alzheimer dementie: een genetisch inzicht in de
advertisement
Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 ALZHEIMER DEMENTIE: EEN GENETISCH INZICHT IN DE BIOLOGIE VAN DE ZIEKTE VAN DE ZIEKTE Prof. Dr. Christine Van Broeckhoven PhD DSc Neurodegeneratieve Hersenziekten Groep, Departement voor Moleculaire Genetica, VIB, Laboratorium voor Neurogenetica, Instituut Born‐Bunge, Universiteit Antwerpen Inhoud Vergrijzing en Dementie: Ziekte van Alzheimer Wetenschappelijk genetisch onderzoek Jongdementie:erfelijke fouten Ouderdomsdementie: genetisch risicoprofiel Mijn genetisch risico op dementie? Nieuwe therapie 1 1 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 VERGRIJZING EN DEMENTIE Dementie, de uitdaging van de 21ste eeuw Aantal patiënten met dementie zal toenemen met de vergrijzing Om Om deze uitdaging aan te gaan moeten we deze uitdaging aan te gaan moeten we à het aantal patiënten verminderen à de impact van de ziekte op de patiënt verminderen Vereisten à Vroege diagnose die interventie toelaat in een vroeg (preklinisch) stadium van de ziekte à Doeltreffende therapie → Behoefte aan een diepgaande kennis van de onderliggende biologische ziekteprocessen 2 2 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Prevalentie van Dementie Ouderdomsziekte in 90% van de patiënten Leeftijd f d (jaren) Prevalentie van d dementie in West Europa (%) 60–64 0.9 ± 0.1 65–69 1.5 ± 0.2 70–74 3.6 ± 0.2 75–79 6.0 ± 0.2 80–84 12.2 ± 0.8 ≥85 24.8 ± 1.0 Wereldwijd in 2010: 35,6 miljoen dementiepatiënten Toename in levensverwachting Aantal A t l mensen mett dementie d ti verdubbelt elke 20 jaar! 95+ groep: 1 op 2 vrouwen en 1 op 3 mannen met Alzheimer dementie (EuroCoDe studie) 65,7 miljoen in 2030 115,4 miljoen in 2050 ADI World Alzheimer Report 2009 Subtypes van Dementie Dementie betekent het verlies van geest en is een verzamelnaam voor meer dan 60 subytypes à geleidelijke verlies van het geheugen en achteruitgang van het verstandelijk functioneren staan centraal verstandelijk functioneren staan centraal De belangrijkste subtypes zijn: à à à à à Ziekte van Alzheimer (AD) 70 % Vasculaire dementie (VaD) 15 % Dementie met Lewy bodies (DLB) 10 % Frontotemporale dementie (FTD) 5 % Andere zeldzame vormen AD en FTD belangrijkste oorzaak van ‘Jongdementie’: à Ongeveer 1 op 10 patiënten met dementie à Symptomen voor de leeftijd van 65 jaar! à Meestal tussen 40 en 60 jaar 3 3 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Ziekte van Alzheimer Ziekte werd genoemd naar de Duitse neuro‐ psychiater Alois Alzheimer (1864‐1915) 1906: Alois Alzheimer beschreef eerste maal kenmerkende microscopische veranderingen in hersenen Alzheimer patiënten: → Abnormale eiwit klonters in de hersenregio's van het geheugen en cognitie (hippocampus) Amyloïde y o de p plakken a e Tau kluwens Alzheimer pathologie Eiwitklonters verstoren communicatie tussen de hersencellen: Amyloïde plakken en Tau kluwen 4 4 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Alzheimer pathologie: krimpend brein normale hersenen Alzheimer patiënt De Amyloïde plakken en Tau kluwens, verstoren de communicatie tussen de hersencellen en leiden tot het massaal afsterven van de hersencellen Natuurlijk verloop van de ziekte van Alzheimer Amnestic MCI: AD gerelateerde geheugen problemen; veranderingen in andere cognitieve Cognitieve de hersenen functies OK; achteruitgang beginnen tientallen hersenen versnelt na jaren voor eerste compenseren voor AD diagnose symptomen veranderingen Normaal leeftijdsgebonden geheugenverlies Totaal verlies van onafhankelijke functies Overlijden Geboorte Levensloop Gezond verouderen Amnestic MCI Klinische diagnose AD 5 5 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 WETENSCHAPPELIJK GENETISCH ONDERZOEK Onderzoeksgroep Neurodegeneratieve Hersenziekten Prof. Dr. Christine Van Broeckhoven Onderzoek naar de genetische oorzaken van neurootdegeneratieve hersenziekten à à à Ziekte van Alzheimer Frontotemporale dementie Ziekte van Parkinson D l t lli Doelstelling ¾ Identificatie van genen en genetische risicovarianten ¾ Het begrijpen van de biologie van de zieke hersenen ¾ Bijdragen tot de ontwikkeling van meer doeltreffende therapieën 6 6 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Wetenschappelijk onderzoek is een proces van jaren Wetenschappelijk onderzoek is gericht op de patiënten van morgen Patiënten van vandaag nemen deel aan het klinische en basis wetenschappelijke onderzoek → oorzaken van dementie in kaart brengen (epidemiologie) → klinische testen van experimentele medicaties (klinische trials) → sociale en economische factoren (demografische studies) Voor de patiënten van vandaag moeten we zorgen voor een betere opvang en goede begeleiding van de mantelzorgers Deelnemers aan het onderzoek AD patiënten 1500 Patiënten FTD patiënten 350 PD patiënten 750 Gezonde vrijwilligers 950 Nauwe samenwerking met grote neurologische centra en geheugen klinieken in België Onderzoekverpleegkundingen die deelnemers aan huis bezoeken à Opvragen van medische informatie, opstellen van stambomen, nog andere patiënten of gezonde deelnemers in familie p g Naast patiënten ook gezonde vrijwilligers nodig! à Om genetische verschillen in DNA op te sporen die het risicoprofiel voor dementie vormen, vergelijken we DNA van gezonde ouderen met dat van dementie patiënten 7 7 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Erfelijkheid en dementie: ‘Het zit in de familie’ Dementie komt vaker voor in families à De helft van de dementiepatiënten heeft nog een ander familielid met dementie. à Bij identieke tweelingen komt in 8 op 10 tweelingen dementie voor dementie voor . → Dementie heeft een belangrijke genetische component Het genetische onderzoek Menselijk genoom = onze erfelijke code = DNA streng van 3 miljard DNA streng an 3 miljard bouwstenen (A C T G) Onze erfelijke DNA code …C C …C C A T T T T G A C… … G … G G G G G G T A A A A C T G… C T G 3 miljoen verschillen tussen twee mensen …C C …C C G T T T T G A C… …G G …G G C A A A A C T G… of 0.1 % = genetische identiteit Veranderingen in DNA code die leiden tot ziekte = mutatie 8 8 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 GEN → EIWIT → …. → medicatie GEN elke cel van ons lichaam telt 23 paar chromosomen chromosomen bestaan uit DNA die de genetische code van genen bevatten de genen bevatten het recept voor de eiwitten Medicatie ? Eiwitten werken samen in complexe netwerken om bepaalde taken uit te voeren JONGDEMENTIE: Erfelijke fouten 9 9 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Erfelijke dementie Jongdementie 10% van de patiënten eerste symptomen van geheugenverlies treden op voor h li d de leeftijd van 65 jaar Bij jongere dementie patiënten ziet men vaker nog andere patiënten in de familie In sommige families wordt de ziekte doorgegeven van generatie tot generatie en is ze het gevolg van 1 erfelijke i i i h l 1 f lijk fout (= mutatie). Familiale jongdementie < 1% van de patiënten Dominante erfelijke dementie = ziek = mutatie 10 10 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Moleculaire Genetische Onderzoek → Familie Chromosoom → Gen CD Ex 1 Ex 2 AB Ex 3 = patiënten BD AC BC AD Segregatie Klonering Mutaties Belgische Dementie families AD/A AD/B → Onderzoek Belgische families leidt tot ontdekking van PSEN1 gen als belangrijkste sleutelgen in alzheimerdementie 11 11 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Dementiegenen en mutaties Dementie Gen / Eiwit Afkorting Chromo Percentage ‐soom in families Ziekte van Alzheimer Amyloïde voorloper eiwit Frontotemporale dementie APP 21 17.5% Preseniline 1 PSEN1 14 78.% Preseniline 2 PSEN2 1 4.5% Microtubuli‐ geassocieerde eiwit tau MAPT 17 3.5% Progranuline GRN 17 21% → Er zijn nog dementiegenen! http://www.molgen.ua.ac.be/FTDMutations/ De amyloïde cascade hypothesis PSEN1 PSEN2 Taken from Christensen DD. CNS Spectr. Vol12, No 2. 2007 12 12 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Alzheimer pathologie: krimpend brein OUDERDOMSDEMENTIE: Het risicoprofiel 13 13 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Genetisch risicoprofiel Ouderdomsdementie >90 % van de patiënten In oudere dementie patiënten wordt het risico veroorzaakt door een samenspel van erfelijke en omgevingsfactoren (?) Sommige factoren tellen op en verhogen je risico, anderen tellen af en verlagen je risico, andere versterken of ver wakken je risico andere versterken of verzwakken je risico = risicoprofiel tot dementie Aantal risicofactoren in een risicoprofiel is nog onbekend Populatie genetica Patiënten Gezonde individuen = dragers van een risicoprofiel 14 14 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Genetische riscofactoren voor dementie APOE ε4 à 1995 à Drie vormen: APOE ε 2, APOE ε 3 en APOE ε 4 à Eén maal Eé l ε 4 verhoogt de kans op dementie met ongeveer 5x 4 h td k d ti t 5 à Twee maal ε 4 verhoogt de kans op dementie met ongeveer 10x → Niet alle dragers van een APOE ε4 vorm worden ziek! Dankzij grootschalige Internationale collaboraties die DNA van > 20.000 proefpersonen onderzochten werd voor het eerst in 20 jaar 9 nieuwe risicogenen voor alzheimerdementie ontdekt → impliceren naast amyloïde cascade ook cholesterol metabolisme en inflammatie Informatie netwerk Opgebouwd uit 100 miljard cellen Per cel meer dan 1 000 tot 10 000 verbindingen Vormt een netwerk van 1 biljard verbindingen Vormt een netwerk van 1 biljard verbindingen Een hersencel of neuron is de functionele eenheid van onze hersenen Een informatienetwerk van hersencellen die samen onze biologische harde schijf vormen 15 15 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 MIJN GENETISCH RISICO OP DEMENTIE? Ik heb een familielid met jongdementie. Wat is mijn kans dat ik ook ziek word? = Ziek Zware familiale belasting = Mutatie à Eén Eén ouder drager van erfelijke fout ouder drager van erfelijke fout → 50% kans op overerving mutatie 60 75 à Geen drager van mutatie → geen verhoogd risico 51 62 à Drager van mutatie → kans groot dat je zelf ziek wordt maar wanneer? Indien gewenst is presymptomatische diagnostiek mogelijk Voorwaarden: à Via klinisch genetisch centrum à Indien mutatie in familie gekend is à Ouder dan 18 jaar 16 16 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Ik heb een familielid met ouderdomsdementie. Wat is mijn kans dat ik ook ziek word? Eén oudere patiënt in de familie Beide ouders Beide ouders drager van genetische drager van genetische varianten Kinderen dragen een nieuwe combinatie van risicovarianten → Sommige factoren tellen op en verhogen je risico, anderen tellen af en verminderen je risico = je genetisch risicoprofiel af en verminderen je risico = je genetisch risicoprofiel Prevalentie dementie: 2‐5 % 60‐65 jaar → 0,5 tot 2 maal verhoogd risico is nog een relatief laag risico Genetische diagnostiek (nog) niet wenselijk NIEUWE THERAPIE: PREVENTIEVE THERAPIE 17 17 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 GEN → EIWIT → …. → medicatie GEN elke cel van ons lichaam telt 23 paar chromosomen chromosomen bestaan uit DNA die de genetische code van genen bevatten de genen bevatten het recept voor de eiwitten Medicatie ? Eiwitten werken samen in complexe netwerken om bepaalde taken uit te voeren Risicoprofiel of Erfelijke fout Ziekteproces Kl Klonters Amyloïde Tau kluwen Foute Amyloïde Afsterven hersencellen Neerslaan Amyloïde plakken celdood 18 18 Christine Van Broeckhoven Breinwijzer Gent 8 december 2011 Christine Van Broeckhoven 19 19
