11. DNA DIAGNOSTIEK EN GENETISCHE COUNSELING DNA

11. DNA DIAGNOSTIEK EN GENETISCHE COUNSELING
DNA diagnostiek
In meer dan 90 % van de gevallen wordt AGS veroorzaakt door een CYP21 (21 hydroxylase)
deficiëntie. Andere enzymdeficiënties, 11-hydroxylase deficiëntie, 3 -hydroxysteroid dehydrogenase
deficiëntie en P450 oxidoreductase deficiëntie, komen minder vaak voor en worden hier buiten
beschouwing gelaten.
Het CYP21A2 gen dat codeert voor CYP21 is het gelegen op chromosoom 6p21.3. en bestaat uit 10
exonen. Het gen is voor 98% identiek aan een inactief pseudogen (CYP21p) dat in de directe
omgeving van het actieve CYP21A2 gen ligt. In het CYP21p gen bevinden zich een aantal mutaties
die het gen volledig inactiveren. De mutaties die bij AGS patiënten gevonden worden zijn in meer dan
60% van de gevallen via gen conversie tijdens de mitose overgebracht van het niet functionele
CYP21p gen naar het functionele CYP21A2 gen. Het precieze mechanisme van deze gen conversie is
niet bekend. In 30% van de gevallen leidt een ongelijke cross-over tijdens de meiose tot een complete
deletie van het CYP21A2 gen (figuur 1). Spontane mutaties worden in 1
2 % van de gemuteerde
allelen gevonden. Inmiddels zijn meer dan 60 mutaties in het CYP21A2 gen beschreven met een
genotype fenotype correlatie van 80% (www.cypalleles.ki.se/cyp21.htm).
Een homozygote deletie van het CYP21A2 gen leidt tot een compleet functieverlies van het enzym
resulterend in deficiëntie cortisol en aldosteron (SW vorm). Andere mutaties leiden tot een
verandering in de eiwitstructuur van het CYP21 enzym waardoor nog enige restactiviteit overblijft
(SV en LO vorm).
DNA diagnostiek naar alle vormen van AGS is in Nederland mogelijk in het UMC St Radboud
(www.dnadiagnostieknijmegen.nl).
Genetische counseling
AGS is autosomaal recessief erfelijk. Ouders, die beiden drager zijn van een mutatie in het CYP21A2
gen hebben een kan van 25% op het krijgen van een kind met AGS. Ongeveer 1 van de 50 inwoners is
drager van het defecte gen. Bij gezonde broers en zusters van kinderen met AGS bestaat er een kans
van 2 op 3 om drager te zijn, zodoende is hun kans 2/3 x 1/50 x 1/4 =1/300 om zelf een kind te krijgen
met deze afwijking. Broers en zussen van de ouders hebben 1/2x 1/50 x 1/4 = 1/400 kans om een kind
te krijgen met AGS.
Geadviseerd wordt om ouders van kinderen met AGS te verwijzen naar een klinisch geneticus. Tijdens
het gesprek met de klinisch geneticus komen de risico s voor een vervolg zwangerschap ter sprake als
ook de mogelijkheden van prenatale diagnostiek en behandeling (zie hoofdstuk 11).
Bij oudere broers en zussen zonder klinische verschijnselen van AGS kan DNA diagnostiek plaats
vinden voor het bepalen van dragerschap.
Verwijzing van familieleden van patiënten met AGS is mogelijk voor genetische counseling.
Deze verwijzing kan plaats vinden via de huisarts of via de behandelende kinderarts. Wel moet
duidelijk zijn of de ouders cq de patiënt zelf toestemming hebben gegeven voor het bespreken van de
mutatieanalyse van de patiënt.
Figuur 1 Schematische weergave van het CYP21 gen
A. Het CYP21 gen is gelegen op chromosoom 6 vlak bij het pseudogen CYP21p, een inactief gen
dat een grote hoeveelheid mutaties bevat, die het enzym volledig inactiveren.
B. Ongelijke cross-over leidend tot een complete deletie van het CYP21 gen. C. De meest
voorkomende mutaties met het gecorreleerde fenotype.