Y-chromosoom.
2. Chromosomenkaart  karyogram
= delingschromosomen uit delende cel isoleren en kleuren
o homologe chromosomen naast elkaar (grootklein, 122)
o 2 geslachtschromosomen apart
Door kleurstof op chromosomen ontstaan er zogenaamde banden:
o Donkere stroken = hetero-chromatine
 Erfelijk materiaal dat niet gebruikt wordt
o Lichte stroken = eu-chromatine
 Bevat coderende informatie
Elk chromosoom heeft een centromeer (2 chromatiden liggen hierdoor aan
elkaar vast). Niet elke centromeer is altijd centraal gelegen.
- meta-centrische
- sub-metacentrische
- acrocentrische chromosomen
 2 armen (boven en onder centromeer) verschillen dus in lengte:
- korte = p-arm
- lange = q-arm
 Elke arm wordt verdeeld in 1-4 zones en binnen de zone worden
opeenvolgende banden genummerd (1-9)
= Plaats (locus) van chromosoom kan nauwkeurig gedefinieerd worden.
Vb: 7q3.5  lange arm van chromosoom 7, 5e band van zone 3
3. Rol van de geslachtschromosomen
X-CHROMOSOOM
o Groot, bevat veel genen (>300)
 Genen met betrekking tot geslacht:
 productie van eicellen
 ontwikkeling van eierstokken
 Genen die functioneren van cel regelen of coderen voor
algemene eigenschappen zoals bv:
 gevoeligheid voor kleuren
 aanmaak bloedstollingsfactoren
3
o 2 X-chromosomen zijn nodig om cel in leven te houden
 In elke cel is 1 chromosoom inactief  donker vlekje tegen
kernmembraan = Barr-lichaampje
 X-chromosoom  passieve rol in geslachtsbepaling
 Géén Y-chromosoom = geslacht steeds vrouwelijk
Y-CHROMOSOOM
o Klein (vergelijkbaar met chromosoom 21-22)
 Man heeft minder DNA van vrouw
o Belangrijkste functie = geslachtsbepaling
 Als Y-chromosoom aanwezig is ontstaan er testis ipv overia
 Mannelijke evolutie
 TDF = testis-determinerende-factor
o Code ligt op korte arm van Y-chromosoom in
de seksbepalende regio (SBR)
o 25 andere genen boven op korte arm in
pseudo-autosomale regio (PAR)
1.5 Genoom, genotype en fenotype en mitochondriaal DNA
Elke lichaamscel heeft 46 chromosomen, 22 paar autosomen en 1 paar
geslachtschromosomen.
Genoom = dit totaal pakket aan genetisch materiaal aanwezig in de
celkern
Voorstelling:
- Dik boek, 46 hoofdstukken (chromosomen) eigenlijk maar 23
hoofdstukken in het boek, maar van elk hoofdstuk zijn er 2 versies (één
van de vader en één van de moeder)  23 koppels chromosomen
- Elk hoofdstuk bevat enkele zinnen:
o Chromosoom bevat vele genen (info voor 1 eiwit)
o In totaal +- 30000 verschillende genen paren
- Zinnen uit boek zijn geschreven in alfabet van 4-letters (C-G-T-A: basen)
en bestaan uit 3-letter woorden (codonen) die coderen voor aminozuren.

Gen = expressie-eenheid
o Gericht op het maken van specifiek genproduct
 Transcriptie-eenheid  vormt primaire m-RNA
 EXONS = productie van genproduct
o Eiwit
o t-RNA
o r-RNA
 INTRONS = niet-functioneel deel van transcriptie
eenheid
o Wordt uitgeknipt tijdens processing
 1 of meer PROMOTORS = herkenningspunt voor
transcriptie-enzymen
 REGEL-ELEMENTEN = regelen transcriptiesnelheid
o Meer of minder genproduct synthese
o Al de rest van het DNA = extrageen DNA = geen functie
 Repetitief DNA en Junk DNA of rommel DNA
4
o Alle genen van een individu = genotype
 Erfelijke uitrusting of genetische bagage (helft info van vader,
helft info van moeder)
o Fenotype = milieufactoren = zichtbare resultaat
o Mitochondriaal DNA:
 Niet alle DNA zit in de celkern!
 Klein deel zin in cytoplasma, in de mitochondriën
 100 tal per cel, 10-tal ringvormige stukjes DNA in
totaal 37 genen
o controleren bouw en werking mitochondriën
o spelen via energie-huishouding een rol in
verouderingsprocessen.

Kind erft mitochondriaal DNA (mtDNA) enkel van de
moeder!
 Mitochondriën van eicel
 Zaadcel: slechts enkele mitochondriën in de staart
o Worden bij bevruchting afgestoten
o Enkel kop van zaadcel dringt in eicel
1.6 De basiswetten van erfelijkheid = klassieke overervingspatroon
Klassieke overervingspatronen (Gregor Mendel 1860)
= Elk kenmerk bepaald door 2 genen op een homoloog chromosomenpaar
o één op vaderlijk en ander op moederlijk chromosoom
o beide op zelfde afstand van uiteinde = locus
o ze oefenen een invloed uit op éénzelfde kenmerk
= Allelen  allelenpaar
1. Dominantie, recessiviteit, genotype, fenotype, homozygoten en
heterozygoten
 Indien 2 allelen, die inwerken op eenzelfde kenmerk, een verschillende
invloed hebben op het kenmerk kan het effect van één allel overheersen:
o sterkere allel = dominant
o zwakkere allel = recessief
 komt enkel tot uiting wanneer het niet gedomineerd wordt
door het dominante allel
 Heeft men voor één bepaald kenmerk 2 identieke allelen = homozygoot
 Heeft men 2 verschillende allelen voor een kenmerk = heterozygoot
-
-
DUS:
Recessief kenmerk op autosomen: komen enkel tot uiting indien men
homozygoot is
Heterozygoot: enkel het dominante allel komt tot uiting
(recessief allel zit nochtans in onze erfelijke samenstelling, maar een
recessief allel in aanwezigheid van een dominant allel voor hetzelfde
kenmerk komt niet mee tot uiting)
Genotype = erfelijke samenstelling
Fenotype = wat we zien
5
2. Intermediair dominanten en co-dominanten
 Intermediair dominant = 2 verschillende allelen met een fenotypisch
mengresultaat
o Bv: Roze rozen uit een ouderpaar waarvan de ene homozygoot wit
en de andere homozygoot rood is

Co-dominant = in het fenotype is het effect van beide allelen tegelijk te
zien
o Bv: ABO-bloedgroepen: A en B zijn onderling co-dominant, maar
beiden dominant op O
3. X-gebonden afwijkingen
 Enkele recessieve genen liggen op het X-chromosoom
o Bij de vrouw (XX): slechts tot uiting indien beide X-chromosomen
homozygoot
o Bij de man (XY): slechts tot uiting als het éne X-chromosoom dit
gen bezit (hemi-zygote toestand)
o Heterozygote moeders zijn draagster:
 Fenotypisch normaal, maar kunnen ziekte doorgeven aan
zoontjes
 Vb: kleurenblindheid, hemofillie A, spierzwakte van
Duchenne, fragiel X-syndroom,…
 Overdracht van vader op zoon is onmogelijk (wel van
grootvader op kleinzoon)
Oude mendeliaanse opvatting: één specifieke eigenschap  één
bepaald gen. Nu is relatie tussen genotype en fenotype echter veel
complexer.
1.7 Niet-Mendeliaanse overervingspatronen
- één gen kan een hele reeks eigenschappen veroorzaken = pleiotropie
- één eigenschap kan ontstaan door uiteenlopende gencombinaties:
o ieder apart dezelfde eigenschap = genetische heterogeniteit
 allelische heterogeniteit
 locus heterogeniteit
o gezamenlijk instaan voor manifest worden van eigenschap =
polygenie
o bepaalde genen kunnen expressie van andere genen verhinderen =
epi en hypostase
o milieufactoren kunnen expressie beïnvloeden
o afhankelijk van individu en omgeving kunnen genen een beperkte
penetrantie of wisselende expressiviteit
o speciale overervingspatronen:
 mitochondriale overerving
 genomische inprenting
 genetische instabiliteit en anticipatie
1. Multifactoriële erfelijkheid
 Bij het tot expressie komen van een gen zijn er vaak invloeden hetzij van
andere genen hetzij van het milieu = modificatie
o Versterken of verzwakken de expressie van het betreffende gen

Modificerende genen = genen die de expressie van een bepaald gen
beïnvloeden (genotypische omgeving)
6

Milieufactoren = bv. leefstijl (voeding, roken, beweging) heeft invloed op
lichaamsgewicht, van niet-genetische aard

Elk gen heeft een bepaalde modificatiebreedte
o Smal: milieu-stabiele eigenschap  kenmerkt komt steeds door uiting
 Vb: kleur van ogen, bloedgroep, expressie bepaalde ziekten
o Breedt: milieu-labiele eigenschap
 Vb: lichaamsgewicht, lengte, aantal ‘familiale ziekten’…
‘Familiale ziekten’: vb. van multifactoriële overerving
o Deze ziekten hebben zowel een genetische als een milieugebonden component:
 Genetische component = vermoeden dat verschillende
genen een bijdrage leveren aan het ontstaan van de ziekte
 polygenetisch

Milieu-gebonden component = omgevingsfactoren
spelen een rol bij het ontstaan van de ziekte
 Roken, sport, voedingsgewoonten, luchtvervuiling,
stress, medicatie,…

Voorbeelden van multifactoriële aandoeningen: hart-en
vaatziekten, diabetes, astma, kanker,…
 De studie van de erfelijke component is niet
gemakkelijk
 Niet mogelijk om één mutatie te vinden
 Zoeken naar een aantal risico-genen
Schema multifactoriële overerving:
7
Voorbeeld van een aandoening met multifactoriële overerving
 DIABETES MELLITUS
diabetes type 1: Insuline Dependente Diabetes Mellitus
= Absoluut tekort aan insuline dat meestal vrij plots optreedt in de kinderjaren
= Genetische aanleg maar ziekte breekt pas door wanneer omgevingsfactoren
aanwezig zijn

Concordantie bij eeneiige tweelingen van 30 à 40% (vergeleken met 6%
bij gewone broers of zussen)

Genetische component:
o Genen op chromosoom 6 (buurt van HLA-complex) of genen mbt
insulineproductie kunnen rol spelen
Milieu component:
o Infectie met bepaalde virussen bij voorbeschikte personen geeft
een overdreven immuunrespons  aanval op beta-cellen van de
pancreas

 Diabetes type 2 (NIDDM)
= géén absoluut insuline tekort maar combinatie van uitputting eilandjes
van langerhans
 Concordantie bij eeneiige tweelingen van 100% (vergeleken met 10% bij
gewone broers en zussen
 Genetische component:
o Gezien hoge concordantie, moet deze zeker bestaan, risicogenen
nog niet opgehelderd.
 Milieu component:
o Levensstijl (voeding, beweging) speelt een grote rol: overgewicht in
combinatie met gebrek aan lichaamsbeweging  insulineresistentie
 Preventie !
2. Epistase en hypostase
 Genen kunnen de expressie van een ander gen beïnvloeden:
o onderdrukkende gen = epistatisch
o onderdrukt gen = hypostatisch
 Volledig allelenpaar dat inwerkt op de expressie van een ander allelenpaar,
genen die zich op een verschillende plaats bevinden.
Voorbeeld van epistase/hypostase  ALBINISME
 Albinisme = onvermogen om melanine (zwart pigment) te produceren door
genetische fout in de code voor het enym tyrosinase dat aminozuur
tyrosine omzet in melanine
o Foute gen: m
o Juiste gen: M
 Één enkel allel M (dominant) volstaat om voldoende melanine productie te
hebben.
 Homozygoot mm:
o Epistatische uitwerking op andere specifieke genen voor lokale
pigmentvorming: thv. Huid, haar, ogen
 Kleur van hoofdhaar: minstens 3 verschillende allelen:
o Bruin, zwart, blond, onderling intermediair dominant
8
3. Polygenie
= Verschillende genen, gelegen op verschillende plaatsen werken samen voor
het tot stand komen van één eigenschap.

Cumulatieve polygenie
o Sterkte van fenotypisch kenmerk = aantal inwerkende genen
 klokvormige verdeling
Vb: huidskleur: minstens 3 verschillende allelen
 Mensen met zeer donkere huid = 6 zwarte allelen
 Z1Z2Z3 / Z1Z2Z3
 Mensen met een zeer blanke huid = 6 witte allelen
 W1W2W3 / W1W2W3
 Kruising van deze 2 huidskleuren levert mulatten op met
gemengde huidskleur en met 3 Z-allelen en 3 W-allelen
 Z1Z2Z3 / W1W2W3
 Deze kunnen elk door recombinatie verschillende gameten
produceren , elke gameet heeft 3 allelen en voor elk allel zijn
er 2 mogelijkheden = 8 mogelijke combinaties
 Bij de bevruchting kan elk van die 8 gameten van vader met
elk van die 8 van moeder combineren = 64 combinaties
o Als het aantal polygenen voor een bepaald kenmerk toeneemt,
krijgen we een gelijkmatige toename van het aantal
combinatiemogelijkheden, en van het aantal schakeringen in het
fenotype

Drempel polygenie
o Bepaalde hoeveelheid allelen moet aanwezig zijn vooraleer de
eigenschap tot uiting kan komen
o Bij aantal aangeboren afwijkingen moet zo’n drempel overschreden
worden = soort beveiliging waarbij genetisch defect niet rampzalige
gevolgen heeft
 Stel drempel = 6 defecte allelen
 Beide ouders zijn normaal, toch vertoont één van de
kinderen de afwijking
o Drempel-positie kan beïnvloed worden door:
 Milieu: bv. foliumzuurtekort
 Verlaagt de drempel voor ontstaan van neurale buis
defecten
 Preventie foliumzuur is zinvol vanaf 8weken voor tot 8
weken na conceptie
 Anencefalie = géén hersenen  defect sluiting
neurale buis
9

Geslacht: drempel kan anders liggen voor jongens en
meisjes
 bv. pylorusstenose (sluitspier maag is sterk
ontwikkeld) komt méér voor bij jongens
o drempel ligt lager voor jongens
o aangetaste meisjes, hebben méér defecte
allelen dus kans dat ze er méér doorgeven
is groter: kinderen van aangetaste vrouwen
zullen eerder de afwijking vertonen dan
kinderen van aangetaste mannen
 mediaal gespleten verhemelte
 gespleten lip
 klompvoet (meer bij jongens)
 heupluxatie (meer bij meisjes)
4. Genetische heterogeniteit en pleiotropie
1) Genetische heterogeniteit
= verschillende genen kunnen éénzelfde fenotype of dezelfde
genetische afwijking veroorzaken

Allelische heterogeniteit
o Monogene ziekten: genetisch defect in één gen
 Voor defecte gen zijn verschillende mutaties beschreven,
met allen zelfde ziektebeeld
 vb: mucovisidose

Locus heterogeniteit
o Defecten in totaal verschillende genen kunnen elk apart tot
dezelfde pathologie leiden
 Meestal slechts oppervlakkige fenotypische gelijkenis
 Bij complexe lichaams-en gedragsfuncties met noodzakelijke
interactie tussen diverse deelfuncties
 vb: congenitale doofheid
o 2 dove ouders kunnen normaal horende
kinderen hebben, indien beiden homozygoot
zijn voor een andere recessieve mutatie
2) Pleiotropie
= één gencombinatie brengt tegelijk meer dan één fenotypisch kenmerk
Voorbeelden:
o Albinisme = tegelijk ogen blauw en huid erg blank en haar blond is
 Fout in enzym tyrosinase dan tyrosine omzet in melanine
o Mucoviscidose = zowel ademhalings en spijsverteringsproblemen
o Fenylketonurie (PKU)
 Defect in enzyme fenylalanine-hydroxylase dat fenylalanine
omzet tot throsine indien dit niet kan krijgen we opstapeling
van fenylalanine in bloed en weefsels en worden
fenylpyrodruivenzuur en fenylketonen gemaakt.
- Mentale achterstand
- Emotionele stoornissen
- Excretoe van fenylketonen in urine
- Symptomen van albinisme
10
5. Penetrantie en expressiviteit
1) Penetrantie
 Genetische factor die normaal tot expressie zou komen is wél
aanwezig, maar komt niet tot uiting.
o Ze komen bv bij bepaalde mensen wel, en bij andere niet tot uiting
= beperkte penetratie (kenmerk blijft verborgen, hoewel genotype
aanwezig is)
o Verklaring van niet tot expressie komen:
 Modificerende milieu invloeden of modificerende genen
o Uitzonderingen:
 Bij genetisch advies moet men rekening houden met de
reële penetrantie van een kenmerk binnen de populatie
 Niet verwarren recessieve genen
 Bv: bepaalde vorm van diabetes mellitus waarbij nier
onvoldoende reageert op ADH, is X-gebonden
recessief maar heeft wisselende penetrantie
2) Expressiviteit
 Een bepaald gen of genencombinatie komt wel bij iedereen tot uiting
mààr, niet op elk moment, niet bij iedereen in dezelfde mate en niet
op dezelfde wijze
= variabele expressie

Eigenschappen die permanent tot uiting komen hebben een constante
expressiviteit
Voorbeelden variabele expressie (genen met pleiotroop effect)
o Astma = overdreven immunologische reactie op één of meerdere
stoffen uit de omgeving.
 Genetische grondslag voor allergie maar de wijze waarop de
allergische aanleg tot uiting komt is verschillend van mens
tot mens
o Ziekte van Crohn = lokale ontstekingen van dunne darm
 Ziekte wordt in verband gebracht met defect gen op
chromosoom 16. Niet te genezen maar kent een
ongelijkmatig verloopt.
o Polycystische nierziekte = vochtblazen ontstaan in nieren
 Mutatie op korte arm van chromosoom 16. Verschillen in
expressie door ernst symptomen en tijdstip van optreden.
11
6. Enkele speciale overervingspatronen
1) Mitochondriale overerving
 Mitochondriën bevatten eigen specifiek DNA
 Mitochondriaal DNA (mt-DNA) is supplementair aan het DNA in
de celkern
 Mitochondriën bevinden zich in het cytoplasma:
o Eicellen bezitten honderden mitochondriën
o Zaadcel slecht enkel in de staart
 Bij bevruchting dringt enkel de kern van de zaadcel
binnen in de eicel
 In een bevruchte eicel: enkel mitochondriën van de
moeder
 Enkel vrouwen kunnen kenmerken of ziekten
die bepaald worden door mt-DNA doorgeven
aan hun kinderen.
 Mt-DNA vermenigvuldigt waardoor dat het bij celdeling over de
dochtercellen wordt verdeeld. Het aantal mitochondriën dat een mtDNA-mutatie draagt kan verschillen van de ene lichaamscel tot de
andere = heteroplasmie
2) Genomische inprenting
 Genetische informatie op autosomen is voor de 2 homologe
chromosomen van één koppel gelijkwaardig
o Vaderlijke of moederlijke herkomst speelt geen rol
o Uitzondering: voor expressie van sommige genen, is een
‘geslachtelijke stempel’ nodig.
 Ze moeten op de juiste vaderlijke of moederlijke
chromosomen liggen
 Vb: Prader-Willi syndroom (PWS) en
Angelmansyndroom (AS) = beide zelfde
genetische fout
o PWS: vaderlijk chromosoom 15 is
aangetast
o AS: moederlijk chromosoon 15 is
aangetast
3) Genetische instabiliteit en anticipatie
 Aandoeningen kunnen over de generaties heen, een
progressief verloop hebben:
o Ziekte wordt van generatie op generatie erger
o Ziekte manifesteert zich vroeger in het leven (anticipatie)

Genetische verklaring: Stottermutaties !
o Op plaats van codonenherhaling, doen er zich tijdens
voortplantingscellen bijkomende mutaties voor:
 Stottermutatie : in een reeds onstabiel gen (door
teveel herhalingen) gebeuren nog bijkomende
inserties van groepjes codonen.
12
DEEL 2: GENETICA
2. BEKNOPT OVERZICHT VAN AFWIJKINGEN DOOR GENETISCHE
FACTOREN
Mutaties = plotse verandering in erfelijk materiaal
2.1 Numerieke chromosomale afwijkingen of genoommutaties
Ontstaan van geslachtscellen (gameten: eicellen en zaadcellen) wordt het
aantal chromosomen gehalveerd. Elk chromosomenpaar gaat uiteen zodat
de gameten nog elke 23 chromosomen hebben (22 autosomen + 1
geslachtschromosoom) = meiose of reductiedeling
Meiose bestaat uit 2 fasen:
- 1e fase = reductie
- 2e fase = gewone mitose
Resultaat meiose = 4 dochtercellen met elk 23 chromosomen (haploïd)
- Geen enkele dochtercel is identiek aan een andere dochtercel of aan de
moedercel door recombinatie van genetische informatie

Het genoom is veranderd !
o De totale hoeveelheid DNA is gewijzigd, omdat er een
abnormaal aantal chromosomen is.

Oorzaak: fout (non-disjunction = niet uit elkaar gaan) in de meiose
o In de 1e meiotische deling:
 2 leden van een homoloog koppel gaan niet uiteen
o In 2e meiotische deling:
 2 chromatiden van een delingschromosoom gaan niet
uiteen (gaan naar dezelfde dochtercel)
 Geslachtscellen worden gevormd met een afwijkend aantal
chromosomen.
 Door non-disjunction:
 1 chromosoom te veel = trisomie (46 +1)
= 47 chromosomen
 1 chromosoom te weinig = monosomie (46 -1)
= 45 chromosomen
 niet leefbaar of groeien uit en kind leeft
met ernstige handicap
1) Numerieke afwijkingen van de autosomen
 Autosomale trisomiën
o Trisomie 21 = syndroom van Down, Mongolisme
o Trismomie 13 = syndroom van Patau
 Afwijkingen van centraal zenuwstelsel en
misvormingen inwendige organen
 Gespleten lip/verhemelte
o Trisomie 18 = syndroom van Edwards
 Spierhypertronie, te kort borstbeen, kleine mond en
kin, afwijkingen aan schedel, hartafwijkingen,..

Autosomale monosomiën  Niet leefbaar
13
2) Numerieke afwijkingen van geslachtschromosomen
 Bij de man: minstens één Y-chromosoom = fenotypisch man)
o Klinefelter-syndroom: 47, XXY
 Minder beharing, minder spieren, leerstoornissen,
grote gestalte,…
o 47, XYY- syndroom
 normaal begaafd, soms gedragsproblemen

Bij de vrouw: (geen Y-chromosoom)
o Triple-X-syndroom: 47,XXX
 Late puberteit, vroege menopauze, onregelmatige
cyclus
o Turner-syndroom: 45,XO
 Kinderlijk uiterlijk, geen borstgroei, onvruchtbaar
Mogelijke fouten in zaad- en eicelvorming (mbt geslachtschromosomen)
 Bij eicelvorming: 22 autosomen + 1 X-chromosoom
o Fout 1e meiotische deling
 Abnormale gameten = 22 autosomen + XX of O (niets)
o Fout in 2e meiotische deling
 Abnormale gameten = 22 autosomen + XX of O

Bij zaadcelvroming: 22 autosomen + 1 X of 1 Y chromosoom
o Fout in 1e meiotische deling
 Abnormale gameten: 22 autosomen + XY of O
o Fout in 2e meiotische deling
 Abnormale gameten: 22 autosomen + XX of O
22 autosomen + YY of O
2.2 Structurele chromosoom-afwijkingen of chromosoom-mutaties
= Chromosomen hebben een abnormale structuur, hun vorm is gewijzigd.
 Oorzaak = breuk in DNA-draad
o Chromosoom kan stuk verliezen = deletie
o Afgebroken stuk kan op ander chromosoom geplaats worden
= translocatie
o 2 chromosomen kunnen ook een stuk DNA-draad onderling
uitwisselen = wederkerige translocatie
o DNA-stuk wordt ergens ingevoegd = insertie

Structurele afwijkingen van chromosomen maar geen
kwantitatieve verandering van DNA = gebalanceerd
o Genoom blijft volledig
o Alle stukken DNA blijft aanwezig  geen fenotypische
afwijking
o Wel genotypische afwijking  risico op problemen in
volgende generatie!
 Risico op fouten in meiose  abnormale gameten
(niet gebalanceerde!)
14
Voorbeeld 1: wederkerige translocatie tussen chromosoom V en IX
Voorbeeld 2: Translocatie vorm van het Syndroom van Down
- Syndroom van Down: 3x voorkomen van chromosoom 21  3
verschillende types van trisomie 21
1) Vrije of klassieke trisomie 21
o 3 losse chromosomen 21 komen voor in karyotype
2) Translocatie vorm van trisomie 21
 Gebalanceerde translocatie bij één van de ouders
 Chromosoom 21 (klein) zit vast op chromosoom 14 (groot)
15
2.3 Genmutaties
Mutatie in één gen kan:
 Op Geslachtschromosoom of autosoom
 Dominant of recessief
1. Monogene aandoeningen
 Defect zit in één gen (codeert voor 1 eiwit)
o Gevolgen:
 Fout eiwit wordt gemaakt
 Geen eiwit gemaakt
16

Indien fout zich beperkt tot één letter in DNA-code =
puntmutatie
o Subsitutie = één base vervangen door andere
 Mogellijkheid op synoniem codon  geen gevolg
 1 codon verandert  één aminozuur verandert in eiwit
o Deletie = één base ontbreekt
 Alle codonen na deletie worden anders afgelezen 
totaal ander eiwit
o Insertie = één base is tussengevoegd
 Alle codonen na inserie worden anders afgelezen 
ander eiwit

Monogene aandoeningen: meestal recessief
o Defect gen levert foutief eiwit op
o Eiwitten kunnen verschillende functies hebben
 Structuureiwitten
 Transporteiwitten
 Veel eiwitten = enzymen !!
 GEVOLG: defect enzym = bepaalde stap in
biochemisch proces faalt 
stofwisselingziekten
o Eindproducten worden niet gevormd
o Substraten kunnen ophopen
o Andere enzymen, kunnen van substraten
abnormale metabolieten maken
1) Autosomale recessieve monogene aandoening: Mucovisidose
 Door een defect (puntmutatie) in het CFTR-gen, op
chromosoom 7, is er een probleem met het transport van het
chloride ion
o Cl- ionen kunnen de cel niet verlaten
o Hierdoor kan water de cel ook moeilijk verlaten  secretie
van bepaalde klieren zijn te droog  taaie slijmenziekte

Recessief: één gezond gen is voldoende om niet ziek te worden
(=compenserend gen)
o Heterozygoten zijn drager van het defect maar niet ziek
 Gezonde dragers 1/22 in West-europa
 1/500 kans dat beide ouders drager zijn

Horizontaal overlevingspatroon = in bepaalde generatie is ziekte
in famielie nergens te vinden en kan plots terug verschijnen. Groot
herhalingsrisico in gezin waard toevallig beide ouders dragen zijn
Voorstelling:
- Puntmutatie in CFTR-gen ligt op chromosoom 7
o gezond chromosoom = 7
o gemuteerd chromosoom = 7*
- Beide ouders drager (7*): Voorspelling hoeveel kans koppel heeft om
kinderen met mucoviscidose te krijgen
zaadcellen eicellen 7
7
77
7*
7*7
7*
77*
7*7*
17
-
Conclusie:
o 25% kans op gezond kind dat géén drager is
o 50% kans op gezond kind dat wél drager is
o 25% op een ziek kind
2) Autosomale dominante monogene aandoendingen: Ziekte van
Huntington
 1 fout gen (heterozygoot) is voldoende om de ziekte tot expressie
te brengen.
o Goede eiwit wordt nog gemaakt maar volstaat niet om te
compenseren voor het fout eiwit
o 2 oorzaken waarom toch expressie:
 Er moet voldoende hoeveelheid eiwit zijn gemaakt: 2
gezonde koppies van gen nodig !
 Foute gen maakt een eiwit dat schadelijk is voor de goede
werking van de cel

Ziekte van huntington = zeldzaam 1/10 000
o Degeneratie van neuronen  aantasting van hersenen et
progressieve lichamelijke en geestelijke aftakeling tot dood
o Symptomen van af 40 jaar
o Één van de ouders ziek = kinderen 50% kans op ziekte

In Huntington-gen op chr 4 zit een stottermutatie
o Herhaling van het codon CAG
o Normale personen: 20 à 40 herhalingen
o Indien CAG-herhaling > 40  in eiwit wordt meer dan 40x
glutamine ingebouwd  eiwit wordt onstabiel, gaat uitvlokken,
klonters in neuronen vormen en de cel beschadigen (apoptose)

Hoe langer de herhaling hoe onstabieler het gen:
o Kans op oplopen van herhalingen stijgt tijdens de meiose 
ernst neemt toe bij volgende generatie

Verticaal overervingspatroon = ofwel komt de ziekte in elke generatie
voor of wel verdwijnt ze uit en bepaalde tak
3) X-gebonden aandoeningen
 Aandoeningen veroorzaakt door recessieve fouten in genen van
het X-chromosoom
o Vb: kleurenblindheid, hemofilie, spierdystrofie van Duchenne,…

Vrouw heeft een compenserend gen, op 2e X-chr.
o Vrouwen zijn meestal niet ziek (tenzij homozygoot)
o Indien heterozygoot = draagster
o Vrouwen geven ziekte door aan zoon of maakt dochter draagster

Vader geeft nooit ziekte door aan zoon:
o Geeft Y-chr. door aan zoon!
o evt. wel aan kleinzoon via moeder die draagster is
18

Schuin overervingspatroon = de ziekte vind je terug bij ooms en
neven, zij hebben beiden een moeder die draagster is en een zieke
oom
Fragiel X-syndroom bij de man  mentale handicap bij
mannen
o X-gebonden aandoening en de mutatie tgv Xchromosoom is een stottermutatie
o Het gen op de lange arm van het X-chromosoom heeft
een herhaling tot 50x
2.4 Multifactoriële aandoeningen
= Ziekten met familiaal voorkomen zonder duidelijk overervingspatroon





Genetische component: verschillende genen leveren bijdrage aan ontstaan
van ziekte = polygenetisch bepaald
Milieugebonden component: omgevingsfactoren spelen een rol bij het
ontstaan van de ziekte
Monogene aandoeningen = belang van genetische factoren is groot,
omgevingsfactoren spelen weinig of niet mee
Multifactoriële aandoeningen = beide hebben een wisselend belang
Sommige aandoeningen zijn volledig toe te schrijven aan
omgevingsfactoren vb infectieziekten, ongeval,…
2.5 Ontspoorde genen veroorzaken kanker
 Kanker is een multicausaal meerstappenproces, er bestaan vele soorten en
gradaties van kanker.
 Een cel verandert niet plots in een kankercel
 Verschillende opeenvolgende mutaties in het DNA van de celkern zijn nodig
om een cel om te vormen tot maligne cel:
o Mutaties ontredderen het controle en besturingssysteem van de cel:
 Groei, specificatie en gedrag van cellen worden niet meer goed
geregeld  ongecontroleerde celdelingen zijn mogelijk, invasie
wordt moeilijk, kans op metastasering of uitzaaiing
o Factoren die mutaties uitlokken: carcinogene agentia
 Straling, sigarettenrook, luchtvervuiling, virussen, chemische
stoffen,…
19
2 groepen kankergenen
1) Oncogenen
 Een cel deelt normaal niet, tenzij ze van buitenaf een signaal (groeifactor)
krijgt om te delen:
o Boodschappermoleculen  binding op membraanreceptor  activatie
van keten van boodschappers die aan celkern boodschap geeft om te
delen (comandoketen)
o Elk gen dat codeert voor een eiwit uit commandoketen kan muteren, en
zo “zonder aanleiding” tot expressie komen  cel krijgt dan een bevel te
deken.
o Gen dat slechts één puntmutatie nodig heeft om een oncogen te worden
= proto-oncogen

Oncogen: een gen dat codeert voor een eiwit dat de cel aanzet tot delen.
o Mogelijks ontstaat dit door fusie: een fusiegen kan een oncogen zijn
o Bv: Philadelphia-chromosoom: door translocatie ontstaan fusie-oncogen
2) Tumor-suppressor genen
 Coderen voor eiwitten die cel beletten te delen
o Cel deelt enkel bij afwezigheid of tijdelijke inactiviteit
o Mutatie in T-suppressor-gen = geen of foutief eiwit  recessief:
compenserend gen geeft nog voldoende remming
o Enkel bij homozygoot defect: ontremming celdeling

Ontdekking door vaststelling dat bepaalde deleties tumoren uitlokken:
o Verlies van T-suppressor gen: indien enige kopie van gen muteert 
ontremming

Ook BRCA-gen 1 en 2 zijn tupressor genen
3) Progressieve ontwikkeling van kanker
 Eén mutatie is onvoldoende om een cel te veranderen in een
kwaadaardige kankercel
o Meerstappenproces
 Bij elke mutatie een beetje meer in de slechte richting
o Bij een aantal kankers is dit proces tot op zekere hoogte gekend:
 Onstaan darmkanker uit poliep
 Onstaan van baarmoederhalskanker uit premaligne cervixletsel
door humaan papillomarvirus
20
4) Is kanker erfelijk?
 Enkel mutaties van het DNA van een gameet, worden doorgegeven aan
de volgende generatie
o Een mutatie in een darmcel, wordt dus niet doorgegeven

Men kan een gemuteerd T-suppressorgen overerven
o Er blijft slechts één werkzame kopie over
o Kans op mutatie in loop van haar leven is groot  erfelijk
 Vb: APC-gen bij darmkanker
 Vb: BRCA-gen bij borstkanker

Andere dan genetische factoren die een rol spelen:
o Immuunsysteem: rol in onderdrukking tumoren
o Gevoeligheid voor teratogene factoren
o Blootstelling aan teratogene factoren
5) Test-types
 Diagnostische testen:
o Vaststellen van ziekte
o Vaststellen van dragerschap (bij kinderwens)

Predictieve testen:
o Presymtomatisch: bij autosomaal dominante monogene aandoeingen:
indien defect aanwezig  je wordt zeker ziek
o Predispositie testen: bij mulifactoriële aandoeningen: berekeningen van
risico om een aandoening te krijgen, bij aanwezigheid van genetische
en andere risicofactoren
o Farmaco-genetica: tests die voorspellen of iemand een GM verdraagt of
niet
Psychologische problematiek rond testing:
 Opsporen van BRCA-genen
o Voorbeeld van predispositie testen voor borstkanker:
 Aanwezigheid van defect T-suppressorgen: kans om ooit in
leven borstkanker te krijgen loopt op tot 70%

Zware belasting voor patiënt ! Verhoogd risico op geen
zekerheid, hoe ermee omgaan?
 Opdrijven screening?  geen garantie voor vroegtijdige
ontdekking
 Preventieve amputatie  enorme prijs, ook risico op
ovariumtumoren
 Risico op vals gevoel van veiligheid bij personen die
negatief testen

Steeds familie betrekken!! DNA is familiebezit, defecten
belangen iedereen aan
21