3SD

Genetische etiologie van dyslexie:
onderzoeksbevindingen en praktische
implicaties
Jean Steyaert
KULeuven
Departement Menselijke Erfelijkheid &
Afdeling Kinderpsychiatrie
1
Overzicht
• Is dyslexie genetisch bepaald ?
– XYY
•
•
•
•
•
•
Tweeling- en familiestudies.
Koppelingsonderzoek
Kandidaat-gen onderzoek
Dimensies in dyslexie
Breukpuntenonderzoek
Gen-omgevingsinteracties:
– Fonological decoding blijkt universeel; echter
woordherkenning interactie met taal in kwestie
(Grigorenko, 2001)
2
Overzicht
•
•
•
•
Is dyslexie genetisch bepaald ?
Methodes & bevindingen
Gen-omgevingsinteracties:
Klinische implicaties
3
Aantoonbare genetische
syndromen
• XYY :
– Zowel in (toevallig) prenataal gediagnosticeerde
jongens als in klinisch verwezen patiënten, bij wie
XYY-diagnose postnataal wordt gesteld :
– 60% leerstoornissen
– 68% taalstoornissen
4
Familiestudies:
• DeFries 1978 : meer lees- en andere
cognitieve problemen bij ouders en siblings
van kinderen met dyslexie.
5
Tweelingstudies
Eeneiig
Concordant = 8/9
Discordant = 1/9
Twee-eiig
Concordant = 6/9
Discordant = 3/9
6
Virginia twin study, dyslexie:
• 69% door erfelijke factoren bepaald
• 13% gemeenschappelijke
omgevingsfactoren
• Reynolds, C. A., J. K. Hewitt, et al. (1996). "The genetics
of children's oral reading performance." J Child Psychol
Psychiatry 37(4): 425-34.
7
ism
e
A
D
H
D
D
ys
lex
ie
ha
rti
nf
ar
ct
G
eh
eu
ge
n
In
te
lli
ge
nt
ie
A
ut
100%
80%
60%
40%
20%
0%
8
Herhalingsrisico in familie
• Ouders, broers & zussen: 10 –50 %
9
Conclusies
• Dyslexie is voor een groot deel genetisch
bepaald.
10
Overzicht
•
•
•
•
Is dyslexie genetisch bepaald ?
Methodes & bevindingen
Gen-omgevingsinteracties:
Klinische implicaties
11
Koppelingsonderzoek
12
13
Koppelingsonderzoek: linkage analysis
Vereenvoudigd beeld van
het genoom.
Geen Dys.
Dys.
dys
Dys.
Geen dys
Linkage-analyse
-1
-2
-3
-4
-1
-2
-3
-4
-1
-2
-3
-4
-1
-2
-3
-4
Dyslexie is gekoppeld
aan locus 3 - rode
variant.
-1
-2
-3
-4
15
Linkage for dyslexia
DYX1 on 15q21
DYX2 on 6p21.3-22
DYX3 on 2p16-p15
DYX5 on 3p12-q13
DYX6 on 18p11.2
From Grigorenko, 2003
Additional dyslexia loci on
chromosomes 1, 4, 7 ,8 , 9,
11, 13, 21q21-22 and X
Grigorenko, E. L., F. B. Wood, et al. (2003). "Continuing the search
for dyslexia genes on 6p." Am J Med Genet 118B(1): 89-98.
16
Koppelingsonderzoek:
• Elke gevonden locus is nog zeer groot: 10100 of meer genen…
• Multipele loci kunnen aangetoond worden:
theorie van Quantitative Trait Loci
– QTL = er is een additief effect van
verschillende genen in het tot stand komen van
een cognitief kenmerk (of dysfunctie).
17
Kandidaat-genen
18
kandidaat genen
Heeft aandoening
Heeft aandoening
niet
“abnormale” variante
van gen
“normale” variante
19
Bevindingen kandidaat-genen bij
dyslexie:
20
Breukpunten-analyse
A/A
B/B
A/A,der B,der/B
21
Ook hele kleine deleties in
chromosomen
22
Genetics of dyslexia
•
DYX1C1 is the first dyslexia candidate gene
•
DYX1C1 was disrupted by the 15q21 translocation breakpoint in
four dyslectic members of one family, carrying a t (2;15) (q11;q21)
Taipale, M., N. Kaminen, et al. (2003). "A candidate gene for developmental
dyslexia encodes a nuclear tetratricopeptide repeat domain protein dynamically
regulated in brain." Proc Natl Acad Sci U S A 100(20): 11553-8.
23
Family report - Results
Dyslexia + del 21q22.3
I.1
No dyslexia / normal karyotype
I.2
No dyslexia/ not karyotyped
II.3
II.4
II.1
III.1
II.2
III.2
III.3
24
Results - IQ test and dyslexia tests
IQ
SWR
Spelling
PA
II.1
III.1
III.2
III.3
104
81
91
90
-3SD
-3SD
-3SD
-3SD
?
-3SD
-3SD
0SD
0SD
0SD
?
-1.6SD
PD
-3SD
-3SD
-3SD
-3SD
OC choice
0SD
-0.5 SD
-2SD
-2SD
SWR: single word reading; PA: phonological awareness; PD: phonological decoding;
OC: orthographic choice
25
• Department of Clinical Genetics, Academic
Hospital Maastricht, Maastricht, the Netherlands
–
–
–
–
C. Schrander-Stumpel, clinical geneticist
J. Engelen, cytogeneticist
J. Herbergs, clinical molecular geneticist
J. Steyaert, child and adolescent psychiatrist
• Department of Neuropsychology, Academic
Hospital Maastricht, Maastricht, the Netherlands
– M. Wuisman, educational psychologist
– W. Erens ,clinical psychologist
26
Conclusies
• Dyslexie is voor een groot deel genetisch
bepaald.
• Dyslexie wordt door verschillende genen
beïnvloed.
27
Overzicht
•
•
•
•
Is dyslexie genetisch bepaald ?
Methodes & bevindingen
Gen-omgevingsinteracties:
Klinische implicaties
28
Beïnvloeding van genexpressie
door omgevingsfactoren:
• Geheugen (?)
• Sociaal gedrag bij ratten
– (via imprinting van gen)
• Vervroegde puberteit bij vaderloze meisjes (?)
• Dyslexie: ???
29
Overzicht
•
•
•
•
Is dyslexie genetisch bepaald ?
Methodes & bevindingen
Gen-omgevingsinteracties:
Klinische implicaties
30
Onmiddellijk klinisch belang:
• Uitleg aan gezinnen
• Besef van herhalingsrisico: kinderen in
risicogezinnen kunnen tijdig
dyslexieonderzoek krijgen.
31
Klinisch belang op lange termijn:
• Door genen voor dyslexie te vinden kunnen
moleculaire en cellulaire mechanismen van
dyslexie onderzocht worden. =>
farmacologische aangrijpingspunten ???
32
Conclusies
• Dyslexie is voor een groot deel genetisch
bepaald.
33