antistolling VKA en NOACs versie 2 Ephor augustus 2016

Vitamine K-antagonisten en
Niet-vitamine K Anticoagulantia
Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Wijzigingen t.o.v. voorgaande versie:
- Update zoekstrategie (t/m 15-07-2016), aanvullende artikelen toegevoegd
- Prescriptie-advies aangepast
Projectgroep
MSc. D.M. Noppe-Hamerpagt, beoordelaar ouderen
Dr. P.A.F. Jansen, klinisch geriater - klinisch farmacoloog
Prof. dr. J.R.B.J. Brouwers, ziekenhuisapotheker - klinisch farmacoloog
Dr. W. Knol, klinisch geriater - klinisch farmacoloog
Prof. dr. E.N. van Roon, ziekenhuisapotheker - klinisch farmacoloog
1
Ephor is het Expertisecentrum PHarmacotherapie bij OudeRen.
De missie van Ephor is er voor te zorgen dat de oude patiënt beter farmacotherapeutisch wordt
behandeld.
Colofon
Rapport nr.
Ephor/12-2
Verschenen
Augustus 2016
Druk
tweede
Titel
Vitamine K-antagonisten en Niet-vitamine K Anticoagulantia
Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Opdrachtgever Ephor www.ephor.nl
Disclaimer
Het is niet toegestaan (gedeelten van) deze uitgave te vermenigvuldigen
door middel van druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze dan
ook. Overname van gedeelten van de tekst, mits met bronvermelding, is wel
toegestaan. Toezending van een bewijsexemplaar wordt zeer op prijs
gesteld.
2
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
1. Prescriptie-advies van Ephor voor kwetsbare oude patiënten
Aanwijzingen bij het gebruik van VKAs en NOACs door kwetsbare ouderen
Het gebruik van anticoagulantia door kwetsbare ouderen vereist goede controle. Kwetsbare ouderen zijn
extra gevoelig voor de bijwerkingen van Vitamine K-antagonisten (VKAs) en Niet vitamine K Orale Anti
Coagulantia (NOACs), zoals (ernstige) bloedingen. NOACs worden ook wel aangeduid met de afkorting:
DOACs (Direct werkende Orale Anti Coagulantia). Wanneer het gebruik van anticoagulantia geïndiceerd
is bij ouderen, is het van belang om na te gaan of de patiënt andere antitrombotica of medicijnen
gebruikt die de stolling remmen, waarmee niet gestopt kan worden. Het risico op een bloeding kan
worden ingeschat aan de hand van een scoresysteem, zoals de HASBLED score. HASBLED (staat voor:
Hypertensie, Abnormale nier- en leverfunctie, Stroke (beroerte), Bloeding, Labiele INR, Eldery (ouderen,
leeftijd > 65 jaar) en Drugs en alcohol) is een methode om het risico op ernstige bloedingen bij patiënten
met atriumfibrilleren te bepalen. Een hoge score komt overeen met een hoog risico op een ernstige
bloeding en een lage score een laag risico op ernstige bloeding. Een ernstige bloeding is gedefinieerd als
een intracraniale bloeding, ziekenhuisopname en een afname in hemoglobine >2g/dl (>1,2 mmol/l) en/of
een transfusie. Er moet een zorgvuldige keuze worden gemaakt van effect wat betreft het voorkomen en
behandelen van een trombose, beroerte en/of embolie, en het risico op het optreden van bloedingen.
VKAs zijn al meer dan 60 jaar beschikbaar, de eerste NOACs zijn in 2008 geïntroduceerd. VKAs en NOACs
zijn op basis van de beschikbare klinische trials beide effectief en veilig bij ouderen (> 75 jaar) in
vergelijking met warfarine. De meeste gegevens betreffende de oudere patiënt (>75 jaar) en zijn op basis
van klinische trials. Onderzoek naar NOACs in de dagelijkse praktijk specifiek bij (kwetsbare) ouderen is
beperkt. Voor de beschrijving van de effectiviteit en veiligheid per middel wordt verwezen naar
hoofdstuk 5, daar is per middel en per indicatie informatie te vinden. Voor verdere informatie wordt
verwezen naar de beoordelingsmodellen (bijlage III), waar de uitgebreide beschrijving is te vinden.
Bij ouderen is er voor apixaban een significante vermindering in risico op ernstige bloedingen (OR 0,63
95% BI 0,51-0,77), intracraniale bloedingen (OR 0,38 95% BI 0,24–0,59), klinisch relevante bloedingen
(OR 0,64 95% BI 0,54-0,76) en gastro-intestinale bloedingen (HR 0,51 95% BI 0,37-0,70) in vergelijking
met warfarine. Het risico op dodelijke bloedingen is niet significant verschillend voor apixaban in
vergelijking met warfarine (OR 0,80 95% BI 0,22-2,94).
Dabigatran is bij ouderen geassocieerd met een niet significante hogere kans op een ernstige bloeding
(dabigatran 150 mg: OR 1,18 95% BI 0,97-1,44) en een significant lager risico op intracraniale bloedingen
(dabigatran 150 mg OR 0,43 95% BI 0,26–0,72 en dabigatran 110 mg OR 0,36 95% BI 0,22–0,61) in
vergelijking met warfarine. Dabigatran is geassocieerd met een significant grotere kans op gastrointestinale bloedingen (dabigatran 150 mg OR 1,78 95% BI 1,35-2,35 en dabigatran 110 mg OR 1,40 95%
BI 1,04-1,90) in vergelijking met warfarine. Een cohortstudie in de praktijk vond geen verhoogd risico
voor gastro-intestinale bloedingen (aHR 0,79 95% BI 0,61-1,03).
Edoxaban is bij ouderen op basis van klinische trials geassocieerd met een significante afname in risico
op ernstige bloedingen (edoxaban 60 mg: HR 0,83 95% CI: 0,70-0,99 en edoxaban 30 mg: HR 0,47 95% CI:
0,38-0,57), intracraniale bloeding (hogere dosis HR 0,40 95% BI 0,26-0,62, lagere dosis HR 0,31 95% BI
0,19-0,49) en dodelijke bloeding (hogere dosis HR 0,46 95% BI 0,25-0,84, lagere dosis HR 0,38 95% BI
0,20-0,73) in vergelijking met warfarine. Edoxaban is geassocieerd met een significant grotere kans op
gastro-intestinale bloedingen voor de hogere dosering (HR 1,32 95% BI 1,01-1,72), maar een significant
lager risico voor de lage dosering (HR 0,72 95% BI 0,53-0,98) in vergelijking met warfarine.
3
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Rivaroxaban is geassocieerd met een niet significante hogere kans op een ernstige bloeding (OR 1,04 95
% BI 0,86-1,26), een significante afname in risico op dodelijke bloedingen (OR 0,53 95% BI 0,30-0,93) een
significant lager risico op intracraniale bloeding (HR 0,51 95% BI 0,35-0,75) en in een studie in de
prakttijk een significant hoger risico op een gastro-intestinale bloeding (HR 1,21 95% BI 1,02-1,43) in
vergelijking met warfarine. In een andere studie in de praktijk werd geen verhoogd risicico gevonden
(aHR 0,93 95% BI 0,69-1,25).
Op basis van spontaan gemelde bijwerkingen van VKAs en NOACs bij ouderen zijn per geneesmiddel
door het Lareb een top-10 van bijwerkingen te vinden in het rapport.
Voor verdere informatie wordt verwezen naar de beoordelingsmodellen (bijlage III), waar de uitgebreide
beschrijving is te vinden.
Voor dabigatran is vooralsnog als enige NOAC een specifiek antidotum geregistreerd, idarucizumab.
Antidota voor een aantal andere NOACs zijn in fase 2/3 onderzoek waarvan de resultaten in 2017
worden verwacht. Voor VKAs kan fytomenadion (vitamine K) als antidotum worden gegeven.
De werking hiervan treedt na circa 5 uur op en is maximaal na ongeveer 12-24 uur. Daarbij kan 4stollingsfactoren concentraat worden toegepast om het antistollende effect op te heffen. Voor VKAs
bestaat de noodzaak van routinematige controle van de INR-waarden bij de trombosedienst, deze
noodzaak ontbreekt voor NOACs.
Conclusie Ephor
Bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn er geen duidelijke voor- of nadelen betreffende de effectiviteit van
de NOACs ten opzichte van de VKAs. Ten aanzien van de veiligheid is er een trend naar minder
intracraniale bloedingen en vooral bij de hogere doseringen meer gastro-intestinale bloedingen. Meer
klinische trials en praktijkonderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van NOACs bij kwetsbare
ouderen zijn noodzakelijk om de balans tussen de effectiviteit en veiligheid goed te kunnen bepalen
voor deze patiënten. Omdat voor NOACs vooralsnog minder praktijkgegevens beschikbaar zijn dan
voor VKAs, is het advies van Ephor om terughoudend te zijn in het gebruik bij kwetsbare ouderen. De
mening van de patiënt is belangrijk bij de keuze. Een bewuste keuze op basis van een specifiek profiel
van de patiënt (de individuele kenmerken en wensen van de patiënt, bijvoorbeeld wel of geen
regelmatige INR-controle) door de voorschrijver, in overleg met de patiënt, is daarbij van groot belang.
Keuze referentiemiddel
In dit geneesmiddelenrapport is als referentiemiddel acenocoumarol gebruikt. Voor toelichting wordt
verwezen naar paragraaf 4.2 – keuze referentiemiddel. Op de volgende bladzijde is de tabel
beschikbaar. Betekenis kleurcoderingen:
Groen: Positieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel bij de (kwetsbare)
oude patiënt.
Wit: Geen duidelijke voor- of nadelen ten opzichte van het referentiemiddel bij de
(kwetsbare) oude patiënt.
Oranje: Sterk negatieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel, waardoor het niet wordt
geadviseerd en alleen bij uitzondering met goede controle kan worden toegepast bij de (kwetsbare)
oude patiënt
4
VKAs, NOACs bij oude patiënten indicaties preventie en behandeling van diep-veneuze trombose, longembolieën en
preventie bij non-valvulair atriumfibrilleren en bij heup- en knieprothesen
Geneesmiddel
Acenocoumarol
(referentiegeneesmiddel)
Advies
Wit
Apixaban
Wit
Dabigatran
Wit
Fenprocoumon
Wit
Edoxaban
Wit
Rivaroxaban
Wit
Warfarine
(Niet geregistreerd in
Nederland)
Wit
Verantwoording/ opmerking
Veel klinische- en praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid van
acenocoumarol bij ouderen. Antidotum is beschikbaar, fytomenadion
(vitamine K) werkt na circa 5 uur met een maximaal effect na 12-24 uur.
Dosisaanpassing nodig bij verminderde nierfunctie. Zeer groot
interactiepotentieel ( >40). Noodzaak INR-controle. Eenmaal daagse
dosis, varieert in aantal te nemen tabletten.
Weinig praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid, maar op basis
van klinische trials minstens zo effectief en veilig als VKAs bij ouderen.
Er is een significant lager risico op ernstige, intracraniale- en in een
praktijkstudie gastro-intestinale (GI)-bloedingen.
Dosisaanpassing nodig bij verminderde nierfunctie.
Middelgroot interactiepotentieel (>10). Noodzaak INR-controle
ontbreekt. Vaste tweemaal daagse dosering.
Weinig praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid, maar op basis
van klinische trials minstens zo effectief als VKA bij ouderen. Er is een
significant lager risico op intracraniale bloedingen bij ouderen en een
significant grotere kans op GI-bloedingen. In een studie in de praktijk
werd dit niet gevonden.
Dosisaanpassing nodig bij verminderde nierfunctie. Antidotum is
geregistreerd. Middelgroot interactiepotentieel (>10). Noodzaak INRcontrole ontbreekt. Vast tweemaal daagse dosering. Grote capsules,
kunnen niet fijn gemalen worden.
Geen effectstudies bij ouderen beschikbaar. Veel praktijkervaring over
de effectiviteit en veiligheid van fenprocoumon bij ouderen.
Antidotum is beschikbaar, fytomenadion (vitamine K) werkt na circa 5
uur met een maximaal effect na 12-24 uur. Dosisaanpassing nodig bij
verminderde nierfunctie. Zeer groot interactiepotentieel (>40). Lange
halfwaardetijd. Noodzaak INR-controle. Eenmaal daagse dosis, varieert
in aantal te nemen tabletten.
Geen praktijkstudies over de effectiviteit en veiligheid, maar op basis
van klinische trials minstens zo effectief en veilig als VKAs bij ouderen.
Significante afname in het risico op intracraniale, ernstige en dodelijke
bloedingen en bij de lage dosis GI-bloedingen. Bij de hogere dosis is een
significant grotere kans op GI-bloedingen. Dosisaanpassing nodig bij
verminderde nierfunctie. Middelgroot interactiepotentieel (>10).
Noodzaak INR-controle ontbreekt. Vaste eenmaal daagse dosis.
Weinig praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid, maar op basis
van klinische trials minstens zo effectief als VKA bij ouderen.
Significante afname in het risico op dodelijke bloedingen en in een
studie in de praktijk op intracraniale bloedingen. Voor GI-bloedingen
zijn er wisselende bevindingen. Dosisaanpassing nodig bij verminderde
nierfunctie. Middelgroot interactiepotentieel (>10). Noodzaak INRcontrole ontbreekt. Vaste een- of tweemaal daagse dosering.
Veel klinische en praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid van
warfarine bij ouderen. Antidotum, fytomenadion (vitamine K) is
beschikbaar. Dosisaanpassing nodig bij verminderde nierfunctie. Zeer
groot interactiepotentieel (>40). Noodzaak INR-controle. Eenmaal
daagse dosis, varieert in aantal tabletten.
5
Inhoudsopgave
1. Prescriptie-advies van Ephor voor kwetsbare oude patiënten ................................................................. 3
2. Algemene inleiding .................................................................................................................................... 7
3. Inleiding Anticoagulantia ......................................................................................................................... 13
4. Uitgangspunten beoordeling ................................................................................................................... 16
5. Vergelijking geneesmiddelen binnen geneesmiddelengroep ................................................................. 18
Referenties .................................................................................................................................................. 42
Bijlage I – beoordelingsmodel ..................................................................................................................... 46
Bijlage II – schematische weergave geneesmiddeleneigenschappen ......................................................... 47
Bijlage III – Beoordelingsmodellen .............................................................................................................. 49

Acenocoumarol .............................................................................................................................. 49

Apixaban ......................................................................................................................................... 67

Dabigatran ...................................................................................................................................... 85

Edoxaban ...................................................................................................................................... 108

Fenprocoumon ............................................................................................................................. 121

Rivaroxaban .................................................................................................................................. 135

Warfarine ..................................................................................................................................... 156
Bijlage IV - Kwaliteitsbeoordeling volgens GRADE en AMSTAR ................................................................ 169
Bijlage V - korte beschrijving onderzoeken ............................................................................................... 179
6
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
2. Algemene inleiding
2.1 Doel van de analyse
Het doel van dit geneesmiddelrapport is het beoordelen of geneesmiddelen geschikt zijn voor toepassing
bij de kwetsbare oude patiënt. Per geneesmiddel wordt een rapport opgesteld met een beschrijving van
de criteria van het beoordelingsmodel op basis van de gevonden literatuur (bijlage I). Op basis hiervan
worden de geneesmiddelen binnen de groep vergeleken.
Zo wordt beoordeeld of het geneesmiddel:
 Positieve overwegingen heeft ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de
kwetsbare oude patiënt.
 Geen duidelijke voor- of nadelen heeft ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij
de kwetsbare oude patiënt.
 Sterk negatieve overwegingen heeft ten opzichte van het referentiemiddel, waardoor het niet
wordt geadviseerd en alleen bij uitzondering met grote voorzichtigheid kan worden toegepast bij
de kwetsbare oude patiënt.
In de algemene inleidende tekst van de gekozen geneesmiddelengroepen in het Farmacotherapeutisch
Kompas wordt een paragraaf ‘Ouderen’ toegevoegd. Hierin worden korte onderbouwde aanbevelingen
gedaan voor de keuze van een middel uit de groep voor de kwetsbare oude patiënt. Een voorstel
hiervoor wordt gegeven in hoofdstuk 1.
2.2 Definitie patiëntencategorie
In de literatuur worden verschillende definities van kwetsbaarheid (frailty) onderscheiden. Het gaat
hierbij altijd om oude patiënten, met een verhoogd risico op bijwerkingen door een combinatie van
somatische, psychische en sociale problematiek. Functionele problemen, zoals slecht ter been zijn,
spelen ook een rol (een patiënt kan als bijwerking van medicijnen een grote valrisico hebben). Hierbij
wordt geen absoluut leeftijdscriterium gehanteerd. Bij literatuuronderzoek wordt specifiek gezocht naar
studies bij kwetsbare ouderen. Dit wordt onder andere geoperationaliseerd door te kiezen voor:
patiënten in verpleeg- en verzorgingshuizen, afdelingen geriatrie, hoge leeftijd (in principe > 75 jaar).
Niet alle patiënten in deze leeftijd behoren tot de groep van kwetsbare oudere patiënten, maar deze
leeftijdsgrens is gekozen vanwege de beperkte hoeveelheid beschikbare data.
Voor dit rapport is gekozen voor de benaming van de volgende categorieën:
 Ouderen: Patiënten in de leeftijd van 65-75 jaar, of 75 jaar en ouder.
 Kwetsbare ouderen: Patiënten boven de 75 jaar, soms opgenomen in een verpleeg- of
verzorgingstehuis of op de afdeling geriatrie . Kwetsbaarheid (frailty) heeft te maken het verlies van
vitaliteit, zowel lichamelijk als geestelijk. Het betreft een oudere die te maken krijgt met gelijktijdige
afname op meer gebieden van het vermogen om weerstand te bieden aan fysieke belasting en
bedreigingen door omgevingsinvloeden.
2.3 Zoekstrategie
De therapeutische waarde bij kwetsbare oude patiënten van de verschillende geneesmiddelen wordt
beoordeeld op basis van door de projectgroep vastgestelde beoordelingscriteria (bijlage I). De items
werkzaamheid/effectiviteit, veiligheid, gebruiksgemak en ervaring gelden als hoofdcriteria. Om op
gestructureerde wijze gegevens uit de literatuur te verzamelen wordt van tevoren een zoekstrategie
opgesteld.
Geraadpleegde bronnen:
- Pubmed / Embase (gepubliceerd tussen 2011 en 2015)
- Cochrane (reviews)
7
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
- (Inter)Nationale richtlijnen, met een verschijningsdatum van maximaal 5 jaar geleden
- Trialregisters (ClinicalTrials.gov)
Per geneesmiddel zullen eerst met behulp van de SPC-tekst, het Farmacotherapeutisch Kompas en het
Informatorium Medicamentorum waar mogelijk de items uit het beoordelingsmodel worden ingevuld.
Voor overige items zal literatuuronderzoek worden verricht. In het literatuuronderzoek worden een
aantal vaste onderdelen onderscheiden, namelijk effectiviteit, veiligheid, farmacodynamiek en -kinetiek.
Deze onderwerpen vereisen een specifieke zoekstrategie, die hieronder nader wordt uitgewerkt.
Effectiviteit
De effectiviteit van een geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten wordt bepaald aan de hand van een
specifieke indicatie die bij ouderen belangrijk wordt geacht (hoofdstuk 4.1).
Voor een heldere beschrijving van domein, determinant en uitkomst wordt een PICO opgesteld. Aan de
hand hiervan wordt de vraagstelling geformuleerd.
Patiënten: Kwetsbare ouderen
Interventie: Naam geneesmiddel
Comparison: Referentiegeneesmiddel: Acenocoumarol (hoofdstuk 4.2)
Outcome: preventie diep-veneuze trombose, longembolie, herseninfarct en andere trombo-embolieën.
Vraagstelling:
Wat is het verschil in effectiviteit tussen het geneesmiddel en het referentiegeneesmiddel op het
gekozen eindpunt bij de kwetsbare oude patiënt?
Filters: controlled clinical trial; meta-analysis; randomized controlled trial; review; systematic review;
article. (schuingedrukt: geldt alleen voor Embase; onderstreept: geldt alleen voor PubMed; Mesh is in
Embase bekend als Emtree)
Zoekstrategie
(acenocoumarol [tiab] OR acenocoumarol [Mesh] OR phenprocoumon [tiab] OR phenprocoumon
[Mesh] OR warfarin [tiab] OR warfarin [Mesh] OR apixaban [tiab]OR dabigatran [tiab] OR rivaroxaban
[tiab] OR edoxaban [tiab] OR Anticoagulants [Mesh] OR Anticoagulants [tiab] OR Anticoagulant agent OR
Factor Xa Inhibitors [Mesh] OR Factor Xa Inhibitors [ab]OR blood clotting factor 10a inhibitor OR direct
oral anticoagulants [Mesh] OR DOACs [tiab]) AND (very elderly[tiab]OR elder OR geriatric patient OR
older [tiab] OR old people [tiab]OR aged [tiab]OR aging OR community-dwelling [tiab] OR geriatric(s)
[tiab] OR caregivers [tiab]OR falls [tiab]OR falling OR ADL [tiab] OR ADL disability OR Frailty [tiab] OR
Ageing [tiab] OR elders [tiab]OR Frail [tiab] OR Comorbidities [tiab] OR comorbidity OR geriatric
assessment [Mesh] OR Nursing homes [Mesh] OR caregiver OR frail elderly [Mesh] OR home(s) for the
aged [Mesh]) AND (deep venous thrombosis [Mesh] OR deep vein thrombosis OR Pulmonary Embolism
[Mesh] OR lung embolism OR myocardial infarct [Mesh] OR heart infarction OR atrial fibrillation [Mesh]
OR Total Hip Replacement [Mesh] OR Total knee replacement [Mesh])
Veiligheid
Voor het beantwoorden van de vraag of een geneesmiddel veilig toe te passen is bij kwetsbare ouderen,
wordt het literatuuronderzoek niet beperkt tot een specifieke indicatie. De invloed van een
geneesmiddel op cognitieve prestaties en vallen wordt hierbij expliciet vermeld.
8
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Vraagstelling:
Is er verschil in de frequentie en ernst van het optreden van bijwerkingen of interacties tussen
geneesmiddelen binnen de geneesmiddelengroep bij kwetsbare oude patiënten. Zijn er aanwijzingen dat
specifieke bijwerkingen bij een bepaald geneesmiddel vaker optreedt bij kwetsbare oude patiënten dan
bij jonge patiënten?
Filters: controlled clinical trial; meta-analysis; randomized controlled trial; review; systematic review;
article. (schuingedrukt: geldt alleen voor Embase; onderstreept: geldt alleen voor PubMed; Mesh is in
Embase bekend als Emtree)
Zoekstrategie
(acenocoumarol [tiab] OR acenocoumarol [Mesh] OR phenprocoumon [tiab] OR phenprocoumon
[Mesh] OR warfarin [tiab] OR warfarin [Mesh] OR apixaban [tiab]OR dabigatran [tiab] OR rivaroxaban
[tiab] OR edoxaban [tiab]OR Anticoagulants [Mesh] OR Anticoagulants [tiab] OR Anticoagulant agent OR
Factor Xa Inhibitors [Mesh] OR Factor Xa Inhibitors [ab]OR blood clotting factor 10a inhibitor OR direct
oral anticoagulants [Mesh] OR DOACs [tiab]) AND (very elderly[tiab] OR elder OR geriatric patient OR
older [tiab]OR old people [tiab]OR aged [tiab]OR aging OR community-dwelling [tiab]OR geriatric(s)
[tiab]OR caregivers [tiab] OR falls [tiab]OR falling OR ADL [tiab]OR ADL disability OR Frailty [tiab] OR
Ageing [tiab]OR elders [tiab] OR Frail [tiab] OR Comorbidities [tiab] OR comorbidity OR geriatric
assessment [Mesh] OR Nursing homes [Mesh] OR caregiver OR frail elderly [Mesh] OR home(s) for the
aged [Mesh]) AND (adverse drug reaction* [tiab] OR adverse drug event* [tiab] OR adverse event*[tiab]
OR drug safety [tiab])
Farmacokinetiek en farmacodynamiek
Voor het beantwoorden van de vraag of de farmacokinetiek of farmacodynamiek bij ouderen anders is
dan bij jongeren, wordt de volgende zoekstrategie toegepast:
Filters: controlled clinical trial; meta-analysis; randomized controlled trial; review; systematic review;
article. (schuingedrukt: geldt alleen voor Embase; onderstreept: geldt alleen voor PubMed; Mesh is in
Embase bekend als Emtree)
Zoekstrategie
(acenocoumarol [tiab] OR acenocoumarol [Mesh] OR phenprocoumon [tiab] OR phenprocoumon
[Mesh] OR warfarin [tiab] OR warfarin [Mesh] OR apixaban [tiab]OR dabigatran [tiab]OR rivaroxaban
[tiab] OR edoxaban [tiab]OR Anticoagulants [Mesh] OR Anticoagulants [tiab] OR Anticoagulant agent OR
Factor Xa Inhibitors [Mesh] OR Factor Xa Inhibitors [ab] OR blood clotting factor 10a inhibitor OR direct
oral anticoagulants [Mesh] OR DOACs [tiab]) AND (very elderly[tiab] OR elder OR geriatric patient OR
older [tiab]OR old people [tiab]OR aged [tiab] OR aging OR community-dwelling [tiab]OR geriatric(s)
[tiab]OR caregivers [tiab]OR falls [tiab] OR falling OR ADL [tiab] OR ADL disability OR Frailty [tiab] OR
Ageing [tiab] OR elders [tiab] OR Frail [tiab] OR Comorbidities [tiab] OR comorbidity OR geriatric
assessment [Mesh] OR Nursing homes [Mesh] OR caregiver OR frail elderly [Mesh] OR home(s) for the
aged [Mesh])
AND (pharmacokinetics [Mesh] OR pharmacokinetics [All Fields])
Om aanvullende relevante publicaties te vinden, worden van de belangrijke artikelen de referenties
beoordeeld.
9
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Selectie van artikelen vindt plaats op basis van de volgende in- en exclusiecriteria:
 Inclusiecriteria
- Artikel in Nederlands, Engels of Duits
 Bij gering aantal (≤3) studies tevens: artikel in andere taal, maar met abstract in het
Engels
- Bestudeert het geneesmiddel voor de juiste indicatie in de juiste patiëntenpopulatie en
maakt vergelijking met referentiegeneesmiddel
 Bij gering aantal studies tevens: artikelen waarbij de veiligheid wordt bestudeerd bij
een andere indicatie; artikelen waarbij het geneesmiddel niet rechtstreeks met het
referentiegeneesmiddel wordt vergeleken (bijv. vergelijking met placebo, vergelijking
met een ander geneesmiddel binnen de geneesmiddelgroep)
- Artikelen waarin harde, klinische eindpunten worden meegenomen
 Bij gering aantal studies tevens: artikelen waarin surrogaateindpunten worden
Beschreven
 Exclusiecriteria
- Wanneer geen ouderen in de studies zijn betrokken
- Artikelen waarin het vergelijkende geneesmiddel(en) niet in Nederland wordt
voorgeschreven (met uitzondering van het geneesmiddel warfarine)
2.4 Methode van beoordeling en rapportage
Bij de beoordeling wordt in principe gekozen voor in ‘peer reviewed’ tijdschriften gepubliceerde studies.
Het beoordelen van de kwaliteit van de beschreven eindpunten vindt plaats aan de hand van GRADE
(ten opzichte van het referentiegeneesmiddel: warfarine/ acenocoumarol/ fenprocoumon).
Basisprincipes GRADE
1. Per eindpunt (effectiviteit of veiligheid) wordt de kwaliteit van het bewijs weergegeven als hoog,
gemiddeld, laag of zeer laag (hoog: vertrouwen is groot dat het werkelijke effect dicht bij de
effectschatting ligt; zeer laag: vertrouwen in de effectschatting is erg laag, het werkelijke effect is
mogelijk substantieel anders dan de effectschatting)
2. Bewijs dat gebaseerd is op RCT’s gaat in eerste instantie uit van hoge kwaliteit; bewijs gebaseerd op
observationeel onderzoek van lage kwaliteit
3. De kwaliteit van zowel RCT’s als observationeel onderzoek kan door 5 factoren worden verlaagd:
studielimitaties, inconsistentie, indirectheid, onnauwkeurigheid en publicatiebias
4. De kwaliteit van observationeel onderzoek kan door 3 factoren worden verhoogd (mits er niet eerst
verlaging van de kwaliteit heeft plaatsgevonden): aanwezigheid van een dosis-responsrelatie, optreden
van een substantieel effect (RR < 0,5 of > 2), verlaging van het effect door confounders, waarvoor in de
analyse niet is gecorrigeerd.
5. Per factor kan de kwaliteit met 1 of 2 punten verlaagd /verhoogd worden (afhankelijk van de ernst van
de limitatie). RCT’s krijgen een gemiddelde, lage of erg lage kwaliteit bij vermindering met 1, 2 of 3
punten.
Met behulp van GRADE is de kwaliteit van de onderzoeksartikelen beoordeeld, deze kwaliteit varieert
van gemiddeld tot erg laag. In de meeste RCT’s is de subpopulatie van de patiënten van 75 jaar
onderzocht, maar was dit onderzoek hier zelf niet voor ontworpen.
De reviews zijn beoordeeld via AMSTAR, een methode om de methodologische kwaliteit van
systematische reviews te bepalen via een meetinstrument met elf items (Shea et al, 2007).
10
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Items zoals status van de publicaties, aanwezigheid van de studie karakteristieken, studie kwaliteit,
publicatie bias zijn onderdeel van de elf items die worden beoordeeld in de review.
Voor verdere analyse van de resultaten wordt het softwareprogramma ADDIS 2 (Aggregate Data Drug
Information System) gebruikt. Twee middelen kunnen direct met elkaar vergeleken worden met behulp
van ‘DerSimonian-Laird random effects Meta-analysis’. De resultaten hiervan worden beschreven in de
tabellen en bij meerdere studies als forest plots weergegeven in de geneesmiddelrapporten (bijlage III).
‘Markov Chain Monte Carlo Network Meta-analysis’ kan gebruikt worden om meerdere middelen
(zowel direct als indirect) met elkaar te vergelijken. Voor het berekenen van de absolute risico’s ten
opzichte van het referentiegeneesmiddel wordt gebruik gemaakt van het programma GRADE profiler
versie 3.6 (bijlage IV).
Zoals in hoofdstuk 1 is beschreven zal per geneesmiddel uiteindelijk een conclusie worden
geformuleerd ten opzichte van het referentiemiddel. Om de conclusie visueel te verduidelijken wordt
per geneesmiddel een kleur toegekend, met de volgende betekenis:
 Groen: Positieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de
kwetsbare oude patiënt.
 Wit: Geen duidelijke voor- of nadelen ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij
de kwetsbare oude patiënt.
 Oranje: Sterk negatieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel, waardoor het niet
wordt geadviseerd en alleen bij uitzondering met goede controle kan worden toegepast bij de
kwetsbare oude patiënt.
2.5 Definities en afkortingen
Definitie
Omschrijving
Effectiviteit
Een geneesmiddel is effectief als het werkzaam is en uit onderzoek,
gemeten aan de hand van een finale parameter, blijkt dat de toepassing in de
dagelijkse praktijk resulteert in het beoogde doel van de behandeling.
Ervaring
De ervaring met een geneesmiddel is de mate waarin (beperkt, voldoende, ruim)
men in de dagelijkse praktijk de voor- en nadelen zoveel mogelijk heeft leren
kennen en hanteren.
Gebruiksgemak
Het gebruiksgemak is de mate van gebruikersvriendelijkheid. Naarmate de
belasting voor de patiënt bij gebruik van het geneesmiddel toeneemt, neemt het
gebruiksgemak af.
Klinische relevantie
Een statistisch significant verschil is pas betekenisvol indien het verschil voor de
klinische praktijk van wezenlijk belang is ofwel klinische relevantie heeft.
Kwaliteit van leven
De kwaliteit van leven betreft de gezondheidstoestand van de patiënt en
wordt gedefinieerd als het functioneren van personen op het fysieke,
psychische en sociale gebied. Deze gebieden kunnen nog worden
onderverdeeld in meer specifieke domeinen, zoals lichamelijk functioneren
en pijn die beide deel uitmaken van het fysieke domein van kwaliteit van
leven. Aspecten die niet direct in relatie staan tot ziekte en
gezondheidszorg blijven buiten beschouwing.
Kwetsbare ouderen
Kwetsbaarheid wordt beoordeeld op basis van patiëntkenmerken. Er wordt
geen expliciete leeftijdsgrens gehanteerd. Onder kwetsbare ouderen
worden patiënten verstaan met een verhoogd risico op vallen/fracturen en
bijwerkingen door een combinatie van verminderde nierfunctie, cognitieve
11
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Projectgroep
Referentie
geneesmiddel
Therapeutische
waarde
Werkzaamheid
Afkorting
AF
AMSTAR
ADDIS
BI
DVT
FNT
GIP
GRADE
HR
KNMP
LMWH
NHG
NOAC
OR
PE
RCT
RR
SE
VKAs
VTE
INR
problemen, comorbiditeit en polyfarmacie.
Bestaat uit 4 personen, 1 klinisch geriater – klinisch farmacoloog, 1
ziekenhuisapotheker – klinisch farmacoloog, 1 klinisch geriater en 1 beoordelaar
ouderen.
Behandeling die in de algemene populatie als de standaard behandeling
wordt geadviseerd (volgens richtlijnen CBO, NHG)
De therapeutische waarde is de som van de waardering van alle voor de
behandeling relevante eigenschappen van een geneesmiddel die samen
bepalend zijn voor de plaats van het middel binnen de therapie in
vergelijking met andere beschikbare behandelmogelijkheden.
Een geneesmiddel is werkzaam als de farmacologische werking bij
toepassing in klinisch onderzoek, doorgaans gemeten aan de hand van
een intermediaire uitkomst, resulteert in een therapeutisch effect.
Omschrijving
Atriumfibrilleren
A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews
Aggregate Data Drug Information System
Betrouwbaarheidsinterval
Diep-veneuze trombose
Federatie van Nederlandse Trombosediensten
Genees- en hulpmiddelen Informatie Project / College voor zorgverzekeringen
Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation
Hazard Ratio
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
Laagmoleculaire heparine (Low moleculair weight heparin)
Nederlands Huisartsen Genootschap
Niet vitamine K Orale AntiCoagulantia
Odds Ratio
Pulmonale embolie (longembolie)
Randomized controlled trial
Relatief Risico
Systemische embolie
Vitamine K-antagonisten
Veneuze trombo-embolie
International Normalized Ratio
Samenwerking
We bedanken het Lareb en de GIPeiling (Zorginstituut Nederland) voor het toesturen van de gegevens
met betrekking tot de informatie over bijwerkingen en het gebruik van VKAs en NOACs door ouderen in
Nederland.
Het Farmacotherapeutisch Kompas, de KNMP, het NHG en het CBG worden bedankt voor het meelezen
en leveren van feedback op dit rapport.
12
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
3. Inleiding Anticoagulantia
3.1 Geneesmiddelengroep antitrombotica
Vitamine K-antagonisten zijn meer dan 60 jaar geleden ontdekt. Omdat runderen beschimmelde zoete
klaver hadden gegeten, ontwikkelden ze een ernstige bloedingsziekte. Ontdekt werd dat de stof
cumarine uit deze klaver een antistollingsmiddel was. In 1940 kon de stof chemisch geproduceerd
worden en begonnen de eerste studies ter preventie van trombose. Het aantal trombose gevallen
verminderde spectaculair. Wel deden zich bloedingsproblemen voor en een tegengif was nog niet
bekend1. Cumarines worden tegenwoordig aangeduid als vitamine K-antagonisten (VKAs), vanwege hun
invloed op de vitamine K-cyclus en het feit dat niet alle cumarines de bloedstolling beïnvloeden.
Tegenwoordig worden deze vitamine K-antagonisten wereldwijd veel gebruikt om de natuurlijke
stollingsneiging van het bloed te onderdrukken en om een trombose of embolie te behandelen of te
voorkomen. In Nederland zijn acenocoumarol en fenprocoumon, net als in de meeste Europese landen,
veel gebruikte antistollingsmiddelen. Warfarine is een middel dat veel gebruik wordt in Noord-Amerika,
Scandinavië en het Verenigd Koninkrijk2. Antitrombotica kunnen worden onderverdeeld in
anticoagulantia, trombocytenaggregatieremmers, trombolytica en overige antitrombotica.
Anticoagulantia kunnen weer worden onderverdeeld op grond van hun werkingsmechanisme in direct
werkende (heparine) en indirect werkende (vitamine K-antagonist) anticoagulantia.3,4 Sinds 2008 zijn
nieuw orale anticoagulantia, ook wel Niet vitamine K Orale AntiCoagulantia (NOAC), genoemd, op de
markt gekomen. Deze NOACs zijn een nieuwe klasse anticoagulantia. De NOACs, apixaban, dabigatran,
edoxaban en rivaroxaban zijn in Nederland geregistreerd. 4
3.2 Werkingsmechanisme
Verschillende anticoagulantia hebben elk hun eigen aangrijpingspunt in de stollingscascade. Een VKA
remt de synthese van de vitamine-K-afhankelijke stollingsfactoren.
Acenocoumarol (kortwerkend), fenprocoumon (langwerkend) en warfarine werken door de remming
van het enzym vitamine K-epoxide-reductase. De vitamine K-cyclus wordt onderbroken, zodat er een
tekort is aan vitamine K voor de
stollingsfactoren II, VII, IX,
protein-C en –S. Van de NOACs is
dabigatran een trombineremmer
(factor II-remmer), die de
vorming van fibrine uit
fibrinogeen remt. Het remt zowel
het vrije als het fibrinogeen
gebonden trombine en de
trombine geïnduceerde
plaatjesaggregatie. Apixaban,
edoxaban en rivaroxaban zijn
factor-Xa-remmers en remmen
selectief het geactiveerde
stollingsfactor Xa. Hierdoor
wordt de vorming van zowel
trombine als stolsel geremd5.
13
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
3.3 Selectie geneesmiddelen
Om ervoor te zorgen dat alleen relevante geneesmiddelen worden beoordeeld, wordt van tevoren een
selectie gemaakt (tabel 1). Hierbij worden de volgende criteria gehanteerd:
 Maximaal 10 in Nederland verkrijgbare geneesmiddelen
 Meest frequent voorgeschreven geneesmiddelen; op basis van prescriptiecijfers (GIPeilingen)
 Expert opinion (er wordt voor gezorgd dat alle geneesmiddelklassen/ -karakteristieken
vertegenwoordigd zijn in de selectie; er is ruimte voor veelbelovende geneesmiddelen die nieuw
op de markt zijn en daardoor nog geen hoog prescriptiecijfer hebben)
De lijst van te beoordelen preparaten wordt door de projectgroep vastgesteld.
GIPeilingen
Via het Zorginstituut Nederland ontvingen we via GIPeilingen de gegevens van het aantal VKA- en NOACgebruikers in 2014 in Nederland. Deze zijn weergegeven in tabel 1.
Tabel 1. Gebruikers van VKAs en NOACs in Nederland – 2014
2014 gebruikers totaal (mannen en vrouwen)
(raming totale populatie zorgverzekeringswet -verzekerden)
65-70 jaar
70-75 jaar
≥ 75 jaar
Acenocoumarol
42.617
50.591
182.447
Fenprocoumon
11.837
13.111
37.930
Rivaroxaban
4.295
4.061
6.208
Dabigatran
3.754
3.885
6.803
Apixaban
1.095
959
1.623
*
-
-
-
+
-
-
-
Werkzame stof
Edoxaban
Warfarine
*
Edoxaban is recent geregistreerd (juni 2015) en wordt vergoed per november 2015.
Warfarine (VKA) is niet in Nederland geregistreerd, maar wordt wereldwijd veel gebruikt, ook in studieverband en
is om die reden in de beoordeling betrokken.
+
3.3.1 Argumentatie van geneesmiddelenselectie
Het Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIPeiling) van het Zorginstituut Nederland geeft inzicht
in de ontwikkelingen van het gebruik van geneesmiddelen. Gegevens zijn opgevraagd over het gebruik
door ouderen in 2014 van de middelen acenocoumarol, fenprocoumon en rivaroxaban, dabigatran en
apixaban. Op basis van de gegevens van de GIPeiling wordt door de ouderen van 75 jaar en ouder
acenocoumarol het meeste gebruikt, gevolg door fenprocoumon.
Van de NOACs wordt rivaroxaban door de totale groep ouderen van 65 jaar en ouder het meeste
gebruikt. Specifiek voor de ouderen van 75 jaar en ouder wordt dabigatran iets meer gebruikt dan
rivaroxaban. In 2014 wordt apixaban door ouderen nog weinig gebruikt ten opzichte van rivaroxaban en
dabigatran, omdat het later beschikbaar is gekomen.
Edoxaban is in juni 2015 geregistreerd in Nederland, gebruiksgegevens zijn derhalve nog niet
beschikbaar. Per november 2015 wordt dit middel vergoed, daarom wordt dit middel meegenomen in
dit rapport.
14
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Warfarine is een geneesmiddel dat niet in Nederland is geregistreerd. In plaats daarvan wordt in
Nederland acenocoumarol of fenprocoumon gebruikt. Omdat warfarine veel wordt toegepast in andere
landen van Europa en in trials is gebruikt, is gekozen om warfarine ook mee te nemen in dit rapport.
Lareb
Bijwerkingencentrum Lareb heeft voor de VKAs en NOACs specifiek de bijwerkingen bij ouderen
aangeleverd. Dit betreft een overzicht uit de database van Lareb op 14 december 2015, van vermoede
bijwerkingen van anticoagulantia bij patiënten van 71 jaar en ouder. Deze gegevens zijn terug te vinden
in Hoofdstuk 5 en in de beoordelingsmodellen per geneesmiddel.
15
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
4. Uitgangspunten beoordeling
4.1 Vaststellen indicatie
Vitamine K-antagonisten (VKAs) worden voorgeschreven voor kortdurende en vooral langdurige
behandelingen. Kortdurend worden ze onder andere toegepast bij diep veneuze trombose (DVT),
longembolieën en bij atriumfibrilleren om trombo-embolieën te voorkomen. Ook zijn ze kortdurend
gebruikt bij bioprothesen ter vervanging van een hartklep of bij een acuut hartinfarct om DVT en
intraventriculaire trombose te voorkomen. Een langdurige toepassing van VKAs kan plaatsvinden na een
hartinfarct, recidiverende veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, atriumfibrilleren,
hartklepgebreken of na implantatie van een mechanische hartklepprothese. Niet vitamine K Orale
Anticoagulantia (NOACs) kunnen worden voorgeschreven worden bij diep veneuze trombose,
atriumfibrilleren en profylaxe bij heup- en knieprothesen in de preventie en behandeling van diep
veneuze trombose, longembolie en diverse trombo-embolieën.5
Door de projectgroep worden de indicaties preventie en behandeling van diep-veneuze trombose,
longembolieën en preventie van diverse trombo-embolieën bij non-valvulair atriumfibrilleren en in de
profylaxe bij heup- en knieprothesen als belangrijkste indicaties bij ouderen gezien.
4.2 Keuze referentiegeneesmiddel
In de NHG-standaard 2015 worden voor preventie van diepe veneuze trombose en longembolie VKAs
aanbevolen. Voor atriumfibrilleren vermeldt de NHG-standaard specifiek als orale anticoagulantia een
VKA: fenprocoumon of acenocoumarol.
Direct werkende orale anticoagulantia kan volgens de NHG-standaard-2015 alleen worden
voorgeschreven, wanneer de patiënt jonger is dan 80 jaar, relatief weinig comorbiditeit, een goede
nierfunctie (GFR > 50 ml/min) en goede therapietrouw van toepassing zijn. Wanneer niet wordt voldaan
aan deze voorwaarden, wordt het gebruik van een NOAC niet geadviseerd door de NHG.6
Op basis van de gegevens van de GIPeiling wordt door de ouderen van 75 jaar en ouder acenocoumarol
het meeste gebruikt, daarom wordt dit geneesmiddel als referentiegeneesmiddel gekozen in dit rapport.
Wereldwijd wordt warfarine het meest voorgeschreven en veel gebruikt in onderzoeken. In Nederland is
dit geneesmiddel echter niet geregistreerd. Dit geneesmiddel wordt daarom niet gekozen als
referentiegeneesmiddel, maar wel meegenomen in dit rapport omdat de NOACs in studieverband vaak
hiermee zijn vergeleken.
4.3 Vaststellen klinisch relevante eindpunten
Effectiviteit
Preventie van diepe-veneuze trombose, longembolie en/of preventie van trombo-embolieën bij
atriumfibrilleren zijn indicaties voor het gebruik van VKAs of NOACs. Het doel van de medicatie is om
trombo-embolische processen te voorkomen.
Definitie van het klinisch relevante voordeel is: het uitblijven van trombo-embolische complicaties en het
niet optreden van bloedingen waarbij de NNT en NNH worden gewogen.
Onderzoek naar de effectiviteit van VKAs en NOACs bij ouderen is regelmatig uitgevoerd. In onderzoek
worden diverse eindpunten, gericht om de vermindering van bloedstolling, aangehouden om te kunnen
indiceren of het geneesmiddel een effect heeft.
16
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Als eindpunten in dit rapport is gekozen voor:
 Diep veneuze trombose (DVT)/ Veneuze trombose (VTE)
 Pulmonaire embolie (PE)
 Beroerte/ Systemische embolie (SE)
 Tijdelijke ischemische aanval (TIA: transient ischemic attack)
Bijwerkingen
Ondanks dat de VKAs en NOACs efficiënt kunnen zijn in het voorkomen van bloedstolsels, kunnen ze ook
voor bijwerkingen zorgen. Deze bijwerkingen hebben vooral te maken met het veroorzaken van
bloedingen doordat de bloedstolling geremd wordt. De projectgroep is van mening dat de volgende
bijwerkingen het meest relevant zijn bij kwetsbare oudere patiënten:
 Ernstige bloedingen (fatale bloeding en/of een bloeding in kritiek orgaan (bijvoorbeeld:
intracraniaal, intraoculair, intraspinaal) en/of de bloeding veroorzaakt een daling van het
hemoglobine niveau van 2g/dl (1,24 mmol L-1) of meer, waarvoor twee of meer units bloed
transfusie nodig is)
 Klinisch relevante bloedingen (hemodynamische instabiliteit met een systolische bloeddruk lager
dan 100 mmHg en een polsfrequentie hoger dan 100/min op het moment van presentatie in het
ziekenhuis)
 Gastro-intestinale bloedingen
 Hersenbloedingen
 Dodelijke bloedingen
In de onderzoekartikelen worden de risico’s op diverse manieren aangeduid:
(de uitkomst 1=geen effect en dit is in grote lijnen voor OR, RR en HR hetzelfde)
 Odds Ratio (OR): de maat voor een associatie tussen een blootstelling en een uitkomst. De OR
staat voor de kans dat een uitkomst voorkomt als resultaat aan een bepaalde blootstelling,
vergeleken met de kans dat de uitkomst voorkomt bij de afwezigheid aan deze blootstelling.
 Risk Ratio (RR): de verhouding van de risico's op ziekte of andere toestand in twee verschillende
populaties of bij twee verschillende behandelingen.
 Hazard Ratio (HR): de relatieve kans op een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp
van een Coxregressiemodel.
17
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
5. Vergelijking geneesmiddelen binnen geneesmiddelengroep
De beschreven studies in dit rapport betreffen studies naar de effectiviteit en bijwerkingen bij vitamine
K-antagonisten (VKAs) en Niet vitamine K Orale Anticoagulantia (NOACs), die zich richten op de oudere
patiënten (inclusiecriterium veelal patiënten ouder dan 75 jaar). Dit zijn niet altijd kwetsbare ouderen,
omdat gerandomiseerde klinische studies vooral gezonde ouderen includeren. Bij gezonde ouderen is er
minder vaak sprake van comorbiditeit of polyfarmacie en hebben patiënten minder cognitieve en fysieke
beperkingen, waarmee ze verschillen van de gemiddelde kwetsbare oudere patiënt.7
De kwaliteit van de studies volgens GRADE voor acenocoumarol: laag/erg laag en fenprocoumon:
laag/erg laag, bijlage IV, tabel 1.1, 1.9). De kwaliteit van de studies volgens GRADE: apixaban:
gemiddeld/laag, dabigatran: gemiddeld/laag, edoxaban: gemiddeld, rivaroxaban: gemiddeld/laag, bijlage
IV, tabel 1.3, 1.5, 1.7, 1.11).
Voor studies die zijn uitgevoerd voor de algemene populatie, zijn soms ook subgroep analyses bij
ouderen van 75 jaar en ouder uitgevoerd. Of de resultaten van deze subgroep analyses betrouwbaar zijn
en zo de oudere populatie goed vertegenwoordigen is niet altijd duidelijk. De randomisatie in deze
studies is niet altijd gedaan op basis van leeftijd, zodat het niet mogelijk is om confounders (bijvoorbeeld
aspirine gebruik en nierinsufficiëntie) uit te balanceren over de groepen8. Hierdoor is niet met zekerheid
aan te nemen dat dit de kwetsbare oudere patiënt betreft. Dit maakt de interpretatie van de studies
lastig.
Het onderling vergelijken van de verschillende VKAs en NOACs wordt bemoeilijkt door de kleine
aantallen oudere patiënten die in een onderzoek zijn meegenomen, de lage frequentie van het optreden
van bijwerkingen, het gebruik van verschillende eindpunten in een onderzoek, het gebruik van
verschillende doseringen, het verschil in duur van het onderzoek en de verschillende inclusie- en
exclusiecriteria in de verschillende onderzoeken.
Wat het vergelijken ook bemoeilijkt is dat voor warfarine in de onderzoeken meestal een INR van 2,0-3,0
wordt aangehouden, terwijl in Nederland een INR wordt aanbevolen van INR van 2,5-3,5, met
aanvullend een ruimere therapeutisch gebied INR: 2-3,5. Deze waarden worden aanbevolen door de
Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT). Sinds 1 januari 2016 conformeert de FNT zicht aan
de internationale INR-waarden van 2,0-3,0 voor de 1e intensiteitsgroep en INR-waarden van 2,5-3,5 voor
de 2e intensiteitsgroep. Tot intensiteitsgroep 1 behoren onder andere: (cerebrale/arteriële embolie bij)
atriumfibrilleren, 1e DVT been/bekken, arm of overige locaties (zonder adequate cumarinetherapie), 1e
longembolie (zonder adequate cumarinetherapie) vallen binnen de 1e intensiteitsgroep. Eveneens valt
profylaxe heupprothese, knieprothese, bij chirurgische ingrepen, immobilisatie binnen intensiteitsgroep
1. Tot intensiteitsgroep 2 behoren: (recidief) cerebrale of arteriële embolie, recidief DVT been/bekken,
arm, overige locaties of longembolie recidief tijdens adequate cumarinetherapie.
Bij het gebruik van VKAs speelt de kwaliteit van trombosedienst ook een rol. Een verschil van 10-20% in
variatie bestaat tussen de onderlinge trombosediensten voor een gemiddelde ‘binnen streef INR bereik’.
Dit heeft mogelijk consequenties voor de generaliseerbaarheid naar de praktijk, waarbij de instelling op
VKAs mogelijk minder goed is dan in de setting van een klinische trial.9
Wat betreft de vergelijking van de verschillende VKAs en NOACs in effectiviteit en veiligheid kon ADDIS
voor een klein deel bijdragen. Niet alle onderzoeken gaven de getallen weer voor het aantal patiënten
dat een trombose kreeg. Daarbij werden niet alle uitkomsten in Odds Ratio of Risk Ratio weergegeven,
maar bijvoorbeeld in Hazard Ratio. In ADDIS konden daarom niet alle gegevens van de artikelen worden
verwerkt.
18
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
5.1 Effectiviteit
5.1.1 Evidence voor effectiviteit bij de oude patiënt
(Voor een uitgebreide beschrijving van de afzonderlijke studies wordt verwezen naar bijlage V).
In de onderzoeken van acenocoumarol en fenprocoumon naar de effectiviteit betreft het merendeel van
de onderzoeken niet de oudere, kwetsbare patiënt. Op basis van leeftijd (> 75 jaar) wordt in dit rapport
gesproken van een oude patiënt.
Met acenocoumarol is één studie met een behandelduur van 1 jaar, bij ouderen van 75 jaar en ouder
gedaan, acenocoumarol is niet significant effectiever in de preventie van VTE in vergelijking met
enoxaparine.10
Effectiviteit NOACs bij de oude patiënt voor de indicatie VTE op het eindpunt veneuze trombose
 Apixaban is in 2 RCTs (AMPLIFY, AMPLIFY-EXT) onderzocht, met een behandelduur van 6-12
maanden voor het eindpunt VTE. Apixaban in vergelijking met enoxaparine/ warfarine/aspirine is
niet inferieur in de preventie van veneuze trombose bij ouderen van 75 jaar en ouder.7,8,11
 Dabigatran is onderzocht in 3 RCTs (RE-COVER I, II en REMEDY) met een behandelduur van 6
maanden. Dabigatran is niet inferieur in vergelijking met warfarine, voor de preventie van
veneuze trombose bij patiënten van 75 jaar en ouder.8,11
 Edoxaban is onderzocht in een RCT (HOKUSAI) met een behandelduur van 3-12 maanden. Een
subgroep analyse van patiënten van 75 jaar en ouder toont een significante vermindering aan in
het risico op veneuze trombose bij edoxaban in een lage dosering (30 mg) in vergelijking met
heparine/warfarine. 11
 Rivaroxaban is onderzocht in 4 RCTs (EINSTEIN-PE, -DVT, - extension en MAGELLAN) met een
behandelduur van 3 – 12 maanden. Rivaroxaban is niet inferieur voor patiënten van 75 jaar in
ouder in de preventie van veneuze trombose in vergelijking met de controle (enoxaparine/
warfarine/ acenocoumarol/placebo). 7,8,11
Effectiviteit NOACs bij de oude patiënt voor de indicatie preventie trombo-embolieën bij
atriumfibrilleren op het eindpunt beroerte/ systemische embolie
 Apixaban is in 2 RCTs (ARISTOTLE, AVERROES) en een fase II studie (ARISTOTE-J) onderzocht voor
het eindpunt beroerte/systemische embolie, met een behandelduur van 3 maanden tot 1,8 jaar.
Apixaban in vergelijking met warfarine/aspirine is niet inferieur in de preventie van veneuze
trombose bij ouderen van 75 jaar en ouder.7,8
 Dabigatran is onderzocht in 1 RCT (RE-LY), met als behandelduur 2 jaar. In de preventie van
beroerte of systemische embolie lijkt er voor dabigatran in vergelijking met warfarine een trend
richting effectievere preventie te zijn bij de oudere patiënt. Voor de hoge dosering van 150 mg
tweemaal daags is een significant afname in risico aangetoond, dit was voor de lagere dosering
(110 mg tweemaal daags), die bij ouderen wordt aanbevolen, niet significant.7,8 Het statistisch
significante verschil bij de dosering van dabigatran 150 mg tweemaal daags is niet bevestigd in
een cohort studie.12
 Edoxaban is onderzocht in een RCT (ENGAGE-AF-Timi 48) met een behandelduur van 2,8 jaar.
Edoxaban is niet inferieur ten opzichte van warfarine bij de oudere patiënt in de preventie van
beroerte of systemische embolie. 8
 Rivaroxaban is onderzocht in 1 RCT (ROCKET-AF) met een behandelduur van 1,9 jaar.
Rivaroxaban is niet inferieur ten opzichte van conventionele therapie in de preventie van
beroerte of systemische embolie bij de oudere patiënt.7
19
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Cohort studies
In een praktijkstudie is op basis van een grote verzekeringsdatabase in de Verenigde Staten onderzoek
gedaan naar patiënten met AF die apixaban, dabigatran of rivaroxaban (gemiddelde leeftijd
respectievelijk: 73, 70 en 72 jaar) gebruikten. Gevonden werd dat bij gebruik van apixaban in vergelijking
met warfarine het risico op een beroerte of systemische embolie significant verlaagd is (HR 0,67 95% BI
0,46-0,98). Dabigatran (HR 0,98 95% BI 0,76-1,26) of rivaroxaban zijn in vergelijking met warfarine (HR
0,93 95% BI 0,72-1,19) elk geassocieerd met een vergelijkbaar risico.52
Op basis van drie Deense databases is een observationele landelijke cohort studie uitgevoerd bij
patiënten met AF die apixaban, dabigatran of rivaroxaban gebruikten. Het aantal patiënten > 65 jaar was
73% (n= 45.032) en > 75 jaar was 34,5% (n=21.298). Apixaban is voor ouderen ≥ 65 jaar geassocieerd met
een niet significant verschillend risico op ischemische beroerte of systemische embolie (HR 1,08 95% BI
0,91-1,29) in vergelijking met warfarine, evenals dabigatran (HR 1,20 95% BI 0,87-1,67) en rivaroxaban
(HR 0,85 95% BI 0,65-1,11).53
Effectiviteit NOACs bij de oude patiënt voor de indicatie preventie VTE bij een heup- of
knievervangingsoperatie op het eindpunt VTE
 Dabigatran (150 mg) is onderzocht in 2 RCTs (RE-MODEL, RE-NOVATE) voor het eindpunt VTE,
met een behandelduur van 91 tot 97 dagen. Dabigatran is voor patiënten ouder dan 75 jaar niet
inferieur in vergelijking met enoxaparine bij een totale
knievervangingsoperatie (RR 1,02 95% BI 0,73-1,42) en geeft significant minder VTE bij
heupvervangingsoperatie (RR 0,34 95% BI 0,14-0,82).13
Dabigatran (150 mg) is in twee retrospectieve cohortstudies vergeleken met enoxaparine, met
een behandelduur van 28-90 dagen, op de eindpunten VTE, DVT en PE. Dabigatran is niet
inferieur in de preventie van VTE (OR 0,81 95% BI 0,36-1,84) en DVT (OR 1,06 95% BI 0,25-4,43)
en het aantal PE events is laag en nagenoeg gelijk aan elkaar (0 events versus 1 event).14-15
In 9 trials, waarbij 29.403 patiënten geïncludeerd zijn, was het risico op VTE en VTE-gerelateerde sterfte
voor ouderen (≥ 75 jaar) die een operatie aan de gewrichten ondergingen voor NOACs vergelijkbaar aan
LMWH (OR 0,62 95% BI 0,30-1,26).16
Number needed to treat bij de oude patiënt
De number needed to treat geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met het
onderzochte middel ten opzichte placebo, om 1 event meer te voorkomen gedurende de studieperiode.
Dit kan alleen worden berekend bij de studies die langer dan 3 maanden hebben geduurd, meer dan 100
patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine. Voor acenocoumarol en fenprocoumon
kan de number needed to treat bij de oudere patiënt niet worden bepaald. Voor warfarine is dit
bestudeerd: er moeten 21 patiënten behandeld worden met warfarine gedurende maximaal 3 jaar, om 1
embolie/beroerte te voorkomen. Dit betreft niet specifiek de oude patiënt (gemiddelde leeftijd: 74,2
(38-91) jaar).
De NOACs zijn niet met placebo vergeleken maar met warfarine. Er moeten 21-143 oude patiënten (> 75
jaar, indicatie AF) en 7-250 oude patiënten (> 75 jaar, indicatie DVT) met NOACs worden behandeld om 1
event meer te voorkomen ten opzichte van behandeling met warfarine. Voor de uitgebreide beschrijving
zie bijlage III.
Op basis van vier klinische trials is door Kumana et al. (2016) de Relatieve Risico Reductie en de number
needed to treat berekend voor de uitkomsten preventie beroerte/systemische embolie, bloedingen en
sterfte voor de NOACs apixaban, dabigatran, rivaroxaban en edoxaban in vergelijking met warfarine.
20
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
De NOACs zijn niet inferieur aan warfarine in de preventie van beroerte/SE. De Relatieve Risico Reductie
is 12-33% en de Number needed to treat (NNT)/jaar waarden zijn groot: 182-481.Voor alle NOACs is er
een vermindering in het risico op een hemorragische beroerte, de RRR was 42-74% en de NNT/jaar was
364-528. Het risico op een ernstige bloeding was vergelijkbaar voor alle groepen. Apixaban en edoxaban
toonden een lagere NNT/jaar aan voor de uitkomst sterfte dan voor de uitkomst preventie van
beroerte/systemische embolie.17
Time to benefit
 De time to benefit (TTB) voor acenocoumarol is op basis van de studies niet te bepalen omdat er
geen placebo gecontroleerde studies zijn gevonden. In de preventie van veneuze trombose en
beroerte/systemische embolie, is de TTB voor fenprocoumon rond de 2 jaar of korter en voor
warfarine tussen de 1,3 jaar en 3 jaar.
 Preventie veneuze trombose: De time to benefit voor apixaban is bij ouderen lastig te bepalen,
omdat er verschillende referentiemiddelen zijn gebruikt in de studies (warfarine/ aspirine), maar
geen placebo. Voor de preventie van veneuze trombose is de TTB 12 maanden of minder, voor
edoxaban is deze TTB niet beschikbaar, voor dabigatran is de TTB 6 maanden en voor
rivaroxaban 1,9 jaar of korter.
 Preventie van beroerte/systemische embolie: De TTB bij apixaban voor de preventie van
beroerte/ systemische embolie kan al bij ongeveer 1 jaar worden bereikt. De kortste studieduur
die effect liet zien is 1,1 jaar. Voor dabigatran is de TTB rond de 2 jaar of korter, voor edoxaban
24 maanden of korter en voor rivaroxaban 6 tot 12 maanden of korter.
Effectiviteit VKAs bij de oude patiënt/ in de algemene populatie voor de indicaties VTE en tromboembolieën bij atriumfibrilleren op de eindpunten veneuze trombose, beroerte/systemische embolie
en pulmonale embolie
 Acenocoumarol is in de algemene populatie vergeleken met fenprocoumon/ heparine/
nadroparine gedurende respectievelijk 2 jaar/ tijd onbekend/ 10 ± 2 dagen. Acenocoumarol is in
vergelijking met fenprocoumon vergelijkbaar effectief in de preventie van trombo-embolische
complicaties en er is geen significant verschil in de vergelijking met heparine of nadroparine voor
de preventie van veneuze trombose of pulmonale embolie.18,19,20
 Fenprocoumon: specifiek effectiviteitstudies bij kwetsbare ouderen zijn niet gevonden. Voor de
algemene populatie is fenprocoumon onderzocht in studies met een behandelduur van 2 jaar.
 In de vergelijking met dabigatran en rivaroxaban is fenprocoumon minder effectief in de
preventie van een intracardiale trombus.21 Fenprocoumon is minstens zo effectief in vergelijking
met acenocoumarol.20
 Warfarine is onderzocht in drie RCTs (AFASAK, BATAF, SPAF) met een behandelduur van 1,3
maanden tot 3 jaar waarbij een klein aantal patiënten ouder dan 75 jaar was. Warfarine is een
effectief geneesmiddel bij oude patiënten met atriumfibrilleren in de preventie van beroerte
/systemische embolie in vergelijking met de controle (placebo/ onbekende
controle/aspirine).22,23,24
In de onderzoeken van acenocoumarol en fenprocoumon naar de effectiviteit betreft het merendeel van
de onderzoeken niet de oudere patiënt, wat de uitkomsten minder toepasbaar maakt voor dit rapport.
De onderzoeksgroepen zijn klein, evenals het aantal events, wat de betrouwbaarheid van de uitkomsten
beïnvloedt.
21
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Netwerkanalyse ADDIS
Met behulp van ADDIS is een netwerkanalyse uitgevoerd, voor de effectiviteit voor de eindpunten diepveneuze trombose en preventie van trombo-embolieën bij atriumfibrilleren. Een netwerk meta-analyse
geeft een consistent en geïntegreerd beeld van de relatieve gevolgen. Dit is een consistente verzameling
van relatief effect schattingen.25
Figuur 1 A - eindpunt diep veneuze trombose
Figuur 1 B - eindpunt beroerte/systemische embolie
Figuur 1 AB: Netwerk van vergelijking van de meta-analyse bij effectiviteit voor de eindpunten diepveneuze trombose en beroerte/ systemische embolie bij ouderen ≥75 jaar. De getallen staan voor het
aantal onderzoeken/armen waartussen de vergelijking is gemaakt per behandeling.
Figuur 2 A - eindpunt diep veneuze trombose
Figuur 2B - eindpunt beroerte/systemische embolie
Figuur 2 AB: Netwerkanalyse - Rank Probability
(waarschijnlijkheidsplot): hoe waarschijnlijk is de
kans dat medicijn X de beste behandeling is?
Figuur 3 – netwerkvergelijking en Rank Probability (waarschijnlijkheidsplot) voor het eindpunt diep veneuze
trombose bij de indicatie knie- en heupoperatie
22
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
De inschatting van de kans dat, gezien de voorafgaande kansverdeling en de gegevens, elk van de
behandeling als het beste, als tweede beste, enz. uit de bus komt, wordt hierboven weergegeven in een
rangschikking. Deze rangschikking is ‘som plus een’, beide binnen een rang over de behandeling en
binnen de behandeling over de rangen.25 Dit betreft alleen de gegevens van de RCTs, waarbij de
subpopulatie van 75 jaar en ouder is gebruikt. De informatie van de NOACs ten opzichte van warfarine is
(alleen voor de effectiviteit) weergegeven in het staafdiagram.
Ephor trekt geen conclusies uit deze gegevens en de staafdiagrammen. Deze informatie uit ADDIS is
toegevoegd, omdat dit aanvullende informatie is die op basis van der RCTs kan worden geanalyseerd
met ADDIS. Deze informatie is echter beperkt, omdat het alleen de effectiviteit van de NOACs versus
warfarine betreft, waarbij alleen de gegevens uit de RCTs zijn meegenomen. Daarom worden uit deze
gegevens geen conclusies getrokken door Ephor.
Conclusie Ephor
Er zijn geen aanwijzingen dat de effectiviteit van VKAs, hoofdzakelijk warfarine, en NOACs veel van elkaar
verschillen voor de oude patiënt (>75 jaar). De data in de dagelijkse praktijk, die er zijn bij patiënten
ouder dan 75 jaar, komen min of meer overeen met de trialdata voor deze patiëntengroep. Specifiek
onderzoek naar de effectiviteit bij ouderen ontbreekt echter voor acenocoumarol en fenprocoumon.
De number needed to treat voor de oude patiënt (> 75 jaar) is voor NOACs iets lager dan die voor
warfarine in vergelijking met placebo (patiënten met een gemiddelde leeftijd: 74,2 (38-91 jaar). Op basis
van de beschikbare gegevens kan worden geconcludeerd dat er geen grote verschillen in time to benefit
zijn tussen de VKAs en NOACs.
Vanwege het ontbreken van voldoende informatie uit (praktijk)onderzoeken specifiek bij kwetsbare
oude patiënten, kunnen nog geen harde conclusies worden getrokken voor wat betreft de effectiviteit bij
deze specifieke patiëntengroep.
23
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
5.2 Veiligheid
5.2.1 Belangrijkste relevante bijwerkingen
(Voor een beschrijving van de afzonderlijke studies wordt verwezen naar bijlage V).
Voor wat betreft de veiligheid, is het voor ouderen van belang of er bloedingen optreden en welke soort
bloedingen dit zijn. Er kan sprake zijn van verschillende soorten bloedingen.
In het ZIN rapport van edoxaban is het als volgt beschreven:26
Klinisch relevante bloedingen zijn samengesteld uit ernstige bloedingen of klinisch relevante nieternstige bloedingen. Bloedingen werden als ernstig gecategoriseerd wanneer ze voldoen aan ten minste
een van de volgende criteria (gebaseerd op de International Society of Trombosis and Haemostatis:
- fatale bloeding
- symptomatische bloeding in een kritisch gebied of orgaan
- bloedingen die leiden tot een verlaging van de hemoglobineconcentratie met 20 g/l of die een
bloedtransfusie met 2 of meer eenheden volbloed of rode bloedcellen noodzakelijk maken.
Klinisch relevante niet-ernstige bloedingen zijn bloedingen die geassocieerd zijn met ten minste 1 van de
volgende aspecten:
- een medische interventie
- ongepland contact met arts
- een (tijdelijke) onderbreking van de therapie
- ongemak voor de patiënt
- beperking van de dagelijkse activiteiten.
Veiligheid VKAs bij de oude patiënt/ in de algemene populatie voor de indicatie VTE en tromboembolieën bij atriumfibrilleren op de eindpunten ernstige bloedingen en/of klinisch relevante
bloedingen
 Acenocoumarol is onderzocht in verschillende studies met een behandelingsduur van 10 dagen
tot 3,8 jaar.10,18,20,27,28,29 Alleen Veiga et al. (2000) deden onderzoek specifiek bij oudere
patiënten. Acenocoumarol geeft bij ouderen van 75 jaar en ouder in vergelijking met
enoxaparine niet meer bloedingen (OR 6,68 95% BI (0,75-59,27).
Voor de algemene populatie geeft acenocoumarol minder kans op minder ernstige bloedingen in
vergelijking met fenprocoumon (OR 0,41 95% BI (0,20-0,86). Voor ernstige bloedingen is er geen
verschil (OR 1,21 95% BI (0,36-4,02). Acenocoumarol is qua veroorzaken van bloedingen
vergelijkbaar met warfarine (OR 1,6 95 % BI (0,6-4,5). Praktijkgegevens uit Frankrijk van de
VKA’s, waaronder acenocoumarol, tonen dat het bloedingsrisico bij alledaags gebruik bij
ouderen overeenkomt met de gegevens uit de klinische trials.54
 Fenprocoumon is onderzocht in twee studies met een behandelingsduur van 2 jaar. 20,27
Fenprocoumon is minstens zo veilig in vergelijking met de acenocoumarol (OR: niet bekend).
Voor de algemene populatie geeft fenprocoumon meer kans op minder ernstige bloedingen in
vergelijking met acenocoumarol. Voor ernstige bloedingen is er geen verschil.
 Warfarine is onderzocht in 2 RCTs (AFASAK, BATAF) met een behandelduur van 2 tot 3 jaar. Er
traden vaker ernstige (OR 1,97 95% BI 0,18-22,06) en minder ernstige bloedingen (OR 1,94 95%
BI 1,10-3,45) op bij patiënten met atriumfibrilleren die warfarine gebruikten, in vergelijking met
patiënten uit de controle groep (placebo/aspirine).22,23
24
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Veiligheid NOACs bij de oude patiënt voor de indicatie VTE op de eindpunten ernstige bloedingen/
klinisch relevante bloedingen bij indicatie preventie veneuze trombose
 Apixaban is in een RCTs (AMPLIFY) met een behandelduur van 6 maanden, bij patiënten ter
preventie van veneuze trombose onderzocht voor het eindpunt ernstige bloedingen. Apixaban is
voor patiënten van 75 jaar en ouder minstens zo veilig en geeft minder ernstige bloedingen (OR
0,27 95% BI 0,11-0,66) in vergelijking met de controle (warfarine/enoxaparine).11
 Dabigatran is onderzocht in 3 RCTs (RE-COVER I, II en RE-LY) met een behandelduur van 6
maanden tot 2 jaar. Hoewel dabigatran geassocieerd is met een verminderd risico op ernstige
bloedingen, is dit in de subgroep van oudere patiënten niet aangetoond in vergelijking met
warfarine (RR 0,91 95% BI 0,37-2,19).8,11
 Edoxaban is onderzocht in een RCT (HOKUSAI) met een behandelduur van 3-12 maanden.
Edoxaban heeft in vergelijking met het gebruik van warfarine een vergelijkbaar veiligheidsprofiel
in de preventie van ernstige en klinisch relevante minder ernstige bloedingen bij patiënten met
veneuze trombo-embolie (RR 0,83 95% BI 0,62-1,12).11
 Rivaroxaban is onderzocht in 4 RCTs (EINSTEIN-PE, -DVT, - extension en MAGELLAN) met een
behandelduur van 3-12 maanden. Rivaroxaban is minstens zo veilig voor patiënten van 75 jaar in
ouder in de preventie van ernstige en klinisch relevante minder ernstige bloedingen in
vergelijking met de controle (enoxaparine/ warfarine/ acenocoumarol/placebo), het
verminderde niet significant het risico op intracraniale bloedingen. (OR 1,18 95% BI 0,642,19).7,8,11
Veiligheid NOACs bij de oude patiënt voor de indicatie trombo-embolieën bij atriumfibrilleren op de
eindpunten ernstige bloedingen/ klinisch relevante bloedingen
 Apixaban is in 2 RCTs (ARISTOTLE, AVERROES) met een behandelduur van 1,1-1,8 jaar onderzocht
bij patiënten met atriumfibrilleren voor het eindpunt ernstige of klinisch relevante bloedingen.
Het risico op ernstige bloedingen of klinisch relevante bloedingen bij het gebruik van apixaban is
niet groter in vergelijking met conventionele therapie (OR 0,80 95% BI 0,43-1,51).7,8
 Dabigatran is onderzocht in 1 RCT (RE-LY), met als behandelduur 2 jaar. Het risico op ernstige
bloedingen of klinisch relevante bloedingen bij ouderen die dabigatran gebruiken te preventie
van beroerte of systemische embolie vergeleken met ouderen die een conventionele therapie
(warfarine) gebruiken is volgens Sardar et al. (2014) gelijk aan elkaar (OR 1,07 95% BI 0,90-1,28).
 Edoxaban is onderzocht in een RCT (ENGAGE-AF-Timi 48) met een behandelduur van 2,8 jaar.
Voor het gebruik van edoxaban in vergelijking met warfarine is een significante afname in risico
op ernstige bloedingen aangetoond (edoxaban 60 mg: OR 0,81 95% BI 0,67-0,98 en edoxaban 30
mg: OR 0,46 95% BI 0,38-0,57). Een subgroepanalyse voor patiënten ≥ 75 jaar toont vergelijkbare
uitkomsten (hogere dosis HR 0,83 95% BI 0,70-0,99, lagere dosis HR 0,47 95% BI 0,38-0,58).8,51 Bij
het hogere dosis regime kregen patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CrCl van
≤ 50 mL/min met Cockcroft-Gault formule), een gewicht ≤ 60 kg en sterke PgP-remmers een
dosis van 30 mg in plaats van 60 mg.
 Rivaroxaban is onderzocht in 1 RCT (ROCKET-AF) met een behandelduur van 1,9 jaar.
Rivaroxaban is niet inferieur in vergelijking met warfarine in de preventie van ernstige
bloedingen (HR 1,11 95% BI 0,92-1,34).30
25
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Veiligheid NOACs bij de oude patiënt voor de indicatie VTE bij een heup- of knievervangingsoperatie
op het eindpunt VTE
 Dabigatran (150 mg) is onderzocht in 2 RCTs (RE-MODEL, RE-NOVATE) voor het eindpunt
ernstige bloeding en minder ernstige bloeding, met een behandelduur van 91 tot 97 dagen.
Dabigatran is voor patiënten ouder dan 75 jaar niet inferieur in vergelijking met enoxaparine bij
een totale knievervangingsoperatie voor het eindpunt: ernstige bloeding (RR 0,74 95% BI 0,134,37) of minder ernstige bloeding (RR 0,87 95% BI 0,52-1,44). Dabigatran is niet inferieur in
vergelijking met enoxaparine bij een totale heupvervangingsoperatie voor het eindpunt: ernstige
bloeding (RR 0,35 95% BI 0,07-1,72) of minder ernstige bloeding (RR 0,85 95% BI 0,47-1,51).13
Dabigatran (150 mg) is in twee retrospectieve cohortstudies vergeleken met enoxaparine, met
een behandelduur van 28-90 dagen, op de eindpunten ernstige bloeding en craniale bloeding
(OR 0,86 95% BI 0,51-1,43) en voor ernstige bloeding (0 events versus 1 event) en sterfte (0
events versus 0 events) waren de events laag en nagenoeg gelijk aan elkaar.14,15
In 9 trials, waarbij 29.403 patiënten geïncludeerd zijn, was het bloedingen voor ouderen (≥ 75 jaar) die
een operatie aan de gewrichten ondergingen voor NOACs significant lager in vergelijking met LMWH (OR
0,71, 95% BI 0,53-0,94).16
Gastro-intestinale bloedingen
 Voor warfarine traden in vergelijking met aspirine en placebo (AFSAK), behandelduur 2 jaar,
vaker GI-bloedingen op (OR 4,05 95% BI 0,45-36,56).22
 In een studie in de praktijk is apixaban geassocieerd met een statistische significant verlaagd
risico op een gastro-intestinale bloeding (HR 0,51 95% BI 0,37-0,70) in vergelijking met
warfarine.52
 Bij oudere patiënten die dabigatran gebruiken (150 mg) is het risico op gastro-intestinale
bloedingen significant verhoogd in vergelijking met warfarine (OR 1,78 95% BI 1,35-2,35).
Ditzelfde geldt ook voor dabigatran 110 mg in vergelijking met warfarine (OR 1,40 95% BI 1,041,90) (Sharma et al., 2015). In twee retrospectieve studies wordt ook aangetoond dat dabigatran
is geassocieerd met een hoger risico (HR: 1,30 95% BI 1,14-1,50) op het optreden van gastrointestinale bloedingen, met name bij vrouwen ouder dan 85 jaar (HR 2,18 95% BI 1,61–2,97).31,32
Abraham et al. (2015) tonen in een cohortstudie in de praktijk aan dat het risico op gastrointestinale bloedingen bij patiënten met atriumfibrilleren vergelijkbaar is voor dabigatran versus
warfarine (aHR 0,79 95% BI 0,61-1,03).32
Yao et al (2016) vonden in een cohortstudie in de praktijk een niet statistische significant verschil
in risico op een gastro-intestinale bloeding (HR 1,03 95% BI 0,84-1,26) in vergelijking met
warfarine.52
 Bij het gebruik van edoxaban in vergelijking met warfarine treden bij ouderen ≥ 75 jaar
significant vaker GI-bloedingen op bij de hogere dosis (HR 1,32 95% BI 1,01-1,72), maar niet voor
de lagere dosis (HR 0,72 95% BI 0,53-0,98).51 De analyse bij patiënten van 85 jaar of ouder laat
voor de 30 mg dosis een significante afname zien van gastro-intestinale bloedingen (HR 0,31 95%
BI 0,15-0,87).
 Rivaroxaban is in twee cohort studies met een behandelduur van 17 maanden tot 37 maanden
onderzocht. Het risico op gastro-intestinale bloedingen bij patiënten met atriumfibrilleren is
vergelijkbaar voor rivaroxaban versus warfarine (aHR 0,93 95% BI 0,69-1,25). Het aantal gastrointestinale bloedingen bij dabigatran gebruikers was het hoogst in vergelijking met rivaroxaban
en warfarine (aHR 0,62 95% BI 0,18-2,08), dit verschil was niet statisch significant.31,32
26
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
In een andere cohortstudie in de praktijk is rivaroxaban geassocieerd met een hoger risico op
gastro-intestinale bloedingen (HR 1,21 95% BI 1,02-1,43) in vergelijking met warfarine.52
Acht cohortstudies zijn geïncludeerd in een meta-analyse waarbij 1.442 GI-bloedingen bij 106.626
dabigatran gebruikers werden gevonden en 184 GI-bloedingen bij 10.713 rivaroxaban gebruikers. Dit
betreft de algemene populatie en niet specifiek de oudere patiënt. Voor dabigatran heeft in vergelijking
met warfarine een klein verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen(RR 1,21 95% BI 1,05-1,39).
Geen significant verschil in risico op GI-bloedingen is aangetoond voor rivaroxaban in vergelijking met
warfarine(RR 1,09 95% BI 0,92-1,30).33
Door Sharma et al. (2015) zijn op basis van gegevens uit klinische trials de kans op diverse bloedingen die
voorkomen bij patiënten van 75 jaar en ouder in vergelijking met de totale populatie beschreven.8 Deze
zijn hieronder per soort bloeding beschreven:
Intracraniale bloedingen
 Bij ouderen is er in een trial een significante vermindering in risico op intracraniale bloedingen
voor apixaban (OR 0,38 95% BI 0,24–0,59) en eveneens in een cohortstudie in de praktijk (HR
0,24 95% BI 0,12-0,50) in vergelijking met warfarine.8, 53
 Sharma et al. (2015) tonen voor ouderen aan dat er een significante vermindering is in risico op
intracraniale bloedingen voor dabigatran 150 mg (OR 0,43 95% BI 0,26–0,72) en dabigatran 110
mg (OR 0,36 95% BI 0,22–0,61) in vergelijking met warfarine. Vergelijkbaar is de conclusie van
Avgil-Tsadok et al. (2015) en Graham et al. (2015): Dabigatran is geassocieerd met een lager
risico op intracraniale bloedingen (HR: 0,60 95% BI 0,47-0,76), zowel bij mannen als vrouwen in
de leeftijd van 75 jaar en ouder, waarbij het risico voor vrouwen van 85 jaar en ouder het laagst
is (HR 0,26 95% BI 0,12–0,56).12,34 In een cohortstudie in de praktijk is dabigatran geassocieerd
met een statistische significant verlaagd risico op intracraniale bloeding (HR 0,36 95% BI 0,230,56)53
 Voor edoxaban is het risico op intracraniale bloedingen in vergelijking met warfarine verminderd
voor oudere patiënten zowel bij een hogere dosis (HR 0,40 95% BI 0,26-0,62) als bij een lagere
dosis (HR 0,31 95% BI 0,19-0,49).51
 Rivaroxaban verminderde niet significant het risico op intracraniale bloedingen (OR 0,77 95% BI
0,48-1,23).8,30 In een cohortstudie in de praktijk is rivaroxaban geassocieerd met een statistisch
significant lager risico op intracraniale bloeding (HR 0,51 95% BI 0,35-0,75).53
Dodelijke bloedingen
 Voor ouderen is het risico op dodelijke bloedingen niet significant verschillend voor apixaban in
vergelijking met warfarine (OR 0,80 95% BI 0,22-2,94).8
 Voor ouderen is het risico op dodelijke bloedingen niet significant verschillend voor dabigatran
150 mg 2dd (OR 0,92 95% BI 0,46-1,82) en dabigatran 110 mg 2dd (OR 0,73 95% BI 0,35-1,51) in
vergelijking met warfarine.8 Dabigatran wordt in vergelijking met warfarine bij ouderen
geassocieerd met een gereduceerd risico op sterfte door bloeding. (Graham et al., 2015), met
uitzondering van vrouwen ouder dan 85 jaar, waarbij het risico hoger is (HR 1,24 95% BI 0,96–
1,60).34
 Voor edoxaban in vergelijking met warfarine is er een kleiner risico (hogere dosis HR 0,46 95% BI
0,25-0,84, lagere dosis HR 0,38 95% BI 0,20-0,73) op het optreden van dodelijke bloedingen bij
27
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt

ouderen ≥ 75 jaar.51 De analyse bij patiënten van 85 jaar of ouder laat voor de 30 mg dosis een
significante afname zien van ernstige bloedingen (HR 0,36 95% BI 0,20-0,64).
Voor ouderen is het risico op dodelijke bloedingen significant minder bij rivaroxaban in
vergelijking met warfarine (OR 0,53 95% BI 0,30-0,93).8
Number needed to harm
De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1
schadelijk event te veroorzaken. Dit kan alleen worden berekend bij de studies die langer dan 3
maanden hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden.
De meeste studies bij ouderen vergelijken acenocoumarol niet met placebo, daardoor kan de number
needed to harm (NNH) voor ouderen niet worden bepaald. Eén studie vergelijkt acenocoumarol met
fenprocoumon. Uit deze studie kan worden berekend dat er 19 patiënten met acenocoumarol moet
worden behandeld om bij één patiënt een bloeding minder te veroorzaken dan bij fenprocoumon.20
Voor warfarine is de NNH 20 ten opzichte van placebo. Voor de NOACs is de NNH over het algemeen
vergelijkbaar met warfarine of iets beter (zie voor uitgebreide gegevens van de afzonderlijke middelen
bijlage V). Er zijn zeer weinig gegevens in de dagelijkse praktijk beschikbaar.
Lareb – bijwerkingen
Via Lareb ontvingen we informatie over het aantal bijwerkingen bij patiënten van 71 jaar en ouder. Op
14 december 2015 waren er in totaal 2273 meldingen ontvangen, waarbij één of meerdere
anticoagulantia als verdacht / interacterend werden gemeld. Voor 1034 (45,5%) van deze meldingen
betrof het een patiënt van 71 jaar of ouder.
Tabel 2. Overzicht van Lareb meldingen op de diverse anticoagulantia - 14 december 2015
Geneesmiddel
Aantal
Aantal meldingen
Ernstige
Ernstige meldingen
meldingen
≥ 71 jaar
meldingen
≥ 71 jaar
totaal
(% tov.
totaal
(% tov. ernstige
meldingen totaal)
meldingen totaal)
Acenocoumarol
929
442 (48%)
358
201 (56%)
Fenprocoumon
337
126 (37%)
134
65 (49%)
Warfarine
12
4 (33%)
9
3 (33%)
Apixaban
85
45 (53%)
29
13 (45%)
Dabigatran
446
213 (48%)
237
99 (42%)
Rivaroxaban
477
210 (44%)
248
105 (42%)
Totaal
2286*
1040 (45%)*
1015
486 (48%)
Jaar van
eerste
melding
≥ 71 jaar
1986
1994
2001
2013
2009
2009
n.v.t.
* De afwijkende totalen ten opzichte van de in de tekst beschreven totalen kunnen worden verklaard doordat in
een aantal gevallen meerdere anticoagulantia per melding als verdacht / interacterende aangemerkt zijn.
De beoordelingsmodellen (zie bijlage III) bevatten per geneesmiddel de meldingen van Lareb, deze
betreffen alleen de top-10 aan meldingen per geneesmiddel. Voor VKAs zijn in de top-10 hogere
aantallen aan meldingen geregistreerd bij Lareb dan voor NOACs, omdat deze middelen al geruime tijd
op de markt zijn. Voor NOACs zijn er relatief nog weinig meldingen beschikbaar per top-10, omdat deze
recent zijn geregistreerd in Nederland. Meldingen bij ouderen (≥ 71 jaar) vormen een belangrijk
onderdeel van het totaal aantal meldingen bij Lareb. Voor VKAs en NOACs zijn overeenkomstige
bijwerkingen bij ouderen die in de top-10 voorkomen: geneesmiddelen interactie, bloeduitstorting,
28
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
bloeding, gastro-intestinale bloeding, jeuk, rectale bloeding en cerebrale bloeding (minstens 19 maal
gemeld). Voor VKAs is het merendeel in de top-10 van de meldingen gerelateerd aan een toegenomen
INR of geneesmiddelen interactie. Verder zijn veel bijwerkingen gerelateerd aan bloedingen. Opvallend is
de bijwerkingen over haaruitval bij het gebruik van VKAs (33 maal gemeld). Vanuit de top-10 aan
meldingen zijn voor NOACs bij ouderen vaak voorkomende meldingen (≥ 10 maal): moeheid,
duizeligheid, buikpijn, diarree, en malaise. Omdat deze meldingen op basis van top-10 gegevens zijn,
betekent dit niet dat een melding uit de top-10 van een NOAC niet is voorgekomen bij VKAs. Deze
melding zou wel aanwezig kunnen zijn, maar heeft dan de top-10 niet gehaald.
In het jaarverslag 2014 van de federatie van Nederlandse trombosediensten (FNT) zijn de gegevens
vermeld over de Nederlandse situatie met betrekking tot het gebruikt van VKAs in Nederland. Het totaal
ernstige bloedingen dat gemeld is voor acenocoumarol (3.612) en voor fenprocoumon (1.190). 1.080
intracraniale bloedingen en 1.803 tractus digestivus bloedingen werden waargenomen.
Het aantal patiënten dat overleed als gevolg van een ernstige bloeding was 839 (17,4%). Van de
patiënten met een intracraniale bloedingen overleed 37%, van de patiënten met een ischemisch CVA
14% en van de patiënten met een tractus digestivus bloeding 6%. De werkelijke aantallen patiënten is
mogelijk nog iets hoger, omdat niet alle trombosediensten de gevraagde getallen konden rapporteren.35
Vigibase
Wereldwijde gegevens met betrekking tot de bijwerkingen van NOACs en VKAs, zijn beschikbaar via de
Vigibase van het Uppsala Monitoring Centre, dat fungeert als World Health Organisation (WHO)
samenwerkingscentrum. Hierbij geven we de verklaring af i) dat deze informatie afkomstig is uit de
Vigibase, van het Uppsala Monitoring Centre ii) deze informatie afkomstig is van diverse bronnen en de
waarschijnlijkheid dat de bijwerking medicijn-gerelateerd is, is niet hetzelfde voor alle casussen. iii) dat
deze informatie niet de opinie van World Health Organisation representeert.
Tabel 3. Overzicht van aantal meldingen voor VKAs en NOACs vanuit de Vigibase
Medicament
Acenocoumarol Fenprocoumo
Warfarine Apixaban Dabigatran
n
aantal meldingen
10079
6441
74761
11492
43397
aantal meldingen
5070
1777
27673
4474
15320
≥ 75 jaar
(50,3%)
(27,6%)
(37,0%)
(38,9%)
(35,3%)
(% tov. aantal meldingen)
vrouwen (%)
52,9
54,3
49,5
52,2
53,7
mannen (%)
46,3
44,8
49,6
45,5
45,4
onbekend (%)
0,8
0,9
0,9
2
1


Rivaroxaban
46463
14395
(30,9%)
54,4
44,5
1,1
Gastro-intestinale aandoeningen: bijwerkingen komen voor bij VKAs en NOACs (aantal
meldingen): acenocoumarol (1458). fenprocoumon (537), warfarine (7154) en apixaban (1076),
dabigatran (7154), rivaroxaban (4719).
Zenuwstelsel gerelateerde aandoeningen: bijwerkingen komen voor bij VKAs en NOACs (aantal
meldingen): acenocoumarol (708). fenprocoumon (372), warfarine (5021) en apixaban (1148),
dabigatran (3284), rivaroxaban (3225).
29
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt


Algemene aandoeningen en toedieningsvoorwaarden: bijwerkingen komen voor bij VKAs en
NOACs (aantal meldingen): acenocoumarol (365). fenprocoumon (311), warfarine (4946) en
apixaban (555), dabigatran (2242), rivaroxaban (2090).
Vasculaire aandoeningen: bijwerkingen komen voor bij VKAs en NOACs (aantal meldingen):
acenocoumarol (621). fenprocoumon (234), warfarine (3639) en apixaban (511), dabigatran
(1982), rivaroxaban (2141).
Vanuit de literatuur zijn buitenlandse gegevens beschikbaar over bloeding gerelateerde bijwerkingen bij
NOACs op basis van gegevens uit een Australische Database TGA (Australian Therapeutic Goods
Administration) en Database of Adverse Events Notifications (DAEN), gedurende een periode van juni
2009 - mei 2014. Bij het gebruik van rivaroxaban traden 164 (68%) bloedingen op, waarvan 101 bij
ouderen ≥ 75 jaar. Bij het gebruik van dabigatran traden 302 (60%) bloedingen op, waarvan 300 bij
ouderen ≥ 75 jaar. Gastro-intestinale bloeding was de meest voorkomende type bloedingen. Dit trad bij
rivaroxaban op bij 105 patiënten (44%), waarvan 43 maal bij patiënten ≥ 75 jaar. Gastro-intestinale
bloeding trad bij dabigatran 302 (60%) maal op, waarvan 198 maal bij patiënten ≥ 75 jaar.
Bij het gebruik van rivaroxaban was een bloeding voor 17 patiënten dodelijk (9 patiënten ≥ 75 jaar) en
bij dabigatran was dit voor 61 patiënten (37 patiënten ≥ 75 jaar) dodelijk.36
In een retrospectieve studie met 766 patiënten (gemiddelde leeftijd: 74 (36-95) jaar) met non-valvulair
atrium fibrilleren in het Stockholm Heart Centre, is aangetoond dat bij het gebruik van rivaroxaban
(17,2/100 patiëntjaren 95% BI 12,7-22,8) er significant meer bloedingsincidenten waren dan bij
dabigatran (7,0/100 patiëntjaren 95% BI 4,0-11,3) en apixaban(8,7/100 patiëntjaren 95% BI 5,2-13,6).
De follow-up tijd was 367 dagen (183-493) voor dabigatran, 432 dagen (255-546) voor rivaroxaban en
348 dagen (267-419) voor apixaban. Voor dabigatran waren er bloedingen bij 16 (7%) van 233 patiënten
(gemiddelde leeftijd: 72± 8 jaar), waarbij er bij 9 patiënten gastro-intestinale bloedingen optraden en bij
1 patiënt een intracraniale (subdurale) bloeding. Voor rivaroxaban waren er bloedingen bij 48 (17%) van
282 patiënten (gemiddelde leeftijd: 73± 8 jaar), waarbij er bij 9 patiënten gastro-intestinale bloedingen
optraden en bij 3 patiënt een intracerebrale bloeding. Voor rivaroxaban waren er bloedingen bij 19 (8%)
van 251 patiënten (gemiddelde leeftijd: 73± 8 jaar), waarbij er bij 5 patiënten gastro-intestinale
bloedingen optraden en bij 1 patiënt een intracerebrale bloeding.37
Conclusie van Ephor
Bijwerkingen bij VKAs en NOACs zijn bloeding gerelateerd, vanwege hun invloed op de bloedstolling.
Voor gastro-intestinale (GI) bloedingen zijn er wisselende bevindingen: voor apixaban een verlaagd risico
in een praktijk studie. Voor dabigatran een verhoogd risico in trials op GI-bloedingen zowel voor de 150
mg als de 110 mg en wisselende bevindingen in praktijkstudies. Voor edoxaban in trials vaker GIbloedingen bij de hogere dosis, maar niet bij de lagere dosis. Voor rivaroxaban wisselen de bevindingen
in praktijkstudies.
Voor intracraniale bloedingen werd voor alle NOACS een verlaagd risico gevonden in vergelijking met
warfarine. Een hersenbloeding heeft een grotere impact dan een gastro-intestinale bloeding. Bij een
hersenbloeding is in het algemeen het sterftecijfer hoog (circa 37%) en zijn er blijvende
restverschijnselen zoals invaliditeit en verlamming. Bij een gastro-intestinale bloeding is in het algemeen
het sterftecijfer lager (circa 6%) en bij een goede interventie is er genezing.
30
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Het risico op bloedingen met een dodelijke afloop is in vergelijking met warfarine niet significant
verschillend voor apixaban en dabigatran. Voor edoxaban en rivaroxaban is er een kleiner risico.
De number needed to harm getallen zijn voor de NOACs ten opzichte van warfarine vaak iets beter. Op
basis van de gegevens van Lareb zijn bij ouderen zijn de bijwerkingen van VKAs en NOACs vergelijkbaar.
Vanwege het ontbreken van voldoende informatie uit (praktijk)onderzoeken specifiek bij kwetsbare
oude patiënten, kunnen nog geen harde conclusies worden getrokken voor wat betreft de veiligheid bij
deze patiëntengroep.
31
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
5.2.2 Interactiepotentieel
Voor de bepaling van de relevantie van een geneesmiddelinteractie, is de KNMP Kennisbank
geraadpleegd (kennisbank.knmp.nl).38 Wanneer een geneesmiddelinteractie in de kennisbank
is opgenomen met ja, er is een interactie, en ja er moet een actie volgen, is de interactie als klinisch
relevant beschouwd. Edoxaban is niet in de tabel opgenomen, omdat hierbij nog geen gegevens
beschikbaar waren. In tabel 4 zijn de KNMP-kennisbank geneesmiddelinteracties “Ja/Ja” vermeld:
Tabel 4 - Overzicht van de interacties bij VKAs en NOACs
Interacties
Acenocoumarol Fenprocoumon
Warfarine
1
Cumarines + Cimetidine
X
2
Cumarines + Miconazol
X
X
X
3
Cumarines + Fenytoine
Cumarines +
Oncologische middelen
(cytostatisch)
Cumarines +
(Es)omeprazol
Cumarines + Noscapine
Cumarines +
Rifampicine/Rifabutine/
Rifaximine
Cumarines +
Serotonineheropnameremmers
Cumarines + Tamoxifen
Cumarines +
Erlotinib/Gefitinib
/Sorafenib/Dabrafenib
Cumarines +
Metformine
Cumarines +
Enzalutamide
Cumarines +
Boceprevir/Telaprevir
Cumarines + Ibrutinib*
Cumarines +
Thyreomimetica
Cumarines + Vitamine K
Cumarines + HIVproteaseremmers
Efavirenz/Etravirine
Cumarines +
Disopyramide
Cumarines +
Griseofulvine
Cumarines +
Thyreostatica
Cumarines + Salicylaten
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
X
32
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
antitrombotisch (t/m
100 mg)*
Cumarines +
Fenylbutazon/Piroxicam
Cumarines +
Cefamandol
Cumarines + Isoniazide
Cumarines +
Fluconazol/Voriconazol
Cumarines +
Ritonavir/Nevirapine
Cumarines +
Benzbromaron
Cumarines + Hypericum
Cumarines +
Rosuvastatine
Cumarines +
(Fos)aprepitant
Cumarines + Allopurinol
Cumarines +
Amiodaron/Propafenon
Cumarines +
Androgenen/Danazol
Cumarines + Antibiotica
(ex.
Cotrim/Metron/Cefam)
Cumarines + Bosentan
Cumarines +
Colestyramine
Cumarines +
Cotrimoxazol
Cumarines + Disulfiram
Cumarines +
Carbamazepine/
Barbituraten
Cumarines + Fibraten
Cumarines +
Itraconazol/Ketoconazol
Cumarines + Glucagon
Cumarines +
Azathioprine
Cumarines + Kinidine
Cumarines +
Metronidazol
Cumarines + NSAIDs*
Cumarines + Salicylaten
analgetisch (>100mg)
Rivaroxaban +
Inductoren
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
33
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
Cumarines + Vitamine K
(Enterale voeding)
Cumarines +
Leflunomide
NOACs en NSAIDs
Dabigatran + P-GP
remmers
Dabigatran + P-GP
inducatoren
Dabigatran + Ticagrelor
Dabigatran/Digoxine +
Daclatasvir/
Ledipasvir
Dabigatran/Digoxine +
Rilpivirine
Telaprevir +
gecontraindiceerde
middelen
Telaprevir +
let op middelen
Cobicistat +
let op middelen
Dasabuvir/
Viekirax +
let op middelen
Ritonavir +
gecontraindiceerde
middelen
Ritanovir +
let op middelen
Lopinavir +
gecontraindiceerde
middelen
Lopinavir + let op
middelen
Rivaroxaban +
Inductoren
Rivaroxaban +
CYP3A4 remmers/
Fluconazol
Bocepravir +
gecontraindiceerde
middelen
Simeprevir + let op
middelen
Efavirenz + 'let op
effectiviteit middelen'
Etravirine + 'let op
effectiviteit middelen'
Nevirapine + 'let op
effectiviteit middelen'
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
34
72
73
Apixaban + Inductoren
Apixaban +
Ketoconazol/Diltiazem
X
X
1 Het effect van acenocoumarol wordt versterkt door cimetidine. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
Fenprocoumon wordt niet beïnvloed door cimetidine.
2 Het effect van de cumarine neemt sterk toe door miconazol (oraal, cutaan, vaginaal). Hierdoor
neemt de stollingstijd toe.
3 De fenytoïnespiegel kan stijgen. Daarnaast kan fenytoïne het effect van de cumarine wijzigen, dit
kan toenemen of afnemen.
4 De meeste cytostatische oncologische middelen beïnvloeden het effect van cumarines. Hierdoor
wijzigt de stollingstijd.
5 De meeste cytostatische oncologische middelen beïnvloeden het effect van cumarines. Hierdoor
wijzigt de stollingstijd.
6 Het effect van de cumarine wordt versterkt door noscapine. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
7 Het effect van de cumarine wordt verminderd door rifampicine, rifabutine en rifaximine. Hierdoor
neemt de stollingstijd af.
8 Het effect van de cumarine wordt versterkt door SSRI´s. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
9 Het effect van de cumarine wordt versterkt door tamoxifen. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
10 Het effect van de cumarine wordt beïnvloed door deze tyrosinekinaseremmers. Hierdoor wijzigt de
stollingstijd.
11 Het effect van de cumarine wordt verminderd door metformine. Hierdoor neemt de stollingstijd af.
12 Het effect van de cumarine wordt verminderd door enzalutamide. Hierdoor neemt de stollingstijd
af.
13 Het effect van de cumarine wordt versterkt door boceprevir of telaprevir. Hierdoor neemt de
stollingstijd toe.
14 Het bloedingsrisico neemt toe door ibrutinib, maar de INR wordt niet beïnvloed. Ibrutinib beïnvloedt
de trombocytenaggregatie.
15 Het effect van de cumarine wordt versterkt bij het instellen op een thyreomimeticum. Hierdoor
neemt de stollingstijd toe.
16 Het effect van de cumarine wordt verminderd door vitamine K. Met ´vitamine K´ wordt vooral
vitamine K1 (fytomenadion) bedoeld. Er zijn echter ook enkele preparaten met vitamine K2
(menaquinon).
17 Het effect van de cumarine wordt versterkt door HIV-proteaseremmers, efavirenz of etravirine.
Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
18 Het effect van de cumarine wordt versterkt door disopyramide. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
19 Het effect van de cumarine wordt verminderd door griseofulvine. Hierdoor neemt de stollingstijd af.
20 Het effect van de cumarine wordt verminderd bij het instellen op een thyreostaticum. Hierdoor
neemt de stollingstijd af.
21 Het bloedingsrisico neemt toe door antitrombotische salicylaten (preparaten tot en met 100 mg),
maar de INR wordt niet beïnvloed. Daarom kan de trombosedienst niet bijsturen door bijvoorbeeld
de cumarinedosering aan te passen. Daarnaast hebben salicylaten een ulcerogeen effect.
22 Het effect van de cumarine wordt versterkt door fenylbutazon en piroxicam. Hierdoor neemt de
stollingstijd toe. Bovendien hebben fenylbutazon en piroxicam een ulcerogeen effect.
23 Het effect van de cumarine wordt versterkt door cefamandol. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
24 Het effect van de cumarine wordt versterkt door isoniazide. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
25 Het effect van de cumarine wordt versterkt door fluconazol of voriconazol. Hierdoor neemt de
stollingstijd toe.
35
26 Het effect van de cumarine wordt verminderd door ritonavir of nevirapine. Hierdoor neemt de
stollingstijd af.
27 Het effect van de cumarine wordt versterkt door benzbromaron. Hierdoor neemt de stollingstijd
toe.
28 Het effect van de cumarine wordt verminderd door hypericum. Hierdoor neemt de stollingstijd af.
29 Het effect van de cumarine wordt versterkt door rosuvastatine. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
30 Het effect van de cumarine wordt verminderd door aprepitant/fosaprepitant. Hierdoor neemt de
stollingstijd af.
31 Het effect van de cumarine wordt versterkt door allopurinol. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
32 Het effect van de cumarine wordt versterkt door amiodaron of propafenon. Hierdoor neemt de
stollingstijd toe.
33 Het effect van de cumarine wordt versterkt door androgenen of danazol. Hierdoor neemt de
stollingstijd toe.
34 Het effect van de cumarine wordt indirect versterkt door antibiotica. Hierdoor neemt de stollingstijd
toe.
35 Het effect van de cumarine wordt verminderd bosentan. Hierdoor neemt de stollingstijd af.
36 Het effect van de cumarine wordt verminderd bij gelijktijdig innemen met colestyramine. Hierdoor
neemt de stollingstijd af.
37 Het effect van de cumarine wordt versterkt door cotrimoxazol. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
38 Het effect van de cumarine wordt versterkt door disulfiram. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
39 Het effect van de cumarine wordt verminderd door carbamazepine, fenobarbital of primidon.
Hierdoor neemt de stollingstijd af.
40 Het effect van de cumarine wordt versterkt door fibraten. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
41 Het effect van de cumarine wordt versterkt door itraconazol en ketoconazol. Hierdoor neemt de
stollingstijd toe.
42 Bij glucagondoses van 25 mg per dag of hoger gedurende twee of meer dagen (bij betablokker
intoxicatie) kan het effect van cumarines toenemen.
43 Het effect van de cumarine wordt verminderd door azathioprine. Hierdoor neemt de stollingstijd af.
44 Het effect van de cumarine wordt versterkt door kinidine. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
45 Het effect van de cumarine wordt versterkt door metronidazol. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
46 NSAID´s verhogen het bloedingsrisico, maar beïnvloeden de INR niet (de stollingstijd neemt niet
toe). Daarom kan de trombosedienst niet bijsturen door bijvoorbeeld de cumarinedosering aan te
passen. Daarnaast hebben NSAID´s een ulcerogeen effect. NSAID´s moeten zo min mogelijk worden
voorgeschreven aan patiënten die cumarines gebruiken.
47 Het effect van de cumarine wordt versterkt door salicylaten in analgetische dosering (preparaten
met meer dan 100 mg). Hierdoor neemt de stollingstijd toe. Bij gebruik van meer dan 3 gram per
dag kunnen salicylaten bovendien een verhoging van de INR geven. Bovendien hebben ze een
ulcerogeen effect.
48 De werking van rivaroxaban kan afnemen, longembolie is gemeld bij combinatie met rifampicine. De
rivaroxabanspiegel daalt door rifampicine en waarschijnlijk ook door andere inductoren.
49 Het effect van de cumarine wordt verminderd door vitamine K. Hierdoor neemt de stollingstijd af.
50 Het effect van de cumarine wordt versterkt door leflunomide. Hierdoor neemt de stollingstijd toe.
51 Het risico op een maagdarmbloeding ten gevolge van een NSAID neemt toe bij gebruik van een
NOAC. Bovendien stijgt de apixabanspiegel door naproxen.
52 Het bloedingsrisico kan toenemen. De dabigatranspiegel stijgt door P-gp-remmers. Na staken van de
P-gp-remmer daalt de spiegel weer.
36
53 De werking van dabigatran kan afnemen. De dabigatranspiegel daalt door rifampicine en
waarschijnlijk ook door andere P-gp- inductoren.
54 Het bloedingsrisico kan toenemen. Bovendien stijgt de dabigatranspiegel door ticagrelor, maar deze
stijging is gering; dosisverlaging dabigatran is niet nodig.
55 Daclatasvir en ledipasvir remmen het metabolisme van dabigatran of digoxine, hierdoor kan de
toxiciteit toenemen. Ledipasvir wordt uitsluitend gegeven in een combinatiepreparaat met
sofosbuvir (Harvoni).
56 Rilpivirine remt het metabolisme van dit middel.
57 Telaprevir remt het metabolisme van dit middel.
58 Telaprevir remt het metabolisme van dit middel, hierdoor kan de toxiciteit toenemen.
59 Cobicistat remt het metabolisme van dit middel. Cobicistat wordt gebruikt als booster van onder
andere elvitegravir en darunavir.
60 Het metabolisme van dit middel wordt geremd door 3D. 3D staat voor dasabuvir in combinatie met
Viekirax (een combinatiepreparaat met ombitasvir en paritaprevir, geboost met ritonavir).
61 Ritonavir remt het metabolisme van dit middel.
62 Ritonavir remt het metabolisme van dit middel.
63 Lopinavir remt het metabolisme van dit middel. De interactie geldt voor het combinatiepreparaat
Kaletra (lopinavir met lage dosis ritonavir).
64 Lopinavir remt het metabolisme van dit middel. De interactie geldt voor het combinatiepreparaat
Kaletra (lopinavir met lage dosis ritonavir).
65 De werking van rivaroxaban kan afnemen, longembolie is gemeld bij combinatie met rifampicine. De
rivaroxabanspiegel daalt door rifampicine en waarschijnlijk ook door andere inductoren.
66 Het bloedingsrisico kan toenemen. De rivaroxabanspiegel stijgt door CYP3A4-remmers. Na staken
van de remmer daalt de spiegel weer.
67 Boceprevir remt het metabolisme van dit middel.
68 Simeprevir remt het metabolisme van dit middel, hierdoor kan de toxiciteit toenemen.
69 Efavirenz kan de effectiviteit van het andere middel verminderen. Daarnaast kunnen ketoconazol en
voriconazol de spiegel van efavirenz verhogen.
70 Etravirine kan de effectiviteit van het andere middel verminderen.
71 Nevirapine kan de effectiviteit van het andere middel verminderen. Daarnaast kunnen ketoconazol
en voriconazol de spiegel van nevirapine verhogen.
72 De werking van apixaban kan afnemen. De apixabanspiegel daalt door rifampicine en waarschijnlijk
ook door andere inductoren.
73 Het bloedingsrisico kan toenemen. De apixabanspiegel stijgt door ketoconazol of diltiazem. Na
staken van ketoconazol of diltiazem daalt de spiegel weer.
Polyfarmacie
Gebaseerd op de ROCKET-AF trial is gekeken naar polyfarmacie, 5101 patiënten (36%, gemiddelde
leeftijd: 71 (64-77) jaar) gebruikten 0-4 medicijnen, 7298 patiënten (51%, gemiddelde leeftijd: 73 (6678) jaar) gebruikten 5-9 medicijnen en 1865 patiënten (13%, gemiddelde leeftijd: 75 (68-79) jaar) ≥10
medicijnen. Polyfarmacie is niet geassocieerd met een hoger risico op beroerte of embolie (niet
gerelateerd aan het centrale zenuwstelsel) aHR 1,02 (95% BI 0,76-1,38) voor het gebruik ≥10 medicijnen
vergeleken met het gebruik van 0-4 medicijnen. Polyfarmacie is wel geassocieerd met een hoger risico
voor het gecombineerde eindpunt beroerte, embolie (niet gerelateerd aan het centrale zenuwstelsel),
vasculaire sterfte of myocard infarct voor het gebruik ≥10 medicijnen vergeleken met het gebruik van 0-4
medicijnen(aHR 1,41 95% BI 1,18-1,68). Polyfarmacie is ook geassocieerd met een verhoogd risico op
37
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
klinisch relevante niet ernstige en ernstige bloedingen voor het gebruik ≥10 medicijnen vergeleken met
het gebruik van 0-4 medicijnen (aHR 1,47 95% BI 1,31-1,65).39
Conclusie van Ephor
Acenocoumarol, fenprocoumon en warfarine hebben een vergelijkbaar interactiepotentieel, er is een
zeer groot aantal interacties met diverse middelen (interactie >40 middelen).
Voor de NOACs apixaban, dabigatran en rivaroxaban zijn in vergelijking met de VKAs minder klinisch
relevante interacties (interactie > 10 middelen). Van edoxaban zijn nog geen gegevens beschikbaar,
daarom is dit niet vermeld in de tabel. Er is overlap in de interacties van VKAs en NOACs voor
bijvoorbeeld voor NSAIDs, ketoconazol, efavirenz en fluconazol.
5.2.3 Belangrijke contra-indicaties
Voor de bepaling van de relevantie van een contra-indicatie, is de KNMP Kennisbank geraadpleegd
(kennisbank.knmp.nl).38 Wanneer een contra-indicatie in de kennisbank is opgenomen met
ja, er is een contra-indicatie, en ja er moet een actie volgen, is de contra-indicatie als klinisch relevant
beschouwd. Edoxaban is niet in de tabel opgenomen, omdat hierbij nog geen gegevens beschikbaar
waren. In tabel 5 zijn de KNMP-kennisbank contra-indicaties “Ja/Ja” vermeld:
Tabel 5 - Overzicht van de contra-indicaties bij VKAs en NOACs
Contra-indicaties
Acenocoumarol Fenprocoumon
Warfarine
Dabigatran Rivaroxaban
Apixaban
1 Stollingsstoornis
CVA
2 (hersenbloeding)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
3 Dialyse hemodialyse
X
X
X
X
X
4 Dialyse peritoneaal
X
X
X
X
X
5 Ulcus pepticum
X
X
X
X
X
6 Porfyrie
X
X
X
X
X
7 Hypertensie
X
X
X
X
X
X
X
1 Antitrombotica kunnen bij patiënten met een stollingsstoornis het risico op bloedingscomplicaties
verhogen.
2 Antitrombotica kunnen het risico op een hersenbloeding verhogen.
3 Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op hemodialyse wordt nog niet
ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed door de nierfunctie.
4 Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op hemodialyse wordt nog niet
ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed door de nierfunctie.
5 Antistollingsmiddelen verlengen de stollingstijd waardoor een bloeding bij een bloedend ulcus
moeilijk te stoppen is.
6 Er is onvoldoende onderbouwing voor de veiligheid van dit geneesmiddel bij porfyrie.
7 Antitrombotica kunnen het risico op intracraniale bloedingen vergroten. Hypertensie verhoogt dit
risico ook. Samen kan dit risico extra verhoogd zijn. Het is daarom van belang dat de bloeddruk goed
onder controle is.
38
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
Conclusie van Ephor
De contra-indicaties voor acenocoumarol, fenprocoumon en NOACs zijn gelijk aan elkaar. De meeste
contra-indicaties zijn te relateren aan het bloedingsrisico dat verhoogd kan zijn bij het gebruik door
antistollingsmiddelen.
5.2.4 Farmacokinetiek
Voor informatie over de farmacokinetiek zijn de SPCs van de desbetreffende middelen geraadpleegd.40-46
 Er is een verschil in plasmahalfwaardetijden tussen de verschillende VKAs en NOACs. De kortste
halfwaardetijd hebben rivaroxaban (ongeveer 7 - 11 uur), acenocoumarol (8-11 uur) en
edoxaban (ongeveer 10 tot 14 uur), gevolgd door dabigatran (12-14 uur) en apixaban (ongeveer
12 uur). Warfarine heeft een plasma halfwaardetijd van rond de 40 uur. Fenprocoumon heeft de
langste plasma halfwaardetijd van ongeveer 160 uur.
 Acenocoumarol, fenprocoumon en warfarine worden voornamelijk door de nieren
uitgescheiden; gevolgd door dabigatran (ongeveer 85% via urine, 6% via feces), rivaroxaban
(ongeveer 50% via nier, 50% via feces), edoxaban (ongeveer 35% via nier, resterende klaring via
het metabolisme en gal-/intestinale uitscheiding). Apixaban wordt voornamelijk uitgescheiden
via de feces en voor ongeveer 27% via renale excretie.
 Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50
ml/min) is het niet nodig om de dosering van acenocoumarol aan te passen. Het gebruik van
acenocoumarol of fenprocoumon bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie
nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) is gecontra-indiceerd. Bij warfarine moet de
INR bij een verminderde nierfunctie vaker worden gecontroleerd.
Voor alle NOACs is bij een eerste uitgifte het van belang om de nierfunctie te bepalen. Er zijn
doseringsaanpassingen nodig bij (ernstig) verminderde nierfunctie.
 Vitamine K-antagonisten hebben een smalle therapeutische breedte. Er is een beperkt gebied
van INR-waarden, waarbij het risico op het krijgen van een trombo-embolie en aan de andere
kant het risico van het optreden van een bloeding het laagst is. NOACs hebben een vergelijkbare
therapeutische breedte.
In een meta-analyse zijn 4 klinische trials geïncludeerd, waarbij onderzocht is wat het risico op
bloedingen is bij matig tot ernstig nierfalen. Het risico op beroerte/ systemische embolie was groter bij
mensen met nierfalen (glomerulaire filtratie ratio mild nierfalen: 50 tot 80 ml/min, ernstig nierfalen: <50
ml/min), in vergelijking met geen nierfalen. Het gebruik van NOACs in vergelijking met warfarine is bij
mild en ernstig nierfalen geassocieerd met een gereduceerd risico op beroerte/systemische embolie
(respectievelijk RR 0,75 95% BI 0,66-0,85 en RR 0,80 95% BI 0,68-0,94) en ernstige bloedingen (RR 0,87
95% BI 0,79-0,95 en RR 0,80 95% BI 0,71- 0,91).47
Conclusie van Ephor
De plasmahalfwaardetijden verschillen tussen de verschillende VKAs en NOACs. De NOACs worden
voornamelijk door de nieren uitgescheiden, maar ook via een uitscheiding door nieren, feces of
metabolisme en gal-/intestinaal. Fenprocoumon heeft een lange plasmahalfwaardetijd (160 uur),
gevolgd door warfarine (40 uur). De plasmahalfwaardetijd van acenocoumarol (8-11u) en warfarine
(40u) wordt beïnvloed door CYP2C9. Dit CYP-enzym is betrokken bij de metabolisering in de lever, bij
patiënten met een CYP2C9 variant kan dit van invloed zijn op de halfwaardetijd. De halfwaardetijd van
dabigatran (na herhaalde dosering: 12-14u), apixaban (12u), rivaroxaban (11-13u) en edoxaban (10-14u)
zijn min of meer vergelijkbaar.
39
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
De halfwaardetijd van acenocoumarol, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, edoxaban en warfarine is
afhankelijkheid van de nierfunctie. Nierinsufficiëntie heeft nauwelijks invloed op de halfwaardetijd van
fenprocoumon. Op basis van de SPC en KNMP Kennisbank zijn de doseringsaanpassingen bij nierfalen
weergegeven:
De SPC vermeldt voor acenocoumarol en fenprocoumon bij patiënten met milde tot matige
nierinsufficiëntie dat het niet nodig de dosering aan te passen. Het gebruik bij een ernstige
nierinsufficiëntie is gecontra-indiceerd. KNMP Kennisbank: Acenocoumarol en fenprocoumon: bij een
creatinineklaring 10 - 30 ml/min: overweeg een aanpassing van de startdosering.
De SPC vermeldt voor apixaban een doseringsaanpassing bij nierfalen (creatinineklaring 15-29 ml/min).
KNMP Kennisbank: Apixaban: Profylaxe van VTE: geen doseringsaanpassing. DVT en PE: geen
doseringsaanpassing. AF: bij een creatinineklaring 10 - 30 ml/min: aanpassing van de dosering nodig.
De SPC vermeldt voor dabigatran een doseringsaanpassing bij patiënten met een matig verminderde
nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml/min).
KNMP Kennisbank: Dabigatran: Profylaxe van VTE: creatinineklaring 30-50 ml/min: een
doseringsaanpassing nodig, bij een creatinineklaring <30 ml/min is het gecontra-indiceerd.
VTE: creatinineklaring 30-50 ml/min: geen doseringsaanpassing, bij een creatinineklaring <30 ml/min is
het gecontra-indiceerd. AF: creatinineklaring 30-50 ml/min: geen doseringsaanpassing, bij een
creatinineklaring <30 ml/min is het gecontra-indiceerd.
De SPC vermeldt voor edoxaban een doseringsaanpassing bij matig ernstige of ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15 - 50 ml/min). KNMP Kennisbank: Edoxaban: een
doseringsaanpassing nodig bij matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15 - 50
ml/min), bij een creatinineklaring <15 ml/min) is het gecontra-indiceerd.
De SPC vermeldt voor rivaroxaban dat voorzichtigheid is geboden bij creatinineklaring 15 - 29 ml/min.
Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min.
KNMP Kennisbank: Rivaroxaban: Profylaxe van VTE: bij een creatinineklaring 10 - 30 ml/min is
aanpassing van de dosering nodig. DVT en PE: geen doseringsaanpassing. AF: geen doseringsaanpassing
nodig bij creatinineklaring 10 - 50 ml/min.
VKAs en NOACs hebben beide een smalle therapeutische breedte.
5.2.5 Farmacodynamiek
Voor informatie over de farmacodynamiek zijn de SPCs van de desbetreffende middelen geraadpleegd.
40-46
A. Receptorbindingsprofiel
Er zijn geen aanwijzingen dat VKAs of NOACs affiniteit hebben voor receptoren die aanleiding geven tot
anticholinerge- of orthostatische effecten. Bij het gebruik van dabigatran is moeheid een van de meest
gemelde bijwerkingen bij ouderen.
B. Invloed op motoriek
VKAs en NOACs hebben invloed op de bloedstolling. Dit zorgt voor een verhoogd risico in het optreden
van bloedingen, waardoor duizeligheid kan optreden. De kans op een duizeling is echter klein, tenzij het
een forse bloeding is.
C. Invloed op cognitie
Vitamine K zou invloed kunnen hebben op de hersenen, maar acenocoumarol en warfarine hebben geen
aangetoond invloed op cognitie van patiënten. Bij acenocoumarol kan vaak (1–10%) een bloeding
40
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt
optreden. Bij het gebruik van fenprocoumon is de meest voorkomende bloeding (frequentie: niet
bekend) een bloeding in de hersenen.
NOACs hebben soms (0,1-1%) of zelden (<0,1%) als bijwerking een bloeding in de hersenen. Deze
bijwerkingen kunnen theoretisch invloed hebben op aantasting van de cognitie van de kwetsbare oudere
patiënt.
Conclusie Ephor
VKAs en NOACs zouden beide door hun invloed op de bloedstolling en het bijbehorende
bijwerkingsprofiel invloed kunnen hebben op de motoriek en cognitie. Relevante verschillen zijn niet
aangetoond met betrekking tot het farmacodynamische profiel.
5.3 Ervaring
Voor informatie over de ervaring zijn de SPCs van de desbetreffende middelen geraadpleegd. 40-46
De VKAs acenocoumarol, fenprocoumon en warfarine zijn al lange tijd op de markt. Sinds de jaren 55 van
de vorige eeuw is acenocoumarol geregistreerd, fenprocoumon is sinds 1953 en warfarine is sinds 1950
in de handel (internationaal). Doordat deze middelen al lange tijd op de markt zijn, is er veel ervaring
met de effectiviteit en veiligheid van deze middelen opgedaan. Antidota zijn beschikbaar, zoals vitamineK of intraveneus protrombinecomplex.
NOACs zijn geregistreerd sinds 2008, zodat minder praktijkervaring beschikbaar is met betrekking tot de
effectiviteit en veiligheid van deze middelen. Apixaban, edoxaban en rivaroxaban (lijken te) reageren op
protrombinecomplex. Dabigatran is moeilijker te couperen, omdat het aangrijpt op trombine.48 Voor
dabigatran is echter recent een specifiek antidotum, idarucizumab, geregistreerd. Voor apixaban,
rivaroxaban en edoxaban ontbreken specifieke antidota, maar deze zijn anno 2016 wel in ontwikkeling.
Conclusie van Ephor
Er is een groot verschil in ervaring tussen VKAs en NOACs. Voor VKAs in vergelijking met NOACs is meer
ervaring met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid van de middelen aanwezig. Voor VKAs en NOACs
zijn antidota beschikbaar bij ernstige, levensbedreigende bloedingen in de vorm van
vierstollingsconcentraat. Voor VKAs is ook fytomenadion (vitamine k) een mogelijk antidotum, maar dit
begint pas te werken na 5 uur. Van de NOACs is alleen voor dabigatran een specifiek antidotum
geregistreerd.
5.4 Gebruiksgemak
Voor informatie over gebruiksgemak zijn de SPCs van de desbetreffende middelen geraadpleegd. 40-46
 Acenocoumarol en fenprocoumon zijn beschikbaar in tabletten. Bij slikproblemen kunnen deze
worden fijngemaakt of ingenomen met voedsel.De dosering is eenmaal daags (na een opstart
fase waarin meerdere doseringen per dag toegediend moeten worden).
 Apixaban en rivaroxaban zijn beschikbaar in tabletten die fijn gemalen kunnen worden. Voor
apixaban is de dosering tweemaal daags, voor rivaroxaban eenmaal daags.
 Dabigatran is beschikbaar in capsules die niet fijn gemalen kunnen worden. Daarnaast zijn de
capsules groot, wat het doorslikken bemoeilijkt. Bij slikproblemen kunnen technieken, zoals met
het hoofd voorover doorslikken en/of inname met voedsel mogelijk helpen. Bij dabigatran wordt
aangegeven dat dit moet worden bewaard in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming
tegen vocht. Dit betekent dat dit middel dus niet in blisterverpakking/baxter systeem geleverd
kan worden. De dosering is voor ouderen tweemaal daags. De dosering is voor ouderen
tweemaal daags.
41
VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt


Edoxaban is beschikbaar in tabletten, of deze fijn gemalen kunnen worden is niet bekend. De
dosering is eenmaal daags.
Warfarine is beschikbaar als tablet of als orale suspensie. De dosering is eenmaal daags.
Bij het gebruik van VKAs zoals acenocoumarol, fenprocoumon en warfarine, is een opstartfase nodig,
waarna een dagelijkse dosering voldoet. Daarbij is frequent monitorbezoek bij de trombosedienst van
belang om de waarden goed te monitoren. De patiënt moet nauwkeurig ingesteld worden op de juiste
INR-waarden om het middel effectief en veilig te laten zijn. Door de opkomst van zelfmonitoring (zelf
meten en/of doseren) kan de patiënt zelfstandiger functioneren. De trombosedienst kan daarbij een rol
spelen in het stimuleren van therapietrouw. Vergeleken met VKA’s ontbreekt voor NOACs de noodzaak
van routinematige controles bij de trombosedienst.
Conclusie van Ephor
Bij het gebruik van VKAs is een eenmaal daagse dosering (na een opstartfase met meerdere doseringen)
noodzakelijk. Bij NOACs zijn onderlinge verschillen in de dagelijkse doseringen aanwezig.
Voor rivaroxaban en edoxaban is de dosering eenmaal daags, voor apixaban en dabigatran is de dosering
tweemaal daags.
Een goede therapietrouw kan bij tweemaal per dag doseren moeilijker haalbaar zijn. Ouder dan 65 jaar
zijn is geassocieerd met verminderde therapietrouw, oudere patiënten kunnen daarom extra
aanmoediging nodig hebben om therapietrouw te zijn en blijven.49
Patiënten die anticoagulantia gebruiken vertonen echter vaak een goede therapietrouw, omdat ze
bewust zijn van de ernst van de indicatie. De waardering van patiënten voor VKAs en NOACs is voor
‘therapietrouw’ vergelijkbaar. 50
Voor patiënten met slikproblemen kan het een probleem zijn als een capsule of tablet niet fijn gemalen
kan worden. Acenocoumarol, fenprocoumon en dabigatran kunnen worden fijn gemalen. De capsules
van dabigatran zijn groot, wat het doorslikken kan bemoeilijken.
Er is een verschil tussen VKAs en NOACs in de noodzaak van routinematige controles bij de
trombosedienst voor VKAs. NOACs onderscheiden zich omdat er geen controle door middel van
laboratoriumbezoek nodig is voor wat betreft de instelling en de behandeling. 9
Referenties
1. Geschiedenis en ontwikkelingen in de antistolling – website: www.trombosedienst-leiden.nl
2. Ufer M. Comparative Pharmacokinetics of Vitamin K Antagonists Warfarin, Phenprocoumon and
Acenocoumarol. Clin Pharmacokinet 2005;44(12): 1227-46.
3. Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling 2.0 (LSKA): beschikbaar via de website:
http://www.knmp.nl/patientenzorg/samenwerking/landelijke-standaard-keten-antistolling-2-0-lska
4. Van Strien AM, Keijsers CJPW, Schouten HJ. Factor Xa remmers en directe trombine remmers (nieuwe
orale anticoagulantia, NOAC) bij kwetsbare ouderen? Aug. 2013.
5. Farmacotherapeutisch kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl
6. Oudega R, Van Weert H, Stoffers HEJH. NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (Eerste herziening):
Huisarts Wet 2015;58(1):26-35.
7. Sardar P, Chatterjee S, Chaudhari S. New Oral Anticoagulants in Elderly Adults: Evidence from
a Meta-Analysis of Randomized Trials. 2014; 62:857–864.
8. Sharma M, Cornelius VR, Patel JP. Efficacy and Harms of Direct Oral Anticoagulants in the Elderly for
Stroke Prevention in Atrial Fibrillation and Secondary Prevention of Venous Thromboembolism.
Circulation. 2015;132:194-204.
42
9. Brouwers JRBJ, Hendriks JML, Jukema GJ. Patiëntrelevantie en Validatieprocedure. Het
patiёntenperspectief op antistollingsbehandeling van diep veneuze trombose en longembolie (VTE).
Rapport 2013-10. ISBN 9789491526039
10. Veiga F, Escribá A, Maluenda MP. Low molecular weight heparin (enoxaparin) versus oral
anticoagulant therapy (acenocoumarol) in the long-term treatment of deep venous thrombosis in the
elderly: a randomized trial. Thromb Haemost. 2000;84(4):559-64.
11. Geldhof V, Vandenbriele C, Verhamme P, Vanassche T. Venous thromboembolism in the elderly:
efficacy and safety of non-VKA oral anticoagulants. Thrombosis Journal 2014;12:21.
12. Avgil-Tsadok M, Jackevicius CA, Essebag V. Dabigatran use in elderly patients with atrial fibrillation.
Thromb Haemost 2015; 115(1):152-60.
13. Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, Clemens A, Noack H, Robinson PA, Dolan G, Brenkel IJ.
Economic evaluation of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism in patients
aged over 75 years or with moderate renal impairment undergoing total knee or hip replacement. Blood
Coagulation, Fibrinolysis and Cellular Haemostasis. Thromb Haemost. 2010;103(2):360-71.
14. Dahl OE, Kurth AA, Rosencher N, Noack H, Clemens A, Eriksson BI. Thromboprophylaxis with
dabigatran etexilate in patients over seventy-five years of age with moderate renal impairment
undergoing or knee replacement. Int Orthop. 2012;36(4):741–748.
15. Saimovici JM, La Valle RA, Zunino S, Silveira M, Waisman GD. Dabigatran etexilate use among older
adults in a home-care system after hip or knee replacement surgery. Rev Esp Geriatr Gerontol.
2013;48(3):115–117.
16. Pathak R, Giri S, Karmacharya P, Aryal MR, Poudel DR, Ghimire S, Jehangir A, Shaikh B, Rettew A,
Donato AA. Meta-analysis on efficacy and safety of new oral anticoagulants for venous
thromboembolism prophylaxis in elderly elective postarthroplasty patients. Blood Coagul Fibrinolysis.
2015;26(8):934-9.
17. Kumana CR, Cheung BM, Siu DC, Tse HF, Lauder IJ. Non Vitamin K Oral Anticoagulants versus
Warfarin for Patients with Atrial Fibrillation: Absolute Benefit and Harm Assessments yield Novel
Insights. Cardiovasc Ther. 2016 (Epub ahead of print).
18. Van Geloven F, Wittebol P, Sixma JJ. Comparison of postoperative coumarin, dextran 40 and
subcutaneous heparin in the prevention of postoperative deep vein thrombosis. Acta Med Scand
1977;202:367-72
19. Hamulyák K, Lensing AW, van der Meer J. Subcutaneous low-molecular weight heparin or oral
anticoagulants for the prevention of deep-vein thrombosis in elective hip and knee replacement?
Fraxiparine Oral Anticoagulant Study Group. Thromb Haemost. 1995;74(6):1428-31.
20. Gadisseur AP, van der Meer FJ, Adriaansen HJ, et al. Therapeutic quality control of oral anticoagulant
therapy comparing the short-acting acenocoumarol and the long-acting phenprocoumon. Br J Haematol
2002. 117;4:940-6.
21. Zylla MM, Pohlmeiera M, Hess A. Prevalence of Intracardiac Thrombi Under Phenprocoumon, Direct
Oral Anticoagulants (Dabigatran and Rivaroxaban), and Bridging Therapy in Patients With Atrial
Fibrillation and Flutter. The American Journal of Cardiology. 2015; 115(5):635–640.
22. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for
prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation: The Copenhagen AFASAK
Study. Lancet 1989. 8631; 333:175–179.
23. The Boston area anticoagulation trial for atrial fibrillation investigators. The Effect of low-dose
warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 1990;
323:1505-11.
24. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study.
Circulation 1991;84(2)527-539
43
25. Van Valkenhoef G, Tervonen T, Zwinkels T. ADDIS: A decision support system for evidence-based
medicine. Decision Support Systems 2013; 55:459–475.
26. GVS-rapport 15/13. Edoxaban (Lixiana®) bij veneuze trombo-embolie. 8 september 2015.
https://www.zorginstituutnederland.nl/binaries/content/documents/zinlwww/documenten/publicaties/geneesmiddelbeoordelingen/2015/1509-edoxaban-lixiana-tromboembolie/edoxaban+(Lixiana).pdf
27. Van der Meer F, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP. Bleeding complications in oral anticoagulant
therapy. An analysis of risk factors. Arch Intern Med. 1993 Jul 12;153(13):1557-62.
28. Hamulyák K, Lensing AW, van der Meer J. Subcutaneous low-molecular weight heparin or oral
anticoagulants for the prevention of deep-vein thrombosis in elective hip and knee replacement?
Fraxiparine Oral Anticoagulant Study Group. Thromb Haemost. 1995;74(6):1428-31.
29. Laszlo M, Gyõzõ D, Vendrey R. Oral Anticoagulant Therapy and Bleeding Events with Vitamin K
Antagonists in Patients with Atrial Fibrillation in a Hungarian County Hospital. Med Sci Monit. 2015;21:
518-525.
30. Goodman SG, Wojdyla DM, Piccini JP. Factors Associated With Major Bleeding Events Insights From
the ROCKET AF Trial (Rivaroxaban Once-daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K
Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). Journal of the American
College of Cardiology. 2014; 63:9.
31. Chang H.Y, Zhou M, Tang W. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulants:
population based retrospective cohort study. BMJ 2015;350:1585.
32. Abraham N.S, Singh S, Alexander C. Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran,
rivaroxaban, and warfarin: population based cohort study. BMJ 2015;350:1857.
33. He Y, Wong IC, Li X, Anand S, Leung WK, Sui CW, Chan EW. The association between Non-vitamin K
antagonist oral anticoagulants and gastrointestinal bleeding: a meta-analysis of observational studies. Br
J Clin Pharmacol. 2016 (Epub ahead of print).
34. Graham D.J, Reichman M.E, Wernecke M. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly
Medicare Patients Treated With Dabigatran or Warfarin for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation.
2015;131:157-164
35. Samenvatting Medische Jaarverslagen 2014 Federatie van Nederlandse trombosediensten. HJ
Adriaansen, A de bruijn-Wentink. Website:
http://www.fnt.nl/media/docs/FNT_Samenvatting_Medisch_JV_2014.pdf
36. Chen EYH, Diug B, Bell JS, Mc Namara KP, Dooley MJ, Kirkpatrick CM, McNeil JJ, Caughey GE Ilomäki J.
Spontaneously reported haemorrhagic adverse events associated with rivaroxaban and dabigatran in
Australia. Therapeutic Advances in Drug Safety. 2016;7:1:4–10.
37. Al-Khalili F, Lindström C, Benson L. The safety and persistence of non-vitamin-K-antagonist oral
anticoagulants in atrial fibrillation patients treated in a well structured atrial fibrillation clinic.
Curr Med Res Opin. 2016:10:1-7. [Epub ahead of print]
38. Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl.
39. Piccini JP, Hellkamp AS, Washam JB, Becker RC, Breithardt G, Berkowitz SD, Halperin JL, Hankey GJ,
Hacke W, Mahaffey KW, Nessel CC, Singer DE, Fox KA, Patel MR. Polypharmacy and the Efficacy and
Safety of Rivaroxaban Versus Warfarin in the Prevention of Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial
Fibrillation. Circulation. 2016;133(4):352-60.
40. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC
Acenocoumarol – RVG 04464, 50674, 113318.
41. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC
Eliquis 2,5 mg/5 mg filmomhulde tabletten - EU/1/11/691/001-015 – Datum van goedkeuring 18 mei
2011.
44
42. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC
Pradaxa 75 mg, 110 mg, 150 mg - EU/1/08/442/009-019 - Datum van goedkeuring 17 januari 2013.
43. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC
Lixiana 15 mg/30 mg/60 mg - EU/1/15/993/001-028.
44. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl –SPC
Fenprocoumon 3 mg - RVG 03819, 21068.
45. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl - SPC
Xarelto 2,5 mg/10 mg/ 15 mg filmomhulde tabletten - EU/1/08/472/025-035 – Datum van goedkeuring
30 september 2008.
46. Engelse SPCs via website http://www.medicines.org.uk/emc - Warfarin 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg
Tablets, Warfarin Sodium 1mg/1ml Oral Suspension - PL 12762/0017, PL 10972/0034-036, PL
00427/0156.
47. Del-Carpio Munoz F, Gharacholou SM, Munger TM, Friedman PA, Asirvatham SJ, Packer DL,
Noseworthy PA. Meta-Analysis of Renal Function on the Safety and Efficacy of Novel Oral Anticoagulants
for Atrial Fibrillation. Am J Cardiol. 2016;117(1):69-75.
48. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin
complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation.
2011;124(14):1573-9.
49. De Schryver ELLM, Van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Non-adherence to aspirin or oral
anticoagulants in secondary prevention after ischaemic stroke. J Neurol (2005) 252 : 1316–1321.
50. Brouwers JRBJ, Hendriks J, Van Laarhoven H, Jukema GJ, Pronke MH. Patiëntenperspectief in de
beoordeling van direct werkende orale anticoagulantia bij atriumfibrilleren en veneuze tromboembolie.2015; 9: A1533.
51. Kato ET, Giugliano RP, Ruff CT, Koretsune Y, Yamashita T, Kiss RG, Lanz H. Efficacy and Safety of
Edoxaban in Elderly Patients With Atrial Fibrillation in the ENGAGE AF–TIMI 48 Trial. J Am Heart Assoc.
2016;5:5.
52. Yao, X., Abraham, N. S., Sangaralingham, L. R., Bellolio, M. F., McBane, R. D., Shah, N. D., &
Noseworthy, P. A. (2016). Effectiveness and Safety of Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban Versus
Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc, 5(6), e003725.
53. Larsen, T. B., Skjøth, F., Nielsen, P. B., Kjældgaard, J. N., & Lip, G. Y. (2016). Comparative effectiveness
and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation:
propensity weighted nationwide cohort study. BMJ, 353, i3189.
54. Blin P, Dureau-Pournin C, Regis Lassalle R, Abouelfath A, Droz-Perroteau C, Moore N. A population
database study of outcomes associated with vitamin K antagonists in atrial fibrillation before DOAC.
Br J Clin Pharmacol 2015; 81:3:569–578.
45
Beoordelingsmodel – belangrijke criteria voor de (kwetsbare) oude patiënt
Bijlage I – beoordelingsmodel
Beoordelingsmodel - Belangrijke criteria voor de kwetsbare oude patiënt
Werkzaamheid/ effectiviteit
 Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij
de kwetsbare oude patiënt?
 Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in
de algemene populatie
 Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt?
 Wat is de time until benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? (alleen van toepassing
bij geneesmiddelen die ter preventie worden voorgeschreven)
Veiligheid
 Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden
deze vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm.
 Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra
risico’s opleveren? (o.a. is het geneesmiddel een inductor, remmer of substraat van CYPenzymsystemen)
 Zijn er belangrijke contra-indicaties?
Farmacokinetische beoordeling
 Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie?
 Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie?
 Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte?
Farmacodynamische beoordeling
 Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor)
 Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor)
 Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor)
 Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan
D2- receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie)
 Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen?
 Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico)
 Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie?
 Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel,
smaakverandering, maagbezwaren)
Ervaring
 Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie?
 Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele
 behandelrichtlijnen gegeven?
 Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten?
Gebruiksgemak
 Doseringsfrequentie
 Toedieningsvorm
46
Schematische weergave geneesmiddelen eigenschappen
Bijlage II – schematische weergave geneesmiddeleneigenschappen
Acenocoumarol
(referentie)
Fenprocoumon
Warfarine
Apixaban
Dabigatran
Edoxaban
Rivaroxaban
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
N.B.
zie NNT
dabigatran en
rivaroxaban
21 (AF)
tov. placebo
13-53 (DVT/PE)
en 50-83 (AF)
tov warfarine
7-250 voor 110 mg
(AF) tov warfarine
7 tov.
fenprocoumon
42 (DVT/PE), 143 (AF)
tov. warfarine
71 (DVT/PE) en 125
(AF) tov. warfarine
7 tov.
fenprocoumon
Veiligheid, bijwerkingen –
bloedingen*
=
antidotum
beschikbaar
=
antidotum
beschikbaar
=
antidotum
beschikbaar
=
=
antidotum
beschikbaar
=
=
Number needed to harm
( x patiënten behandelen
om 1 ernstige of klinisch
relevante bloeding minder
te laten optreden tov. van
het genoemde middel)
N.B.
N.B.
20 (AF)
tov placebo
48 (AF)
tov warfarine
167 (AF)
tov warfarine
38 (DVT-PE),
63 (AF), 21 (AF)
tov warfarine
30, 46, 167 (DVTPE)
tov. warfarine
Interactiepotentieel
-
-
-
+
+
+
+
Contra-indicaties
0
0
0
0
0
0
0
8-11 uur
160 uur
40 uur
12 uur
SPC: Ja
Bij 15-29 ml/min
doseringsaanpassing
Niet aanbevolen
bij ≤ 15 ml/min.
KNMP: AF: Bij
10-30 ml/min
doseringsaanpas
sing
12-14 uur
10-14 uur
7-11 uur
SPC: Ja
Bij 30-50 ml/min
doseringsaanpassin
g.
KNMP+ SPC: ≤ 1030 ml/min.
SPC + KNMP: Ja
Bij 15-50 ml/min
doseringsaanpassing
SPC: Ja
Voorzichtig zijn bij
15 - 29 ml/min
Niet aanbevolen bij
≤ 15 ml/min.
KNMP: VTE:10 - 30
ml/min
Evidence effectiviteit in
geriatrische populatie
Evidence effectiviteit in
algemene populatie
Number needed to treat
(x patiënten behandelen
om 1 event minder te
krijgen tov. van het
genoemde middel)
Halfwaardetijd
SPC +KNMP: Ja
: ≤ 10-30 ml/min
SPC+KNMP: Ja
KNMP: ≤ 10-30
ml/min
SPC: Ja
KNMP: N.B.
Smalle therapeutische
breedte
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Anticholinerge effecten
0
0
0
0
0
0
0
Sedatieve effecten
0
0
0
0
0
0
0
Orthostatische effecten
Valneiging / storing in de
motoriek
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Bloedingsrisico
0
0
0
0
0
0
0
Effecten op cognitie
0
0
0
0
0
0
0
Effecten op voedselinname
0
0
0
0
0
0
0
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
+
+
nvt.
-
-
-
-
1965
T.
Fijnmalen: ja
1990
T.
Fijnmalen: ja
niet in NL
T, S.
Fijnmalen: ja
2011
T (filmomhuld).
Fijnmalen: ja
2008
C (hard). Fijnmalen:
nee
2015
T.
Fijnmalen: N.B.
2008
T (filmomhuld).
Fijnmalen: ja
1 d.d.
1 d.d.
1 d.d.
2 d.d.
2 d.d.
1 d.d.
1 d.d.
Eliminatie afhankelijk van
nierfunctie@
Registratie op
hoofdindicatie aanwezig
Advies binnen
professionele
behandelrichtlijnen
Ervaring
Toedieningsvorm
Doseringsfrequentie
47
= geen verschil
NB Niet bekend
NVT Niet van toepassing
NS Niet significant
- negatieve overweging binnen groep
0 Neutraal binnen groep
+ Positieve overweging binnen groep
T Tablet
C Capsule
S Suspensie
* Algemeen antidotum is voor elk middel beschikbaar in de vorm van protrombinecomplex. Specifiek antidotum beschikbaar: wordt vermeld in de tabel.
DVT: diep veneuze trombose
PE: pulmonale embolie
AF: atriumfibrilleren
48
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Bijlage III – Beoordelingsmodellen
De kwaliteit van de studies volgens GRADE voor acenocoumarol: laag/erg laag en fenprocoumon:
laag/erg laag, bijlage IV, tabel 1.1, 1.9)
De kwaliteit van de studies volgens GRADE: apixaban: gemiddeld/laag, dabigatran: gemiddeld/laag,
edoxaban: gemiddeld, rivaroxaban: gemiddeld/laag, bijlage IV, tabel 1.3, 1.5, 1.7, 1.11).
Acenocoumarol
Werkzaamheid/ effectiviteit
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de
kwetsbare oude patiënt?
Voor de effectiviteit van acenocoumarol zijn er oude studies gedaan waarin acenocoumarol is vergeleken
met onder andere heparine. Voor acenocoumarol zijn ook studies geïncludeerd met indicaties anders
dan DVT en AF, vanwege het kleine aantal beschikbare studies. Voor de omschrijving van de
onderzoeken wordt verwezen naar bijlage V.
Aantal ouderen in de onderzoeken
De (sub)populatie van oudere patiënten is in de meeste onderzoeken niet specifiek geanalyseerd. Alleen
Veiga et al. (2002) hebben specifiek bij de oudere patiënt onderzoek gedaan, van de overige studies is de
gemiddelde leeftijd vermeld (indien beschikbaar):
 Veiga et al., 2000: 100 patiënten ≥ 75 jaar
 Gadisseur et al., 2002: 456 patiënten, gemiddelde leeftijd (range): acenocoumarol: 64,2 jaar (1994), gemiddelde leeftijd (range): fenprocoumon: 63,8 jaar (19-89).
 Van Geloven et al., 1977: 154 patiënten, leeftijd niet bekend, alleen abstract beschikbaar.
 Hamulyák et al., 1995: 517 patiënten, leeftijd niet bekend, alleen abstract beschikbaar.
Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van acenocoumarol. Onder de kolom ‘indicatie’ is vermeld
hoeveel oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd,
comorbiditeit of comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is in deze onderzoeken niet bestudeerd.
Er is een onderzoek die na toelating op de markt voor acenocoumarol de effectiviteit en veiligheid
verder gaat onderzoeken bij ouderen boven de 80 jaar (clinicaltrials.gov).
Tabel 1: overzicht van studies die acenocoumarol vergelijken qua effectiviteit
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Veiga et
al., 2000
1 jaar
DVT
ongefractioneerde
heparine (I.V.) 10
dagen gevolgd door
acenocoumarol INR:
2,0-3,0
50
Effectiviteit
(aantal
events)
6
ongefractioneerde
heparine (I.V.) 10
dagen gevolgd door
enoxaparine 4000
anti-Xa dd
50
8
100 patiënten
≥ 75 jaar
Aantal
patiënten
OR (95% BI)
Definitie
effectiviteit
RR 0,75
+
(0,28-2,03)
DVT
49
Gadisseur
et al., 2002
2 jaar
Indicatie voor
orale
anticoagulantia
therapie.
acenocoumarol INR
2,5-3,5
228
2
fenprocoumon INR
2,5-3,5
228
1
acenocoumarol INR
2,5-3,5
228
2
fenprocoumon INR
2,5-3,5
228
Geen
gegevens
acenocoumarol INR
2,5-3,5
228
7
228
7
74
5
subcutaan heparine
4000 IU 2dd
80
19
acenocoumarol INR:
2,0-3,0
74
2
subcutaan heparine
4000 IU 2dd
acenocoumarol INR:
2,0-3,0
80
9
257
50
nadroparine 60 antiXa IU/kg dd
260
43
acenocoumarol INR:
2,0-3,0
342
0
2,01
(0,18-22,45)
Tromboembolische
complicaties
Kan niet
worden
bepaald
Dodelijke
tromboembolische
complicaties
1,0
(0,34-2,91)
Cardiovasculaire
sterftecijfers
RR 0,28
(0,11-0,72)
DVT
RR 0,24
(0,05-1,08)
PE
RR 1,18
(0,81-1,70)
DVT
RR 0,96
(0,02-48,49)
PE
456 patiënten
Gemiddelde
leeftijd (range)
acenocoumarol:
64,2 jaar (19-94)
Gemiddelde
leeftijd
fenprocoumon:
63,8 jaar (19-89)
Van
Geloven et
al., 1977
Niet
bekend
Preventie van
DVT na algemene
operatie
154 patiënten
(leeftijd: niet
bekend*)
Hamulyák
et al., 1995
10 ± 2
dagen
Preventie van
DVT na electieve
heup- of
knieoperatie
517 patiënten
(leeftijd: niet
bekend*)
fenprocoumon INR
2,5-3,5
acenocoumarol INR:
2,0-3,0
nadroparine 60 anti330
Xa IU/kg dd
+: RR berekend met ADDIS, vanwege ontbreken van gegevens in onderzoeksartikel
*: leeftijd niet bekend, omdat alleen abstract van het onderzoek beschikbaar is
DVT: Diep veneuze trombose
VTE: Veneuze trombo-embolie
PE: pulmonale embolie
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis
RR: Risk Ratio
0
50
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Veneuze trombose
Veiga et al. (2000) hebben specifiek onderzoek gedaan bij oude patiënten (75 jaar en ouder).
Aangetoond is dat acenocoumarol in vergelijking met enoxaparine niet significant effectiever is in de
preventie van terugkerend VTE (RR 0,75 95% BI 0,28-2,03). Dit is zichtbaar in de afbeelding, voor de
vergelijking met de andere artikelen is de uitkomst in Risk Ratio weergegeven.
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de
algemene populatie?
Veneuze trombose, pulmonale embolie
Bij de trombosedienst in Leiden zijn patiënten die acenocoumarol gebruiken (gemiddelde leeftijd: 64,2
(19-94) jaar) vergeleken met patiënten die fenprocoumon gebruiken (gemiddelde leeftijd: 63,8 (19-89)
jaar) (Gadisseur et al., 2002). Acenocoumarol en fenprocoumon zijn vergelijkbaar effectief in de
preventie van trombo-embolische complicaties met zeer weinig events (OR 2,01 95% BI 0,18-22,45). Ook
de cardiovasculaire sterftecijfers zijn vergelijkbaar (OR 1,0 95% BI 0,34-2,91).
In een studie bij patiënten die een algemene operatie ondergingen, werden 74 patiënten behandeld met
acenocoumarol en 80 patiënten met heparine.
Bij het gebruik van acenocoumarol trad iets minder vaak een event van diep veneuze trombose op in
vergelijking met patiënten die heparine gebruikten (RR 0,28 95% BI 0,11-0,72). Bij acenocoumarol trad
pulmonale embolie minder vaak op vergeleken met heparine (RR 0,24 95% BI 0,05-1,08) (Van Geloven et
al., 1977).
Door Hamulyák et al. (1995) is bij patiënten die een electieve heup of knievervangingsoperatie
ondergingen, preventief acenocoumarol of heparine toegediend. Van de 517 patiënten totaal, kregen
391 patiënten een heup vervangende operatie en 126 patiënten een knieprothese. Acenocoumarol is in
vergelijking met nadroparine minstens zo effectief in de preventie van veneuze trombose bij
kortdurende behandeling (RR 1,18 95% BI 0,81-1,70). De effectiviteit van acenocoumarol in de preventie
van pulmonale embolie is vergelijkbaar met nadroparine, er zijn geen events in beide groepen.
Bij patiënten met AF (442 patiënten: dabigatran, 478 patiënten: acenocoumarol) is gedurende 1,5 ± 0,56
jaar, is een observationeel onderzoek gedaan op de eindpunten beroerte/systemische embolie en
ernstige bloedingen. Dit betreft de algemene populatie. Het risico op beroerte was iets lager voor
dabigatran (0,8%/jaar 95% BI 0,2-2,1) vergeleken met acenocoumarol (1,0%/jaar 95% BI 0,4-2,1)
(Korenstra et al., 2016).
Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt?
De number needed to treat geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met
acenocoumarol ten opzichte van het middel waarmee het vergeleken is om 1 event te voorkomen
gedurende de studieperiode. Dit kan alleen worden berekend bij de studies die langer dan 3 maanden
hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine.
Er zijn geen studies gevonden die acenocoumarol vergelijken met placebo. Daardoor kan de number
needed to treat (NNT) niet worden bepaald. Het aantal events bij de vergelijkende studie tussen
acenocoumarol en fenprocoumon is te klein om iets betrouwbaars over de NNT ten opzichte van elkaar
te kunnen zeggen.
51
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? (alleen van toepassing bij
geneesmiddelen die ter preventie worden voorgeschreven)
De time to benefit (TTB) voor acenocoumarol is op basis van de studies niet te bepalen omdat er geen
placebo gecontroleerde studies zijn gevonden.
Conclusie Ephor - effectiviteit
In de onderzoeken naar effectiviteit van acenocoumarol zijn weinig gegevens over de oude patiënten,
gevonden. Eén kleine studie toonde een niet significant verschil met enoxaparine in de preventie van
VTE bij patiënten ouder dan 75 jaar.
In de algemene populatie is acenocoumarol vergelijkbaar effectief met fenprocoumon. Er is geen
significant verschil gevonden tussen acenocoumarol en heparine of nadroparine voor de preventie van
veneuze trombose of pulmonale embolie. De onderzoeksgroepen zijn klein, evenals het aantal events,
wat de betrouwbaarheid van de uitkomsten beïnvloedt.
Veiligheid
Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze
vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm.
Tabel 2 toont de vergelijkende studies met acenocoumarol qua veiligheid.
Tabel 2: overzicht van studies die acenocoumarol vergelijken qua veiligheid
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Veiga et al.,
2000
1 jaar
DVT
ongefractioneerde
heparine (I.V.)
gevolgd door
acenocoumarol
INR: 2,0-3,0
100 patiënten ≥
75 jaar
Van der Meer
et al., 1993
Gadisseur et
al., 2002
1 jaar
2 jaar
Indicatie voor
orale
anticoagulantia
therapie bij
trombose dienst
Leiden.
6814 patiënten
Gemiddelde
leeftijd: 66 jaar
Indicatie voor
orale
anticoagulantia
therapie bij
trombose dienst
ongefractioneerde
heparine (I.V.)
gevolgd door
enoxaparine
4000 anti-Xa dd
acenocoumarol INR
2,5-3,5
Aantal
patiënten
50
Bloedingen
OR (95% BI)
6
6,68
(0,75-59,27)
50
1
5957
Totaal: 162
Niet bekend
Ernstige
bloedingen
0,41
(0,20-0,86)
Minder
ernstige
bloedingen
fenprocoumon INR
2,5-3,5
857
acenocoumarol INR
2,5-3,5
228
11
fenprocoumon INR
2,5-3,5
228
25
Definitie
bloeding
Totaal aan
bloedingen
52
Leiden.
456 patiënten
1,21
(0,36-4,02)
Ernstige
bloedingen
1,00
(0,06-16,21)
Dodelijke
bloedingen
Totaal:
0,58
(0,32-1,06)
Totaal aan
bloedingen
RR 1,54
(0,51-4,68) )
Klinisch
relevante
bloedingen
Niet bekend
1,6
(0,6-4,5)
Totaal aan
bloedingen
74
1
RR 1,08
(0,07-16,97)
Bloedingen
subcutaan heparine
80
154 patiënten
4000 IU 2dd
(leeftijd: niet
bekend – alleen
abstract
beschikbaar)
DVT: Diep veneuze trombose
VTE: Veneuze trombo-embolie
PE: pulmonale embolie
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis
RR: Risk Ratio
1
Gemiddelde
leeftijd
acenocoumarol:
64,2 (19-94) jaar
Gemiddelde
leeftijd
fenprocoumon:
63,8 (19-89) jaar
Hamulyák et
al., 1995
Laszlo et al.,
2015
Van Geloven
et al., 1977
10 ±
2
dage
n
1008
±384
dage
n
Niet
beke
nd
Preventie van DVT
na electieve heupof knieoperatie
517 patiënten
(leeftijd: niet
bekend – alleen
abstract
beschikbaar)
AF
Patiënten:
65 jaar: 54
66-74 jaar: 114
> 74 jaar: 104
Preventie van DVT
na algemene
operatie
acenocoumarol INR
2,5-3,5
228
6
fenprocoumon INR
2,5-3,5
228
5
acenocoumarol INR
2,5-3,5
228
1
fenprocoumon INR
2,5-3,5
228
1
acenocoumarol INR
2,5-3,5
228
Totaal: 19
fenprocoumon INR
2,5-3,5
acenocoumarol INR:
2,0-3,0
228
Totaal: 31
342
8
nadroparine 60 antiXa IU/kg dd
330
5
acenocoumarol INR
2,0-3,0
252
warfarine INR 2,0-3,0
20
acenocoumarol INR:
2,0-3,0
Veneuze trombose, pulmonale embolie
In een onderzoek bij ouderen van 75 jaar en ouder, waarbij de onderzoeksgroep klein is, geeft
acenocoumarol in vergelijking met enoxaparine geen statisch significant meer bloedingen (Veiga et al,
2000).
53
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Van der Meer et al. (1993) beschrijven een onderzoek bij de trombosedienst in Leiden, waarbij de
frequentie van bloedingen is onderzocht. Bij 6814 patiënten traden 1003 bloedingscomplicaties op,
waarvan 162 ernstige bloedingen. Het gebruik van acenocoumarol resulteert in minder bloedingen (26%
minder in totaal aantal bloedingen en 46% minder ernstige bloedingen) in vergelijking met het gebruik
van fenprocoumon. De exacte getallen worden niet weergegeven in het artikel.
Gadisseur et al. (2002) tonen aan dat de kans op minder ernstige bloedingen bij het gebruik van
acenocoumarol in vergelijking met fenprocoumon kleiner is (OR 0,41 95% BI 0,20-0,86). Het risico op
ernstige bloedingen is niet significant verschillend (OR 1,21 95% BI 0,36-4,02) en de kans op dodelijke
bloedingen is gelijk aan elkaar. Er is geen statisch significant verschil in bloedingen in een kort lopende
studie tussen acenocoumarol en nadroparine (Hamulyák et al., 1995). Laszlo et al. (2015) beschrijven
geen statisch significant verschil in bloedingen tussen acenocoumarol en warfarine. Van Geloven et al.
(1977) tonen geen verschil in bloedingen aan tussen acenocoumarol en heparine.
Bij patiënten met AF (442 patiënten: dabigatran, 478 patiënten: acenocoumarol) is gedurende 1,5 ± 0,56
jaar, is een observationeel onderzoek gedaan op de eindpunten beroerte/systemische embolie en
ernstige bloedingen. Dit betreft de algemene populatie. Het risico op beroerte was iets lager voor
dabigatran (0,8%/jaar 95% BI 0,2-2,1) vergeleken met acenocoumarol (1,0%/jaar 95% BI 0,4-2,1)
(Korenstra et al., 2016).
In een cohortstudie op basis van de Franse Database Echantillon Généraliste de Bénéficiaires zijn
gedurende 4 jaar gegevens verzameld over patiënten met AF. 57,9% van de patiënten is ≥ 75 jaar (1.272
patiënten). Bij patiënten met AF, traden tijdens VKA gebruik bloedingen op (2,8/100 patiëntjaren 95% BI
2,2-4,3), waaronder cerebrale bloedingen (0,6/100 patiëntjaren 95% BI 0,3-0,8), spijsvertering
gerelateerde bloedingen (1,0/100 patiëntjaren 95% BI 0,7-1,3) en overige bloedingen (1,4/100
patiëntjaren 95% BI 1,0-1,7). Wanneer patiënten stopten met VKA, namen de bloedingen af (RR 0,67
95% BI 0,43-1,04), maar was er een toename in sterfte (RR 3,06 95% BI 2,46-3,8) en trombose events (RR
1,75 95% BI 1,14-2,70). (Blin et al., 2015).
Number needed to harm
De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1
schadelijk event te veroorzaken. Dit kan alleen worden brekend bij de studies die langer dan 3 maanden
hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine.
De meeste studies vergelijken acenocoumarol niet met placebo, daardoor kan de number needed to
harm (NNH) niet worden bepaald.
Alleen door Laszlo et al. (2015) zijn acenocoumarol en warfarine met elkaar vergeleken. Omdat bij deze
studie alleen het totaal aantal bloedingen bekend is (68 patiënten kregen een bloeding), maar niet is
aangegeven hoeveel van deze patiënten met acenocoumarol of warfarine zijn behandeld, is de NNH niet
te bepalen voor deze studie.
De NNH voor het totaal aantal bloedingen bij de vergelijkende studie tussen acenocoumarol en
fenprocoumon is wel berekend, zie tabel 3.
54
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Tabel 3: Number needed to harm voor acenocoumarol vergeleken met fenprocoumon
Studie
Behandeling
Tijdsduur
Gadisseur et
al., 2002
acenocoumarol
INR 2,5-3,5
2 jaar
Aantal
patiënten
Aantal
patiënten
totaal aan
bloedingen
Aantal
patiënten
geen bloeding
228
19 (8,3%)
209 (91,7%)
228
31 (13,6%)
197 (86,4%)
fenprocoumon
INR 2,5-3,5

Verschil
bloeding bij
behandeld/
controle
ARR
5,3%
Number
needed to
harm
19
Er moeten 19 patiënten met acenocoumarol behandeld worden gedurende meer dan 2 jaar, om
1 schadelijk event (een bloeding) minder te veroorzaken dan met fenprocoumon (Gadisseur et
al., 2002).
Lareb
Via Lareb ontvingen we informatie over het aantal bijwerkingen bij patiënten van 75 jaar en ouder.
Op 14 december 2015 zijn voor acenocoumarol 442 meldingen bij ouderen gemeld, waarvan 201
ernstige meldingen. De eerste melding stamt uit 1986, zie tabel 4.
Tabel 4 - totaal aantal meldingen bij Lareb op acenocoumarol
Acenocoumarol
Aantal meldingen
929
Waarvan ernstige meldingen
358
Aantal meldingen (71 jaar en ouder)
442
Waarvan ernstige meldingen (71 jaar en ouder)
201
Jaar van eerste melding (71 jaar en ouder)
1986
De meeste meldingen van bijwerkingen bij ouderen zijn met betrekking tot een toegenomen INR en
geneesmiddelen interacties. Opvallend is het aantal meldingen over haarverlies (25 meldingen). Veel
bijwerkingen zijn bloeding gerelateerd, zie tabel 5.
Tabel 5 - Lareb meldingen op acenocoumarol bij patiënten van 71 jaar en ouder
Bijwerking
International normalised ratio (INR) toegenomen
Geneesmiddelen interactie
Versterkende geneesmiddelen interactie
Haarverlies (alopecia)
Jeuk (pruritus)
Gastro-intestinale bloeding
Bloeduitstorting (hematoom)
Verlengde protrombine tijd
Bloeding (hemorragie)
Rectale bloeding
Cerebrale bloeding
Aantal meldingen (71 jaar en ouder)
76
71
39
25
21
19
18
15
14
13
13
55
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Conclusie Ephor - veiligheid
Bij patiënten van 75 jaar en ouder geeft acenocoumarol niet meer bloedingen dan enoxaparine.
Voor de algemene populatie geeft acenocoumarol minder kans op minder ernstige bloedingen in
vergelijking met fenprocoumon. Voor ernstige bloedingen is er geen verschil.
Acenocoumarol is qua veroorzaken van bloedingen vergelijkbaar met warfarine.
Er zijn een groot aantal meldingen van bijwerkingen door Lareb ontvangen, waarvan ongeveer de helft
bij ouderen. De meeste meldingen bij ouderen zijn met betrekking tot een toegenomen INR en
geneesmiddelen interacties. Opvallend is het aantal meldingen over haarverlies (25 meldingen). Veel
meldingen zijn bloeding gerelateerd.
56
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Interacties
Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s
opleveren?
KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties: Ja/Ja
• Cumarines + Cimetidine
• Cumarines + Miconazol
• Cumarines + Fenytoine
• Cumarines + Onclogische middelen (cytostatisch)
• Cumarines + (Es)omeprazol
• Cumarines + Noscapine
• Cumarines + Rifampicine/Rifabutine/Rifaximine
• Cumarines + Serotonine-heropnameremmers
• Cumarines + Tamoxifen
• Cumarines + Erlotinib/Gefitinib/Sorafenib/Dabrafen
• Cumarines + Metformine
• Cumarines + Enzalutamide
• Cumarines + Boceprevir/Telaprevir
• Cumarines + Ibrutinib
• Cumarines + Thyreomimetica
• Cumarines + Vitamine K
• Cumarines + HIV-proteaseremmers Efavirenz/Etravirine
• Cumarines + Disopyramide
• Cumarines + Griseofulvine
• Cumarines + Thyreostatica
• Cumarines + Salicylaten antitrombotisch (t/m 100 mg)
• Cumarines + Fenylbutazon/Piroxicam
• Cumarines + Cefamandol
• Cumarines + Isoniazide
• Cumarines + Fluconazol/Voriconazol
• Cumarines + Ritonavir/Nevirapine
• Cumarines + Benzbromaron
• Cumarines + Hypericum
• Cumarines + Rosuvastatine
• Cumarines + (Fos)aprepitant
• Cumarines + Allopurinol
• Cumarines + Amiodaron/Propafenon
• Cumarines + Androgenen/Danazol
• Cumarines + Antibiotica (ex. Cotrim/Metron/Cefam)
• Cumarines + Bosentan
• Cumarines + Colestyramine
• Cumarines + Cotrimoxazol
• Cumarines + Disulfiram
• Cumarines + Carbamazepine/Barbituraten
• Cumarines + Fibraten
• Cumarines + Itraconazol/Ketoconazol
• Cumarines + Glucagon
57
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
•
•
•
•
•
•
•
Cumarines + Azathioprine
Cumarines + Kinidine
Cumarines + Metronidazol
Cumarines + NSAIDs
Cumarines + Salicylaten analgetisch (>100mg)
Cumarines + Vitamine K (Enterale voeding)
Cumarines + Leflunomide + teriflunomide
De SPCs van acenocoumarol (1 mg) vermelden belangrijke geneesmiddeleninteracties bij:
Farmacodynamische interacties:
Geneesmiddelen die de werking van acenocoumarol beïnvloeden (een bloeding kan ernstiger worden):
• Acetylsalicylzuur (in lage dosering) en NSAIDs: kunnen interfereren met het metabolisme en de
eiwitbinding van acenocoumarol. Bij minder dan 100 mg acetylsalicylzuur per dag is er een
verhoogd bloedingsrisico, maar de INR wordt niet beïnvloed. Meer dan 3 gram acetylsalicylzuur
of carbasalaatcalcium kan de INR verhogen. Gelijktijdig gebruik met acenocoumarol wordt
daarom niet aanbevolen.
• Heparine
• Cefalosporines (van de derde generatie): remmen de vitamine K productie in het darmkanaal en
remt de K epoxide reductase
• Thyroïdhormonen: toename van het metabolisme van de stollingsfactoren (alleen bij de
instelfase van belang)
• Glucagon: werkt synergistisch door de hepatische synthese van vitamine K gevoelige
stollingsfactoren te remmen en door de affiniteit van acenocoumarol met de receptoren te
vergroten
• Anabole/androgene steroïden (mechanisme onbekend).
 Geneesmiddelen die de werking van acenocoumarol verminderen:
• Thyreostatica: afbraak van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren is verlaagd
• Combinatiepreparaten met vitamine K (inclusief enterale voeding met vitamine K): vitamine K is
betrokken bij de synthese van diverse stollingsfactoren. Acenocoumarol blokkeert juist deze
synthese.
Farmacokinetische interacties:
Geneesmiddelen die de werking van acenocoumarol versterken:
• Remmers van CYP2C9: amiodaron, azol antimycotica (bv. fluconazol, miconazol), statines, SSRI
(fluvoxamine, sertraline), trimethoprim, sulfamethoxazol, teniposide.
Geneesmiddelen die de werking van acenocoumarol verminderen:
• Colestyramine (bindt aan acenocoumarol en vermindert de absorptie en biologische
beschikbaarheid);
• Middelen die CYP2C9 induceren: barbituraten en rifampicine.
Onbekende mechanismen:
Aangetoond is dat ook sommige andere geneesmiddelen invloed hebben op de anti-coagulerende
werking van acenocoumarol, maar het precieze mechanisme is niet geheel verklaard:
• Toename van het anticoagulerende effect: allopurinol, cimetidine, disulfiram, lipidenverlagende
geneesmiddelen (clofibraat, bezafibraat, gemfibrozil), rosuvastatine, nicotinezuur en omega-3vetzuren, antibiotica (amoxicilline, fluorchinolonen (ofloxacine), macroliden (bv. erytromycine)
en tamoxifen
58
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
•
Vermindering van het anticoagulerende effect: chronische inname van alcohol,
aminoglutethimide, HIV proteaseremmers (ritonavir) en azathioprine.
Interacties met warfarine:
• Geneesmiddelen die het anticoagulerende effect van warfarine verminderen (ook met
acenocoumarol): Sint Janskruid: inductie van CYP2C9 en CYP3A4..
Effect van acenocoumarol op andere geneesmiddelen:
•
De serumspiegels van hydantoïnederivaten en enkele orale antidiabetica (bv. tolbutamide en
glibenclamide) waren gestegen nadat deze geneesmiddelen gelijktijdig waren toegediend
met acenocoumarol.
Conclusie Ephor - interacties
De werking van acenocoumarol kan worden versterkt of verzwakt door veel verschillende middelen. Het
interactiepotentieel is groot.
Contra-indicaties
Zijn er belangrijke contra-indicaties?
KNMP Kennisbank Contra-indicaties: Ja/Ja
 Stollingsstoornis - Antitrombotica kunnen bij patiënten met een stollingsstoornis het risico op
bloedingscomplicaties verhogen
 Hersenbloeding (CVA) - Antitrombotica kunnen het risico op een hersenbloeding verhogen
 Hemodialyse - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op hemodialyse wordt
nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed door de nierfunctie
 Dialyse peritoneaal - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op
hemodialyse wordt nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed
door de nierfunctie
 Ulcus pepticum - Antistollingsmiddelen verlengen de stollingstijd waardoor een bloeding bij een
bloedend ulcus moeilijk te stoppen is
 Porfyrie - Er is onvoldoende onderbouwing voor de veiligheid van dit geneesmiddel bij porfyrie
 Hypertensie - Antitrombotica kunnen het risico op intracraniale bloedingen vergroten.
Hypertensie verhoogt dit risico ook. Samen kan dit risico extra verhoogd zijn. Het is daarom van
belang dat de bloeddruk goed onder controle is
De SPCs van acenocoumarol (1 mg) vermelden belangrijke contra-indicaties bij:
• Overgevoeligheid voor acenocoumarol of verwante cumarinederivaten of voor een van de
hulpstoffen
• Wanneer geen controle op de bloedstolling mogelijk is wanneer de patiënt of diens omgeving
niet kan worden vertrouwd met betrekking tot het opvolgen van de voorschriften
• Gelijktijdig gebruik met nieuwe orale anticoagulantia (NOACs zoals dabigatran, rivaroxaban en
apixaban); alleen bij overstappen van NOACs naar acenocoumarol kan kortdurend gelijktijdig
gebruik noodzakelijk zijn
• Alle vormen van hemofilie en andere vormen van hemorragische diathesen, alsmede
bloeddyscrasie
• Ernstige leverfunctiestoornissen
• Ernstige nierinsufficiëntie
• Ulcera of bloedingen in het maagdarmkanaal, in de tractus urogenitalis of het
ademhalingsstelsel, alsmede cerebrovasculaire hemorragieën, pericardiale effusie en
59
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
•
•
•
•
•
•
•
•
endocarditis lenta (subacute bacteriële endocarditis) en andere septische condities.
Bloedende tumoren, holtevorming in de longen en afwijkingen in de schedelholte
Bestaande intracerebrale bloedingen (cerebrovasculair accident) en bestaande aneurysma
Fundusafwijkingen bij hypertensie en diabetes, omdat in deze gevallen een verhoogd risico van
corpus-vitreum-bloeding bestaat
Ernstige hypertensie, d.w.z. sterk verhoogde diastolische bloeddruk (bijvoorbeeld boven 120 mm
Hg)
Endocarditis lenta (subacute bacteriële endocarditis) en andere septische condities
Recente operaties aan het oog of aan het centraal zenuwstelsel
Bloedingen in de tractus urogenitalis
Verhoogde fibrinolytische activiteit, die bijvoorbeeld kan optreden na operaties aan de longen,
de prostaat, de uterus, enz.
Acenocoumarol is ook gecontra-indiceerd bij aandoeningen waarbij de kans op bloeding
groter is dan het mogelijke klinische voordeel, bijvoorbeeld:
 Kort voor of na een operatie aan het centrale zenuwstelsel, alsmede oogoperaties en
trauma met uitgebreide weefselschade
 (Diabetische) retinopathie, met name met neovascularisatie
Conclusie Ephor – contra-indicaties
Bij het gebruik van acenocoumarol moet rekening worden gehouden met diverse contra-indicaties. De
meeste contra-indicaties zijn gerelateerd aan het verhogen van het risico op ernstige bloedingen.
Farmacokinetische beoordeling
Er is studie naar de farmacokinetiek bij acenocoumarol gedaan, waarbij onbekend is de gegevens van 65
jaar en ouder beschikbaar zijn. Acenocoumarol wordt in de lever gemetaboliseerd tot inactieve
metabolieten, voornamelijk door CYPP2C9. Acenocoumarol kan worden beschouwd als een zwakke P-gp
substraat.
Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie?
Acenocoumarol wordt snel geresorbeerd na inname (voor minstens 60%). Na inname van 10 mg zijn
maximale plasmaconcentraties van 0,3 ± 0,05 mg/ml bereikt binnen 1 tot 3 uur.
Uit een studie blijkt dat de plasmaconcentraties van acenocoumarol, die een bepaald protrombine
niveau gaven, hoger zijn bij patiënten boven de 70 jaar dan bij jongere patiënten. De gegeven doses
verschilden daarbij niet van elkaar. Na toediening wordt acenocoumarol voor 98,7% aan
plasmaproteïnen, voornamelijk albumine, gebonden.
Acenocoumarol wordt uit het plasma geëlimineerd met een halfwaardetijd van 8-11 uur.
De plasmaklaring na orale toediening is tot 3,65 l/uur.
Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie?
Acenocoumarol wordt voornamelijk met de urine uitgescheiden. Er is geen klinisch bewijs voor een
verandering in de farmacokinetiek van acenocoumarol bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie is het niet nodig om de dosering van acenocoumarol
aan te passen. Het gebruik van acenocoumarol bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie is
gecontra-indiceerd.
60
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte?
Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten: Vitamine k-antagonisten
hebben een smalle therapeutische breedte. Er is een beperkt gebied van INR-waarden, waarbij het risico
op het krijgen van een trombo-embolie en aan de andere kant het risico van het optreden van een
bloeding het laagst is. Per indicatie moet de verschillende therapeutische range, de optimale
intensiteitsgrens, worden vastgesteld bij de patiënt. Wanneer de INR-waarde boven de therapeutische
range ligt, dan is de behandeling minder effectief of zelfs onveilig omdat het risico op een bloeding is
verhoogd. Wanneer een INR-waarde onder de therapeutische range ligt, dan is de behandeling minder
of niet effectief en is het risico op een trombo-embolie verhoogd.
CBO richtlijn Diep veneuze trombose: VKA-behandeling wordt gekenmerkt door een smalle
therapeutische breedte. Er is een klein verschil in INR-waarden tussen het voorkómen van recidief van
VTE en het optreden van bloedingen.
Conclusie Ephor – Farmacokinetiek
Acenocoumarol heeft een gemiddelde halfwaardetijd. Voor patiënten met een verminderde nierfunctie
zijn geen doseringsaanpassingen nodig, maar bij ernstig nierfalen is acenocoumarol gecontra-indiceerd.
Acenocoumarol heeft een smalle therapeutische breedte.
Farmacodynamische neveneffecten beoordeling
Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie)
Duizeligheid kan optreden als gevolg van een bloeding. Op theoretische gronden zou hierdoor het
valrisico kunnen worden verhoogd.
Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen?
Nee
Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico)
Bloeding in verschillende organen is een vaak (1- 10%) voorkomende bijwerking geassocieerd met
acenocoumarol. Zeer zelden (<0,01%) wordt vasculitis gemeld.
Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie?
Vitamine K zou invloed kunnen hebben op de hersenen. Bij volwassenen is een associatie gevonden
tussen toegenomen serum concentraties van vitamine K1 (fyllochinon) en betere episodische
geheugenprestaties. Omdat VKAs de actieve vorm van vitamine K1 afbreken, is er mogelijk een verband
61
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
tussen VKAs en cognitieve stoornissen volgens Annweiler et al (2015). De kwaliteit van deze studie is
echter onvoldoende om enige conclusie te trekken.
Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering,
maagbezwaren)
Zelden (<0,1%) zijn verlies van eetlust of het optreden van misselijkheid en braken gemeld.
Acenocoumarol kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Vanuit de literatuur is bekend dat
voedsel geen interactie op de absorptie van de actieve stof heeft.
Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten
Acenocoumarol heeft als bijwerking duizeligheid, wat theoretisch het valrisico kan verhogen.
Acenocoumarol heeft geen aangetoond invloed op cognitie van patiënten. Er is mogelijk een invloed op
de voedselinname door de bijwerkingen. De bloedingen als bijwerking zijn bij de paragraaf ‘veiligheid’
nader beschreven.
Ervaring
Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie?
Acenocoumarol 1 mg is geregistreerd voor de indicatie:
 Profylaxe en therapie van trombo-embolische aandoeningen.
Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele
behandelrichtlijnen gegeven?
Rapport Federatie van Nederlandse Trombosediensten: Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren
van vitamine K-antagonisten: Als startdosis wordt een oplaaddosis (dosis die hoger is dan de te
verwachte onderhoudsdosis) voor acenocoumarol en warfarine niet aanbevolen, voor fenprocoumon
wel. Omdat fenprocoumon een lange halfwaardetijd heeft, duurt het zonder oplaaddosis lang voordat de
concentratie is bereikt waarbij de absorptie en eliminatie gelijk zijn aan elkaar. Het is moeilijk aan te
geven wanneer een startdosis een oplaaddosis is, omdat bij de start de onderhoudsdosis nog niet
bekend is.
Bij de hoogte van de start- en vervolgdosering zijn meerdere factoren van belang:
 Leeftijd en eerste INR-waarde: Hoe ouder een patiënt, hoe lager de start- en
onderhoudsdosering van de VKAs gemiddeld moet zijn.
 De klinische toestand van de patiënt: bij ernstig zieke patiënten, het nuttigen van weinig
voedsel (weinig vitamine K), leverziekte of hartfalen (rechts decompensatio) en/of een
verhoogd bloedingsrisico, moet een lage startdosering worden voorgeschreven.
 Polymorfismen VKORC1 en CYP2C9: Een genetische variant van VKORC1 bepaalt voor een
deel het verschil in hoogte van de onderhoudsdosering. De aanwezigheid van een variant
van CYP2C9 staat in verband met een vertraging in het bereiken van stabiliteit na de start. De
combinatie van een variant van VKORC1 én van CYP2C9 heeft instabiliteit en een verhoogd
risico op een ernstige bloedingscomplicatie tot gevolg.
62
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Rapport Patiëntrelevantie en Validatieprocedure: Voor Nederland geldt de therapeutische range met een
streefgebied INR 2,0-3,5. Dit is verschillend per trombosedienst, alle trombosediensten samen genomen
voldoet >70% hier aan. Internationaal geldt een streefgebied met INR 2,0-3,0. In warfarine studies
voldoet 60-70% hier aan.
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling: De effectiviteit van vitamineK-antagonisten wordt gemeten
door middel van de bepaling van de prothrombinetijd (PT). De International Normalised Ratio (INR) is
een gestandaardiseerde weergave van de verlenging van de PT en geeft de mate van antistolling aan.
Bij een gezond, niet behandeld persoon is de INR 1,0. Bij een INR < 2,0 is geen antitrombotisch effect te
verwachten. Komt de INR waarde boven de bovengrens, dan wordt het bloedingsrisico hoger. Komt de
INR beneden de ondergrens, dan neemt het risico op trombose sterk toe.
Een patiënt wordt ingesteld op een streefwaarde, intensiteit, van de INR waarbij een boven- en een
ondergrens (het streefgebied) zijn aangegeven.
Bij een ernstige bloeding, acute ingreep of een te hoog antistollingsniveau kan vitamine K worden
toegediend. Bij acenocoumarol volstaat in de regel 1-5 mg vitamine K eenmalig oraal. Vanwege de lange
halfwaardetijd van fenprocoumon wordt bij fenprocoumon eerder vitamine K gegeven dan bij
acenocoumarol. Bij een ernstige bloeding of spoedingreep wordt intraveneus protrombine complex, een
transfusie met trombocyten of desmopressine (DDAVP (1-deamino-8-D-arginine vasopressine))
toegepast.
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (2015): Het kan bij ouderen bijzonder moeilijk zijn om de
beslissing te maken om te starten met anticoagulantia, vanwege een verhoogd bloedingsrisico en een
hoog risico op VTE. Er ontbreken modellen waarin de verschillende risicofactoren ten opzichte van elkaar
zijn afgewogen. Per patiënt zal moeten worden bepaald of tromboseprofylaxe zal moeten worden
toegepast.
Voor de initiële behandeling wordt gestart met subcutane laagmoleculairgewichtheparine-injecties
(LMWH) en met een vitamine K-antagonist (acenocoumarol of fenprocoumon) voor de lange termijn
behandeling. Het voorschrijven van een NOAC wordt vanwege de onbekendheid van de risico’s van deze
middelen, omdat ze nog betrekkelijk kort op de markt zijn en er weinig ervaring in de eerste lijn mee is,
niet aanbevolen. Bij een duidelijke voorkeur voor NOACs, moet de patiënt (eenmalig) een internist
consulteren.
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (2013): De voorkeur bij atriumfibrilleren wordt gegeven aan vitamine Kantagonisten, vanwege de jarenlange ervaring met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid. Voor
NOACs ontbreken de lange termijn gegevens voor effectiviteit en veiligheid, met name bij patiënten met
mulitple comorbiditeit. NOACs kunnen worden overwogen bij patiënten die aan alle volgende
voorwaarden voldoen: de patiënt is jonger dan 80 jaar, heeft relatief weinig comorbiditeit, een goede
nierfunctie (GFR >50 ml/min) en is in staat tot goede therapietrouw.
Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten?
Acenocoumarol is sinds 1956 op de markt in Nederland.
Tabel 7 - totaal aantal gebruikers van acenocoumarol (mannen en vrouwen) in 2014
Werkzame stof
65-70 jaar
70-75 jaar
Acenocoumarol
42.617
50.591
≥ 75 jaar
182.447
63
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Conclusie Ephor – Ervaring
Acenocoumarol wordt door de richtlijnen geadviseerd als antistollingsmiddel bij ouderen, het is een
veelgebruikt antistollingsmiddel door ouderen in Nederland en al lange tijd op de markt.
De lange termijn gegevens voor effectiviteit en veiligheid zijn bekend. Er zijn antidota beschikbaar, zoals
vitamine-k of intraveneus protrombine complex.
Gebruiksgemak
Onderzoek naar toediening van acenocoumarol specifiek bij ouderen is niet bestudeerd. Door Fihn et al.
(2003) is in een retrospectieve cohortstudie van de algemene populatie gedurende 3 jaar het gebruik van
fenprocoumon onderzocht in vergelijking met acenocoumarol op basis van de INR waarden van
patiënten. Van de 22178 geïncludeerde patiënten gebruikte 72% acenocoumarol. De INR-waarden van
patiënten die fenprocoumon gebruikten, waren vaker binnen de therapeutische grens (50%), dan de
INR-waarden van patiënten die acenocoumarol gebruikten (43%) OR 1,32 (95% BI 1,24-1,41).
Patiënten die acenocoumarol gebruiken, komen gemiddeld om de 14 dagen een monitor bezoek
afleggen bij een trombosedienst. Patiënten die fenprocoumon gebruiken, komen gemiddeld om de 16
dagen langs voor een monitor bezoek. Wanneer acenocoumarol gebruikt wordt, was vaker een
doseringsaanpassing (62% van de bezoeken) nodig in vergelijking met fenprocoumon (55% van de
bezoeken).
De bijsluiter vermeld dat acenocoumarol voorzichtig gebruikt moet worden door ouderen, dat ouderen
boven de 65 jaar vaker moeten worden gecontroleerd. Eveneens is er een aangepaste startdosering voor
mensen boven de 70 jaar. Studies naar medicatie fouten, zoals fouten in de dosering van
acenocoumarol, werden niet gevonden. Er is een case report gevonden met betrekking tot overdosering
van acenocoumarol met dodelijke afloop. Dit betrof een 79 jarige vrouw, die per ongelijk 12 mg
acenocoumarol gedurende 5 dagen innam (normale onderhoudsdosering: 1-8 mg/dag op geleide van de
prothrombinetijd) (Prystupa et al., 2007).
Doseringsfrequentie
1 keer per dag, iedere dag op hetzelfde tijdstip (dus met tussenpozen van 24 uur). De in te nemen dosis
kan echter per dag verschillen.
Tabel 8: Gebruiksgemak van acenocoumarol vergeleken met rivaroxaban en VKAs
rivaroxaban
acenocoumarol
fenprocoumon
Toedieningswijze
Oraal
Oraal
Oraal
Toedieningsfrequentie
Dosering
enoxaparine
Injectie (s.c)
1x/dag
1x/dag
1x/dag
1x of 2x/dag
20 mg
op basis van INR
op basis van INR
1,5 (1x) of 1 mg/kg (2x)
Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten: Patiënten wordt
geadviseerd om de dosis VKA rond 18:00u in te nemen. De INR-waarde wordt bij voorkeur bepaald op
dag 3 of 4.
Toedieningsvorm
Tabletten. Fijnmalen: Ja.
64
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Conclusie Ephor – Gebruiksgemak
Acenocoumarol is een middel waarbij de patiënt nauwkeurig ingesteld moet worden op de juiste INRwaarden, om effectief en veilig te zijn. Frequent monitorbezoek bij de trombosedienst is hierbij van
belang, om de waarden goed te monitoren. De hoeveelheid in te nemen tabletten per dag kan
regelmatig wisselen.
De tabletten kunnen worden fijngemaakt.
Referenties
Annweiler C, Ferland G, Barberger-Gateau P. Vitamin K antagonists and cognitive impairment: results
from a cross-sectional pilot study among geriatric patients. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(1):97101.
Blin P, Dureau-Pournin C, Regis Lassalle R, Abouelfath A, Droz-Perroteau C, Moore N. A population
database study of outcomes associated with vitamin K antagonists in atrial fibrillation before DOAC.
Br J Clin Pharmacol 2015; 81:3:569–578.
Brouwers JRBJ, Hendriks JML, Jukema GJ. Patiëntrelevantie en Validatieprocedure. Het
patiёntenperspectief op antistollingsbehandeling van diep veneuze trombose en longembolie (VTE).
Rapport 2013-10. ISBN 9789491526039.
CBO richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire
preventie van arteriële trombose. 2008. ISBN: 978-90-8523-193-6.
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC
Acenocoumarol – RVG 04464, 50674, 113318.
European Public Assessment Report (EPAR -12/11/2012– Acenocoumarol)
Farmacotherapeutisch Kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl
Fihn SD, Gadisseur AP, Pasterkamp E. Comparison of control and stability of oral anticoagulant
therapy using acenocoumarol versus phenprocoumon. Thromb Haemost 2003; 90: 260–6
Gadisseur AP, van der Meer FJ, Adriaansen HJ, et al. Therapeutic quality control of oral anticoagulant
therapy comparing the short-acting acenocoumarol and the long-acting phenprocoumon. Br J Haematol
2002. 117;4:940-6.
Van Geloven F, Wittebol P, Sixma JJ. Comparison of postoperative coumarin, dextran 40 and
subcutaneous heparin in the prevention of postoperative deep vein thrombosis. Acta Med Scand
1977;202:367-72
Hamulyák K, Lensing AW, van der Meer J. Subcutaneous low-molecular weight heparin or oral
anticoagulants for the prevention of deep-vein thrombosis in elective hip and knee replacement?
Fraxiparine Oral Anticoagulant Study Group. Thromb Haemost. 1995;74(6):1428-31.
65
Beoordelingsmodel - Acenocoumarol
Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling 2.0 (LSKA): KNMP website:
http://www.knmp.nl/patientenzorg/samenwerking/landelijke-standaard-keten-antistolling-2-0-lska
Laszlo M, Gyõzõ D, Vendrey R. Oral Anticoagulant Therapy and Bleeding Events with Vitamin K
Antagonists in Patients with Atrial Fibrillation in a Hungarian County Hospital. Med Sci Monit. 2015;21:
518-525.
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (Tweede partiële herziening). Huisarts Wet 2013;56(8):392-401.
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (Eerste herziening): Oudega R, Van Weert H, Stoffers HEJH,
Sival PPE, Schure RI, Delemarre J, Eizenga WH. Huisarts Wet 2015;58(1):26-35.
Prystupa A, Biłan A, Styliński R, Ignatowicz A. Haemobilia in the course of acenocoumarol overdosage in
patient with cholelithiasis-case report. Przegl Lek. 2007;64(4-5):314-5.
Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten. De kunst van het
doseren. De ’state-of-the-art’ voor de antistollingsbehandeling met VKA’s in Nederland. Federatie van
Nederlandse Trombosediensten. 3e versie, Voorschoten, februari 2014
Van der Meer F, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy.
An analysis of risk factors. Arch Intern Med. 1993 Jul 12;153(13):1557-62.
Veiga F, Escribá A, Maluenda MP. Low molecular weight heparin (enoxaparin) versus oral anticoagulant
therapy (acenocoumarol) in the long-term treatment of deep venous thrombosis in the elderly: a
randomized trial. Thromb Haemost. 2000;84(4):559-64.
66
Beoordelingsmodel - Apixaban
Apixaban
Werkzaamheid/ effectiviteit
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de
kwetsbare oude patiënt?
Van apixaban zijn diverse studies beschikbaar die bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn uitgevoerd. Voor de
omschrijving van de onderzoeken wordt verwezen naar bijlage V.
Aantal ouderen in de onderzoeken
De (sub)populatie van oudere patiënten is in sommige onderzoeken specifiek geanalyseerd. Per
onderzoek is een deel van de patiënten ouder dan 75 jaar:
 AMPLIFY RCT: 768 patiënten ≥ 75 jaar (Geldhof et al., 2014).
 AMPLIFY-EXT RCT: 329 patiënten ≥ 75 jaar en 409 patiënten 65-75 jaar. (Sardar et al., 2014).
 ARISTOTLE RCT: 5495 patiënten >75 jaar en 7164 patiënten 65–75 jaar (Sardar et al., 2014).
 AVERROES RCT: 1892 patiënten >75 jaar, 2032 patiënten 65–75 jaar (Sardar et al., 2014).
 ARISTOTLE-J: 68 patiënten ≥ 75 jaar (Sharma et al., 2015).
Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van apixaban. Onder de kolom ‘indicatie’ is vermeld hoeveel
oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of
comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is in deze onderzoeken niet bestudeerd.
Er zijn diverse onderzoeken die na toelating op de markt voor apixaban de effectiviteit en veiligheid
verder gaan onderzoeken (clinicaltrials.gov).
Tabel 1: overzicht van studies die apixaban vergelijken qua effectiviteit
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Sharma et al.,
2015
Geldhof et al.,
2014,
6 mnd.
acute VTE
apixaban 10 mg 2dd: 7
weken, 5 mg 2dd: 6
mnd.
389
Effectiviteit
(aantal
events)
patiënten
≥ 75 jaar
7
subcutaan enoxaparine 1
mg/kg Q12h tot INR ≥2,
gevolgd door warfarine
dd INR 2,0-3,0 voor 6
mnd.
apixaban 5 mg dd of 2,5
mg 2dd
360
13
220
5
warfarine 2,0 mg,
aangepast tot een INR
van 2,5 (streefgebied:
2,0-3,0)/aspirine 81-324
mg dd, tot 156 weken.
apixaban, 5 mg 2dd
109
11
2743
79
warfarine dd INR: 2,0-3,0
2752
109
749 patiënten ≥
75 jaar
AMPLIFY
Sardar et al.,
2014
12
mnd.
329 patiënten ≥
75 jaar
409 patiënten
65-75 jaar
AMPLIFY-EXT
Sardar et al.,
2014
ARISTOTLE
acute VTE
1,8 jaar
ARISTOTLE : AF
en een of meer
risico factoren
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
OR
(95% BI)
Definitie
effectiviteit
0,50
(0,21-1,20)
Recidief VTE
0,21
(0,07-0,61)
Recidief VTE
0,72
(0,54-0,97)
Beroerte/SE
67
op beroerte
≥ 18 jaar
5495 patiënten
>75 jaar
7164 patiënten
65–75 jaar
AVERROES
1,1 jaar
apixaban, 5 mg 2dd
909
20
warfarine 2,0 mg,
aangepast tot een INR
van 2,5 (streefgebied:
2,0-3,0)/aspirine 81-324
mg dd, tot 156 weken.
983
66
apixaban, 5 mg 2dd
Totaal: 3652
Totaal: 99
warfarine 2,0 mg,
aangepast tot een INR
van 2,5 (streefgebied:
2,0-3,0)/aspirine 81-324
mg dd, tot 156 weken.)
apixaban, 5 mg 2dd
Totaal: 3735
Totaal: 175
2850
79
warfarine dd INR: 2,0-3,0
2828
109
apixaban, 5 mg 2dd
45
0
warfarine dd INR: 2,0-3,0
23
2
Totaal: 2895
Totaal: 79
warfarine dd INR: 2,0-3,0 Totaal: 2851
68 patiënten ≥
75 jaar
DVT: Diep veneuze trombose
VTE: Veneuze trombo-embolie
AF: atrium fibrilleren
SE: Systemische embolie
PE: Pulmonale embolie
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis
RR: Risk Ratio
Totaal: 111
1892 patiënten
>75jaar
2032 patiënten
65–75 jaar
Samengevoeg
d:
ARISTOTLE &
AVERROES
samengevoeg
d
Sharma et al.,
2015
ARISTOTLE
AVERROES:
paroxismale, of
persistente AF
≥ 50 jaar
1,8 jaar
ARISTOTLE : AF
en een of meer
risico factoren
op beroerte
≥ 18 jaar
0,31
(0,19-0,52)
Totaal:
0,49
(0,22-1,10)
0,71
(0,53-0,95)
Beroerte/SE
5746 patiënten
>75 jaar
7164 patiënten
65–75 jaar
ARISTOTLE-J
(fase II studie)
Samengevoeg
d: ARISTOTLE
& ARISTOTLE-J
3 mnd.
ARISTOTLE-J :
niet-valvulair AF
(NVAF)
en een of meer
risico’s op
beroerte
≥ 20 jaar
apixaban, 5 mg 2dd
0,05
(0,00-0,95)
Totaal: 0,70
(0,52-0,93)
68
Eindpunt recidief VTE*
Eindpunt beroerte/systemische embolie#
* Omdat Sharma et al. (2015) en Geldhof et al. (2014) dezelfde RCT beschrijven, is de uitkomst van één studie weergegeven.
#
OR berekening door ADDIS wijkt (iets) af ten opzichte van OR berekening door de onderzoekartikelen. Dit kan komen doordat in de
onderzoekartikelen in de berekening van de totale OR per RCT een waarde wordt toegekend in hoeverre de OR meetelt tov. het totaal
(Sardar et al., 2014). Dit beïnvloed de uitkomst van de berekende totale OR.
Veneuze trombose
Voor de effectiviteit van apixaban in de preventie van veneuze trombose bij patiënten met veneuze
trombo-embolie, is door Sharma et al. (2015) en Geldhof et al. (2014) met behulp van de AMPLIFY-trial
gegevens een subgroep analyse bij patiënten van 75 jaar en ouder gedaan. Op basis van de AMPLIFY-trial
kan worden aangetoond dat apixaban niet inferieur is ten opzichte van warfarine bij de oudere patiënt in
de preventie van recidieve veneuze trombose (OR 0,49 95% BI 0,19-1,24).
69
Beoordelingsmodel - Apixaban
Apixaban is bij ouderen niet inferieur in de preventie van veneuze trombose vergeleken met het
referentiemiddel (0,21 95% BI 0,07-0,61) (Sardar et al., 2014). In dit onderzoek zijn de gegevens van de
ARISTOTLE- en AVERROES-trial samengevoegd. In de ARISTOTLE-trial is als referentiemiddel warfarine 2,0
mg (aangepast tot een INR van 2,5 met streefgebied: 2,0-3,0) gebruikt. In de AVERROES-trial is als
referentiemiddel aspirine (81-324 mg dagelijkse dosis) gebruikt. Dit bemoeilijkt de interpretatie van deze
samengevoegde gegevens.
Beroerte/systemische embolie
Op basis van de gegevens van de ARISTOTLE- en AVERROES-trial, toont (Sardar et al., 2014) aan dat het
risico op een beroerte of systemische embolie bij oudere patiënten die apixaban gebruiken, gelijk is aan
conventionele therapie (OR 0,49 95% BI 0,22-1,10).
Ter preventie van trombo-embolieën bij atriumfibrilleren bij ouderen (75 jaar en ouder) geeft apixaban
in vergelijking met warfarine voor een significante vermindering (OR 0,70 95% BI 0,52-0,93) op het
optreden van beroerte of systemische embolie (Sharma et al., 2015).
In deze vergelijking worden de ARISTOTLE- en ARISTOTLE-J-trial samengevoegd. De ARISTOTLE-trial is
een fase III onderzoek van gemiddeld 21,6 maanden, terwijl de ARISTOTLE-J-trial een fase II trial van 3
maanden is. De onderzochte patiëntengroep en de gebeurtenissen in deze trial zijn klein (apixaban: 45
patiënten, 0 patiënten met beroerte/SE versus controle: 23 patiënten, 2 patiënten met beroerte/SE), wat
het statistisch onderscheidingsvermogen beperkt. Het samenvoegen van de uitkomsten van een fase II
en fase III trial zorgt ervoor dat de betrouwbaarheid van de totale uitkomst over de effectiviteit voor
oudere patiënten wordt beïnvloed.
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de
algemene populatie?
SPC Apixaban: De werkzaamheid van apixaban ter preventie van beroerte en systemische embolie bij
volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) en een of meer additionele risicofactoren
zoals: voorafgaande beroerte of TIA (transiënte ischemische aanval), leeftijd ≥ 75 jaar, hypertensie,
diabetes mellitus, symptomatisch hartfalen (NYHA klasse ≥ II) is in klinische programma’s aangetoond:
 ARISTOTLE: apixaban versus warfarine
Gedurende 20 maanden werden 18.201 patiënten (gemiddelde leeftijd 69,1 jaar, range: 62-77
jaar) blootgesteld aan 5 mg of 2,5 mg apixaban tweemaal daags. De controle groep kreeg
warfarine toegediend (INR 2,0-3,0). In deze studie bereikte apixaban statistisch significant
superioriteit vergeleken met warfarine in de preventie van beroerte of systemische embolie (HR
0,79 95%BI 0,66-0,95).
 AVERROES: apixaban versus acetylsalicylzuur
Gedurende 14 maanden werden 5.598 patiënten (gemiddelde leeftijd 69,9 jaar, range: 60-79,9
jaar) blootgesteld aan 5 mg of 2,5 mg apixaban tweemaal daags. De controle groep kreeg
acetylsalicylzuur toegediend, eenmaal daags 81 mg, 162 mg, 243 mg of 324 mg. In deze studie
bereikte apixaban statistisch significant superioriteit vergeleken met acetylsalicylzuur in de
preventie van beroerte of systemische embolie (HR 0,45 95% BI 0,32-0,62).
 AMPLIFY: apixaban versus enoxaparine/warfarine
In deze studie zijn 5.395 patiënten (gemiddelde leeftijd 56,9 jaar, range: 40,9-72,9 jaar)
blootgesteld aan apixaban 5 mg tweemaal daags gedurende 6 maanden, of aan enoxaparine 1
mg/kg tweemaal daags subcutaan, gedurende minstens 5 dagen (tot INR ≥ 2) en warfarine (INR
2,0-3,0) oraal gedurende 6 maanden.
70
Beoordelingsmodel - Apixaban

Apixaban is non-inferieur aan enoxaparine/warfarine voor recidief symptomatische VTE (nietfatale DVT of niet-fatale PE) of VTE gerelateerde sterfte (RR 0,84 95% BI 0,60-1,18).
AMPLIFY-EXT: apixaban versus warfarine/aspirine
In deze studie zijn 2.482 patiënten (gemiddelde leeftijd 56,7 jaar, range: 41,4-72,1 jaar)
blootgesteld aan 2,5 mg of 5 mg apixaban tweemaal daags oraal, of als controle: warfarine/
aspirine gedurende 12 maanden na afronden van 6 tot 12 maanden van initiële behandeling met
anticoagulantia.
Apixaban is in beide doseringen: 2,5 mg tweemaal daags (RR 0,24 95% BI 0,15-0,40) en 5 mg
tweemaal daags (RR 0,19 95% BI 0,11-0,33) statistisch superieur aan de controle in het primaire
eindpunt van symptomatische, recidief VTE (niet-fatale DVT of niet-fatale PE) of overlijden.
College voor zorgverzekeringen rapport - GVS-rapport 13/05 apixaban:
Apixaban heeft een gelijke therapeutische waarde als dabigatran bij de preventie van beroerte of
systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren met één of meer
risicofactoren. Apixaban kan als onderling vervangbaar worden beschouwd met dabigatran en
rivaroxaban.
Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt?
De number needed to treat geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met apixaban
ten opzichte van het middel waarmee het vergeleken is om 1 event te voorkomen gedurende de
studieperiode. Dit kan alleen worden berekend bij de studies die langer dan 3 maanden hebben
geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine.
Tabel 2: overzicht van studies naar apixaban en number needed to treat
Studie
Indicatie
Behandeling
Tijdsduur
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
ziek
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
niet ziek
Geldhof et
al., 2014
DVT of
PE
apixaban 10 mg 2dd: 7
weken, 5 mg 2dd: 6
mnd.
12 mnd.
389
7 (1,7%)
382 (98,3%)
360
13 (3,6%)
347 (96,4%)
220
5 (2,3%)
215 (97,7%)
109
11 (10,1%)
98 (89,9%)
Sharma et
al., 2015
Sardar et al.,
2014
DVT of
PE
subcutaan enoxaparine
1 mg/kg Q12h tot INR
≥2, gevolgd door
warfarine dd INR 2,0-3,0
voor 6 mnd.
apixaban 5 mg dd of 2,5
mg 2dd
controle: warfarine 2,0
mg, aangepast tot een
INR van 2,5
(streefgebied: 2,0-3,0)
/aspirine 81-324 mg dd,
tot 156 weken.
1,8 jaar
Verschil
ziekte bij
behandeld
/ controle
ARR
1,9%
Number
needed
to treat
7,8%
13
53
71
Sardar et al.,
2014
Sharma et
al., 2015
AF
apixaban, 5 mg 2dd
AF
controle: warfarine 2,0
mg, aangepast tot een
INR van 2,5
(streefgebied: 2,0-3,0)
/aspirine 81-324 mg dd,
tot 156 weken.)
apixaban, 5 mg 2dd
warfarine dd INR: 2,03,0
1,8 jaar
1,8 jaar
3652
99 (2,7%)
3553
(97,2%)
3735
175 (4,7%)
3560
(95,3%)
2895
79 (2,7%)
2816
(97,3%)
2851
111 (3,9%)
2%
50
1,2%
83
2704
(96,1%)
DVT: Diep veneuze trombose
AF: Atrium fibrilleren
PE: pulmonale embolie
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis
ARR: Absolute Risco Reductie
Veneuze trombose
 Er moeten 53 patiënten met apixaban behandeld worden gedurende 12 maanden, om 1 event
meer te voorkomen dan met enoxaparine/warfarine (Geldhof et al., 2014 en Sharma et al., 2015)
 Er moeten 13 patiënten behandeld worden met apixaban gedurende 1,8 jaar, om 1 event meer
te voorkomen dan met warfarine of aspirine (Sardar et al., 2014)
Beroerte/systemische embolie
 Er moeten 50 patiënten behandeld worden met apixaban gedurende 1,8 jaar, om 1 event meer
te voorkomen dan met warfarine of aspirine (Sardar et al., 2014).
 Er moeten 83 patiënten behandeld worden met apixaban gedurende 1,8 jaar, om 1 event meer
te voorkomen dan met warfarine (Sharma et al., 2015).
Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? (alleen van toepassing bij
geneesmiddelen die ter preventie worden voorgeschreven)
De time to benefit voor apixaban is bij ouderen lastig te bepalen, omdat er verschillende
referentiemiddelen zijn gebruikt in de studies (warfarine/ aspirine), maar geen placebo.
Voor veneuze trombose is de time to benefit 12 maanden of minder.
De time to benefit voor de preventie van beroerte/ systemische embolie kan al bij ongeveer 1 jaar
worden bereikt. De kortste studieduur die effect liet zien is 1,1 jaar.
Conclusie Ephor - effectiviteit
Apixaban is niet inferieur voor patiënten van 75 jaar in ouder in de preventie van veneuze trombose en
beroerte/systemische embolie, in vergelijking met de controle (enoxaparine/ warfarine/ aspirine). Er zijn
weinig studiedata die apixaban alleen vergelijken met warfarine. De vergelijking van apixaban met
gecombineerde middelen of verschillende middelen, waaronder aspirine, toevoeging van data uit een
fase II trial, de kleine onderzoeksgroepen en het lage aantal events beïnvloeden de betrouwbaarheid van
de uitkomsten. De number needed to treat getallen om 1 event extra met apixaban, in vergelijking tot de
andere middelen, te voorkomen zijn hoog.
72
Beoordelingsmodel - Apixaban
Veiligheid
Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze
vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm.
Tabel 3 toont de vergelijkende studies met apixaban qua veiligheid.
Tabel 3 – overzicht van RCTs die apixaban vergeleken hebben qua veiligheid – ernstige bloedingen
Studie
Indicatie
Duur
Behandeling
Sharma et
al., 2015
Geldhof et
al., 2014
AMPLIFY:
acute VTE
≥ 18 jaar
6 mnd.
apixaban, 10 mg 2dd
voor 7 weken, daarna
5mg 2dd voor 6 mnd.
398
Aantal
bloedingen
bij
patiënten
≥ 75 jaar
4
enoxaparin 5 dagen,
gevolgd door warfarine
INR 2,0-3,0 voor 6
mnd.
370
16
apixaban, 5 mg 2dd
2836
151
warfarine dd INR: 2,03,0
2819
224
apixaban, 10 mg 2dd
voor 7 weken, daarna
5mg 2dd voor 6 mnd.
Totaal: 3234
Totaal: 155
warfarine dd INR: 2,03,0
apixaban, 5 mg 2dd
Totaal: 3189
Totaal: 240
2542
151
warfarine 2,0 mg,
aangepast tot een INR
van 2,5 (streefgebied:
2,0-3,0)
/aspirine 81-324 mg
dd, tot 156 weken.
2393
224
apixaban, 5 mg 2dd
909
26
warfarine 2,0 mg,
aangepast tot een INR
van 2,5 (streefgebied:
2,0-3,0)
/aspirine 81-324 mg
dd, tot 156 weken.
983
24
Totaal: 3451
Totaal: 177
AMPLIFY
ARISTOTLE
768 patiënten ≥
75 jaar
ARISTOTLE : AF
en een of meer
risico factoren
op beroerte
≥ 18 jaar
AMPLIFY &
ARISTOTLE
samengevoe
gd
Indicatie VTE en
AF
Sardar et al.,
2014
ARISTOTLE : AF
en een of meer
risico factoren
op beroerte
≥ 18 jaar
ARISTOTLE
AVERROES
4935 patiënten
>75 jaar
7164 patiënten
65–75 jaar
AVERROES:
paroxismale, of
persistente AF
≥ 50 jaar
ARISTOTLE &
1892 patiënten
>75jaar
2032 patiënten
1,8 jaar
1,8 jaar
1,1 jaar
apixaban, 5 mg 2dd
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
OR (95% BI)
Definitie
bloedingen
0,27
(0,11-0,66)
Ernstige
bloedingen
0,65
(0,53-0,81)
Totaal:
0,63
(0,51-0,77)
0,61
(0,49-0,76)
Ernstige of
klinisch
relevante
bloedingen
1,18
(0,67-2,06
Totaal: 0,80
73
AVERROES
samengevoe
gd
65–75 jaar
(0,43-1,51)
warfarine 2,0 mg,
aangepast tot een INR
van 2,5 (streefgebied:
2,0-3,0)
/aspirine 81-324 mg
dd, tot 156 weken.
Totaal: 3376
Totaal: 248
VTE: Veneuze trombo-embolie
AF: atrium fibrilleren
SE: Systemische embolie
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis
Veneuze trombose
Bij de behandeling van oudere patiënten met atriumfibrilleren verminderde apixaban significant het
risico op ernstige bloedingen in vergelijking met warfarine bij patiënten van 75 jaar en ouder in de
AMPLIFY RCT (Geldhof et al., 2014, Sharma et al., 2015). Bij de samenvoeging van AMPLIFY en ARISTOTLE
komen bij het gebruik van apixaban in vergelijking met warfarine ook minder bloedingen voor (OR: 0,63
95% BI 0,51-0,77) (Sharma et al., 2015).
Beroerte of systemische embolie
Voor de preventie van beroerte of systemische embolie bij ouderen van 75 jaar en ouder is het risico op
ernstige bloedingen of klinisch relevante bloedingen bij het gebruik van apixaban niet groter in
vergelijking met conventionele therapie (OR 0,80 95% BI 0,43-1,51) (Sardar et al., 2014).
Diverse bloedingen
Door Sharma et al. (2015) zijn op basis van gegevens uit klinische trials de kans op diverse bloedingen die
voorkomen bij patiënten van 75 jaar en ouder in vergelijking met de totale populatie beschreven. Deze
onderzoeken staan niet in de tabel, maar zijn hieronder per soort bloeding beschreven:
 Gastro-intestinale bloedingen: In een cohortstudie in de praktijk is apixaban is geassocieerd met
een statistische significant verlaagd risico op een gastro-intestinale bloeding (HR 0,51 95% BI
0,37-0,70) in vergelijking met warfarine (Yao et al., 2016).
 Intracraniale bloeding: Bij ouderen is er een significante vermindering in risico op intracraniale
bloed ingen voor apixaban (OR 0,38 95% BI 0,24–0,59) in vergelijking met warfarine (Sharma et
al., 2015). In een cohortstudie in de praktijk is apixaban is geassocieerd met een statistische
significant verlaagd risico op intracraniale bloeding volgens Yao et al. (2016) (HR 0,24 95% BI
0,12-0,50) en Larsen et al. (2016) (HR 0,72 95% BI 0,40-1,30), in vergelijking met warfarine.
 Ernstige en klinisch relevante bloedingen: voor ouderen is het risico significant verminderd voor
apixaban op ernstige 0,63 (0,51-0,77) en klinisch relevante bloedingen (OR 0,64 95% BI 0,54-0,76)
in vergelijking met warfarine (Sharma et al., 2015).
 Dodelijke bloedingen: Voor ouderen is het risico op dodelijke bloedingen niet significant
verschillend voor apixaban in vergelijking met warfarine (OR 0,80 95% BI 0,22-2,94) (Sharma et
al., 2015).
Number needed to harm
De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1
schadelijk event te veroorzaken. Hiervoor zijn alleen de studies geïncludeerd, die langer dan 3 maanden
hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine.
74
Beoordelingsmodel - Apixaban
De meeste studies vergelijken apixaban niet met placebo, daardoor kan de number needed to harm
(NNH) niet worden bepaald. Alleen Sardar et al. (2014) heeft apixaban met warfarine/aspirine
vergeleken, zodat hiervoor de NNH is berekend, zie tabel 4.
Tabel 4: Number needed to harm voor apixaban vergeleken met warfarine
Studie
Behandeling
Tijdsduur
≥ 75 jaar
Sardar et
al., 2014
apixaban, 5 mg 2dd
1,8 jaar
Indicatie
AF
warfarine 2,0 mg,
aangepast tot een INR
van 2,5 (streefgebied:
2,0-3,0)
/aspirine 81-324 mg dd,
tot 156 weken.

Aantal
patiënten
3451
Aantal
patiënten
bloeding
≥ 75 jaar
177 (5,2%)
Aantal
patiënten
geen bloeding
≥ 75 jaar
3274 (94,8%)
3376
248 (7,3%)
3128 (92,7%)
Verschil
bloeding bij
behandeld/
controle ARR
2,1%
Number
needed to
harm
48
Er moeten 48 patiënten met apixaban behandeld worden gedurende meer dan 1,8 jaar, om 1
schadelijk event (ernstige of klinisch relevante bloedingen) minder te veroorzaken dan met
warfarine/aspirine (Sardar et al., 2014).
Veiligheid in de algemene populatie
SPC Apixaban: De veiligheid van apixaban ter preventie van beroerte en systemische embolie bij
volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) en een of meer additionele risicofactoren
zoals: voorafgaande beroerte of TIA (transiënte ischemische aanval), leeftijd ≥ 75 jaar, hypertensie,
diabetes mellitus, symptomatisch hartfalen (NYHA klasse ≥ II) is in twee klinische programma’s
aangetoond:
 ARISTOTLE: apixaban versus warfarine
Gedurende 20 maanden werden 18.201 patiënten (gemiddelde leeftijd 69,1 jaar) blootgesteld
aan 5 mg of 2,5 mg apixaban tweemaal daags. De controle groep kreeg warfarine toegediend
(INR 2,0-3,0).
In deze studie bereikte apixaban statistisch significant superioriteit vergeleken met warfarine in
de preventie van ernstige bloedingen (HR 0,69 95% BI 0,60-0,80) en overlijden (HR 0,89 95% BI
0,80-1,00).
 AVERROES: apixaban versus acetylsalicylzuur
Gedurende 14 maanden werden 5.598 patiënten (gemiddelde leeftijd 69,9 jaar) blootgesteld aan
5 mg of 2,5 mg apixaban tweemaal daags. De controle groep kreeg acetylsalicylzuur toegediend,
eenmaal daags 81 mg, 162 mg, 243 mg of 324 mg.
Er was geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige bloedingen (HR 1,54 95%
BI 0,96-2,45) tussen apixaban en acetylsalicylzuuracetylsalicylzuur.
 AMPLIFY: apixaban versus enoxaparine/warfarine
In deze studie zijn 5.395 patiënten (gemiddelde leeftijd 56,9 jaar) blootgesteld aan apixaban 5
mg tweemaal daags gedurende 6 maanden, of aan enoxaparine 1 mg/kg tweemaal daags
subcutaan, gedurende minstens 5 dagen (tot INR ≥ 2) en warfarine (INR 2,0-3,0) oraal gedurende
6 maanden. Apixaban is statistisch superieur aan enoxaparine/warfarine in de preventie van
ernstige bloedingen (RR 0,31, 95% BI 0,17-0,55).
75
Beoordelingsmodel - Apixaban

AMPLIFY-EXT: apixaban versus warfarine/aspirine
In deze studie zijn 2.482 patiënten (gemiddelde leeftijd 56,7 jaar) blootgesteld aan 2,5 mg of 5
mg apixaban tweemaal daags oraal, of als controle: warfarine/ aspirine gedurende 12 maanden
na afronden van 6 tot 12 maanden van initiële behandeling met anticoagulantia.
Apixaban is in beide doseringen: 2,5 mg tweemaal daags (RR 0,49 95% BI 0,09-2,64) en 5 mg
tweemaal daags (RR 0,25 95% BI 0,03-2,24) niet statistisch verschillend van de placebo.
Lareb
Via Lareb ontvingen we informatie over het aantal bijwerkingen bij patiënten van 75 jaar en ouder.
Op 14 december 2015 zijn voor apixaban 45 meldingen bij ouderen gemeld, waarvan 13 ernstige
meldingen. De eerste melding stamt uit 2013.
Tabel 5 - totaal aantal meldingen bij Lareb op apixaban
Apixaban
Aantal meldingen
85
Waarvan ernstige meldingen
29
Aantal meldingen (71 jaar en ouder)
45
Waarvan ernstige meldingen (71 jaar en ouder)
13
2013
Jaar van eerste melding (71 jaar en ouder)
Geneesmiddeleninteractie en neusbloeding zijn bij ouderen het meest gemeld als bijwerking.
Tabel 6 - Lareb meldingen op apixaban bij patiënten van 71 jaar en ouder
Bijwerking
Geneesmiddeleninteractie
Neusbloeding (epistaxis)
Aantal meldingen (71 jaar
en ouder)
4
3
Conclusie Ephor - veiligheid
Apixaban is voor patiënten van 75 jaar en ouder minstens zo veilig in vergelijking met de controle
(warfarine/ aspirine, enoxaparine) en geeft mogelijk minder ernstige bloedingen. Deze gegevens zijn op
basis van data van klinische trials. De vraag is of dit in de dagelijkse praktijk ook zo is.
Bij Lareb zijn meldingen ontvangen van bijwerkingen bij apixaban, waarvan ongeveer de helft bij
ouderen is gemeld. De meest gemelde bijwerking bij ouderen zijn geneesmiddeleninteractie en
neusbloeding.
76
Beoordelingsmodel - Apixaban
Interacties
Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s
opleveren?
KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties: Ja/Ja
 Apixaban + Inductoren
 Apixaban + Ketoconazol/Diltiazem
 NOACs en NSAIDs
 Telaprevir + gecontraindiceerde middelen
 Cobicistat + let op middelen
 Dasabuvir/Viekirax + let op middelen
 Ritonavir + gecontraindiceerde middelen
 Lopinavir + gecontraindiceerde middelen
 Bocepravir + gecontraindiceerde middelen
 Simeprevir + let op middelen
 Efavirenz + 'let op effectiviteit middelen'
 Etravirine + 'let op effectiviteit middelen'
 Nevirapine + 'let op effectiviteit middelen'
De SPCs van apixaban (2,5 mg, 5 mg) vermelden belangrijke geneesmiddelen interacties met:
 Antistollingsmiddelen, plaatjesaggregatieremmers en NSAID’s: Als gevolg van een verhoogd
bloedingsrisico is gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen gecontra-indiceerd.
Gelijktijdige toediening van apixaban wordt niet aangeraden met middelen die met ernstige
bloedingen worden geassocieerd zoals: trombolytische middelen, GPIIb/IIIareceptorantagonisten, thiënopyridinen (bijv. clopidogrel), dipyridamol, dextran en sulfinpyrazon.
Gelijktijdig gebruik met plaatjesaggregatieremmers, verhoogt het risico op bloedingen.
Na een operatie wordt het gelijktijdige gebruik van plaatjesaggregatieremmers en apixaban niet
aanbevolen.
Bij patiënten met atriumfibrilleren en aandoeningen waarbij antistollingsbehandeling met een of
meer middelen nodig is, dient een nauwkeurige afweging plaats te vinden van de potentiële
voordelen tegen de potentiële risico's voordat deze behandeling gecombineerd wordt met
apixaban.
Voorzichtigheid is vereist bij de gelijktijdige toediening van apixaban met NSAID’s, waaronder
acetylsalicylzuur, bij oudere patiënten vanwege een mogelijk hoger bloedingsrisico.
 Het gebruik van apixaban wordt niet aangeraden bij patiënten die gelijktijdig systemisch worden
behandeld met sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-glycoproteine (P-gp), zoals azole
antimycotica (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) en hivproteaseremmers (bijv. ritonavir). Bij patiënten die gelijktijdige systemische behandeling met
sterke inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp krijgen, zijn de volgende aanbevelingen van
toepassing:
- voor de preventie van VTE bij electieve heup of knievervangingsoperatie, voor de preventie van
beroerte en systemische embolie bij patiënten met NVAF en voor de preventie van herhaalde
DVT en PE dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
- voor de behandeling van DVT en PE dient apixaban niet te worden gebruikt omdat de
werkzaamheid verminderd kan zijn.
 Van werkzame bestanddelen die niet worden beschouwd als sterke remmers van zowel CYP3A4
77
Beoordelingsmodel - Apixaban


als Pgp, (bijv. diltiazem, naproxen, amiodaron, verapamil, kinedine), wordt verwacht dat ze de
plasmaconcentraties van apixaban in mindere mate verhogen.
Er is geen dosisaanpassing voor apixaban nodig bij gelijktijdige toediening met minder krachtige
remmers van CYP3A4 en/of P-gp.
Gelijktijdige toediening van apixaban met rifampicine, een sterke inductor van zowel CYP3A4 als
Pgp, leidde tot een afname van ongeveer 54% en 42% in respectievelijk de gemiddelde AUC en
de gemiddelde Cmax van apixaban. Het gelijktijdige gebruik van apixaban met andere sterke
CYP3A4- en P-gp-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan
ook leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van apixaban. Er is geen dosisaanpassing voor
apixaban nodig tijdens gelijktijdige behandeling met dergelijke middelen.
Actieve kool: Het toedienen van actieve kool vermindert de blootstelling aan apixaban
Conclusie Ephor - interacties
De werking van apixaban kan worden versterkt of verzwakt door verschillende middelen. Het
interactiepotentieel is middelgroot.
Contra-indicaties
Zijn er belangrijke contra-indicaties?
KNMP Kennisbank Contra-indicaties: Ja/Ja
 Stollingsstoornis - Antithrombotica kunnen bij patiënten met een stollingsstoornis het risico op
bloedingscomplicaties verhogen
 Hersenbloeding (CVA) - Antithrombotica kunnen het risico op een hersenbloeding verhogen
 Hemodialyse - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op hemodialyse wordt
nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed door de nierfunctie
 Dialyse peritoneaal - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op
hemodialyse wordt nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed
door de nierfunctie
 Ulcus pepticum - Antistollingsmiddelen verlengen de stollingstijd waardoor een bloeding bij een
bloedend ulcus moeilijk te stoppen is
 Porfyrie - Er is onvoldoende onderbouwing voor de veiligheid van dit geneesmiddel bij porfyrie
 Hypertensie - Antithrombotica kunnen het risico op intracraniale bloedingen vergroten.
Hypertensie verhoogt dit risico ook. Samen kan dit risico extra verhoogd zijn. Het is daarom van
belang dat de bloeddruk goed onder controle is
De SPCs van apixaban (2,5 mg en 5 mg) vermelden belangrijke contra-indicaties bij:
 Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen
 Actieve klinisch significante bloedingen
 Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico
 Laesie of aandoening indien beschouwd als een verhoogde risicofactor voor ernstige bloedingen.
Hieronder kunnen huidige of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg,
recente operatie aan hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniale bloeding,
aanwezigheid van of verdenking van oesofageale varices, arterioveneuze malformaties,
vasculaire aneurysma's of ernstige vasculaire afwijkingen in de hersenen of in het ruggenmerg
vallen
78
Beoordelingsmodel - Apixaban

Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals ongefractioneerde heparine,
laag moleculair gewicht heparine (enoxaparine, dalteparine etc.), heparinederivaten
(fondaparinux etc.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, rivaroxaban, dabigatran etc.),
behalve in het specifieke geval van veranderen van anticoagulans of indien ongefractioneerde
heparine wordt gegeven in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of
arteriële katheter open te houden.
Conclusie Ephor – contra-indicaties
Bij het gebruik van apixaban moet rekening worden gehouden met diverse contra-indicaties.
Farmacokinetische beoordeling
Studies naar de farmacokinetiek bij enkelvoudige dosering zijn beschikbaar voor apixaban, waarbij
gegevens van de subpopulatie van 65 jaar en ouder geanalyseerd zijn.
Apixaban wordt niet uitgebreid gemetaboliseerd in de mens. Apixaban induceert of remt niet
cytochroom P450 (CYP) enzymen en interfereert ook niet met het transport van P-gp substraten.
Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie?
Apixaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij de maximale concentraties binnen 3 tot 4 uur na
tabletinname voorkomen. Apixaban bindt voor ongeveer 87% aan plasma-eiwit.
Apixaban heeft een totale klaring van ongeveer 3,3 l/uur en een halfwaardetijd van ongeveer 12 uur.
Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie?
Voor alle NOACs is bij een eerste uitgifte het van belang om de nierfunctie te bepalen. Er zijn
doseringsaanpassingen nodig bij (ernstig) verminderde nierfunctie.
Van de bij mensen toegediende dosis apixaban werd ongeveer 25% teruggevonden als metabolieten,
waarbij het merendeel werd teruggevonden in de feces. Ongeveer 27% van de totale klaring van
apixaban is terug te voeren op renale excretie.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie.
Beperkte klinische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 –
29 ml/min) toont aan dat apixaban plasmaconcentraties zijn verhoogd bij deze patiënten. Dit kan leiden
tot een verhoogd bloedingsrisico.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) zijn de volgende
aanbevelingen van toepassing:
- voor de preventie van VTE bij electieve knie- of heupvervangingsoperatie, voor de
behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE, dient
apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
- voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met NVAF dienen patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal
daags te krijgen.
Patiënten met serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l, in combinatie met een leeftijd ≥ 80 jaar of
een lichaamsgewicht ≤ 60 kg, dienen ook de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen.
Omdat er geen klinische ervaring is bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min of bij
patiënten die dialyse ondergaan, wordt apixaban niet aangeraden bij deze patiënten.
79
Beoordelingsmodel - Apixaban
Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte?
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling: NOACs hebben een smalle therapeutische breedte.
Conclusie Ephor – Farmacokinetiek
Apixaban heeft een gemiddelde halfwaardetijd. Voor patiënten met een lichte of matig verminderde
nierfunctie zijn geen doseringsaanpassingen nodig, maar dit is wel nodig bij een ernstig verminderde
nierfunctie. Apixaban heeft een grotere therapeutische breedte dan vitamine k-antagonisten.
Farmacodynamische neveneffecten beoordeling
Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie)
Duizeligheid kan optreden als gevolg van een bloeding. Op theoretische gronden zou hierdoor het
valrisico kunnen worden verhoogd.
Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen?
Nee
Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico)
Een hogere leeftijd kan gepaard gaan met een verhoogd bloedingsrisico. Toediening van apixaban dient
te worden stopgezet als ernstige bloeding optreedt. Er is geen antidotum beschikbaar.
Wanneer apixaban wordt gebruikt ter voorkoming van trombo-embolieën zijn de meest (0,1-10%)
voorkomende bijwerkingen anemie (lage aantallen rode bloedcellen), bloedingen, kneuzingen (blauwe
plekken).
Bij gebruik ter voorkoming van beroertes of systemische embolie zijn de meest voorkomende
bijwerkingen neusbloedingen, kneuzingen, bloed in de urine, blauwe plekken en bloedingen, met name
in darmen ogen, endeldarm en tandvlees.
Wanneer apixaban wordt gebruikt voor de behandeling van diepe veneuze trombose en longembolie en
preventie van een herhaald optreden van diepe veneuze trombose en longembolie, zijn de meest
voorkomende bijwerkingen bloedingen, blauwe plekken, kneuzingen, neusbloedingen, bloedingen in
darm, endeldarm of tandvlees en bloed in de urine.
Apixaban mag niet worden gebruikt bij patiënten die actieve bloedingen hebben of een leveraandoening
die tot problemen met de bloedstolling en een verhoogd risico op bloedingen leidt.
80
Beoordelingsmodel - Apixaban
Apixaban mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met aandoeningen die een risico op ernstige
bloeding inhouden, zoals een darmzweer, of door patiënten die met andere antistollingsgeneesmiddelen
worden behandeld, behalve in specifieke omstandigheden.
Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie?
Soms (0,1-1%) of zelden (<0,1%) kan een bloeding in de hersenen optreden.
Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering,
maagbezwaren)
Wanneer apixaban wordt gebruikt ter voorkoming van trombo-embolieën, was een vaak (0,1-10%)
voorkomende bijwerking misselijkheid.
Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of Cmax van apixaban 10 mg. Apixaban kan daarom
met en zonder voedsel worden ingenomen.
Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten
Apixaban heeft als bijwerking duizeligheid, wat theoretisch het valrisico kan verhogen. Apixaban heeft
als vaak voorkomende bijwerking misselijkheid, wat invloed kan hebben op de voedselinname. De
bloedingen als bijwerking zijn bij veiligheid nader beschreven.
Ervaring
Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie?
Apixaban 2,5 mg en 5 mg zijn beide geregistreerd voor de indicaties:
 Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (nvAF), met een of meer risicofactoren, zoals een eerdere beroerte of
transiënte ischemische aanval (TIA); leeftijd ≥ 75 jaar; hypertensie; diabetes mellitus;
symptomatisch hartfalen (NYHA klasse ≥ II).
 Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE) en preventie van
herhaalde DVT en PE bij volwassenen.
Apixaban 2,5 mg is geregistreerd voor de indicatie:
 Preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangingsoperatie hebben ondergaan.
Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele
behandelrichtlijnen gegeven?
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling: NOACs hebben een smalle therapeutische breedte. De zorg
rondom de patiënten die een NOAC gebruiken, komt overeen met de zorg voor patiënten die VKA
gebruiken. Een verschil is dat bij een NOAC het klinische effect niet meer routinematig gecontroleerd
hoeft te worden, hierdoor vervalt de rol van de trombosedienst in de ketenzorg. De NOACs worden in
vaste doseringen voorgeschreven, zodat INR-controles niet meer nodig zijn.
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (2015): Het kan bij ouderen bijzonder moeilijk zijn om de
beslissing te maken om te starten met anticoagulantia, vanwege een verhoogd bloedingsrisico en een
hoog risico op VTE. Er ontbreken modellen waarin de verschillende risicofactoren ten opzichte van elkaar
zijn afgewogen. Per patiënt zal moeten worden bepaald of tromboseprofylaxe zal moeten worden
toegepast.
81
Beoordelingsmodel - Apixaban
Voor de initiële behandeling wordt gestart met subcutane laagmoleculairgewichtheparine-injecties
(LMWH) en met een vitamine K-antagonist (acenocoumarol of fenprocoumon) voor de lange termijn
behandeling. Het voorschrijven van een NOAC wordt vanwege de onbekendheid van de risico’s van deze
middelen, omdat ze nog betrekkelijk kort op de markt zijn en er weinig ervaring in de eerste lijn mee is,
niet aanbevolen. Bij een duidelijke voorkeur voor NOACs, moet de patiënt (eenmalig) een internist
consulteren.
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (2013): De voorkeur bij atriumfibrilleren wordt gegeven aan vitamine Kantagonisten, vanwege de jarenlange ervaring met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid. Voor
NOACs ontbreken de lange termijn gegevens voor effectiviteit en veiligheid, met name bij patiënten met
mulitple comorbiditeit. NOACs kunnen worden overwogen bij patiënten die aan alle volgende
voorwaarden voldoen: de patiënt is jonger dan 80 jaar, heeft relatief weinig comorbiditeit, een goede
nierfunctie (GFR >50 ml/min) en is in staat tot goede therapietrouw.
Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten?
Apixaban is sinds 18 mei 2011 internationaal op de markt.
Tabel 7 - totaal aantal gebruikers van apixaban (mannen en vrouwen) in 2014
Werkzame stof
65-70 jaar
70-75 jaar
≥ 75 jaar
959
1.623
Apixaban
1.095
Conclusie Ephor – Ervaring
Apixaban is recent op de markt, zodat de effecten en bijwerkingen op de lange termijn nog niet bekend
zijn. Daarnaast ontbreekt een specifiek antidotum. Dit middel wordt daarom nog niet geadviseerd door
de richtlijnen.
Gebruiksgemak
Zorg instituut Nederland rapport – Apixaban: Een voordeel van apixaban ten opzichte van de LMWH’s en
fondaparinux is de orale toedieningsvorm. Ten opzichte van de vitamine K-antagonisten is een voordeel
een gunstiger interactieprofiel en het niet noodzakelijk zijn van laboratoriumcontroles.
Nadelen zijn het ontbreken van een specifiek antidotum. De beperkte ervaring zorgt ervoor dat de
effecten en bijwerkingen op de lange termijn nog niet zijn vastgesteld.
Doseringsfrequentie
Tabel 8 - dosering van apixaban per indicatie
Apixaban
Doseringsschema
Behandeling van DVT of PE
Preventie van herhaalde DVT
en/of PE na afronden van 6
maanden behandeling van DVT of PE
10 mg tweemaal daags gedurende de
eerste 7 dagen
gevolgd door 5 mg tweemaal daags
2,5 mg tweemaal daags
Maximale dagelijkse
dosering
20 mg
10 mg
5 mg
82
Beoordelingsmodel - Apixaban
De duur van de totale behandeling dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van
het behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen. Onderzoek naar toediening van apixaban bij
ouderen is nog niet bestudeerd. De bijsluiter vermeld voor ouderen dat toediening van apixaban met
aspirine een verhoogd risico op bloedingen kan veroorzaken en dat voor patiënten van 80 jaar en ouder
een aangepaste dosering van toepassing is. Studies naar medicatie fouten, zoals fouten in de dosering
van apixaban, werden niet gevonden.
Toedieningsvorm
Tabletten (filmomhuld).
Fijnmalen: ja
Conclusie Ephor – gebruiksgemak
Apixaban is oraal toe te dienen. Vergeleken met vitamine K-antagonisten is er een tweemaal daagse
vaste dosering en ontbreekt de noodzaak van routinematige controles bij de trombosedienst. Apixaban
mag fijngemalen worden.
Referenties
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC
Eliquis 2,5 mg/5 mg filmomhulde tabletten - EU/1/11/691/001-015 – Datum van goedkeuring 18 mei
2011
College voor zorgverzekeringen rapport – GVS-rapport 13/05 apixaban (Eliquis®) Graaf van der M.
datum: 4 februari 2013.
European Public Assessment Report (EPAR) – Apixaban - Eliquis - EMA/439534/2014 EMEA/H/C/002148 - laatst bijgewerkt in 09-2014.
Farmacotherapeutisch Kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl
Geldhof V, Vandenbriele C, Verhamme P, Vanassche T. Venous thromboembolism in the elderly: efficacy
and safety of non-VKA oral anticoagulants. Thrombosis Journal 2014;12:21.
Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling 2.0 (LSKA): KNMP website:
http://www.knmp.nl/patientenzorg/samenwerking/landelijke-standaard-keten-antistolling-2-0-lska
Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen - Werkgroep NOACs van de
wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten. 9 november 2012. website:
http://www.demedischspecialist.nl/nieuws/leidraad-voor-zorgvuldige-introductie-nieuweantistollingsmiddelen
Larsen, T. B., Skjøth, F., Nielsen, P. B., Kjældgaard, J. N., & Lip, G. Y. (2016). Comparative effectiveness
and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation:
propensity weighted nationwide cohort study. BMJ, 353, i3189.
83
Beoordelingsmodel - Apixaban
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (Tweede partiële herziening). Huisarts Wet 2013;56(8):392-401.
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (Eerste herziening): Oudega R, Van Weert H, Stoffers HEJH,
Sival PPE, Schure RI, Delemarre J, Eizenga WH. Huisarts Wet 2015;58(1):26-35.
Sardar P, Chatterjee S, Chaudhari S, Lip GYH. New Oral Anticoagulants in Elderly Adults: Evidence from
a Meta-Analysis of Randomized Trials. 2014; 62:857–864.
Sharma M, Cornelius VR., Patel JP., Davies JG., Molokhia M. Efficacy and Harms of Direct Oral
Anticoagulants in the Elderly for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation and Secondary Prevention of
Venous Thromboembolism. Circulation. 2015;132:194-204.
Yao, X., Abraham, N. S., Sangaralingham, L. R., Bellolio, M. F., McBane, R. D., Shah, N. D., & Noseworthy,
P. A. (2016). Effectiveness and Safety of Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban Versus Warfarin in
Nonvalvular Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc, 5(6), e003725.
Zorg instituut Nederland rapport Apixaban: Farmacotherapeutisch rapport apixaban (Eliquis®) bij de
indicatie preventie van beroerte of systemische embolie bij patiënten met nietvalvulair atriumfibrilleren
(nvAF) met één of meer risicofactoren. Graaff van der M. Vastgesteld in de CG-vergadering van 04
februari 2013
84
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Dabigatran
Werkzaamheid/ effectiviteit
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de
kwetsbare oude patiënt?
Voor dabigatran zijn diverse studies beschikbaar die bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn uitgevoerd. Voor
de omschrijving van de onderzoeken wordt verwezen naar bijlage V.
Aantal ouderen in de onderzoeken
De (sub)populatie van oudere patiënten is in sommige onderzoeken specifiek geanalyseerd. Per
onderzoek is een deel van de patiënten ouder dan 75 jaar:
RE-COVER I&II RCTs: 259 patiënten ≥ 75 jaar (Geldhof et al., 2014)
REMEDY RCT: 259 patiënten > 75 jaar en 591 patiënten 65-75 jaar (Sardar et al., 2014)
RE-LY RCT: 7188 patiënten > 75 jaar (Sharma et al., 2015)
Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van dabigatran. Onder de kolom ‘indicatie’ is vermeld hoeveel
oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of
comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is in deze onderzoeken niet bestudeerd.
Er zijn een paar onderzoeken die na toelating op de markt voor dabigatran de effectiviteit en veiligheid
verder gaan onderzoeken (clinicaltrials.gov).
Tabel 1: overzicht van studies die dabigatran vergelijken qua effectiviteit
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Sharma et al.,
2015
Geldhof et al.,
2014
6 mnd.
Acuut
symptomatisch
proximaal DVT
of PE
dabigatran 110
mg/150 mg 2dd
253
Effectiviteit
(aantal
events)
patiënten
≥ 75 jaar
3
warfarine dd INR:
2,0-3,0
276
5
dabigatran
150 mg 2dd
140
0
259 patiënten
> 75 jaar
591 patiënten
65-75 jaar
warfarine dd INR:
2,0-3,0
119
0
Knievervangings
operatie
dabigatran, 150 mg
dd
104
43
enoxaparine 40 mg
sc.injectie
99
40
dabigatran, 150 mg
dd
113
6
Recover
studies
(gepooled)
Sardar et al.,
2014
6 mnd.
97
dagen.
VTE
RE-MODEL
RE-NOVATE
OR (95% BI)
Definitie
effectiviteit
0,66
(0,16- 2,66)
Recidief VTE
Niet te
bepalen
Recidief VTE
RR 1,02
(0,73-1,42)
VTE totaal
en alle
oorzaken
voor sterfte
529 patiënten ≥
75 jaar
REMEDY
Wolowacz et
al., 2010
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
3 mnd.
Heupvervanging
soperatie
RR 0,34
(0,14-0,82)
85
Patiënten > 75
jaar
Sardar et al.,
2014
2 jaar
Non-valvulair AF
7188 patiënten
> 75 jaar
RE-LY
Sharma et al.,
2015
RE-LY
2 jaar
AF
7188 patiënten
> 75 jaar
enoxaparine 40 mg
sc.injectie
dabigatran, 110 mg
2dd/ 150 mg 2dd
114
18
4828
156
warfarine dd INR:
2,0-3,0
dabigatran, 150 mg
2dd
2360
101
2466
69
warfarine dd INR:
2,0-3,0
2423
101
dabigatran 110 mg
2dd
2349
87
2423
101
0,75
(0,58-0,96)
Beroerte/
SE
0,66
(0,49-0,90)
Beroerte/
SE
0,88
(0,63-1,02)
warfarine dd INR:
2,0-3,0
VTE: Veneuze trombo-embolie
SE: systemische embolie
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis
RR: Risk Ratio
Eindpunt recidief VTE – dabigatran 110 mg/150 mg 2dd*
Eindpunt beroerte/ systemische embolie – dabigatran 110 mg/150 mg 2dd
86
Eindpunt beroerte/ systemische embolie – dabigatran 150 mg 2dd
Eindpunt beroerte/ systemische embolie – dabigatran 110 mg 2dd
* Omdat Sharma et al. (2015) en Geldhof et al. (2014) dezelfde RCT beschrijven, is de uitkomst van één studie weergegeven. De OR
berekend met ADDIS kan iets afwijken tov. de berekende OR uit het onderzoeksartikel.
87
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Veneuze trombose
Voor dabigatran zijn door Sharma et al. (2015) en Geldhof et al. (2014) subgroep analyses gedaan voor
de patiënten van 75 jaar en ouder, waarbij geen significant verschil in effectiviteit werd aangetoond (OR
0,66 95% BI 0,16-2,66). Het statistisch onderscheidingsvermogen werd beperkt door het kleine aantal
van acht veneuze trombose events in deze subgroep. Bij de subgroep analyse is de heparine startfase
geëxcludeerd, wat de evaluatie van de veiligheid van dabigatran bij ouderen beperkt.
Volgens de studie van Sardar et al. (2014) is de effectiviteit van dabigatran (110 mg en 150 mg)
vergelijkbaar met warfarine, vanwege het ontbreken van VTE-events in beide groepen.
Het gebruik van dabigatran (150 mg) is voor patiënten ouder dan 75 jaar bij een totale
knievervangingsoperatie (RR 1,02 95% BI 0,73-1,42) en heupvervangingsoperatie (RR 0,34 95% BI 0,140,82) niet inferieur in vergelijking met enoxaparine (Wolowacz et al., 2010).
Beroerte of systemische embolie
Dabigatran blijkt volgens Sardar et al. (2014) effectiever in de preventie van beroerte of systemische
embolie bij ouderen, in vergelijking met conventionele therapie (OR 0,75 95% BI 0,58-0,96). Voor
ouderen van 75 jaar en ouder is een significante afname op het risico van beroerte of systemische
embolie aangetoond voor de hoge dosering met dabigatran 150 mg (OR: 0,66 95% BI 0,49-0,90). (Sharma
et al., 2015). Voor de lagere dosering van 110 mg, die bij ouderen wordt geadviseerd, werd geen statisch
significant verschil gevonden.
Tabel 2 bevat een overzicht van de retrospectieve studie van dabigatran.
Tabel 2: overzicht van retrospectieve studie die dabigatran vergelijken qua effectiviteit
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Dahl et al.,
2012
28-35
dage
n
Orthopedische patiënten
dabigatran 150
mg dd
dabigatran gemiddelde
leeftijd:
78,4±3,7 jaar
271 patiënten > 75 jaar:
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
213
Effectiviteit
(aantal events)
patiënten
≥ 75 jaar
10
208
12
76
4
80
4
76
1
80
0
OR
(95% BI)
Definitie
effectiviteit
0,81
(0,36-1,84)
VTE
1,06
(0,25-4,43)
DVT
enoxaparine 40
mg
enoxaparine: gemiddelde
leeftijd: 78,0±3,9 jaar
292 patiënten > 75 jaar
Saimovici
et al., 2013
90
dage
n
Heup of knie operatie
Gemiddelde leeftijd 74 (5)
jaar
dabigatran 150
mg dd
enoxaparine 40
mg
dabigatran 150
mg dd
Kan niet
worden
bepaald.
PE
enoxaparine 40
mg
88
AvgilTsadok et
al., 2015
24
mnd.
Indicatie AF
dabigatran 110
9548
Populatie studie op basis
mg/150 mg 2dd
van provinciale ziekenhuis
database (Maintenance
warfarine dd
32930
et Exploitation des Données INR: 2,0-3,0
pour l’Étude de la Clientèle
Hospitalière– Med-Echo) en
de provinciale arts/recepten
database (la Régie de
l’assurance maladie du
Quebec (RAMQ))
42478 patiënten ≥ 75 jaar
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: tweemaal dagelijkse dosis
HR: Hazard Ratio
Niet bekend
HR 1,05
(0,93-1,19)
Beroerte
Veneuze trombose
In een retrospectieve cohort studie bij orthopedische patiënten, is het gebruik van dabigatran 150 mg
(dagelijkse dosis) voor patiënten ouder dan 75 jaar even effectief als enoxaparine (OR 0,81 95% BI 0,361,84) (Dahl et al., 2012). Dabigatran is een effectieve keuze voor DVT profylaxe bij ouderen die na een
heup- of knie operatie thuiszorg in een klinische setting ontvingen (OR: 1,06 95% BI 0,25-4,43) (Saimovici
et al., 2013).
Beroerte of systemische embolie
Door Avgil-Tsadok et al. (2015) is een cohort studie naar het voorkomen van beroerte en bloedingen
uitgevoerd bij oudere patiënten die dabigatran gebruikten (ter preventie van beroerte of systemische
embolie) in vergelijking met patiënten die warfarine gebruikten. Bij ouderen verschilt het risico op een
beroerte niet significant tussen het gebruik van dabigatran (150 mg en 110 mg) of het gebruik van
warfarine. (HR 1,05 95% BI:0,93-1,19).
Graham et al. (2015) tonen bij ouderen aan (waarbij een onderscheid wordt gemaakt tussen mannen en
vrouwen) dat het risico op een ischemische beroerte niet significant verschillend is voor dabigatran in
vergelijking met warfarine. Bij patiënten van 75–84 jaar is het risico voor mannen (HR 0,98 95% BI 0,64–
1,51) en voor vrouwen (HR 0,89 95% BI 0,64–1,26). Voor de oudere patiënten van ≥85 jaar is het risico
voor mannen niet significant verschillend (HR 0,89 95% BI 0,41–1,90) maar voor vrouwen wel (HR 0,60
95% BI 0,40–0,91). Voor vrouwen van 85 jaar en ouder die dabigatran gebruiken is het risico op een
ischemische beroerte kleiner in vergelijking met mannen van dezelfde leeftijd en in vergelijking met
mannen/vrouwen in de leeftijd van 75-84 jaar.
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de
algemene populatie?
SPC Dabigatran: Er zijn twee grote klinische onderzoeken geweest naar de effectiviteit van dabigatran in
de preventie van VTE. Dit betrof patiënten die een electieve grote orthopedische operatie (knie- of heupvervangende operatie) ondergingen. Eindpunt voor deze onderzoeken was totaal aantal VTE (inclusief
pulmonale embolie, proximale en distale VTE symptomatisch en asymptomatisch) en mortaliteit door
alle oorzaken.
 RE-MODEL: Knievervangende operatie bij 2076 patiënten > 65 jaar, met een behandelingsduur
van 6-10 dagen. Patiënten kregen 75 of 110 mg dabigatran binnen 1-4 uur na de operatie
toegediend, en vervolgens dagelijks 150 mg of 220 mg. Of patiënten kregen enoxaparine 40 mg
toegediend op de dag van de operatie en vervolgens dagelijks na de operatie.
89
Beoordelingsmodel - Dabigatran

De analyse van de belangrijkste aantal VTE en VTE-gerelateerde mortaliteit voor dabigatran in
vergelijking met enoxaparine toont aan: dabigatran 220 mg: RR 0,78 (95% BI 0,48-1,27) en voor
dabigatran 150 mg: RR 1,09 (0,70-1,70).
RE-NOVATE: Heup vervangende operatie bij 3494 patiënten > 65 jaar, met een
behandelingsduur van 28-35 dagen. Patiënten kregen 75 of 110 mg dabigatran binnen 1-4 uur na
de operatie toegediend, en vervolgens dagelijks 150 mg of 220 mg. Of patiënten kregen
enoxaparine 40 mg toegediend op de dag van de operatie en vervolgens dagelijks na de
operatie.
De analyse van de belangrijkste aantal VTE en VTE-gerelateerde mortaliteit voor dabigatran in
vergelijking met enoxaparine toont aan: dabigatran 220 mg: RR 0,73 (95% BI 0,36-1,47) en voor
dabigatran 150 mg: RR 1,08 (0,58-2,01).
Zorg instituut Nederland rapport – Beoordeling uitbreiding indicatie dabigatran bij VTE:
Dabigatran heeft een therapeutische meerwaarde ten opzichte van de standaardtherapie
(laagmoleculair gewicht heparine gedurende 5 dagen en vervolgens vitamine K-antagonisten).
Dit betreft uitsluitend volwassenen van achttien jaar en ouder bij de behandeling van onder andere nonvalvulair atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren en de behandeling van diep veneuze trombose
(DVT) en pulmonale embolie (PE) en de preventie van recidief DVT en PE.
Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt?
De number needed to treat geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met dabigatran
ten opzichte van het middel waarmee het vergeleken is om 1 event meer te voorkomen gedurende de
studieperiode. Dit kan alleen worden berekend bij de studies die langer dan 3 maanden hebben
geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine.
Tabel 3: overzicht van studies naar dabigatran en number needed to treat
Studie
Indicatie
Behandeling
Tijdsduur
Sardar
et al.,
2014
VTE
dabigatran, 150 mg
2dd
6 mnd.
Sardar
et al.,
2014
Sharma
et al.,
2015
AF
AF
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
ziek
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
niet ziek
140
0 (0%)
140 (100%)
119
0 (0%)
119 (100%)
4828
415 (8,6%)
4413 (91,4%)
2360
532 (22,5%)
1828 (77,5%)
2466
69 (2,8%)
2397 (97,2%)
warfarine dd INR:
2,0-3,0
2423
101 (4,1%)
2322 (95,8%)
dabigatran, 110 mg
2349
87 (3,7%)
2262 (96,3%)
warfarine dd INR:
2,0-3,0
Dabigatran, 110 mg
2dd/ 150 mg 2dd
warfarine dd INR:
2,0-3,0
dabigatran, 150 mg
2dd
2 jaar
6 mnd.
Verschil
ziekte bij
behandel
/controle
ARR
Niet te
bepalen
Number
needed
to treat
13,9%
7
1,3%
77
0,4%
250
Niet te
bepalen
90
2dd
warfarine dd INR:
2423
101 (4,1%)
2,0-3,0
VTE: Veneuze trombo-embolie
AF: Atrium fibrilleren
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis
2322 (95,8%)
Veneuze trombose
 Wanneer patiënten behandeld worden gedurende 60 dagen, is er geen verschil tussen
behandelde patiënten versus de controle. (Sardar et al., 2014)
Beroerte/systemische embolie
 Er moeten 7 patiënten behandeld worden gedurende 2 jaar, om 1 event meer te voorkomen.
(Sardar et al., 2014)
 Hoge dosering: Er moeten 77 patiënten behandeld worden gedurende 6 maanden, om 1 event
meer te voorkomen.
Lage dosering: Er moeten 250 patiënten behandeld worden gedurende 6 maanden, om 1 event
meer te voorkomen (Sharma et al., 2015).
Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? (alleen van toepassing bij
geneesmiddelen die ter preventie worden voorgeschreven)
Voor de preventie van veneuze trombose is de time to benefit voor dabigatran 6 maanden, omdat op dat
tijdstip er voor beide onderzoeksgroepen geen events meer optreden.
In de preventie van beroerte en systemische embolie, is de time to benefit rond de 2 jaar of langer.
Conclusie Ephor – effectiviteit
Dabigatran is niet inferieur in vergelijking met warfarine voor de preventie van veneuze trombose. In de
preventie van beroerte of systemische embolie lijkt er voor dabigatran in vergelijking met warfarine een
trend richting effectievere preventie te zijn. Voor de hoge dosering met dabigatran 150 mg tweemaal
daags is een significante afname op het risico van beroerte of systemische embolie aangetoond. Voor de
lagere dosering van 110 mg tweemaal daags, die bij ouderen wordt geadviseerd, werd geen statisch
significant verschil gevonden. De gegevens zijn afkomstig uit klinische onderzoeken. Een retrospectieve
studie toont geen verschil in effectiviteit aan tussen dabigatran 110 mg en 150 mg tweemaal daagse
dosering in vergelijking met warfarine. De number needed to treat getallen om 1 event extra met
dabigatran, in vergelijking tot warfarine, te voorkomen zijn hoog.
91
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Veiligheid
Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze
vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm.
Tabel 4– overzicht van RCTs die dabigatran vergeleken heeft qua veiligheid – ernstige bloedingen
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Geldhof et al.,
2014
6 mnd.
Acuut
symptomatisc
h proximaal
DVT of PE
Dabigatran, 150
mg 2dd
RECOVER I&II
259 patiënten
≥ 75 jaar
Sharma et al.,
2015
6 mnd.
– 2 jaar
gepoolde
RECOVER studies
Re-LY (high dose)
RECOVER:
Acuut
symptomatisc
h proximaal
DVT of PE
259 patiënten
≥ 75 jaar
RE-LY: AF
7188
patiënten >
75 jaar
Samengevoegd:
Gepoolde
RECOVER studies
& RE-LY (hoge
dosering)
RE-LY (lage
dosering)
Wolowacz et al.,
2010
RE-MODEL
97
dagen.
Knievervangin
gsoperatie
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
231
Bloedingen bij
patiënten
≥ 75 jaar
8
warfarine dd INR:
2,0-3,0
262
10
dabigatran, 150
mg 2dd
231
22
warfarine dd INR:
2,0-3,0
262
33
dabigatran, 150
mg 2dd
231
8
warfarine dd INR:
2,0-3,0
262
10
dabigatran, 150
mg 2dd
2145
227
warfarine dd INR:
2,0-3,0
2088
188
dabigatran, 150
mg 2dd
Totaal:
2376
Totaal: 235
warfarine dd INR:
2,0-3,0
Totaal:
2350
Totaal: 191
dabigatran, 110
mg 2dd
2026
187
warfarine dd INR:
2,0-3,0
dabigatran, 150
mg dd
2088
188
134
2
enoxaparine 40
mg sc.injectie
149
3
OR (95%
BI)
Definitie
bloedingen
RR: 0,91
(0,37-2,19)
Ernstige
bloedingen
RR: 0,76
(0,47-1,25)
Ernstige en
klinisch
relevante
minder
ernstige
bloedingen
Ernstige
bloedingen
0,90
(0,35-2,23)
1,20
(0,98-1,46)
Totaal:
1,18
(0,97-1,44)
1,03
(0,83-1,27)
RR 0,74
(0,13-4,37)
Ernstige
bloeding
92
RE-NOVATE
3 mnd.
Heupvervangi
ngsoperatie
Knievervangin
gsoperatie
Heupvervangi
ngsoperatie
RE-LY
148
2
157
6
dabigatran, 150
mg dd
132
22
enoxaparine 40
mg sc.injectie
146
28
dabigatran, 150
mg dd
146
18
enoxaparine 40
mg sc.injectie
dabigatran,
150/110 mg 2dd
151
22
4828
450
RR 0,35
(0,07-1,72)
enoxaparine 40
mg sc.injectie
Patiënten > 75
jaar
Sardar et al., 2014
dabigatran, 150
mg dd
2 jaar
AF
7188
patiënten >
75 jaar
warfarine dd INR:
2360
2,0-3,0
VKA: Vitamine k-antagonist met INR streefwaarde 2,5 (range 2,0-3,0)
RR: Risk Ratio
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkste dosis
206
RR 0,87
(0,52–
1,44)
Minder
ernstige
bloeding
RR 0,85
(0,47–
1,51)
1,07
(0,90-1,28)
Ernstige of
klinisch
relevante
bloedingen
Veneuze trombose
Een oudere patiënt heeft een opmerkelijk hoger risico op bloedingen, ongeacht het gebruik van
dabigatran of warfarine. Hoewel dabigatran geassocieerd is met een verminderd risico op ernstige
bloedingen, is dit in de subgroep van oudere patiënten niet aangetoond (Geldhof et al., 2014).
Dabigatran gebruikt door ouderen ter preventie van beroerte of systemische embolie verminderd niet de
kans op ernstige bloedingen (RR 0,91 95% BI 0,37-2,19) of op ernstige en klinisch relevante minder
ernstige bloedingen (RR 0,76 95% BI 0,47-1,25).
Sharma et al. (2015) toont aan dat voor dabigatran 150 mg bij ouderen een niet significant hoger risico
op ernstige bloedingen in vergelijking met warfarine aanwezig is (OR 1,18 95% BI 0,97-1,44 p=0,10). Dit
betreft een vergelijking van de gepoolde RECOVER I&II en RE-LY (hoge dosering) studies.
Het risico op bloedingen is echter gelijk (OR 1,03 95% BI 0,83-1,27) in de vergelijking van dabigatran 110
mg met warfarine.
Dabigatran is voor patiënten ouder dan 75 jaar bij een totale knievervangingsoperatie voor een ernstige
bloeding (RR 0,74 95% BI 0,13-4,37) of minder ernstige bloeding (RR 0,87 95% BI 0,52-1,44) niet inferieur
in vergelijking met enoxaparine. Dabigatran is in vergelijking met enoxaparine bij een totale
heupvervangingsoperatie voor een ernstige bloeding (RR 0,35 95% BI 0,07-1,72) of minder ernstige
bloeding (RR 0,85 95% BI 0,47-1,51) niet inferieur in vergelijking met enoxaparine (Wolowacz et al.,
2010).
93
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Beroerte of systemische embolie
Het risico op ernstige bloedingen of klinisch relevante bloedingen bij ouderen die dabigatran gebruiken
te preventie van beroerte of systemische embolie vergeleken met ouderen die een conventionele
therapie gebruiken (OR 1,07 95% BI 0,90-1,28), is volgens Sardar et al. (2014) gelijk aan elkaar.
Tabel 5 - overzicht van retrospectieve studies die dabigatran vergeleken qua veiligheid –bloedingen
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Dahl et al.,
2012
28-35
dage
n
Orthopedische
patiënten
dabigatran, 150 mg
dd
dabigatran gemiddelde
leeftijd:
78,4±3,7 jaar
271 patiënten > 75
jaar:
enoxaparine 40 mg
Aantal
patiënten
300
Bloedingen
Events per
100 patiënt
jaren
(95%BI)
24
332
31
76
0
80
1
76
0
80
0
1899
Niet bekend
OR (95%
BI)
Definitie
bloedingen
0,86
(0,51-1,43)
Ernstige
bloeding en
craniale
bloeding
enoxaparine:
gemiddelde leeftijd:
78,0±3,9 jaar
292 patiënten > 75 jaar
Saimovici
et al., 2013
90
dage
n
Heup of knie operatie
Gemiddelde leeftijd 74
(5) jaar
dabigatran, 150 mg
dd
24
mnd.
Indicatie AF
Populatie studie op
basis van provinciale
ziekenhuis database
(Maintenance
et Exploitation des
Données pour l’Étude
de la Clientèle
Hospitalière– MedEcho) en de provinciale
arts/recepten database
(la Régie de l’assurance
maladie du Quebec
(RAMQ))
42478 patiënten ≥ 75
Ernstige
bloeding
Kan niet
worden
bepaald.
Sterfte
enoxaparine 40 mg
dabigatran, 150 mg
dd
AvgilTsadok et
al., 2015
Kan niet
worden
bepaald.
enoxaparine 40 mg
dabigatran 150 mg
dd
HR 0,93
(0,79-1,10)
dabigatran 110 mg
dd
7649
HR 0,94
(0,86-1,01)
Totaal: dabigatran
110 mg/150 mg dd
Totaal:
9548
Totaal:
HR 0,94
(0,86-1,01)
warfarine dd INR:
2,0-3,0
32930
Niet
bekend
dabigatran 150 mg
dd
1899
HR 0,79
(0,50-1,25)
Bloedingen
Intracraniale
bloedingen
94
jaar
dabigatran 110 mg
dd
7649
Totaal: dabigatran
110 mg/150 mg dd
Totaal:
9548
warfarine dd INR:
2,0-3,0
32930
dabigatran 150 mg
dd
1899
dabigatran 110 mg
dd
7649
Totaal: dabigatran
110 mg/150 mg dd
Totaal:
9548
warfarine dd INR:
2,0-3,0
Chang et
al., 2015
17
mnd.
Onderzoek op basis
van de Amerikaanse
Database
IMS Health LifeLink
Health Plan Claims
Database.
HR 0,55
(0,42-0,73)
Totaal:
HR 0,60
(0,47-0,76)
Niet
bekend
HR 1,35
(1,01-1,82)
Gastrointestinale
bloedingen
HR 1,31
(0,13-1,51)
Totaal:
HR 1,30
(1,14-1,50)
32930
dabigatran 110
mg/150 mg dd
1607
Niet bekend
warfarine dd INR:
2,0-3,0
8869
dabigatran 110
mg/150 mg dd
7846
2,29
(1,88-2,79)
warfarine dd INR:
2,0-3,0
22787
2,87
(2,41-3,41)
dabigatran 110
mg/150 mg dd
7846
1,42
(1,11-1,83)
warfarine dd INR:
2,0-3,0
22787
1,81
(1,45-2,25)
Niet
bekend
aHR* 1,07
(0,75-1,53)
Gastrointestinale
bloeding
18853 patiënten
55-64 jaar
10764 patiënten
≥ 65 jaar
Abraham
et al., 2015
37
mnd.
dabigatran
Gemiddelde leeftijd
62,0 jaar
warfarine
gemiddelde leeftijd
57,4 jaar
Patiënten die
dabigatran,
rivaroxaban of
warfarine hebben
voorgeschreven
gekregen en zijn
vermeld in de
Amerikaanse database
(Optum Labs Data
Warehouse)
aHR 0,79
(0,61-1,03)
Totaal GI
bloedingen
aHR 0,78
(0,56-1,09)
Bovenste GI
bloedingen
95
dabigatran
Gemiddelde leeftijd 67
jaar
warfarine
Gemiddelde leeftijd
72,2 jaar
dabigatran 110
mg/150 mg dd
7846
0,86
(0,63- 1,19)
warfarine dd INR:
2,0-3,0
22787
1,06
(0,80- 1,41)
aHR 0,81
(0,53-1,24)
Onderste GI
bloedingen
10755 patiënten 65-74
jaar
12263 patiënten ≥ 76
jaar
AF: atrium fibrilleren
GI: Gastro-intestinaal
*aHR: adjusted Hazard Ratio: gerapporteerde ramingen van de mulitvariable cox proportinal hazard regressie analyse.
Ernstige bloedingen
In een retrospectieve cohort studie bij orthopedische patiënten, is voor gebruik van dabigatran 150 mg
(dagelijkse dosis) voor patiënten ouder dan 75 jaar even een trend richting minder ernstige bloedingen
en craniale bloeding in vergelijking met enoxaparine (OR 0,86 95% BI 0,51-1,43) (Dahl et al., 2012).
Dabigatran is een veilige keuze in het voorkomen van ernstige bloedingen bij ouderen die na een heupof knie operatie thuiszorg in een klinische setting ontvingen, er traden nagenoeg geen events op in beide
groepen (OR: kan niet worden bepaald) (Saimovici et al., 2013).
Gastro-intestinale bloedingen
Bij patiënten met atrium fibrilleren zijn diverse retrospectieve cohort studies uitgevoerd naar de
veiligheid van dabigatran in vergelijking met warfarine. Bij oudere patiënten die dabigatran gebruiken
(150 mg) is het risico op gastro-intestinale bloedingen significant verhoogt in vergelijking met warfarine
(OR 1,78 95% BI 1,35-2,35). Ditzelfde geldt ook voor dabigatran 110 mg in vergelijking met warfarine (OR
1,40 95% BI 1,04-1,90) (Sharma et al., 2015). Deze gegevens zijn echter gebaseerd op 1 studie, wat de
betrouwbaarheid van de uitkomst beïnvloed.
Dabigatran is geassocieerd met een hoger risico op het optreden van gastro-intestinale bloedingen (HR:
1,30 95% BI 1,14-1,50) in vergelijking met warfarine. (Avgil-Tsadok et al., 2015).
Graham et al. (2015) tonen vergelijkbare uitkomsten aan voor bloedingen bij ouderen, waarbij een
onderscheid wordt gemaakt tussen mannen en vrouwen. Het risico op ernstige gastro-intestinale
bloedingen is groter bij het gebruik van dabigatran in vergelijking met warfarine, met name bij vrouwen
ouder dan 85 jaar (HR 2,18 95% BI 1,61–2,97). Het risico is voor mannen 75–84 jaar (HR 1,02 95% BI
0,79–1,31). Dit risico is iets lager dan voor vrouwen van 75-84 jaar (HR 1,50 95% BI 1,20–1,88). Bij oudere
mannen ≥85 jaar is het risico (HR 1,55 95% BI 1,04–2,32) lager dan voor vrouwen van ≥85 jaar (HR 2,18
95% BI 1,61–2,97).
Het aantal gastro-intestinale bloedingen bij gebruikers van dabigatran was het hoogst (aHR 1,07 95% BI
0,75-1,53) in vergelijking met gebruikers van rivaroxaban of warfarine (Chang et al. 2015). Dit verschil
was niet statisch significant.
Abraham et al. (2015) tonen aan dat het risico op gastro-intestinale bloedingen bij patiënten met
atriumfibrilleren vergelijkbaar is voor dabigatran versus warfarine (aHR 0,79 95% BI 0,61-1,03). Van deze
gastro-intestinale bloedingen was het risico op bloedingen in het bovenste deel van het gastrointestinale stelsel (aHR 0,78 95% BI 0,56-1,09) vergelijkbaar met het risico op bloedingen in het onderste
deel van het gastro-intestinale stelsel (aHR 0,81 95% BI 0,53-1,24).
In een cohortstudie in de praktijk tonen Yao et al. (2016) een niet statistische significant hoger risico op
een gastro-intestinale bloeding (HR 1,03 95% BI 0,84-1,26) in vergelijking met warfarine.
96
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Intracraniale bloeding
Sharma et al. (2015) tonen voor ouderen aan dat er een significante vermindering is in risico op
intracraniale bloedingen voor dabigatran 150 mg (OR 0,43 95% BI 0,26–0,72; P=0,001) en dabigatran 110
mg (OR 0,36 95% BI 0,22–0,61; P=0,0001) in vergelijking met warfarine.
Vergelijkbaar is de conclusie van Avgil-Tsadok et al. (2015): Dabigatran is geassocieerd met een lager
risico op intracraniale bloedingen (HR: 0,60 95% BI 0,47-0,76).
Graham et al. (2014) tonen ook een lager risico op intracraniale bloedingen, zowel bij mannen als
vrouwen in de leeftijd van 75 jaar en ouder, waarbij het risico voor vrouwen van 85 jaar en ouder het
laagst is (HR 0,26 95% BI 0,12–0,56). Het risico is voor mannen van 75-84 jaar (HR 0,27 95% BI 0,14–0,50)
en voor vrouwen (HR 0,59 95% BI 0,35–0,98). Voor de oudere patiënt ≥85 jaar is het risico voor mannen
(HR 0,51 95% BI 0,18–1,48) en voor vrouwen (HR 0,26 95% BI 0,12–0,56).
In een cohortstudie in de praktijk is dabigatran geassocieerd met een statistische significant verlaagd
risico op intracraniale bloeding (HR 0,36 95% BI 0,23-0,56) (Larsen et al., 2016).
Klinisch relevante bloedingen
Voor ouderen is het risico op klinisch relevante bloedingen niet significant verschillend voor dabigatran
150 mg 2dd (OR 0,71 95% BI 0,41-1,29) en dabigatran 110 mg 2dd (OR 1,10 95% BI 0,82-1,48) in
vergelijking met warfarine (Sharma et al., 2015).
Dodelijke bloedingen
Voor ouderen is het risico op dodelijke bloedingen niet significant verschillend voor dabigatran 150 mg
2dd (OR 0,92 95% BI 0,46-1,82) en dabigatran 110 mg 2dd (OR 0,73 95% BI 0,35-1,51) in vergelijking met
warfarine (Sharma et al., 2015). De data voor deze uitkomsten zijn gelimiteerd door het lage aantal van
dodelijke bloedingen tijdens de studie.
Dabigatran wordt in vergelijking met warfarine bij ouderen geassocieerd met een gereduceerd risico op
sterfte door bloeding. (Graham et al., 2015), met uitzondering van vrouwen ouder dan 85 jaar, waarbij
het risico hoger is (HR 1,24 95% BI 0,96–1,60). Het risico is voor mannen 75–84 jaar (HR 0,73 95% BI
0,58–0,92) en voor vrouwen (HR 0,82 95% BI 0,65–1,03). Voor de oudere patiënt is het risico voor
mannen ≥85 jaar (HR 0,92 95% BI 0,64–1,33) en voor vrouwen (HR 1,24 95% BI 0,96–1,60).
Number needed to harm
De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1
schadelijk event te veroorzaken. Hiervoor zijn alleen de studies geïncludeerd, die langer dan 3 maanden
hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden, waarbij vergeleken is met warfarine.
Omdat de aantallen bloedingen niet bij elke studie beschikbaar waren, kon hiervoor de NNH ook niet
berekend worden. Alleen voor Sardar et al. (2014) kon de NNH worden berekend, zie tabel 5.
97
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Tabel 6: Number needed to harm voor dabigatran vergeleken met warfarine
Studie
Behandeling
Tijdsduur
Sardar et
al., 2014
dabigatran, 150/110 mg 2dd
2 jaar
warfarine dd INR: 2,0-3,0
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
Aantal
patiënten
bloeding ≥
75 jaar
Aantal
patiënten
geen bloeding
≥ 75 jaar
4828
450 (9,3%)
4378 (90,7%)
2360
206 (8,7%)
2154 (91,3%)
Verschil
bloeding bij
behandeld/
controle
ARR
0,6%
Number
needed
to harm
167
Indicatie
AF
AF: Atrium fibrilleren
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis

Er moeten 167 patiënten met dabigatran behandeld worden gedurende meer dan 2 jaar, om 1
schadelijk event (een bloeding) meer te veroorzaken dan met warfarine (Sardar et al., 2014).
Antidotum
Het antidotum voor dabigatran, idarucizumab, is een monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan
dabigatran en de stollingsactiviteit tegen gaat. De werkzaamheid is op basis van twee onderzoeken
aangetoond. In een fase I -onderzoek werden 47 gezonde vrijwilligers (18-45 jaar) behandeld met
dabigatran (220 mg 2dd gedurende 3 dagen) en vervolgens met idarucizumab (1,2,4 gram of 5+2,5 gram
I.V.) of een placebo. Het effect van dabigatran werd voor 74% geremd met de laagste dosering en voor
98% met de hoogste dosering. Gemelde bijwerkingen waren huidreactie- of irritatie (4 maal),
duizeligheid (3 maal), asthenie (2 maal) en obstipatie (2 maal) (Glund et al., 2015).
Bij patiënten (gemiddelde leeftijd 75,6 jaar) met ernstige bloedingen (51 patiënten) en patiënten die een
acute chirurgische ingreep moesten ondergaan (39 patiënten) werd idarucizumab I.V. toegediend (5
gram). Bij 68 patiënten was het effect volledig reversibel binnen enkele minuten. Bij 22 patiënten kon
het eindpunt niet worden berekend vanwege een normale stollingstest bij aanvang van het onderzoek.
Er overleden in beide groepen negen patiënten. Vijf maal werd een trombose gemeld (diep veneuze
trombose en longembolie) en er waren 21 meldingen van ernstige bijwerkingen, zoals delier, gastrointestinale bloedingen en postoperatieve wondinfectie (Pollack et al., 2015).
Lareb
Via Lareb ontvingen we informatie over het aantal bijwerkingen bij patiënten van 75 jaar en ouder.
Op 14 december 2015 zijn voor dabigatran 213 meldingen door ouderen gemeld, waarvan 99 ernstige
meldingen. De eerste melding stamt uit 2009.
Tabel 7 – totaal aantal meldingen bij Lareb over dabigatran
Dabigatran
Aantal meldingen
446
Waarvan ernstige meldingen
237
Aantal meldingen (71 jaar en ouder)
213
Waarvan ernstige meldingen (71 jaar en ouder)
99
Jaar van eerste melding (71 jaar en ouder)
2009
98
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Buikpijn, moeheid en bloeding zijn het meest gemeld bij ouderen als bijwerking. Veel bijwerkingen zijn
bloeding gerelateerd.
Tabel 8 - Lareb meldingen op dabigatran bij patiënten van 71 jaar en ouder
Bijwerking
Buikpijn
Moeheid
Bloeding (hemorragie)
Bloed in de urine (hematurie)
Verstoring in spijsvertering (dyspepsie)
Diarree
Gastro-intestinale bloeding
Rectale bloeding
Transient ischemische attack (TIA)
Cerebrovasculair accident (CVA)
Duizeligheid
Bloedarmoede (anemie)
Bloeduitstorting (hematoom)
Kortademigheid (dyspnoe)
Aantal
14
10
8
8
7
7
7
7
6
6
6
6
6
6
Conclusie Ephor - veiligheid
Dabigatran is op basis van gegevens van klinische trials en retrospectieve onderzoeken, voor patiënten
van 75 jaar en ouder minstens zo veilig in vergelijking met warfarine. Er lijkt voor ouderen die dabigatran
gebruiken een trend richting een groter risico op gastro-intestinale bloedingen en een trend richting een
kleiner risico op het optreden van intracraniale bloedingen te zijn.
Bij Lareb zijn meldingen ontvangen van bijwerkingen bij dabigatran, waarvan ongeveer de helft bij
ouderen is gemeld. Van het aantal meldingen bij ouderen, is minder dan de helft een ernstige melding.
Buikpijn, moeheid en bloeding zijn het meest gemeld bij ouderen als bijwerking. Veel bijwerkingen zijn
bloeding gerelateerd.
Interacties
Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s
opleveren?
KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties: Ja/Ja
 Dabigatran + P-GP remmers
 Dabigatran + P-GP inducatoren
 Dabigatran + Ticagrelor
 Dabigatran/Digoxine + Daclatasvir/Ledipasvir
 Dabigatran/Digoxine + Rilpivirine
 NOACs en NSAIDs
 Telaprevir + let op middelen
 Cobicistat + let op middelen
 Dasabuvir/Viekirax + let op middelen
 Ritanovir + let op middelen
 Lopinavir + let op middelen
99
Beoordelingsmodel - Dabigatran
De SPCs van dabigatran (75 mg, 110 mg en 150 mg) vermelden belangrijke geneesmiddelen interacties
met:
 Anticoagulantia: Er is weinig tot geen ervaring in combinatie behandelingen met middelen die de
kans op bloeding kunnen verhogen zoals heparines met een laag moleculair gewicht (LMWH),
vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia.
 Acetylsalicylzuur: gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat
tweemaal per dag kan het risico op bloeden verhogen.
 NSAID’s: Er is geen relatie met een verhoogd bloedingsrisico op het gebruik van NSAIDs in
combinatie met dabigatran. Bij chronisch gebruik verhoogden ze het risico op bloedingen,
daarom wordt het aanbevolen om nauwkeurig te controleren op symptomen die op een
bloeding wijzen.
 Cytochroom-P450-enzymen: Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd
door het cytochroom-P450-systeem en hebben geen effect in vitro op menselijke cytochroomP450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen geneesmiddelen worden daarom niet
verwacht bij dabigatran.
 P-glycoproteïneremmers: Gelijktijdige toediening van P-glycoproteïneremmers (zoals amiodaron,
verapamil, kinidine, ketoconazol, dronedarone, claritromycine en ticagrelor) zal mogelijk leiden
tot verhoogde plasmaspiegels van dabigatran. Bij toediening van dabigatran met sterke Pglycoproteïneremmers is nauwgezet medisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van
bloeding of anemie) vereist.
 Nauwgezet medisch toezicht wordt aanbevolen wanneer dabigatran etexilaat wordt
gecombineerd met amiodaron, kinidine, verapamil of claritromycine. Met name bij het optreden
van bloedingen en bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie. Gelijktijdig
gebruikt van dabigatran met tacrolimus wordt niet aanbevolen en voorzichtigheid is geboden
wanneer dabigatran wordt toegediend met posaconazol.
 P-glycoproteïne-inductoren: Wanneer dabigatran gelijktijdige wordt gebruikt met Pglycoproteïne-inductoren (zoals rifampicine, sint-janskruid (Hypericum Perforatum),
carbamazepine of fenytoïne) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels van
dabigatran. Dit dient daarom vermeden te worden.
 Proteaseremmers, waaronder ritonavir en combinaties hiervan met andere proteaseremmers
beïnvloeden P-glycoproteïne (zowel remming als inductie). Deze middelen zijn niet onderzocht
en gelijktijdige behandeling van dabigatran met deze middelen wordt daarom niet aanbevolen.
 P-glycoproteïnesubstraat: Digoxine gelijktijdig toegediend met dabigatran zorgde niet voor
klinische relevante veranderingen in de blootstelling aan dabigatran.
 SSRI’s en SNRI’s: Het gebruik van SSRI’s en SNRI’s verhoogde het bloedingsrisico.
 pH van de maag: Pantoprazol en andere protonpompremmers (PPI) in combinatie met
dabigatran, lijken de werkzaamheid van dabigatran niet te verminderen. Ranitidine in
combinatie met dabigatran had geen klinisch relevant effect op de mate waarin dabigatran werd
geabsorbeerd.
Conclusie Ephor - interacties
De werking van dabigatran kan worden versterkt of verzwakt door veel verschillende middelen. Er dient
dus rekening te worden gehouden met een aantal interacties door verschillende middelen.
100
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Contra-indicaties
Zijn er belangrijke contra-indicaties?
KNMP Kennisbank Contra-indicaties: Ja/Ja
 Stollingsstoornis - Antithrombotica kunnen bij patiënten met een stollingsstoornis het risico op
bloedingscomplicaties verhogen
 Hersenbloeding (CVA) - Antithrombotica kunnen het risico op een hersenbloeding verhogen
 Hemodialyse - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op hemodialyse wordt
nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed door de nierfunctie
 Dialyse peritoneaal - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op
hemodialyse wordt nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed
door de nierfunctie
 Ulcus pepticum - Antistollingsmiddelen verlengen de stollingstijd waardoor een bloeding bij een
bloedend ulcus moeilijk te stoppen is
 Porfyrie - Er is onvoldoende onderbouwing voor de veiligheid van dit geneesmiddel bij porfyrie
 Hypertensie - Antithrombotica kunnen het risico op intracraniale bloedingen vergroten.
Hypertensie verhoogt dit risico ook. Samen kan dit risico extra verhoogd zijn. Het is daarom van
belang dat de bloeddruk goed onder controle is
De SPCs van dabigatran (75 mg, 110 mg en 150 mg) vermelden contra-indicaties bij:
 Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen
 Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min)
 Actieve, klinisch significante bloedingen
 Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt
beschouwd. Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie,
aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan
hersenen of ruggenmerg, recente operatie van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente
intracraniale bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices, arterioveneuze malformaties,
vasculaire aneurysma’s of ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen
 Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia zoals bv. ongefractioneerde heparine
(UFH), laag moleculair gewicht heparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten
(fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder
specifieke omstandigheden van het omschakelen van antistollingsbehandeling of wanneer UFH
wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk te
houden
 Verminderde werking van de lever of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de
overleving
 Gelijktijdige behandeling met systemisch ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en dronedarone
 Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is
Conclusie Ephor – contra-indicaties
Bij het gebruik van dabigatran moet rekening worden gehouden met diverse contra-indicaties.
101
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Farmacokinetische beoordeling
Studies naar de farmacokinetiek van dabigatran zijn beschikbaar, waarbij specifiek onderzoek is gedaan
bij proefpersonen van 75 jaar en ouder. Dabigatran wordt niet gemetaboliseerd door CYP450, maar is
wel een substraat voor P-gp.
Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie?
Dabigatran etexilaat wordt als pro-drug omgezet in plasma en de lever omgezet in het werkzame
dabigatran. De halfwaardetijd van dabigatran is 12-14 uur.
Plasmaspiegels van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde
eindhalfwaardetijd van 11 uur bij gezonde oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een
eindhalfwaardetijd van ongeveer 12-14 uur waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de
dosis. De halfwaardetijd wordt langer als de nierfunctie verstoord is.
Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie?
Dabigatran wordt voornamelijk onveranderd met de urine uitgescheiden.
Het metabolisme en de uitscheiding van dabigatran is onderzocht na toediening van een enkelvoudige
intraveneuze dosis radioactief gemerkt dabigatran bij gezonde mannelijke proefpersonen. Na een
intraveneuze dosis werd de radioactiviteit afkomstig van dabigatran voornamelijk uitgescheiden via de
urine (85%). Via de feces werd 6% van de toegediende dosis uitgescheiden.
Bij dabigatran is het vereist om de nierfunctie voor eerste uitgifte te bepalen, om eventuele ernstige
nierinsufficiëntie uit te sluiten. Dabigatran is gecontra-indiceerd bij ernstig verminderde nierfunctie.
Doseringsaanpassingen zijn nodig bij verminderde nierfunctie.
In fase I-studies is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van dabigatran ongeveer 2,7
keer groter bij een matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 30 – 50 ml/min) dan bij mensen
zonder nierinsufficiëntie. Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 10 – 30 ml/min), was de
blootstelling (AUC) aan dabigatran ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer
dan bij mensen zonder nierinsufficiëntie.
Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte?
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling: NOACs hebben een smalle therapeutische breedte.
Conclusie Ephor – Farmacokinetiek
Dabigatran heeft een gemiddelde halfwaardetijd. Bij het gebruik van dabigatran is het vereist om de
nierfunctie voor eerste uitgifte te bepalen, om eventuele ernstige nierinsufficiëntie uit te sluiten.
Doseringsaanpassingen zijn nodig bij een (ernstig) verminderde nierfunctie. Dabigatran heeft een grotere
therapeutische breedte dan vitamine k-antagonisten.
Farmacodynamische neveneffecten beoordeling
Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor)
Nee
102
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie)
Duizeligheid kan optreden als gevolg van een bloeding. Op theoretische gronden zou hierdoor het
valrisico kunnen worden verhoogd.
Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen?
Nee
Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico)
De meest (1-10%) voorkomende bijwerking van dabigatran is bloeding. Het middel mag niet worden
gebruikt bij patiënten die een significante bloeding hebben of lijden aan een aandoening die een
significant risico op een ernstige bloeding met zich meebrengt.
Om een zo veilig mogelijk gebruik te waarborgen, is een risicobeheerplan opgesteld. Naast de SPC en de
bijsluiter is een informatie pakket verstrekt aan artsen en krijgen patiënten een waarschuwingskaart met
de belangrijkste veiligheidsinformatie.
In deze informatie staat aangegeven welke factoren de kans op bloedingen verhogen:
 Leeftijd ≥ 75 jaar
 Aangeboren of opgelopen stollingsaandoeningen
 Trombocytopenie of een afwijking in de functie van bloedplaatjes
 Recent biopt, groot trauma
 Bacteriële endocarditis
 Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux
Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie?
Soms (0,1-1%) of zelden (<0,1%) kan een bloeding in de hersenen optreden.
Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering,
maagbezwaren)
Misselijkheid en braken kunnen soms (0,1-1%) optreden, zelden (<0,1%) is er spraken van de bijwerking
buikpijn of dyspepsie.
Dabigatran kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Voedsel heeft geen invloed op de biologische
beschikbaarheid van dabigatran etexilaat maar vertraagt het moment waarop de
piekplasmaconcentratie wordt bereikt met 2 uur.
Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten
Dabigatran heeft als bijwerking duizeligheid, wat theoretisch het valrisico kan verhogen. Dabigatran
heeft invloed op de hemostase, als ernstige bijwerkingen zijn diverse bloedingen gemeld. Er is mogelijk
een invloed op de voedselinname door de bijwerkingen
103
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Ervaring
Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie?
Dabigatran 75 mg en 110 mg zijn geregistreerd voor de indicatie:
 Primaire preventie van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij volwassen patiënten die
electief een totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende operatie hebben
ondergaan.
Dabigatran 110 mg en 150 mg zijn geregistreerd voor de indicaties:
 Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten
met nonvalvulair atriumfibrilleren (NVAF) met één of meer risicofactoren, zoals CVA of TIA
(transient ischaemic attack) in de anamnese, leeftijd 75 jaar en ouder, hartfalen (New York Heart
Association (NYHA) klasse ≥ 2), diabetes mellitus, hypertensie.
 Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van
recidiverende DVT en PE bij volwassenen.
Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele
behandelrichtlijnen gegeven?
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling: NOACs hebben een smalle therapeutische breedte. De zorg
rondom de patiënten die een NOAC gebruiken, komt overeen met de zorg voor patiënten die VKA
gebruiken. Een verschil is dat bij een NOAC het klinische effect niet meer routinematig gecontroleerd
hoeft te worden, hierdoor vervalt de rol van de trombosedienst in de ketenzorg. De NOACs worden in
vaste doseringen voorgeschreven, zodat INR-controles niet meer nodig zijn.
Voor de nieuwe anticoagulantia, de directe trombineremmer dabigatran en factor- Xa-remmer
rivaroxaban zijn geen antidota beschikbaar.
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (2015): Het kan bij ouderen bijzonder moeilijk zijn om de
beslissing te maken om te starten met anticoagulantia, vanwege een verhoogd bloedingsrisico en een
hoog risico op VTE. Er ontbreken modellen waarin de verschillende risicofactoren ten opzichte van elkaar
zijn afgewogen. Per patiënt zal moeten worden bepaald of tromboseprofylaxe zal moeten worden
toegepast.
Voor de initiële behandeling wordt gestart met subcutane laagmoleculairgewichtheparine-injecties
(LMWH) en met een vitamine K-antagonist (acenocoumarol of fenprocoumon) voor de lange termijn
behandeling. Het voorschrijven van een NOAC wordt vanwege de onbekendheid van de risico’s van deze
middelen, omdat ze nog betrekkelijk kort op de markt zijn en er weinig ervaring in de eerste lijn mee is,
niet aanbevolen. Bij een duidelijke voorkeur voor NOACs, moet de patiënt (eenmalig) een internist
consulteren.
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (2013): De voorkeur bij atriumfibrilleren wordt gegeven aan vitamine Kantagonisten, vanwege de jarenlange ervaring met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid. Voor
NOACs ontbreken de lange termijn gegevens voor effectiviteit en veiligheid, met name bij patiënten met
mulitple comorbiditeit. NOACs kunnen worden overwogen bij patiënten die aan alle volgende
voorwaarden voldoen: de patiënt is jonger dan 80 jaar, heeft relatief weinig comorbiditeit, een goede
nierfunctie (GFR >50 ml/min) en is in staat tot goede therapietrouw.
104
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten?
Dabigatran is sinds 18 maart 2008 internationaal op de markt.
Het antidotum voor dabigatran (idarucizumab) heeft sinds 25 september 2015 Europees een positief
advies ontvangen voor de verlening van een handelsvergunning, maar tijdens het schrijven van dit
rapport is het nog niet in Nederland geregistreerd.
Tabel 9 - totaal aantal gebruikers van dabigatran (mannen en vrouwen) in 2014
Werkzame stof
Dabigatran
65-70 jaar
70-75 jaar
≥ 75 jaar
3.754
3.885
6.803
Conclusie Ephor – Ervaring
Dabigatran is recent op de markt in Nederland, zodat de effecten en bijwerkingen op de lange termijn
nog niet bekend zijn. Dit middel wordt daarom nog niet geadviseerd door de richtlijnen. Er is recent een
specifiek antidotum voor dabigatran geregistreerd.
Gebruiksgemak
Onderzoek naar toediening van dabigatran bij ouderen is nog niet bestudeerd. De capsules zijn echter
groot, waardoor ze moeilijk zijn om door te slikken. De bijsluiter vermeld voor ouderen van ≥ 75 jaar dat
extra voorzichtigheid in acht moet worden genomen bij het gebruik van dit middel, en dat een de
aanbevolen dosering van toepassing is, zoals hieronder vermeld. Studies naar medicatie fouten, zoals
fouten in de dosering van dabigatran, werden niet gevonden.
Doseringsfrequentie
 De aanbevolen dosering dabigatran in de preventie van VTE bij orthopedische chirurgie is
eenmaal daags 220 mg (2 capsules van 110 mg). Er is weinig klinische ervaring bij oudere
patiënten (> 75 jaar). Oudere patiënten moeten met voorzichtigheid worden behandeld. De
aanbevolen dosis is 150 mg per dag (2 capsules van 75 mg).
 De aanbevolen dosering ter preventie van CVA en systemische embolie bij atriumfibrilleren is
150 mg tweemaal daags. Voor ouderen ≥ 80 jaar is de aanbevolen dosering 110 mg tweemaal
daags.
 De aanbevolen dosering bij de behandeling van DVT en PE en ter preventie van recidiverende
DVT en PE is 150 mg tweemaal daags na behandeling met een parenteraal anticoagulans
gedurende ten minste 5 dagen. Voor ouderen ≥ 80 jaar is de aanbevolen dosering 110 mg
tweemaal daags.
Dabigatran is beschikbaar in capsules die niet fijn gemaald kunnen worden. Daarnaast zijn de capsules
groot, wat het doorslikken bemoeilijkt. De capsules moeten in hun geheel met water worden
doorgeslikt. De capsule mag niet worden geopend, omdat dit het risico op bloedingen kan verhogen.
Bij dabigatran wordt aangegeven dat dit moet worden bewaard in de oorspronkelijke verpakking ter
bescherming tegen vocht. Dit betekent dat dit middel dus niet in blisterverpakking/baxter systeem
geleverd kan worden. De dosering is voor ouderen tweemaal daags.
Toedieningsvorm
Capsules (hard), Fijnmalen: Nee.
105
Beoordelingsmodel - Dabigatran
Conclusie Ephor – gebruiksgemak
Dabigatran is oraal toe te dienen. Vergeleken met vitamine k-antagonisten ontbreekt de noodzaak van
routinematige controles bij de trombosedienst. De capsules kunnen niet fijngemalen worden en zijn
groot, wat het dooslikken bemoeilijkt.
Referenties
Abraham N.S, Singh S, Alexander C. Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran,
rivaroxaban, and warfarin: population based cohort study. BMJ 2015;350:h1857
Avgil-Tsadok M, Jackevicius CA, Essebag V. Dabigatran use in elderly patients with atrial fibrillation.
Thromb Haemost 2015; 115(1):152-60.
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC
Pradaxa 75 mg, 110 mg, 150 mg - EU/1/08/442/009-019 - Datum van goedkeuring 17 januari 2013
Chang H.Y, Zhou M, Tang W. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulants:
population based retrospective cohort study. BMJ 2015;350:h1585
European Public Assessment Report (EPAR) – Pradaxa - dabigatran-etexilaat - EMA/47517/2015
EMEA/H/C/000829
Farmacotherapeutisch Kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl
Geldhof V, Vandenbriele C, Verhamme P, Vanassche T. Venous thromboembolism in the elderly: efficacy
and safety of non-VKA oral anticoagulants. Thrombosis Journal 2014;12:21.
Glund S, Stangier J, Schmohl M. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the
anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, doubleblind phase 1 trial. Lancet. 2015;386:680-690.
Graham D.J, Reichman M.E, Wernecke M. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly
Medicare Patients Treated With Dabigatran or Warfarin for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation.
2015;131:157-164
Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl
Larsen, T. B., Skjøth, F., Nielsen, P. B., Kjældgaard, J. N., & Lip, G. Y. (2016). Comparative effectiveness
and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation:
propensity weighted nationwide cohort study. BMJ, 353, i3189.
Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen - Werkgroep NOACs van de
wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten. 9 november 2012. website:
http://www.demedischspecialist.nl/nieuws/leidraad-voor-zorgvuldige-introductie-nieuweantistollingsmiddelen
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (Tweede partiële herziening). Huisarts Wet 2013;56(8):392-401.
106
Beoordelingsmodel - Dabigatran
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (Eerste herziening): Oudega R, Van Weert H, Stoffers HEJH,
Sival PPE, Schure RI, Delemarre J, Eizenga WH. Huisarts Wet 2015;58(1):26-35.
Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med. 2015;373(6):511520.
Sardar P, Chatterjee S, Chaudhari S, Lip GYH. New Oral Anticoagulants in Elderly Adults: Evidence from
a Meta-Analysis of Randomized Trials. 2014; 62:857–864.
Sharma M, Cornelius VR., Patel JP., Davies JG., Molokhia M. Efficacy and Harms of Direct Oral
Anticoagulants in the Elderly for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation and Secondary Prevention of
Venous Thromboembolism. Circulation. 2015;132:194-204.
Yao, X., Abraham, N. S., Sangaralingham, L. R., Bellolio, M. F., McBane, R. D., Shah, N. D., & Noseworthy,
P. A. (2016). Effectiveness and Safety of Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban Versus Warfarin in
Nonvalvular Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc, 5(6), e003725.
Zorg instituut Nederland rapport Dabigatran: Farmacotherapeutisch rapport dabigatran (Pradaxa®) bij de
behandeling van diepveneuze trombose DVT en longembolie (PE) bij volwassenen. Linden van der MW,
Pasman P. Datum: 29 mei 2015
107
Beoordelingsmodel - Edoxaban
Edoxaban
Werkzaamheid/ effectiviteit
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de
kwetsbare oude patiënt?
Van edoxaban zijn diverse studies beschikbaar die bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn uitgevoerd. Voor
de omschrijving van de onderzoeken wordt verwezen naar bijlage V.
Aantal ouderen in de onderzoeken
De (sub)populatie van oudere patiënten is in sommige onderzoeken specifiek geanalyseerd. Per
onderzoek is een deel van de patiënten ouder dan 75 jaar:
HOKUSAI RCT: 1004 patiënten ≥ 75 jaar (Geldhof et al., 2014 Sharma et al., 2015).
ENGAGE-AF-Timi 48 RCT: 21105 patiënten, gemiddelde leeftijd: 72 jaar (64-78) (Sharma et al., 2015).
Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van edoxaban. Onder de kolom ‘indicatie’ is vermeld hoeveel
oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of
comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is in deze onderzoeken niet bestudeerd.
Er zijn diverse onderzoeken die na toelating op de markt voor edoxaban de effectiviteit en veiligheid
verder gaan onderzoeken (clinicaltrials.gov).
Tabel 1: overzicht van RCT die edoxaban vergelijken qua effectiviteit
Studie
Indicatie
Duur
Behandeling
Sharma et
al., 2015
Geldhof et
al., 2014
Acuut
symptomatisch
proximaal DVT of
PE
3-12
mnd.
edoxaban 60 mg dd
560
Effectiviteit
(aantal
events)
≥ 75 jaar
14
544
27
HOKUSAI
1004 patiënten ≥
75 jaar
AF
21105 patiënten
Gemiddelde
leeftijd: 72 jaar
(64-78)
heparine 1 mg/kg 2dd of
1.5 mg/kg/ warfarine 0,5
mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg
edoxaban, 30 mg dd
2806
184
warfarine dd INR 2,0-3,0
2820
166
edoxaban, 60 mg dd
2848
138
2820
Niet
bekend
166
Niet
bekend
Sharma et
al., 2015
ENGAGEAF-Timi 48
Kato et al.,
2016
AF
Subgroep analyse
8474 patiënten ≥
75 jaar
2,8 jaar
2,8 jaar
warfarine dd INR 2,0-3,0
edoxaban, 60 mg dd
warfarine dd INR 2,0-3,0
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
OR
(95% BI)
Definitie
effectiviteit
0,50
(0,27-0,94)
Recidief VTE
1,12
(0,90-1,39)
Beroerte /SE
0,81
(0,65-1,03)
HR 0,83
(0,66–
1,04)
Beroerte /SE
ENGAGEAF-Timi 48
DVT: Diep veneuze trombose
PE: Pulmonale embolie
AF: Atrium fibrilleren
SE: Systemische embolie
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis
108
RR Risk Ratio
Eindpunt recidief VTE – edoxaban 60 mg*
Eindpunt beroerte/ systemische embolie – edoxaban 30 mg
Eindpunt beroerte/ systemische embolie – edoxaban 60 mg
* Omdat Sharma et al. (2015) en Geldhof et al. (2014) dezelfde RCT beschrijven, is de uitkomst van één studie weergegeven. De
OR berekend met ADDIS kan iets afwijken tov. de berekende OR uit het onderzoeksartikel.
109
Beoordelingsmodel - Edoxaban
Veneuze trombose
Bij patiënten met atriumfibrilleren die edoxaban gebruiken in vergelijking met patiënten die vitamine Kantagonisten gebruiken, toont een subgroep analyse van patiënten van 75 jaar en ouder door Sharma et
al. (2015) en Geldhof et al. (2014) een significante vermindering van recidief veneuze trombose (0,50,
95% BI 0,27-0,94).
Beroerte of systemische embolie
Edoxaban is niet inferieur ten opzichte van warfarine bij de oudere patiënt in de preventie van beroerte
of systemische embolie (edoxaban 30 mg: OR 1,12 95% BI 0,90-1,39; edoxaban 60 mg OR 0,81 95% BI
0,65-1,03) (Sharma et al., 2015).
In een subgroepanalyse bij ouderen ≥ 75 jaar kwam bij het gebruik van edoxaban of warfarine
beroerte/systemsiche embolie min of meer vergelijkbaar voor (hogere dosis HR 0,83 95% BI 0,66-1,04)
(Kato et al., 2016). Bij het hogere dosis regime kregen patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CrCl
van≤ 50 mL/min met Cockcroft-Gault formule), een gewicht ≤ 60 kg en sterke PgP-remmers een dosis van 30
mg in plaats van 60 mg.
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de
algemene populatie?
SPC Edoxaban: De effectiviteit en veiligheid van edoxaban is geëvalueerd in twee onderzoeken
 Hokusai: 8.292 patiënten met VTE werden gedurende 3, 6 of 12 maanden behandeld met
heparine (enoxaparine of niet-gefractioneerde heparine) gevolgd door eenmaal daags edoxaban
60 mg of met het vergelijkende middel warfarine. Aangetoond is dat edoxaban niet-inferieur is in
vergelijking met warfarine in de preventie van recidief VTE (HR 0,89 95% BI 0,70-1,13).
 ENGAGE AF-TIMI 48: gedurende 2,5 jaar (mediane onderzoeks follow up: 2,8 jaar) werden
21.105 patiënten met nvAF blootgesteld aan edoxaban 30 mg of 60 mg of met het vergelijkende
middel warfarine. Edoxaban 60 mg is niet-inferieur in vergelijking met warfarine (HR 0,79 97,5%
BI 0,63-0,99) in de preventie van beroerte en systemische embolie.
Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt?
De number needed to treat geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met edoxaban
ten opzichte van het middel waarmee het vergeleken is om 1 event te voorkomen gedurende de
studieperiode. Dit kan alleen worden berekend bij de studies die langer dan 3 maanden hebben
geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine.
Tabel 2: overzicht van studies naar edoxaban en number needed to treat
Studie
Indicatie
Behandeling
Tijdsduur
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
ziek
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
niet ziek
Geldhof et
al., 2014
Sharma et
al., 2015
DVT of PE
edoxaban 60 mg dd
3, 6 of 12
mnd.
560
14 (2,5%)
546 (97,5%)
544
27 (4,9%)
517 (95,1%)
Sharma et
AF
heparine 1 mg/kg
2dd of 1.5 mg/kg/
warfarine 0,5 mg, 1
mg, 2,5 mg, 5 mg
edoxaban, 30 mg dd
2806
184 (6,5%)
2622 (93,5%)
2,8 jaar
Verschil
ziekte bij
behandeld/
controle
ARR
2,4%
Number
needed
to treat
0,7%
143
42
110
al., 2015
warfarine INR 2,0-3,0
2820
166 (5,8%)
2654 (94,2%)
edoxaban, 60 mg dd
2848
138 (4,8%)
2710 (95,2%)
warfarine INR 2,0-3,0
2820
166 (5,8%)
DVT: Diep veneuze trombose
PE: Pulmonale embolie
AF: Atrium fibrilleren
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis
2654 (94,2%)
1%
100
Veneuze trombose
 Er moeten 42 patiënten behandeld worden met edoxaban gedurende 3, 6 of 12 maanden, om 1
event meer te voorkomen dan een behandeling met warfarine (Geldhof et al., 2014, Sharma et
al., 2015).
Beroerte/systemische embolie
 Edoxaban 30 mg: er moeten 143 patiënten behandeld worden met edoxaban gedurende 2,8
jaar, om 1 event minder te voorkomen dan een behandeling met warfarine
Edoxaban 60 mg: er moeten 100 patiënten behandeld worden met edoxaban gedurende 2,8
jaar, om 1 event meer te voorkomen dan een behandeling met warfarine (Sharma et al., 2015).
Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? (alleen van toepassing bij
geneesmiddelen die ter preventie worden voorgeschreven)
De time until benefit voor edoxaban is bij ouderen lastig te bepalen, omdat warfarine als controle middel
is gebruikt in de studies maar geen placebo. In de preventie van trombo-embolieën, is de time to benefit
voor edoxaban 24 maanden of korter.
Conclusie Ephor - effectiviteit
Edoxaban is niet-inferieur ten opzichte van warfarine in de preventie van veneuze en systemische
embolie. Edoxaban is minstens zo effectief in de vergelijking met warfarine bij de oudere patiënt in de
preventie van beroerte of systemische embolie. De number needed to treat getallen om 1 event extra
met edoxaban, in vergelijking tot warfarine, te voorkomen zijn hoog.
Veiligheid
Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze
vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm.
Tabel 3 toont de vergelijkende studies met edoxaban qua veiligheid bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Tabel 3 – overzicht van RCTs die edoxaban vergeleken hebben qua veiligheid – bloedingen
Studie
Indicatie
Duur
Behandeling
Geldhof et
al., 2014
Acuut
symptomatisch
proximaal DVT
of PE
3-12
mnd.
edoxaban, 60 mg dd/
30 mg dd
560
Bloedingen
(aantal
events)
≥ 75 jaar
70
warfarine INR 2,0-3,0
544
82
HOKUSAI
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
OR (95%
BI)
Definitie
bloedingen
RR: 0,83
(0,621,12)
Ernstige en
klinisch
relevante
minder
111
Sharma et
al., 2015
Engage-AFTimi
Kato et al.,
2016
ENGAGE-AFTimi 48
8292 patiënten
1004 patiënten
≥ 75 jaar
AF
21105 patiënten
Gemiddelde
leeftijd: 72 jaar
(64-78)
AF
Subgroep
analyse 8474
patiënten ≥ 75
jaar
ernstige
bloedingen
2,8 jaar
2,8 jaar
edoxaban 60 mg dd
2848
214
warfarine INR 2,0-3,0
2820
257
edoxaban 30 mg dd
2806
121
2820
Niet
bekend
257
Niet
bekend
warfarine INR 2,0-3,0
edoxaban, 60 mg dd
warfarine dd INR 2,03,0
edoxaban, 30 mg dd
warfarine dd INR 2,03,0
0,81
(0,670,98)
0,46
(0,380,57)
HR 0,83
(0,700,99)
Ernstige
bloedingen
Ernstige
bloedingen
HR 0,47
(0,380,58)
DVT: Diep veneuze trombose
PE: Pulmonale embolie
AF: Atrium fibrilleren
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis
Veneuze trombose
Edoxaban toont bij patiënten van 75 jaar en ouder in vergelijking met het gebruik van warfarine een
vergelijkbaar veiligheidsprofiel (RR 0,83 95% BI 0,62-1,12) in de preventie van ernstige en klinisch
relevante minder ernstige bloedingen bij patiënten met veneuze trombo-embolie (Geldhof et al., 2014).
Beroerte of systemische embolie
Voor het gebruik van edoxaban in vergelijking met warfarine bij ouderen ter preventie van beroerte of
systemische embolie is een significante afname in risico op ernstige bloedingen (edoxaban 60 mg: OR
0,81 95% CI: 0,67-0,98 en edoxaban 30 mg: OR 0,46 95% CI: 0,38-0,57) (Sharma et al., 2015).
In een subgroepanalyse bij ouderen ≥ 75 jaar, werd aangetoond dat ernstige bloedingen significant
minder voor kwamen bij het gebruik van edoxaban in vergelijking met warfarine (hogere dosis HR 0,83
95% BI 0,70-0,99, lagere dosis HR 0,47 95% BI 0,38-0,58) (Kato et al., 2016). Bij het hogere dosis regime
kregen patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CrCl van ≤ 50 mL/min met Cockcroft-Gault
formule), een gewicht ≤ 60 kg en sterke PgP-remmers een dosis van 30 mg in plaats van 60 mg.
Diverse bloedingen
Door Sharma et al. (2015) zijn op basis van gegevens uit klinische trials de kans op diverse bloedingen die
voorkomen bij patiënten van 75 jaar en ouder in vergelijking met de totale populatie beschreven.
Deze onderzoeken staan niet in de tabel, maar zijn hieronder per soort bloeding beschreven:
 Gastro-intestinale bloedingen: Bij het gebruik van edoxaban in vergelijking met warfarine treden
significant bij ouderen ≥ 75 jaar vaker GI-bloedingen op bij de hogere dosis (HR 1,32 95% BI 1,011,72), maar niet voor de lagere dosis (HR 0,72 95% BI 0,53-0,98) (Kato et al., 2016). De analyse bij
patiënten van 85 jaar of ouder laat voor de 30 mg dosis een significante afname zien van gastrointestinale bloedingen (HR 0,31 95% BI 0,15-0,87).
 Intracraniale bloeding: Voor edoxaban in vergelijking met warfarine is het risico op intracraniale
bloedingen significant verminderd voor oudere patiënten hogere dosis (HR 0,40 95% BI 0,260,62, lagere dosis HR 0,31 95% BI 0,19-0,49) (Kato et al., 2016).
112
Beoordelingsmodel - Edoxaban


Klinisch relevante bloedingen: Voor ouderen is het risico op klinisch relevante bloedingen niet
significant verschillend (OR 0,80 95% BI 0,57-1,13) voor edoxaban 60 mg in vergelijking met
warfarine (Sharma et al., 2015).
Dodelijke bloedingen: Voor edoxaban in vergelijking met warfarine is er een significant kleiner
risico (hogere dosis HR 0,46 95% BI 0,25-0,84, lagere dosis HR 0,38 95% BI 0,20-0,73) op het
optreden van dodelijke bloedingen bij ouderen ≥ 75 jaar (Kato et al., 2016). De analyse bij
patiënten van 85 jaar of ouder laat voor de 30 mg dosis een significante afname zien van ernstige
bloedingen (HR 0,36 95% BI 0,20-0,64).
Number needed to harm
De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1
schadelijk event te veroorzaken. Hiervoor zijn alleen de studies geïncludeerd, die langer dan 3 maanden
hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine.
Tabel 4: Number needed to harm voor edoxaban vergeleken met warfarine
Studie
Behandeling
Tijdsduur
Geldhof et
al., 2014
edoxaban, 60 mg dd/ 30 mg
dd
8,2 mnd.
Indicatie
DVT of PE
Sharma et
al., 2015
warfarine INR 2,0-3,0
Indicatie
AF



Aantal
patiënten
bloeding
≥ 75 jaar
Aantal
patiënten
geen bloeding
≥ 75 jaar
560
70 (12,5%)
490 (87,5%)
544
82 (15,1%)
462 (84,9%)
2848
214 (7,5%)
2634 (92,5%)
warfarine INR 2,0-3,0
2820
257 (9,1%)
2563 (90,9%)
edoxaban 30 mg dd
2806
121 (4,3%)
2685 (95,7%)
warfarine INR 2,0-3,0
2820
257 (9,1%)
2563 (90,9%)
edoxaban 60 mg dd
2,8 jaar
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
Verschil
bloeding bij
behandeld/
controle
ARR
2,6%
Number
needed
to harm
1,6 %
63
4,8 %
21
38
Er moeten 38 patiënten met edoxaban (30 mg en 60 mg) behandeld worden gedurende meer
dan 8,2 maanden, om 1 schadelijk event (ernstige en klinisch relevante minder ernstige
bloeding) minder te veroorzaken dan met warfarine (Geldhof et al., 2014).
Er moeten 63 patiënten met edoxaban (60 mg) behandeld worden gedurende meer dan 2,8
maanden, om 1 schadelijk event (ernstige bloeding) minder te veroorzaken dan met warfarine
(Sharma et al., 2015).
Er moeten 21 patiënten met edoxaban (30 mg) behandeld worden gedurende meer dan 2,8 jaar,
om 1 schadelijk event (ernstige bloeding) minder te veroorzaken dan met warfarine (Sharma et
al., 2015).
Lareb
Bij Lareb zijn nog geen meldingen ontvangen van bijwerkingen bij ouderen bij het gebruik van edoxaban.
113
Beoordelingsmodel - Edoxaban
Conclusie Ephor - veiligheid
In de trials is edoxaban voor patiënten van 75 jaar en ouder minstens zo veilig in vergelijking met
warfarine. Het aantal ernstige bloedingen is significant minder in vergelijking van vooral de lage dosis van
edoxaban ten opzichte van warfarine. Er ontbreekt (nog) belangrijk onderzoek in de dagelijkse praktijk
met betrekking tot het risico op diverse soorten bloedingen bij ouderen van 75 jaar en ouder. Ook
ontbreken de meldingen van bijwerkingen bij ouderen bij het Lareb nog.
Interacties
Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s
opleveren?
De KNMP Kennisbank vermeld tijdens het schrijven van dit rapport nog geen geneesmiddelinteracties
voor edoxaban.
De SPCs van edoxaban (15 mg, 30 mg, 60 mg) vermelden belangrijke geneesmiddelen interacties met:
 Antistollingsmiddelen, antibloedplaatjesmiddelen en NSAIDs: gelijktijdig gebruik van edoxaban
met geneesmiddelen die van invloed zijn op hemostase, kan het risico op bloeding verhogen. Dit
betreft acetylsalicylzuur (ASA), P2Y12-bloedplaatjesremmers, andere antitrombotica,
fibrinolytische therapie en chronische niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's).
 In verband met een mogelijk hoger risico op bloedingen dient men voorzichtig te zijn met de
gelijktijdige toediening van edoxaban met ASA bij oudere patiënten. Edoxaban kan gelijktijdig
met ASA in lage dosis (≤ 100 mg/dag) worden toegediend. Gelijktijdige toediening van hogere
doses dan 100 mg ASA dient uitsluitend onder medisch toezicht te worden uitgevoerd.
Gelijktijdige chronische gebruik van ASA in een hoge dosis (325 mg) met edoxaban wordt niet
aangeraden.
 Gelijktijdig gebruik van thienopyridines (bijv. clopidogrel) resulteerde in verhoogde klinisch
relevante bloeding. Er is erg weinig ervaring met het gebruik van edoxaban met duale
antibloedplaatjestherapie of fibrinolytica.
Chronisch gebruik van NSAID's met edoxaban wordt niet aangeraden. Gelijktijdige toediening
van naproxen en edoxaban verhoogde de bloedingstijd in relatie tot ieder geneesmiddel op zich.
In klinische onderzoeken resulteerde gelijktijdige toediening van NSAID's in verhoogde klinisch
relevante bloeding.
 P-gp-remmers: edoxaban is een substraat voor de effluxtransporter P-gp. In farmacokinetische
onderzoeken resulteerde gelijktijdige toediening van edoxaban met de P-gp-remmers:
ciclosporine, dronedarone, erytromycine, ketoconazol, kinidine of verapamil in verhoogde
plasmaconcentraties van edoxaban. Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met ciclosporine,
dronedarone, erytromycine of ketoconazol is dosisverlaging tot eenmaal daags 30 mg nodig. Bij
gelijktijdig gebruik van edoxaban met kinidine, verapamil of amiodaron is verlaging van de dosis
op basis van klinische gegevens niet nodig. Het gebruik van edoxaban met andere P-gp-remmers,
inclusief HIV-proteaseremmers, is niet onderzocht.,
 P-gp-inductoren: gelijktijdige toediening van edoxaban met de P-gp-inductor rifampicine leidde
tot een afname van de gemiddelde AUC-waarde voor edoxaban en een kortere halfwaardetijd,
met mogelijke afname van de farmacodynamische effecten ervan. Gelijktijdige gebruik van
edoxaban met andere P-gp-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-
114
janskruid) kan leiden tot lagere plasmaconcentraties van edoxaban. Bij gelijktijdige toediening
met P-gp-inductoren moet edoxaban voorzichtig worden gebruikt.
Beoordelingsmodel - Edoxaban


P-gp-substraten: wanneer edoxaban wordt toegediend met digoxine is een dosisaanpassing niet
nodig.
Edoxaban heeft invloed wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met digoxine, het verhoogde
de Cmax met 28%; de AUC werd niet beïnvloed. Edoxaban had geen effect op de Cmax en AUC
van kinidine. Edoxaban verlaagde de Cmax (14%) en AUC (16%) van gelijktijdig toegediend
verapamil.
Conclusie Ephor – interacties
De werking van edoxaban kan worden versterkt of verzwakt door verschillende middelen. Er is een
middel groot interactie potentieel.
Contra-indicaties
Zijn er belangrijke contra-indicaties?
KNMP Kennisbank Contra-indicaties: Ja/Ja
 Stollingsstoornis - Antithrombotica kunnen bij patiënten met een stollingsstoornis het risico op
bloedingscomplicaties verhogen
 Hersenbloeding (CVA) - Antithrombotica kunnen het risico op een hersenbloeding verhogen
 Hemodialyse - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op hemodialyse wordt
nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed door de nierfunctie
 Dialyse peritoneaal - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op
hemodialyse wordt nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed
door de nierfunctie
 Ulcus pepticum - Antistollingsmiddelen verlengen de stollingstijd waardoor een bloeding bij een
bloedend ulcus moeilijk te stoppen is
 Porfyrie - Er is onvoldoende onderbouwing voor de veiligheid van dit geneesmiddel bij porfyrie
 Hypertensie - Antithrombotica kunnen het risico op intracraniale bloedingen vergroten.
Hypertensie verhoogt dit risico ook. Samen kan dit risico extra verhoogd zijn. Het is daarom van
belang dat de bloeddruk goed onder controle is
De SPCs van edoxaban (15 mg, 30 mg, 60 mg) vermelden belangrijke contra-indicaties bij:
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen
• Klinisch significante actieve bloeding.
• Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant risico op bloedingen.
• Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige
bloeding. Hierbij kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maagdarmkanaal,
aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaal
letsel, recente hersenoperatie of een spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale
bloeding, bekende of vermoede slokdarmspataders, arterioveneuze malformaties, vasculaire
aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen.
• Ernstige hypertensie die niet onder controle is.
• Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen zoals niet-gefractioneerde heparine
(UFH), laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine, enz.), heparinederivaten
(fondaparinux, enz.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, rivaroxaban,
115
apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in het specifieke geval dat er van oraal
antistollingsmiddel wordt gewisseld of als UFH wordt gegeven in een dosis die
Beoordelingsmodel - Edoxaban
nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden
Conclusie Ephor – contra indicaties
Bij het gebruik van edoxaban moet rekening worden gehouden met diverse contra-indicaties.
Farmacokinetische beoordeling
Studies naar de farmacokinetiek bij edoxaban zijn beschikbaar, waarbij leeftijd geen klinisch significant
effect had. Edoxaban wordt gemetaboliseerd via hydrolyse, conjugatie of oxidatie door CYP 3A4/5.
Edoxaban is een substraat voor P-gp.
Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie?
Edoxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 10 tot 14 uur.
Er is geen klinisch relevante accumulatie van edoxaban (accumulatieverhouding 1,14) bij een eenmaal
daagse dosering.
Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie?
Edoxaban wordt renaal geklaard (35%), waarbij het metabolisme en de gal-/intestinale uitscheiding de
resterende klaring verzorgen.
Voordat behandeling met edoxaban wordt ingesteld moet de nierfunctie worden beoordeeld.
Bij patiënten met lichte nierfunctiestoornis (CrCL > 50 - 80 ml/min) is de aanbevolen dosis eenmaal daags
60 mg. Bij patiënten met matig ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis (CrCL 15 - 50 ml/min) is de
aanbevolen dosis eenmaal daags 30 mg. Het gebruik van edoxaban wordt niet aangeraden voor
patiënten met terminale nierziekte (ESRD) (CrCL < 15 ml/min) of dialysepatiënten.
Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte?
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling: NOACs hebben een smalle therapeutische breedte.
Conclusie Ephor – Farmacokinetiek
Edoxaban heeft een gemiddelde halfwaardetijd. De dosis van edoxaban hoeft op basis van de leeftijd bij
normale of licht verminderde nierfunctie niet te worden aangepast. Bij een matige nierfunctiestoornis is
een aanpassing in de aanbevolen dosering nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie wordt het
afgeraden om edoxaban te gebruiken.
Farmacodynamische neveneffecten beoordeling
Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2-
116
receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie)
Beoordelingsmodel - Edoxaban
Duizeligheid kan optreden als gevolg van een bloeding. Op theoretische gronden zou hierdoor het
valrisico kunnen worden verhoogd.
Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen?
Zelden (<0,1%) is als bijwerking pericardhemorragie waargenomen.
Edoxaban is niet bestudeerd bij patiënten met mechanische hartkleppen, bij patiënten tijdens de eerste
3 maanden na implantatie van een bioprothetische hartklep, met of zonder atriumfibrilleren, of bij
patiënten met matig ernstige tot ernstige mitralisstenose. Bij deze patiënten wordt het gebruik van
edoxaban daarom niet aangeraden.
Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico)
Edoxaban verhoogt het risico op bloeding en kan ernstige, mogelijk fatale bloeding veroorzaken.
Bij patiënten met een verhoogd risico op bloeding dient edoxaban met voorzichtigheid te worden
gebruikt en gestaakt als ernstige bloedingen optreden.
In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. epistaxis, gastro-intestinaal,
urogenitaal) en anemie vaker gezien tijdens langdurige behandeling met edoxaban in vergelijking met
behandeling met VKA. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen in ENGAGE AF-TIMI 48 en in HokusaiVTE en gerelateerd werden aan bloeding door edoxaban 60 mg waren cutane wekedelen bloeding
(maximaal 5,9%) en bloedneus (maximaal 4,7%), terwijl vaginale bloeding (9,0%) de vaakst
voorkomende aan bloeding gerelateerde bijwerking was bij Hokusai-VTE alleen.
Ouderen hebben een verhoogd risico op bloedingen. Na aanvang van de behandeling moeten ze
nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door
bloedingen en anemie. Bij elke onverklaarbare daling in hemoglobine of bloeddruk moet gezocht worden
naar een bloedingslocatie.
Een specifiek antistollingsonderdrukkend middel voor edoxaban is niet beschikbaar.
Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie?
Soms (0,1-1%) kan een bloeding in de hersenen optreden.
Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering,
maagbezwaren)
Misselijkheid is een vaak (0,1-10%) voorkomende bijwerking.
Edoxaban kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Voedsel verhoogt piekblootstelling in
verschillende mate, maar heeft een minimaal effect op totale blootstelling.
Edoxaban wordt voornamelijk geabsorbeerd in het bovenste deel van het maagdarmkanaal.
Geneesmiddelen of aandoeningen die de maaglediging of de darmmotiliteit verhogen kunnen hierdoor
de desintegratie en absorptie van edoxaban verlagen.
Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten
Edoxaban heeft invloed op de hemostase, als ernstige bijwerkingen zijn diverse bloedingen gemeld. Er is
mogelijk een invloed op de voedselinname door de bijwerkingen. Er is geen antidotum voor edoxaban.
117
Beoordelingsmodel - Edoxaban
Ervaring
Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie?
Edoxaban 15 mg, 30 mg en 60 mg zijn geregistreerd voor de indicaties:
 Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (nvAF) met een of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie,
leeftijd ≥ 75 jaar, diabetes mellitus, eerdere beroerte of transiënte ischemische aanval (TIA).
 Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE), en preventie van
herhaalde DVT en PE bij volwassenen.
Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele
behandelrichtlijnen gegeven?
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling: NOACs hebben een smalle therapeutische breedte. De zorg
rondom de patiënten die een NOAC gebruiken, komt overeen met de zorg voor patiënten die VKA
gebruiken. Een verschil is dat bij een NOAC het klinische effect niet meer routinematig gecontroleerd
hoeft te worden, hierdoor vervalt de rol van de trombosedienst in de ketenzorg. De NOACs worden in
vaste doseringen voorgeschreven, zodat INR-controles niet meer nodig zijn.
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (2015): Het kan bij ouderen bijzonder moeilijk zijn om de
beslissing te maken om te starten met anticoagulantia, vanwege een verhoogd bloedingsrisico en een
hoog risico op VTE. Er ontbreken modellen waarin de verschillende risicofactoren ten opzichte van elkaar
zijn afgewogen. Per patiënt zal moeten worden bepaald of tromboseprofylaxe zal moeten worden
toegepast.
Voor de initiële behandeling wordt gestart met subcutane laagmoleculairgewichtheparine-injecties
(LMWH) en met een vitamine K-antagonist (acenocoumarol of fenprocoumon) voor de lange termijn
behandeling. Het voorschrijven van een NOAC wordt vanwege de onbekendheid van de risico’s van deze
middelen, omdat ze nog betrekkelijk kort op de markt zijn en er weinig ervaring in de eerste lijn mee is,
niet aanbevolen. Bij een duidelijke voorkeur voor NOACs, moet de patiënt (eenmalig) een internist
consulteren.
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (2013): De voorkeur bij atriumfibrilleren wordt gegeven aan vitamine Kantagonisten, vanwege de jarenlange ervaring met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid. Voor
NOACs ontbreken de lange termijn gegevens voor effectiviteit en veiligheid, met name bij patiënten met
mulitple comorbiditeit. NOACs kunnen worden overwogen bij patiënten die aan alle volgende
voorwaarden voldoen: de patiënt is jonger dan 80 jaar, heeft relatief weinig comorbiditeit, een goede
nierfunctie (GFR >50 ml/min) en is in staat tot goede therapietrouw.
Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten?
Edoxaban is sinds 19 juni 2015 internationaal op de markt.
Het aantal gebruikers in 2014 via het GIB en het aantal bijwerkingen gemeld via Lareb kan daarom niet
worden weergegeven.
Conclusie Ephor – Ervaring
118
Edoxaban is zeer recent op de markt, zodat de effecten en bijwerkingen op de lange termijn nog niet
bekend zijn. Daarbij ontbreekt een specifiek antidotum. Dit middel wordt daarom nog niet geadviseerd
door de richtlijnen.
Beoordelingsmodel - Edoxaban
Gebruiksgemak
Onderzoek naar toediening van edoxaban bij ouderen is nog niet bestudeerd. De bijsluiter vermeld voor
ouderen dat bij de toediening van edoxaban geen dosisverlaging is vereist. Edoxaban moet voorzichtig
worden gebruikt in combinatie met acetylsalicylzuur bij ouderen. Studies naar medicatie fouten, zoals
fouten in de dosering van edoxaban, werden niet gevonden.
Doseringsfrequentie
De aanbevolen dosering edoxaban is eenmaal daags 60 mg en 30 mg bij een of meer klinische factoren,
zie tabel 4.
Tabel 5: Samenvattende leidraad voor de dosering van edoxaban bij nvAF en VTE (DVT en PE)
Aanbevolen dosis
eenmaal daags 60 mg
Dosisaanbeveling voor patiënten met een of meer van de volgende klinische factoren
Nierfunctiestoornis
Matig ernstige of ernstige (CrCL
eenmaal daags 30 mg
15 - 50 ml/min)
Laag lichaamsgewicht ≤ 60 kg
eenmaal daags 30 mg
P-gp-remmers
Ciclosporine, dronedarone, erytromycine,
eenmaal daags 30 mg
ketoconazol
Toedieningsvorm
Tabletten (filmomhuld). Fijnmalen: niet beschreven.
Conclusie Ephor – Gebruiksgemak
Edoxaban is oraal toe te dienen. Een voordeel is de eenmaal daagse dosering met een vaste dosis.
Vergeleken met vitamine K-antagonisten ontbreekt de noodzaak van routinematige controles bij de
trombosedienst.
Referenties
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl – SPC
Lixiana 15 mg/30 mg/60 mg - EU/1/15/993/001-028
Kato, E.T., Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Koretsune, Y., Yamashita, T., Kiss, R. G., Lanz, H. (2016). Efficacy and
Safety of Edoxaban in Elderly Patients With Atrial Fibrillation in the ENGAGE AF–TIMI 48 Trial. J Am Heart
Association. 2016; 5:5
Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling 2.0 (LSKA): KNMP website:
http://www.knmp.nl/patientenzorg/samenwerking/landelijke-standaard-keten-antistolling-2-0-lska
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (Tweede partiële herziening). Huisarts Wet 2013;56(8):392-401.
119
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (Eerste herziening): Oudega R, Van Weert H, Stoffers HEJH,
Sival PPE, Schure RI, Delemarre J, Eizenga WH. Huisarts Wet 2015;58(1):26-35.
Geldhof V, Vandenbriele C, Verhamme P, Vanassche T. Venous thromboembolism in the elderly: efficacy
and safety of non-VKA oral anticoagulants. Thrombosis Journal 2014;12:21.
Sharma M, Cornelius VR., Patel JP., Davies JG., Molokhia M. Efficacy and Harms of Direct Oral
Anticoagulants in the Elderly for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation and Secondary Prevention of
Venous Thromboembolism. Circulation. 2015;132:194-204.
120
Beoordelingsmodel – Fenprocoumon
Fenprocoumon
Werkzaamheid/ effectiviteit
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de
kwetsbare oude patiënt?
Voor de effectiviteit van fenprocoumon zijn weinig studies beschikbaar gedaan. Er zijn geen studies
specifiek bij oudere patiënten.
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de
algemene populatie?
Een vergelijkende studie van fenprocoumon met acenocoumarol is beschreven in dit rapport, vanwege
het kleine aantal beschikbare studies. Voor de omschrijving van het onderzoek wordt verwezen naar
bijlage V.
Aantal ouderen in de onderzoeken
De (sub)populatie van oudere patiënten is in het onderzoek niet specifiek geanalyseerd, wel is de
gemiddelde leeftijd beschikbaar:
 Zylla et al., 2015: Gemiddelde leeftijd (range) fenprocoumon: 73 jaar (64-78), dabigatran: 68 jaar
(59-74) en rivaroxaban: 72 jaar (64-78).
 Gadisseur et al., 2002: 456 patiënten, gemiddelde leeftijd (range): acenocoumarol: 64,2 jaar (1994), fenprocoumon: 63,8 jaar (19-89).
Tabel 1 geeft een overzicht van de studie van fenprocoumon. Onder de kolom ‘indicatie’ is vermeld
hoeveel oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd,
comorbiditeit of comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is in dit onderzoek niet bestudeerd.
Er zijn geen onderzoeken die na toelating op de markt voor fenprocoumon de effectiviteit en veiligheid
verder gaan onderzoeken (clinicaltrials.gov).
Tabel 1: overzicht van studies die fenprocoumon vergelijken qua effectiviteit
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Zylla et al.,
2015
2 jaar
AF
Fenprocoumon INR
INR ≥ 2
180
Effectiviteit
(aantal
events)
32
dabigatran 110 mg
2dd/ 150 mg 2dd/75
mg 2dd
79
3
rivaroxaban 20 mg dd/
15 mg dd 10 mg dd
122
Gemiddelde
leeftijd
fenprocoumon:
73 jaar (64-78)
Gemiddelde
leeftijd
dabigatran: 68
jaar (59-74)
Aantal
patiënten
5
OR (95% BI)
Definitie
effectiviteit
fenprocoumon
versus.
Dabigatran*:
5, 48 (1,6218,57)
Intracardiale
trombus
fenprocoumon
versus.
Rivaroxaban*:
5,06 (1,9013,44)
Gemiddelde
leeftijd
rivaroxaban: 72
jaar (64-78)
121
Gadisseur
et al., 2002
2 jaar
Indicatie voor
orale
anticoagulantia
therapie.
acenocoumarol INR
2,5-3,5
228
2
fenprocoumon INR 2,53,5
228
1
acenocoumarol INR
2,5-3,5
228
2
fenprocoumon INR 2,53,5
228
NB.
acenocoumarol INR
2,5-3,5
228
7
0,50
(0,04-5,56)
Tromboembolische
complicaties
Kan niet worden
bepaald.
Dodelijke
tromboembolische
complicaties
1,0
(0,34-2,91)
Cardiovascul
aire
sterftecijfers
456 patiënten
Gemiddelde
leeftijd (range)
acenocoumarol:
64,2 jaar (19-94)
Gemiddelde
leeftijd
fenprocoumon:
63,8 jaar (19-89)
fenprocoumon INR 2,5228
3,5
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: tweemaal dagelijkse dosis
NB: niet beschikbaar
*: OR niet in onderzoekartikel, berekend met ADDIS
7
Veneuze trombose, beroerte/systemische embolie
Zylla et al. (2015) vergelijken fenprocoumon met dabigatran en rivaroxaban. Een intracardiale trombus
trad vaker op bij patiënten die fenprocoumon gebruikten, dan bij patiënten die dabigatran of
rivaroxaban gebruikten.
Gadisseur et al. (2002) vergelijken acenocoumarol met fenprocoumon, waarbij gekeken is naar tromboembolische complicaties en sterftecijfers. Er konden geen verschillen worden aangetoond. De
onderzochte populatie betreft niet de kwetsbare ouderen en het is ook niet bekend voor welke indicatie
de patiënten de geneesmiddelen toegediend kregen. Omdat de gegevens afkomstig zijn van een
trombosedienst, lijkt het aannemelijk dat de indicaties ook preventie van diep veneuze trombose en
preventie van trombo-embolieën bij atriumfibrilleren omvatten.
Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt?
De number needed to treat (NNT) geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met
fenprocoumon ten opzichte van het middel waarmee het vergeleken is om 1 event te voorkomen
gedurende de studieperiode. Dit kan alleen worden berekend bij de studies die langer dan 3 maanden
hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine.
Er is geen statische verschil gevonden ten opzichte van placebo of ten opzichte van acenocoumarol of
NOACs bij oude patiënten. Voor Zylla et al. (2015) is vergeleken met dabigatran en rivaroxaban, de NNT
is daarom berekend met de beschikbare gegevens, zie tabel 2.
122
Beoordelingsmodel – Fenprocoumon
Tabel 2: overzicht van studie naar fenprocoumon en number needed to treat
Studie
Indicatie
Behandeling
Tijdsduur
Zylla et al.,
2015
AF
fenprocoumon INR
INR ≥ 2
2 jaar
dabigatran 110 mg
2dd/ 150 mg 2dd/75
mg 2dd
Aantal
patiënten
Aantal
patiënten
ziek
Aantal
patiënten
niet ziek
Verschil
ziekte bij
behandeld
/ controle
ARR
Number
needed
to treat
180
32 (17,7 %)
148 (82,3%)
79
3 (3,8%)
76 (96,2%)
13,9%
7
122
5 (4,1%)
117 (95,9%)
13,6%
7
rivaroxaban 20 mg dd/
15 mg dd 10 mg dd
Intracardiale trombus
 Er moeten 7 patiënten behandeld worden met fenprocoumon gedurende 2 jaar, om 1 event
minder te voorkomen, dan met behandeling van rivaroxaban of dabigatran (Zylla et al., 2015).
Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? (alleen van toepassing bij
geneesmiddelen die ter preventie worden voorgeschreven)
In de preventie van veneuze trombose en beroerte/systemische embolie, is de time to benefit voor
fenprocoumon rond de 2 jaar of korter.
Conclusie Ephor - effectiviteit
Fenprocoumon is effectief in vergelijking met de acenocoumarol. In het onderzoek naar effectiviteit
betreft het niet de oudere patiënt, wat de uitkomsten minder toepasbaar maakt voor dit rapport. Daarbij
zijn de onderzoeksgroepen klein, evenals het aantal events, wat de betrouwbaarheid beïnvloed van de
uitkomsten.
Veiligheid
Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze
vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm.
Tabel 3 toont de vergelijkende studies van fenprocoumon naar bijwerkingen.
Tabel 3: overzicht van studies die fenprocoumon vergelijken qua veiligheid
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Aantal
patiënten
Van der
Meer et al.,
1993
1 jaar
Indicatie voor orale
anticoagulantia
therapie bij trombose
dienst Leiden.
6814 patiënten
Gemiddelde leeftijd: 66
jaar
acenocoumarol
INR 2,5-3,5
5957
fenprocoumon
INR 2,5-3,5
857
Bloedingen
(aantal
events)
Totaal: 162
OR (95% BI)
Definitie
bloeding
Niet bekend
Ernstige
bloedingen
123
Gadisseur et
al., 2002
2 jaar
Indicatie voor orale
anticoagulantia
therapie.
456 patiënten
Gemiddelde leeftijd
(range)
acenocoumarol: 64,2
jaar (19-94)
Gemiddelde leeftijd
fenprocoumon: 63,8
jaar (19-89)
acenocoumarol
INR 2,5-3,5
228
11
fenprocoumon
INR 2,5-3,5
228
25
acenocoumarol
INR 2,5-3,5
228
6
fenprocoumon
INR 2,5-3,5
228
5
acenocoumarol
INR 2,5-3,5
228
1
fenprocoumon
INR 2,5-3,5
228
1
acenocoumarol
INR 2,5-3,5
228
Totaal: 19
fenprocoumon
228
INR 2,5-3,5
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
0,41
(0,20-0,86)
1,21
(0,36-4,02)
Minder
ernstige
bloedingen
Ernstige
bloedingen
1,00
(0,06-16,21)
Dodelijke
bloedingen
0,58
(0,32-1,06)
Totaal aan
bloedingen
Totaal: 31
Veneuze trombose, beroerte/systemische embolie
Van der Meer et al. (1993) beschrijven een onderzoek bij de trombosedienst in Leiden, waarbij de
frequentie van bloedingen is onderzocht. Bij 6814 patiënten traden 1003 bloedingscomplicaties op,
waarvan 162 ernstige bloedingen. Het gebruik van fenprocoumon resulteert in meer bloedingen in
vergelijking met het gebruik van acenocoumarol. De exacte getallen zijn niet beschikbaar.
Gadisseur et al. (2002) hebben het risico op bloedingen onderzocht voor acenocoumarol en
fenprocoumon. Bij het gebruik van acenocoumarol is de kans op minder ernstige bloedingen kleiner (OR
0,41 95% BI 0,20-0,86). Het risico op ernstige bloedingen is vergelijkbaar (OR 1,21 95% BI 0,36-4,02) en
de kans op dodelijke bloedingen is gelijk aan elkaar. In totaal is bij het gebruik van acenocoumarol een
verlaagde kans op in het totaal aan bloedingen (OR 0,58 95% BI 0,32-1,06) in vergelijking met
fenprocoumon.
Number needed to harm
De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1
schadelijk event te veroorzaken. Hiervoor zijn alleen de studies geïncludeerd, die langer dan 3 maanden
hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine. Voor
fenprocoumon zijn deze studies niet beschikbaar.
De NNH voor het totaal aantal bloedingen bij de vergelijkende studie tussen acenocoumarol en
fenprocoumon is wel berekend, zie tabel 4.
124
Beoordelingsmodel – Fenprocoumon
Tabel 4: Number needed to harm voor fenprocoumon vergeleken met acenocoumarol
Studie
Behandeling
Tijdsduur
Gadisseur et al.,
2002
Fenprocoumon
INR 2,5-3,5
2 jaar
Indicatie voor
orale
anticoagulantia
therapie.
acenocoumarol
INR 2,5-3,5

Aantal
patiënten
Aantal
patiënten
bloeding
Aantal
patiënten
geen bloeding
228
31 (13,6%)
197 (86,4%)
228
19 (8,3%)
209 (91,7%)
Verschil
bloeding bij
behandeld/
controle ARR
5,3%
Number
needed
to harm
19
Er moeten 19 patiënten met fenprocoumon behandeld worden gedurende meer dan 2 jaar, om
1 schadelijk event (een bloeding) meer te veroorzaken dan met acenocoumarol (Gadisseur et al.,
2002).
Lareb
Via Lareb ontvingen we informatie over het aantal bijwerkingen bij patiënten van 75 jaar en ouder.
Op 14 december 2015 zijn voor fenprocoumon 126 meldingen bij ouderen gemeld, waarvan 65 ernstige
meldingen. De eerste melding stamt uit 1994.
Tabel 5- totaal aantal meldingen bij Lareb op fenprocoumon
Fenprocoumon
Aantal meldingen
337
Waarvan ernstige meldingen
134
Aantal meldingen (71 jaar en ouder)
126
Waarvan ernstige meldingen (71 jaar en ouder)
65
Jaar van eerste melding (71 jaar en ouder)
1994
Een toegenomen INR is het meest gemeld bij ouderen, gevolgd door geneesmiddelen interactie en een
versterkende geneesmiddelen interactie. Opvallend is de bijwerking over haarverlies. Veel bijwerkingen
zijn bloeding gerelateerd.
Tabel 6 - Lareb meldingen op fenprocoumon bij patiënten van 71 jaar en ouder
Bijwerking
International normalised ratio (INR) toegenomen
Aantal
23
Geneesmiddelen interactie
Versterkende geneesmiddelen interactie
Haarverlies (alopecia)
International normalised ratio (INR) afgenomen
Gastro-intestinale bloeding
Geneesmiddelen interactie inhiberend
Coagulatie tijd verlengd
Therapeutische response onverwacht
Bloeduitstorting (hematoom)
Jeuk (pruritus)
Bloeding (hemorragie)
17
9
8
7
6
6
5
5
4
4
4
125
Beoordelingsmodel – Fenprocoumon
Conclusie Ephor - veiligheid
Fenprocoumon is minstens zo veilig in vergelijking met de acenocoumarol. Voor de algemene populatie
geeft fenprocoumon meer kans op minder ernstige bloedingen in vergelijking met acenocoumarol. Voor
ernstige bloedingen is er geen verschil.
Er zijn meldingen door Lareb ontvangen voor bijwerkingen bij fenprocoumon, waarvan minder dan de
helft bij ouderen is gerapporteerd. Van het aantal meldingen bij ouderen, is ongeveer de helft een
ernstige melding. Een toegenomen INR is het meest gemeld bij ouderen, gevolgd door geneesmiddelen
interactie en een versterkende geneesmiddelen interactie. Opvallend is de bijwerking over haarverlies.
Interacties
Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s
opleveren?
KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties: Ja/Ja
• Cumarines + Miconazol
• Cumarines + Fenytoine
• Cumarines + Onclogische middelen (cytostatisch)
• Cumarines + (Es)omeprazol
• Cumarines + Noscapine
• Cumarines + Rifampicine/Rifabutine/Rifaximine
• Cumarines + Serotonine-heropnameremmers
• Cumarines + Tamoxifen
• Cumarines + Erlotinib/Gefitinib/Sorafenib/Dabrafen
• Cumarines + Metformine
• Cumarines + Enzalutamide
• Cumarines + Boceprevir/Telaprevir
• Cumarines + Ibrutinib
• Cumarines + Thyreomimetica
• Cumarines + Vitamine K
• Cumarines + HIV-proteaseremmers Efavirenz/Etravirine
• Cumarines + Disopyramide
• Cumarines + Griseofulvine
• Cumarines + Thyreostatica
• Cumarines + Salicylaten antitrombotisch (t/m 100 mg)
• Cumarines + Fenylbutazon/Piroxicam
• Cumarines + Cefamandol
• Cumarines + Isoniazide
• Cumarines + Fluconazol/Voriconazol
• Cumarines + Ritonavir/Nevirapine
• Cumarines + Benzbromaron
• Cumarines + Hypericum
• Cumarines + Rosuvastatine
• Cumarines + (Fos)aprepitant
• Cumarines + Allopurinol
• Cumarines + Amiodaron/Propafenon
• Cumarines + Androgenen/Danazol
126
Beoordelingsmodel – Fenprocoumon
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cumarines + Antibiotica (ex. Cotrim/Metron/Cefam)
Cumarines + Bosentan
Cumarines + Colestyramine
Cumarines + Cotrimoxazol
Cumarines + Disulfiram
Cumarines + Carbamazepine/Barbituraten
Cumarines + Fibraten
Cumarines + Itraconazol/Ketoconazol
Cumarines + Glucagon
Cumarines + Azathioprine
Cumarines + Kinidine
Cumarines + Metronidazol
Cumarines + NSAIDs
Cumarines + Salicylaten analgetisch (>100mg)
Cumarines + Vitamine K (Enterale voeding)
Cumarines + Leflunomide + teriflunomide
De SPCs van fenprocoumon 3 mg vermelden belangrijke geneesmiddeleninteracties bij:
 Geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden: bij gelijktijdig gebruik van fenprocoumon en
geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, kan het risico op een gastro-intestinale bloeding
toenemen. Gelijktijdig gebruik met heparine, salicylzuur en de derivaten ervan (zoals
acetylsalicylzuur, para-aminosalicylzuur = PAS, diflunisal) en fenylbutazon of andere
pyrazolonderivaten (sulfinpyrazon) wordt daarom ten zeerste afgeraden.
Geneesmiddelen die de werking van fenprocoumon versterken:
 allopurinol, anabole steroïden, anabole steroïden, androgene steroïden, anti-arrhytmica (b.v.
amiodaron, kinidine), antibiotica (b.v. erythromycine, tetracyclines, neomycine,
chlooramfenicol), clofibraat, disulfiram, etacrynezuur, glucagon, histamine H2-receptor
antagonisten (cimetidine), imidazolderivaten (b.v. metronidazol en, zelfs bij lokale toediening,
miconazol), langwerkende sulfonamiden (met inbegrip van co-trimoxazol), orale antidiabetica,
thyreoïdhormoon (inclusief dextrothyroxine), sulfinpyrazon, tricyclische antidepressiva.
 Bij gelijktijdig gebruik met colestyramine (een anionen uitwisselende polystyreenhars) moet het
colestyramine steeds tenminste 4 uur na de inname van fenprocoumon worden toegediend,
omdat fenprocoumon anders aan het colestyramine wordt geadsorbeerd (dit laatste is overigens
wel toegepast ingeval van overdosering met een fenprocoumon).
 Aldus toegediend, zou het colestyramine de coumarinewerking overigens op den duur kunnen
versterken, doordat het colestyramine vooral bij langdurige behandeling de absorptie van
vitamine K tegengaat.
Geneesmiddelen die de werking van fenprocoumon verminderen:
 aminoglutethimide, barbituraten, colestyramine, griseofulvine, rifampicine en thiazidediuretica.
 Bij gelijktijdig gebruik van fenprocoumon met hydantoïnederivaten kan het serumgehalte van
hydantoïne toenemen.
 Sint Janskruid: Gelijktijdig gebruik van Sint Janskruid (Hypericum perforatum) kan de
werkzaamheid van fenprocoumon verminderen als gevolg van (lever)enzyminductie door Sint

127
Beoordelingsmodel – Fenprocoumon
Janskruid. Fytotherapeutica die Sint Janskruid bevatten moeten dus niet in combinatie met
Fenprocoumon gebruikt. Het kan nodig zijn dat de dosering van fenprocoumon aangepast moet
worden. Bij gelijktijdig gebruik met een niet tot de pyrazolonderivaten behorend niet-steroïde
antiflogisticum is het aan te bevelen de protrombinetijd frequenter te bepalen.
Effect van fenprocoumon op andere geneesmiddelen:
 Bij een gelijktijdig gebruik met sulfonylureumderivaten, zoals tolbutamide en chloorpropamide,
kan het hypoglykemische effect worden versterkt.
 Patiënten, die fenprocoumon gebruiken, dienen zich te onthouden van acuut groot
alcoholgebruik.
Conclusie Ephor - interacties
De werking van fenprocoumon kan worden versterkt of verzwakt door veel verschillende middelen. Er
dient dus rekening te worden gehouden met een groot aantal interacties door verschillende middelen.
Contra-indicaties
Zijn er belangrijke contra-indicaties?
KNMP Kennisbank Contra-indicaties: Ja/Ja
 Stollingsstoornis - Antithrombotica kunnen bij patiënten met een stollingsstoornis het risico op
bloedingscomplicaties verhogen
 Hersenbloeding (CVA) - Antithrombotica kunnen het risico op een hersenbloeding verhogen
 Hemodialyse - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op hemodialyse wordt
nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed door de nierfunctie
 Dialyse peritoneaal - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op
hemodialyse wordt nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed
door de nierfunctie
 Ulcus pepticum - Antistollingsmiddelen verlengen de stollingstijd waardoor een bloeding bij een
bloedend ulcus moeilijk te stoppen is
 Porfyrie - Er is onvoldoende onderbouwing voor de veiligheid van dit geneesmiddel bij porfyrie
 Hypertensie - Antithrombotica kunnen het risico op intracraniale bloedingen vergroten.
Hypertensie verhoogt dit risico ook. Samen kan dit risico extra verhoogd zijn. Het is daarom van
belang dat de bloeddruk goed onder controle is
De SPCs van fenprocoumon 3 mg vermelden belangrijke contra-indicaties bij:
 Hemorragische diathesen
 Ernstige leverparenchymbeschadigingen
 Manifeste nierinsufficiëntie
 Ulcera in het maag-darmkanaal
 Endocarditis lenta
 Na neurochirurgische ingrepen
 Bij verhoogde fragiliteit van de vaten (b.v. vanwege ernstige hypertensie resp. diabetes met
fundusafwijkingen)
 Wanneer controle op de bloedstolling niet mogelijk is, of wanneer de patiënt of diens omgeving
niet kan worden vertrouwd met betrekking tot het opvolgen van de voorschriften
 Bloedende tumoren, holtevorming in de longen, afwijkingen in de schedelholte
128
Beoordelingsmodel – Fenprocoumon




Intracerebrale bloedingen (cerebrovasculair accident) en aneurysmata
Bloedingen in de tractus urogenitalis
Overgevoeligheid voor fenprocoumon, voor andere anticoagulantia van het coumarinetype of
voor één van de hulpstoffen
Congenitale stollingsstoornissen die leiden tot een verhoogde bloedingsneiging.
Conclusie Ephor – contra-indicaties
Bij het gebruik van fenprocoumon moet rekening worden gehouden met diverse contra-indicaties. De
meeste contra-indicaties zijn gerelateerd aan het verhogen van het risico op ernstige bloedingen.
Farmacokinetische beoordeling
Er is studie naar de farmacokinetiek bij fenprocoumon gedaan, waarbij onbekend is of de gegevens van
65 jaar en ouder beschikbaar zijn. Vrij fenprocoumon wordt in de lever tot vrijwel inactieve metabolieten
gehydroxyleerd. Fenprocoumon wordt gemetaboliseerd voornamelijk door CYPP2C9 gemetaboliseerd en
kan worden beschouwd als een slecht P-gp substraat.
Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie?
De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van fenprocoumon bedraagt ongeveer 160 uur.
Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie?
Vrij fenprocoumon wordt in de lever tot vrijwel inactieve metabolieten gehydroxyleerd; deze worden
door de nieren uitgescheiden. Nierinsufficiëntie heeft nauwelijks invloed op de halfwaardetijd. Bij
niersufficiëntie mag fenprocoumon niet worden toegepast.
Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte?
Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten:
Vitamine k-antagonisten hebben een smalle therapeutische breedte. Er is een beperkt gebied van INRwaarden, waarbij het risico op het krijgen van een trombo-embolie en aan de andere kant het risico van
het optreden van een bloeding het laagst is. Per indicatie moet de verschillende therapeutische range,
de optimale intensiteitsgrens, worden vastgesteld bij de patiënt. Wanneer de INR-waarde boven de
therapeutische range ligt, dan is de behandeling minder effectief of zelfs onveilig omdat het risico op een
bloeding is verhoogd. Wanneer een INR-waarde onder de therapeutische range ligt, dan is de
behandeling minder of niet effectief en is het risico op een trombo-embolie verhoogd.
CBO richtlijn Diep veneuze trombose:
VKA-behandeling wordt gekenmerkt door een smalle therapeutische breedte. Er is een klein verschil in
INR-waarden tussen het voorkómen van recidief van VTE en het optreden van bloedingen
Conclusie Ephor – Farmacokinetiek
Fenprocoumon heeft een lange halfwaardetijd. Voor patiënten met een verminderde nierfunctie zijn
geen doseringsaanpassingen nodig, maar bij ernstig nierfalen is fenprocoumon gecontra-indiceerd.
Fenprocoumon heeft een smalle therapeutische breedte.
Farmacodynamische neveneffecten beoordeling
Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor)
Nee
129
Beoordelingsmodel – Fenprocoumon
Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie)
Duizeligheid kan optreden als gevolg van een bloeding. Op theoretische gronden zou hierdoor het
valrisico kunnen worden verhoogd.
Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen?
Nee
Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico)
Vitamine K-antagonisten hebben invloed op de bloedstolling. Bij het gebruik van fenprocoumon kunnen
bloedingen van verschillende organen en vooral levensbedreigende bloedingen van het centrale
zenuwstelsel en het maagdarmstelsel voorkomen. De meest voorkomende bloedingen vinden plaats in
de huid en spieren, de tractus gastro intestinalis (melena), de hersenen, de tractus urogenitalis (macroen microscopische hematurie), de uterus (metrorragie, menorragie), de lever en de galblaas
(hematobilie) en het oog.
Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie?
Tot de meest voorkomende bloeding (frequentie: niet bekend), behoort een bloeding in de hersenen.
Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering,
maagbezwaren)
Misselijkheid is een bijwerking die niet bekend is (kan niet met de beschikbare gegevens worden
bepaald).
Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten
Fenprocoumon heeft als bijwerking duizeligheid, wat theoretisch het valrisico kan verhogen.
Fenprocoumon heeft invloed op de hemostase, als ernstige bijwerkingen zijn bloedingen gemeld. Er is
mogelijk een invloed op de voedselinname door de bijwerking misselijkheid.
Ervaring
Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie?
Fenprocoumon 3 mg
 Profylaxe en therapie van trombo-embolische aandoeningen.
Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele
behandelrichtlijnen gegeven?
Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten: Als startdosis wordt een
oplaaddosis (dosis die hoger is dan de te verwachte onderhoudsdosis) voor acenocoumarol en warfarine
130
Beoordelingsmodel – Fenprocoumon
niet aanbevolen, voor fenprocoumon wel. Omdat fenprocoumon een lange halfwaardetijd heeft, duurt
het zonder oplaaddosis lang voordat de concentratie is bereikt waarbij de absorptie en eliminatie gelijk
zijn aan elkaar. Het is moeilijk aan te geven wanneer een startdosis een oplaaddosis is, omdat bij de start
de onderhoudsdosis nog niet bekend is.
Bij de hoogte van de start- en vervolgdosering zijn meerdere factoren van belang:



Leeftijd en eerste INR-waarde: Hoe ouder een patiënt, hoe lager de start- en
onderhoudsdosering van de VKA’s gemiddeld moet zijn.
De klinische toestand van de patiënt: bij ernstig zieke patiënten, het nuttigen van weinig
voedsel (weinig vitamine K), leverziekte of hartfalen (rechts decompensatio) en/of een
verhoogd bloedingsrisico, moet een lage startdosering worden voorgeschreven.
Polymorfismen VKORC1 en CYP2C9: Een genetische variant van VKORC1 bepaalt voor een
deel het verschil in hoogte van de onderhoudsdosering. De aanwezigheid van een variant
van CYP2C9 staat in verband met een vertraging in het bereiken van stabiliteit na de start. De
combinatie van een variant van VKORC1 én van CYP2C9 heeft instabiliteit en een verhoogd
risico op een ernstige bloedingscomplicatie tot gevolg.
Patiëntrelevantie en Validatieprocedure: Voor Nederland geldt de therapeutische range met een
streefgebied INR 2,0-3,5. Dit is verschillend per trombosedienst, alle trombosediensten samen genomen
voldoet >70% hier aan. Internationaal geldt een streefgebied met INR 2,0-3,0. In warfarine studies
voldoet 60-70% hier aan.
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling: De effectiviteit van vitamine k-antagonisten wordt gemeten
door middel van de bepaling van de protrombinetijd (PT). De International Normalised Ratio (INR) is een
gestandaardiseerde weergave van de verlenging van de PT en geeft de mate van antistolling aan.
Bij een gezond, niet behandeld persoon is de INR 1,0. Bij een INR < 2,0 is geen antitrombotisch effect te
verwachten. Komt de INR waarde boven de bovengrens, dan wordt het bloedingsrisico hoger. Komt de
INR beneden de ondergrens, dan neemt het risico op trombose sterk toe.
Een patiënt wordt ingesteld op een streefwaarde, intensiteit, van de INR waarbij een boven- en een
ondergrens (het streefgebied) zijn aangegeven.
Bij een ernstige bloeding, acute ingreep of een te hoog antistollingsniveau kan vitamine-k worden
toegediend. Bij acenocoumarol volstaat in de regel 1-5 mg vitamine K eenmalig oraal. Vanwege de lange
halfwaardetijd van fenprocoumon wordt bij fenprocoumon eerder vitamine K gegeven dan bij
acenocoumarol. Bij een ernstige bloeding of spoedingreep wordt intraveneus protrombine complex, een
transfusie met trombocyten of desmopressine (DDAVP (1-deamino-8-D-arginine vasopressine))
toegepast.
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (2015): Het kan bij ouderen bijzonder moeilijk zijn om de
beslissing te maken om te starten met anticoagulantia, vanwege een verhoogd bloedingsrisico en een
hoog risico op VTE. Er ontbreken modellen waarin de verschillende risicofactoren ten opzichte van elkaar
zijn afgewogen. Per patiënt zal moeten worden bepaald of tromboseprofylaxe zal moeten worden
toegepast.
Voor de initiële behandeling wordt gestart met subcutane laagmoleculairgewichtheparine-injecties
(LMWH) en met een vitamine K-antagonist (acenocoumarol of fenprocoumon) voor de lange termijn
behandeling. Het voorschrijven van een NOAC wordt vanwege de onbekendheid van de risico’s van deze
131
Beoordelingsmodel – Fenprocoumon
middelen, omdat ze nog betrekkelijk kort op de markt zijn en er weinig ervaring in de eerste lijn mee is,
niet aanbevolen. Bij een duidelijke voorkeur voor NOACs, moet de patiënt (eenmalig) een internist
consulteren.
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (2013): De voorkeur bij atriumfibrilleren wordt gegeven aan vitamine Kantagonisten, vanwege de jarenlange ervaring met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid. Voor
NOACs ontbreken de lange termijn gegevens voor effectiviteit en veiligheid, met name bij patiënten met
mulitple comorbiditeit. NOACs kunnen worden overwogen bij patiënten die aan alle volgende
voorwaarden voldoen: de patiënt is jonger dan 80 jaar, heeft relatief weinig comorbiditeit, een goede
nierfunctie (GFR >50 ml/min) en is in staat tot goede therapietrouw.
Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten?
Fenprocoumon is sinds 20 mei 1990 op de markt in Nederland.
Tabel 7 - totaal aantal gebruikers van apixaban (mannen en vrouwen) in 2014
Werkzame stof
65-70 jaar
70-75 jaar
≥ 75 jaar
Fenprocoumon
11.837
13.111
37.930
Conclusie Ephor – Ervaring
Fenprocoumon wordt door de richtlijnen geadviseerd als antistollingsmiddel bij ouderen, het is een
veelgebruikt antistollingsmiddel door ouderen in Nederland en al lange tijd op de markt.
De lange termijn gegevens voor effectiviteit en veiligheid zijn bekend.
Er zijn antidota beschikbaar, zoals vitamine-k of intraveneus protrombine complex.
Gebruiksgemak
Onderzoek naar toediening van fenprocoumon specifiek bij ouderen is niet bestudeerd. Door Fihn et al.
(2003) is in een retrospectieve cohortstudie gedurende 3 jaar het gebruik van fenprocoumon onderzocht
in vergelijking met acenocoumarol op basis van de INR waarden van patiënten. Van de 22178
geïncludeerde patiënten gebruikte 72% acenocoumarol. De INR-waarden van patiënten die
fenprocoumon gebruikten, waren vaker binnen de therapeutische grens (50%), dan de INR-waarden van
patiënten die acenocoumarol gebruikten (43%) OR 1,32 95% BI 1,24-1,41). Patiënten die acenocoumarol
gebruiken, komen gemiddeld om de 14 dagen een monitor bezoek afleggen bij een trombosedienst.
Patiënten die fenprocoumon gebruiken, komen gemiddeld om de 16 dagen langs voor een monitor
bezoek. Wanneer acenocoumarol gebruikt wordt, was vaker een doseringsaanpassing (62% van de
bezoeken) nodig in vergelijking met fenprocoumon (55% van de bezoeken).
De bijsluiter vermeld geen specifieke informatie over het gebruik van fenprocoumon door ouderen.
Studies naar medicatie fouten, zoals fouten in de dosering van fenprocoumon, werden niet gevonden.
Doseringsfrequentie
1 keer per dag, iedere dag op hetzelfde tijdstip (dus met tussenpozen van 24 uur). De in te nemen dosis
kan echter per dag verschillen. De tabletten moeten zonder te kauwen met vloeistof worden ingenomen,
ze mogen niet tevoren worden opgelost.
132
Beoordelingsmodel – Fenprocoumon
Tabel 8: Gebruiksgemak van fenprocoumon vergeleken met VKAs en rivaroxaban
rivaroxaban
acenocoumarol
fenprocoumon
Toedieningswijze
Oraal
Oraal
Oraal
Toedieningsfrequentie
Dosering
enoxaparine
Injectie (s.c)
1x/dag
1x/dag
1x/dag
1x of 2x/dag
20 mg
op basis van INR
op basis van INR
1,5 (1x) of 1 mg/kg (2x)
Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten: Patiënten wordt
geadviseerd om de dosis VKA rond 18:00u in te nemen. De INR-waarde wordt bij voorkeur bepaald op
dag 3 of 4.
Toedieningsvorm
Tabletten. Fijnmalen: Nee.
Conclusie Ephor – Gebruiksgemak
Fenprocoumon is een middel waarbij de patiënt nauwkeurig ingesteld moet worden op de juiste INRwaarden, om effectief en veilig te zijn. Frequent monitorbezoek bij de trombosedienst is hierbij van
belang, om de waarden goed te monitoren. De tabletten kunnen niet worden fijngemaakt, omdat dit de
beschikbaarheid van fenprocoumon beïnvloedt. De dosering van een half tablet kan problemen geven.
Referenties
Brouwers JRBJ, Hendriks JML, Jukema GJ. Patiëntrelevantie en Validatieprocedure. Het
patiёntenperspectief op antistollingsbehandeling van diep veneuze trombose en longembolie (VTE).
Rapport 2013-10. ISBN 9789491526039.
CBO richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire
preventie van arteriële trombose. 2008. ISBN: 978-90-8523-193-6.
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl –SPC
Fenprocoumon 3 mg - RVG 03819, 21068,
Farmacotherapeutisch Kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl
Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl
Fihn SD, Gadisseur AP, Pasterkamp E. Comparison of control and stability of oral anticoagulant
therapy using acenocoumarol versus phenprocoumon. Thromb Haemost 2003; 90: 260–6
Gadisseur AP, van der Meer FJ, Adriaansen HJ, et al.. Therapeutic quality control of oral anticoagulant
therapy comparing the short-acting acenocoumarol and the long-acting phenprocoumon. Br J Haematol
2002. 117;4:940-6.
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling 2.0 (LSKA): KNMP website:
http://www.knmp.nl/patientenzorg/samenwerking/landelijke-standaard-keten-antistolling-2-0-lska
133
Van der Meer F, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy.
An analysis of risk factors. Arch Intern Med. 1993 Jul 12;153(13):1557-62.
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (Tweede partiële herziening). Huisarts Wet 2013;56(8):392-401.
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (Eerste herziening): Oudega R, Van Weert H, Stoffers HEJH,
Sival PPE, Schure RI, Delemarre J, Eizenga WH. Huisarts Wet 2015;58(1):26-35.
Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten. De kunst van het
doseren. De ’state-of-the-art’ voor de antistollingsbehandeling met VKA’s in Nederland. Federatie van
Nederlandse Trombosediensten. 3e versie, Voorschoten, februari 2014.
Zylla MM, Pohlmeiera M, Hess A. Prevalence of Intracardiac Thrombi Under Phenprocoumon, Direct Oral
Anticoagulants (Dabigatran and Rivaroxaban), and Bridging Therapy in Patients With Atrial Fibrillation
and Flutter. The American Journal of Cardiology. 2015; 115(5):635–640.
134
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban
Rivaroxaban
Werkzaamheid/ effectiviteit
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de
kwetsbare oude patiënt?
Van rivaroxaban zijn diverse studies beschikbaar die bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn uitgevoerd. Voor
de omschrijving van de onderzoeken wordt verwezen naar bijlage V.
Aantal ouderen in de onderzoeken
De (sub)populatie van oudere patiënten is in sommige onderzoeken specifiek geanalyseerd. Per
onderzoek is een deel van de patiënten ouder dan 75 jaar:
 EINSTEIN-PE RCT: 843 patiënten >75 jaar , 1049 patiënten 65–75 jaar (Geldhof et al., 2014,
Sharma et al., 2015).
 EINSTEIN-DVT RCT: 440 patiënten >75 jaar, 753 patiënten 65–75 jaar (Geldhof et al., 2014,
Sharma et al., 2015).
 EINSTEIN-Extension RCT: 188 patiënten >75 jaar 274 patiënten 65–75 jaar (Sardar et al., 2014).
 MAGELLAN RCT: 2233 patiënten >75 jaar, 1704 patiënten 65–75 jaar (Sardar et al., 2014).
 ROCKET-AF: 6164 patiënten >75 jaar, egevens patiënten 65-75 jaar: niet beschikbaar (Sardar et
al., 2014).
Tabel 1 geeft een overzicht van de studies met rivaroxaban. Onder de kolom ‘indicatie’ is vermeld
hoeveel oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen exclusie op basis van leeftijd,
comorbiditeit of comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is in deze onderzoeken niet bestudeerd.
Er zijn diverse onderzoeken die na toelating op de markt voor rivaroxaban de effectiviteit en veiligheid
verder gaan onderzoeken (clinicaltrials.gov).
Tabel 1: overzicht van RCTs die rivaroxaban vergelijken qua effectiviteit
Studie
Indicatie
Duur
Behandeling
Sharma et
al., 2015
Geldhof et
al., 2014,
EINSTEIN-PE
EINSTEIN-PE
Acute
symptomatisc
h PE
843 patiënten
>75 jaar
1049
patiënten
65–75 jaar
3-12
mnd
rivaroxaban 15 mg
2dd voor 3 weken
gevolgd door
rivaroxaban 20 mg
1dd
441
Effectiviteit
(aantal
events)
≥ 75 jaar
11
enoxaparine ≥ 5
dagen en warfarine
of acenocoumarol
INR 2,0-3,0
402
13
rivaroxaban 15 mg
2dd voor 3 weken
gevolgd door
rivaroxaban 20 mg
1dd
215
4
EINSTEINDVT
EINSTEIN-DVT
Acute
proximale
DVT
440 patiënten
>75 jaar
753 patiënten
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
OR
(95% BI)
Definitie
effectivit
eit
0,77
(0,34-1,72)
Recidief
VTE
0,43
(0,15-1,25)
135
65–75 jaar
Samengevo
egd
(EINSTEIN
PE & DVT)
Sardar et
al., 2014
EINSTEINDVT
EINSTEIN-PE
EINSTEINExtension
MAGELLAN
EINSTEIN-DVT
Acute
proximale
DVT
440 patiënten
>75 jaar
753 patiënten
65–75 jaar
EINSTEIN-PE
Acute
symptomatisc
h PE
843 patiënten
>75 jaar
1049
patiënten
65–75 jaar
EINSTEINExtension
Indicatie DVT
of PE
188 patiënten
>75 jaar
274 patiënten
65–75 jaar
MAGELLAN
2233
patiënten >75
jaar
1704
patiënten
65–75 jaar
3-12
mnd.
enoxaparine ≥ 5
dagen en warfarine
of acenocoumarol
INR 2,0-3,0
225
10
rivaroxaban 15 mg
2dd voor 3 weken
gevolgd door
rivaroxaban 20 mg
1dd
Totaal:
656
Totaal: 15
enoxaparine ≥ 5
dagen en warfarine
of acenocoumarol
INR 2,0-3,0
rivaroxaban 15 mg
2dd 3 weken
gevolgd door 20
mg dd
Totaal:
627
Totaal:
23
215
4
enoxaparin en
warfarine of
acenocoumarol
INR 2,0-3,0
225
10
rivaroxaban 15 mg
2dd 3 weken
gevolgd door 20
mg dd
441
11
enoxaparin en
warfarine of
acenocoumarol
INR 2,0-3,0
402
13
rivaroxaban 20 mg
dd
89
1
placebo (unknown)
99
11
rivaroxaban 10 mg
dd
1084
60
enoxaparine 40 mg
s.c. dd (1 mg = 100
IE) ± 10 dagen en
placebo ± 35 dagen
1149
102
rivaroxaban 10 mg
/20 mg/ 30 mg dd
Totaal:
1829
Totaal: 76
controle:
warfarine/acenoco
Totaal:
1875
Totaal: 136
Totaal:
0,62
(0,33-1,18)
0,41
(0,13-1,23)
Recidief
VTE
0,77
(0,34-1,73)
0,09
(0,01-0,72)
0,60
(0,43-0,84)
Totaal:
0,55
(0,35-0,87)
136
Sardar et
al., 2014
Sharma et
al, 2015
ROCKET-AF
umarol/
enoxaparine/
placebo
rivaroxaban 20 mg
dd
AF
1,9
3082
6164
jaar
patiënten >75
3082
jaar
warfarine INR: 2,0Gegevens
3,0
patiënten 6575 jaar: niet
beschikbaar
VTE: Veneuze trombo-embolie
SE: Systemisch embolie
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: tweemaal dagelijkse dosis
RR: Risk Ratio
HR: Hazard Ratio
125
0,80
(0,63-1,02)
Beroerte
of SE
154
Eindpunt recidief VTE*#
Eindpunt beroerte/ systemsiche embolie
* Omdat Sharma et al. (2015) en Geldhof et al. (2014) dezelfde RCT beschrijven, is de uitkomst van één studie
weergegeven.
#
OR berekening door ADDIS wijkt iets af ten opzichte van OR berekening door de onderzoekartikelen. Dit kan komen
doordat in de onderzoekartikelen in de berekening van de totale OR per RCT een waarde wordt toegekend in
hoeverre de OR meetelt tov het totaal (Sardar et al., 2014). Dit beïnvloed de uitkomst van de berekende totale OR.
137
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban
Veneuze trombose
De gepoolde data uit de EINSTEIN-DVT en –PE trials toont aan dat rivaroxaban niet inferieur is ten
opzichte van enoxaparine gevolgd door warfarine bij de oudere patiënt in de preventie van recidive
veneuze trombose (OR 0,62 95% BI 0,33-1,18) (Sharma et al., 2015). Dezelfde RCTs zijn beschreven door
Geldhof et al. (2014), geen significant verschil tussen rivaroxaban in vergelijking met enoxaparine
gevolgd door warfarine voor patiënten van 75 jaar en ouder is aangetoond. Er is geen
leeftijdsafhankelijke toename aangetoond voor het terugkeren van een veneuze trombose bij de
patiënten die rivaroxaban gebruiken.
Rivaroxaban is statisch significant beter (OR 0,55 95% BI 0,35-0,87) ten opzichte van conventionele
therapie, inclusief een placebogroep, in de preventie van een beroerte of systemische embolie (Sardar et
al., 2014). Dit betreft een pooling van data uit de EINSTEIN-DVT en -PE studie, en ook de gegevens uit de
EINSTEIN-Extension en MAGELLAN studie. Door deze pooling, waarin ook een placebogroep vergeleken
is, worden de getallen beïnvloed.
Beroerte of systemische embolie
Rivaroxaban is niet statistisch significant verschillend van conventionele therapie in de preventie van
beroerte of systemische embolie bij de behandeling van atriumfibrilleren (OR 0,80 95% BI 0,63-1,02)
(Sardar et al., 2014 Sharma et al., 2015).
Retrospectieve studie
Bij een retrospectief onderzoek naar patiënten met AF werd bij 1204 patiënten, gemiddelde leeftijd: 75
(70-81) jaar, op basis van een register onderzoek gedaan naar het risico op beroerte/TIA/systemische
embolie. Intended to treat was het risico hoger (2,3/100 patiëntjaren 95% BI 1,5-2,7) voor het
gecombineerde eindpunt beroerte/TIA/systemische embolie dan on-treatment (1,7/100 patiëntjaren
95% BI 1,5-2,7). Bij patiënten die rivaroxaban 15 mg (n= 384) kregen trad vaker een event op (2,7/100
patiëntjaren 95%BI 1,6-4,2) dan bij patiënten die rivaroxaban 20 mg (n=820) kregen (1,25/100
patiëntjaren 95% BI 0,8-1,9) (Hecker et al., 2016). In een onderzoek in de klinische praktijk,
behandelduur 21 maanden, is niet specifiek onderscheid gemaakt voor de oudere patiënt. Het risico op
VTE was vergelijkbaar voor bij het gebruik van rivaroxaban in vergelijking met heparine/LMWH/
fondaparinux gevolgd door warfarine (HR 0,91 95% BI 0,54-1,54) (Agenot et al., 2016).
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de
algemene populatie?
SPC Rivaroxaban: In drie studies is de effectiviteit en veiligheid van rivaroxaban in vergelijking met
warfarine aangetoond.
 EINSTEIN-PE RCT: 4.832 patiënten met acuut PE werden gedurende 3, 6 of 12 maanden
onderzocht, afhankelijk van het klinisch oordeel van de onderzoeker. De eerste 3 weken werd
tweemaal daags 15 mg rivaroxaban, gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban toegediend.
Als vergelijkend middel werd enoxaparine gedurende 5 dagen toegediend, gevolgd door VKA INR
2,0-3,0. Rivaroxaban is non-inferieur aan enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat
voor de werkzaamheid (HR 1,12 95% BI 0,75- 1,68).
 EINSTEIN-DVT RCT: 3.449 patiënten met acute DVT werden gedurende 3, 6 of 12 maanden
onderzocht, afhankelijk van het klinisch oordeel van de onderzoeker. De eerste 3 weken werd
tweemaal daags 15 mg rivaroxaban, gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban toegediend.
Als vergelijkend middel werd enoxaparine gedurende 5 dagen toegediend, gevolgd door VKA INR
138
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban


2,0-3,0. Rivaroxaban is non-inferieur aan enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat
voor de werkzaamheid. (HR 0,68 95% BI 0,44-1,04).
EINSTEIN-PE en DVT gepooled: een gepoolde analyse van de hierboven genoemde RCTs, leverde
voor een van te voren bepaald netto klinisch voordeel (primair resultaat voor werkzaamheid plus
ernstige bloeding) een vergelijkbare uitkomst op voor (HR 0,77 95%BI 0,61-0,96).
EINSTEIN-extension RCT: 1.197 patiënten met DVT of PE werden gedurende 6 tot 12 maanden
onderzocht, die eerder al 6-12 maanden een behandeling voor VTE hadden ondergaan.
Rivaroxaban 20 mg werd vergeleken met placebo (onbekend). Rivaroxaban is superieur aan
placebo op basis van werkzaamheid (HR 0,18 95%BI 0,08-0,39).
Halperin et al. (2015) hebben in een secundaire analyse van de ROCKET-AF trial gekeken wat het risico
op beroerte en systemische embolie is voor patiënten ouder dan 75 jaar in vergelijking met patiënten
jonger dan 75 jaar. Beroerte en systemische embolie komen vaker voor bij patiënten ouder dan 75 jaar.
De preventieve werking van rivaroxaban in vergelijking met warfarine komt bij oudere patiënten (HR
0,80; 95% BI 0,63–1,02) overeen met de preventieve werking van rivaroxaban bij jongere patiënten (HR
0,95; 95% BI 0,76–1,19).
Zorg instituut Nederland rapport – Herbeoordeling uitbreiding nadere voorwaarden rivaroxaban bij VTE:
Rivaroxaban heeft een therapeutische meerwaarde ten opzichte van de standaardtherapie LMWH en
VKA (laagmoleculairgewichtheparine en vitamine K-antagonist).
Dit betreft uitsluitend volwassenen van achttien jaar en ouder bij de behandeling van onder andere
nonvalvulair atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren en de behandeling van diep veneuze
trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE) en de preventie van recidief DVT en PE.
Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt?
De number needed to treat geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met rivaroxaban
ten opzichte van het middel waarmee het vergeleken is om 1 event te voorkomen gedurende de
studieperiode. Dit kan alleen worden berekend bij de studies die langer dan 3 maanden hebben
geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine.
Tabel 2: overzicht van studies naar rivaroxaban en number needed to treat
Studie
Behandeling
Tijdsduur
Geldhof et
al., 2014,
Sharma et
al., 2015
Sardar et al.,
2014
rivaroxaban 15 mg 2dd
voor 3 weken
gevolgd door
rivaroxaban 20 mg 1dd
3-12
mnd.
Indicatie
DVT, PE
enoxaparine ≥ 5 dagen
en warfarine of
acenocoumarol INR
2,0-3,0
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
ziek
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
niet ziek
656
15 (2,3%)
641 (97,7%)
627
23 (3,7%)
604 (96,3%)
Verschil
ziekte bij
behandel
/controle
ARR
1,4%
Number
needed to
treat
71
139
Sardar et al.,
2014
rivaroxaban 20 mg dd
1,9 jaar
3082
125 (4,1%)
3957 (95,9%)
warfarine dd INR 2,03082
154 (4,9%)
Indicatie AF
3,0
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
2dd: twee maal dagelijkse dosis
ARR: Absolute Risico Reductie
2928 (95,1%)
0,8%
125
Veneuze trombose
 Er moeten 71 patiënten behandeld worden met rivaroxaban 20 mg gedurende 3 tot 12
maanden, om 1 event meer te voorkomen, dan met behandeling van enoxaparine gevolgd door
warfarine of acenocoumarol (Geldhof et al., 2014, Sharma et al., 2015 Sardar et al., 2014).
Beroerte/systemische embolie
 Er moeten 125 patiënten met atriumfibrilleren behandeld worden gedurende 1,9 jaar, om 1
event meer te voorkomen dan met warfarine (Sardar et al., 2014)
Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? (alleen van toepassing bij
geneesmiddelen die ter preventie worden voorgeschreven)
De time to benefit voor rivaroxaban is in de preventie van veneuze trombose 6 tot 12 maanden. Dit is
bepaald op basis van de gegevens uit de EINSTEIN-extension RCT, specifiek ontwikkeld om de benefit-risk
ratio te bepalen voor rivaroxaban. In de preventie van beroerte/ systemische embolie is de time to
benefit voor rivaroxaban 1,9 jaar.
Conclusie Ephor – Effectiviteit
Rivaroxaban is niet inferieur voor patiënten van 75 jaar in ouder in de preventie van veneuze trombose
en beroerte/systemische embolie, in vergelijking met de controle (enoxaparine/ warfarine/
acenocoumarol/placebo).
Het gebruik van verschillende controles (warfarine/enoxaparine/acenocoumarol/placebo) bemoeilijkt
een interpretatie van de gegevens. De number needed to treat getallen om 1 event extra met
rivaroxaban, in vergelijking tot enoxaparine/VKA, te voorkomen zijn hoog.
Veiligheid
Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze
vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm.
Tabel 3 toont de bloedingen als bijwerking van de therapie.
Tabel 3 – overzicht van RCTs die rivaroxaban vergeleken heeft qua veiligheid – ernstige bloedingen
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Sharma et
al., 2015
3-12
mnd.
EINSTEIN-DVT
Acute proximale
DVT
440 patiënten
>75 jaar
753 patiënten
65–75 jaar
rivaroxaban 15 mg 2dd
voor 3 weken, gevolgd
door rivaroxaban 20 mg
dd
215
Bloedingen
(aantal
events)
≥ 75 jaar
3
enoxaparine ≥ 5 dagen
en warfarine of
223
5
EINSTEINDVT
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
OR (95% BI)
Definitie
bloedingen
0,62
(0,15-2,25)
Ernstige
bloedingen
140
acenocoumarol INR 2,03,0
EINSTEIN-PE
J-ROCKET-AF
ROCKET-AF
Samengevoe
gd:
(EINSTEINDVT
EINSTEIN-PE
J-ROCKET-AF
ROCKET-AF)
Geldhof et
al., 2014
EINSTEIN-PE
&
EINSTEINDVT
(gepooled)
3-12
mnd.
EINSTEIN-PE
Acute
symptomatisch
PE
843 patiënten
>75 jaar
1049 patiënten
65–75 jaar
rivaroxaban 15 mg 2dd
voor 3 weken, gevolgd
door rivaroxaban 20 mg
dd
440
5
enoxaparine ≥ 5 dagen
en warfarine of
acenocoumarol INR 2,03,0
401
23
J-ROCKET-AF
Indicatie AF
Gemiddelde
leeftijd 71,1 jaar
(34-90)
rivaroxaban, 15 mg dd
206
14
207
10
ROCKET-AF
Indicatie AF
6164 patiënten
>75 jaar
Data van
patiënten 65-75
jaar niet
beschikbaar
rivaroxaban 20 mg dd
2688
203
warfarine INR: 2,0-3,0
2702
179
rivaroxaban 15/20 mg dd
Totaal:
3234
Totaal:
225
controle: warfarine/
enoxaparine
Totaal:
3189
Totaal:
240
rivaroxaban 15 mg 2dd
voor 3 weken, gevolgd
door rivaroxaban 20 mg
dd
655
8
enoxaparine ≥ 5 dagen
en warfarine of
acenocoumarol INR 2,03,0
624
28
rivaroxaban 15 mg 2dd
voor 3 weken, gevolgd
door rivaroxaban 20 mg
1dd
655
77
enoxaparine ≥ 5 dagen
en warfarine of
625
87
EINSTEIN-PE
Acute
symptomatisch
PE
843 patiënten
>75 jaar
1049 patiënten
65–75 jaar
EINSTEIN-DVT
Acute proximale
DVT
440 patiënten
>75 jaar
753 patiënten
65–75 jaar
0,24
(0,11-0,51)
1,43
(0,63-3,26)
warfarine INR: 2,0-3,0
1,15
(0,93-1,42)
Totaal:
1,04
(0,86-1,26)
RR:
0,27 (0,130,59)
Ernstige
bloedingen
RR:
0,84 (0,631,12)
Ernstige en
klinisch
relevante
minder
ernstige
bloedingen
141
Sardar et al.,
2014
EINSTEINDVT
EINSTEIN-PE
EINSTEINExtension
MAGELLAN
ROCKET-AF
Samengevoe
gd:
EINSTEINDVT
EINSTEIN-PE
EINSTEINExtension
MAGELLAN
3-12
mnd.
EINSTEIN-DVT
Acute proximale
DVT
440 patiënten
>75 jaar
753 patiënten
65–75 jaar
acenocoumarol INR 2,03,0
rivaroxaban 15 mg 2dd
voor 3 weken, gevolgd
door rivaroxaban 20 mg
dd
215
19
enoxaparine ≥ 5 dagen
en VKA
223
20
EINSTEIN-PE
Acute
symptomatisch
PE
843 patiënten
>75 jaar
1049 patiënten
65–75 jaar
rivaroxaban 15 mg 2dd
voor 3 weken, gevolgd
door rivaroxaban 20 mg
dd
440
58
enoxaparine ≥ 5 dagen
en VKA
401
67
EINSTEINExtension
Indicatie DVT of
PE
188 patiënten
>75 jaar
274 patiënten
65–75 jaar
rivaroxaban 20 mg dd
88
7
placebo (onbekend)
98
3
MAGELLAN
2233 patiënten
>75 jaar
1704 patiënten
65–75 jaar
rivaroxaban 10 mg dd
1530
75
enoxaparine 40 mg s.c.
dd (1 mg = 100 IE) ± 10
dagen en placebo ± 35
dagen
75
29
ROCKET-AF
Indicatie AF
6164 patiënten
>75 jaar
Data van
patiënten 65-75
jaar niet
beschikbaar
rivaroxaban 20 mg dd
3073
82
warfarine INR 2,0-3,0
3077
124
rivaroxaban
Totaal:
5346
Totaal: 241
controle:
warfarine/acenocoumar
ol/ enoxaparine/ placebo
Totaal:
5347
Totaal: 243
0,98
(0,51-1,90)
Ernstige en
klinisch
relevante
minder
ernstige
bloedingen
0,76
(0,52-1,11)
2,74
(0,69-10,93)
2,70
(1,75-4,17)
0,65
(0,49-0,87)
Totaal:
1,18
(0,64-2,19)
142
ROCKET-AF
Goodman et
al., 2014
ROCKET-AF
1,9 jaar
AF
Gemiddelde
leeftijd: 73 jaar
(65-78)
rivaroxaban 15 mg/ 20
mg dd
warfarine INR 2,0-3,0
Totaal
aantal
patiënten:
6164
223
HR 1,11
(0,92-1,34)
Ernstige
bloedingen
204
HR 0,80
(0,50-1,28)
Intracrania
le bloeding
DVT: Diep veneuze trombose
AF: Atrium fibrilleren
PE: Pulmonale embolie
2dd: tweemaal dagelijkse dosis
RR: Risk Ratio
HR: Hazard Ratio
Veneuze trombose
Bij het gebruik van rivaroxaban ter preventie van veneuze trombose is het aantal ernstige bloedingen
veroorzaakt door rivaroxaban significant minder in vergelijk met enoxaparine gevolgd door een VKA bij
de studie naar preventie van pulmonale embolie. In de studie naar preventie van DVT, waarin de zelfde
dosering werd gebruikt, werd er echter geen verschil in ernstige bloedingen gevonden (Sharma et al.,
2015). De (gepoolde) EINSTEIN-DVT en -PE trials, tonen bij rivaroxaban een significante vermindering in
ernstige bloedingen aan (RR 0,27, 95% CI 0,13-0,59) (Geldhof et al., 2014).
Beroerte of systemische embolie
Het gebruik van rivaroxaban door ouderen van 75 jaar en ouder ter preventie van beroerte of
systemische embolie, zorgde niet voor meer ernstige bloedingen of klinisch relevante bloedingen in
vergelijking met conventionele therapie (OR 1,18 95% BI 0,64-2,19) (Sardar et al., 2014).
Goodman et al. (2014) tonen aan dat het risico op bloedingen toeneemt met de leeftijd, maar dat er
geen verschil is tussen het gebruik van rivaroxaban of warfarine in de verschillende leeftijdscategorieën
(< 65 jaar, 65-74 en > 75 jaar). Het risico op ernstige bloedingen voor patiënten jonger dan 75 jaar (HR
0,96 95% BI 0,78-1,19) is vergelijkbaar met patiënten van 75 jaar en ouder (HR 1,11 95% BI 0,92-1,34).
Het risico op intracraniale bloedingen is statistisch significant lager voor patiënten onder de 75 jaar (HR
0,54 95% BI 0,33-0,89) in vergelijking met patiënten van 75 jaar en ouder (HR 0,80 95% BI 0,50-1,28).
Bij een retrospectief onderzoek naar patiënten met AF werd bij 1204 patiënten, gemiddelde leeftijd: 75
(70-81) jaar, op basis van een register onderzoek gedaan naar het risico op beroerte/TIA/systemische
embolie. Ernstige bloedingen traden vaker op bij patiënten die rivaroxaban 15 mg kregen in vergelijking
met patiënten die rivaroxaban 20 mg kregen (4,5 vs. 2,4/100 patiëntjaren) (Hecker et al., 2016).
In een onderzoek in de klinische praktijk, behandelduur 21 maanden, is niet specifiek onderscheid
gemaakt voor de oudere patiënt. Rivaroxaban in vergelijking met heparine/LMWH/ fondaparinux
gevolgd door warfarine is minstens zo veilig (HR 0,77 95% BI 0,40-1,50) Agenot et al., 2016).
Tabel 4 toont retrospectieve studies in de praktijk.
143
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban
Tabel 4 - overzicht van retrospectieve studies die rivaroxaban vergeleken qua veiligheid –bloedingen
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Aantal
patiënten
Abraham
et al.,
2015
37
mnd.
Patiënten die
dabigatran,
rivaroxaban of
warfarine hebben
voorgeschreven
gekregen en zijn
vermeld in de
Amerikaanse database
(Optum Labs Data
Warehouse)
rivaroxaban
15/20 mg dd
5434
warfarine INR 2,03,0
22787
3,06
(2,49-3,77)
rivaroxaban
15/20 mg dd
5434
1,83
(1,40-2,39)
warfarine INR 2,03,0
22787
1,74
(1,32-2,28
rivaroxaban
15/20 mg dd
5434
1,02
(0,97-1,82)
warfarine INR 2,03,0
22787
1,33
(0,97- 1,82)
rivaroxaban
15/20 mg dd
288
Niet bekend
warfarine INR 2,03,0
8869
10095 patiënten 65-74
jaar
11782 patiënten ≥ 76
jaar
rivaroxaban
gemiddelde leeftijd
68,4 jaar
Chang et
al., 2015
17
mnd.
warfarine
gemiddelde leeftijd
72,2 jaar
Onderzoek op basis
van de Amerikaanse
Database
IMS Health LifeLink
Health Plan Claims
Database.
Bloedingen
Events per
100 patiënt
jaren (95%BI)
2,84
(2,30- 3,52)
OR (95%
BI)
Definitie
bloedingen
aHR 0,93
(0,69-1,25)
Totaal GI
bloedingen
aHR 1,05
(0,72-1,54)
Bovenste GI
bloedingen
aHR 0,77
(0,48-1,24)
Onderste GI
bloedingen
aHR 0,62
(0,18-2,08)
*
Gastrointestinale
bloeding
18853 patiënten
55-64 jaar
10764 patiënten
≥ 65 jaar
rivaroxaban
gemiddelde leeftijd
62,0 jaar
warfarine
gemiddelde leeftijd
57,4 jaar
GI: Gastro-intestinaal
HR: Hazard Ratio
*aHR: adjusted Hazard Ratio: gerapporteerde ramingen van de mulitvariable cox proportinal hazard regressie analyse
144
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban
Gastro-intestinale bloedingen
Abraham et al. (2015) geven aan dat het risico op gastro-intestinale bloedingen bij patiënten met
atriumfibrilleren vergelijkbaar is voor rivaroxaban versus warfarine aHR 0,93 (95% BI 0,69-1,25). Het
aantal gastro-intestinale bloedingen bij dabigatran gebruikers was het hoogst in vergelijking met
rivaroxaban en warfarine (Chang et al. 2015). Dit verschil was niet statisch significant.
Diverse bloedingen
Door Sharma et al. (2015) zijn op basis van gegevens uit klinische trials de kans op diverse bloedingen die
voorkomen bij patiënten van 75 jaar en ouder in vergelijking met de totale populatie beschreven. Deze
onderzoeken staan niet in de tabel, maar zijn hieronder per soort bloeding beschreven:
 In een cohortstudie in de praktijk is rivaroxaban geassocieerd met een significant hoger risico op
een gastro-intestinale bloeding (HR 1,21 95% BI 1,02-1,43) in vergelijking met warfarine (Yao et
al., 2016).
 Intracraniale bloeding: Rivaroxaban verminderd niet significant in vergelijking met warfarine (OR
0,77 95% BI 0,48-1,23), het risico op intracraniale bloedingen bij ouderen (Sharma et al., 2015).
In een cohortstudie in de praktijk is rivaroxaban geassocieerd met een statistisch significant lager
risico op intracraniale bloeding (HR 0,51 95% BI 0,35-0,75) (Larsen et al., 2016).
 Klinisch relevante bloedingen: Voor klinisch relevante bloedingen bij ouderen, was er geen
significant verschil voor rivaroxaban (OR 1,10 95% BI 0,82-1,48) in vergelijking met warfarine
(Sharma et al., 2015).
 Dodelijke bloedingen: Voor ouderen is het risico op dodelijke bloedingen significant minder bij
rivaroxaban in vergelijking met warfarine (OR 0,53 95% BI 0,30-0,93) (Sharma et al., 2015). De
data voor deze uitkomsten zijn gelimiteerd door het lage aantal van dodelijke bloedingen tijdens
de studie.
Number needed to harm
De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1
schadelijk event te veroorzaken. Hiervoor zijn alleen de studies geïncludeerd, die langer dan 3 maanden
hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine.
Voor de studie van Goodman et al. (2014) zijn geen patiëntaantallen per onderzoeksgroep beschikbaar,
de NNH kan daarom voor deze studie niet worden berekend. Zie tabel 5.
Tabel 5: Number needed to harm voor rivaroxaban vergeleken met warfarine
Studie
Behandeling
Tijdsduur
Sharma et
al., 2015
rivaroxaban 15 mg 2dd
voor 3 weken, gevolgd
door rivaroxaban 20 mg
dd
3-12
mnd.
Indicatie
Indicatie
DVT-PE
Aantal
patiënten
≥ 75 jaar
Aantal
patiënten
bloeding ≥
75 jaar
Aantal
patiënten
geen bloeding
≥ 75 jaar
Totaal:
3234
Totaal:
225 (6,9%)
Totaal: 3009
(93,1%)
Totaal:
3189
Totaal:
240 (7,5%)
Totaal: 2949
(92,4%)
Verschil
bloeding bij
behandeld/
controle
ARR
0,6%
Number
needed to
harm
167
(Ernstige
bloeding)
enoxaparine ≥ 5 dagen en
warfarine of
acenocoumarol INR 2,03,0
145
Geldhof et
al., 2014
Indicatie
DVT-PE
rivaroxaban 15 mg 2dd
voor 3 weken, gevolgd
door rivaroxaban 20 mg
1dd
3-12
mnd.
655
8 (1,2%)
647 (98,8%)
624
28 (4,5%)
596 (95,5%)
655
77 (11,7%)
578 (88,2%)
87 (13,9%)
538 (86,1%)
Totaal:
5346
Totaal: 241
(4,5%)
Totaal: 5105
(95,5%)
Totaal:
5347
Totaal: 243
(4,5%)
Totaal: 5104
(95,5%)
3,3 %
30
(Ernstige
bloeding)
2,2%
46
(Ernstige
en klinisch
relevante
minder
ernstige
bloeding)
0%
Kan niet
worden
bepaald
enoxaparine ≥ 5 dagen en
warfarine of
acenocoumarol INR 2,03,0
aroxaban 15 mg 2dd voor
3 weken, gevolgd door
rivaroxaban 20 mg 1dd
enoxaparine ≥ 5 dagen en
warfarine of
acenocoumarol INR 2,03,0
rivaroxaban
Sardar et
al., 2014
Indicatie
DVT-PE-AF
controle: warfarine/
acenocoumarol/
enoxaparine/ placebo
DVT: Diep veneuze trombose
AF: Atrium fibrilleren
PE: Pulmonale embolie




625
3-12
mnd.
Er moeten 167 patiënten met rivaroxaban behandeld worden gedurende 3 tot 12 maanden, om
1 schadelijk event (ernstige bloeding) minder te veroorzaken dan met de controle warfarine/
enoxaparine (Sharma et al., 2015).
Er moeten 30 patiënten met rivaroxaban behandeld worden gedurende 3 tot 12 maanden, om 1
schadelijk event (ernstige bloeding) minder te veroorzaken dan met de controle warfarine/
enoxaparine (Geldhof et al., 2014).
Er moeten 46 patiënten met rivaroxaban behandeld worden gedurende 3 tot 12 maanden, om 1
schadelijk event (ernstige en klinisch relevante minder ernstige bloeding) minder te veroorzaken
dan met de controle warfarine/ enoxaparine (Geldhof et al., 2014).
Er is geen verschil tussen rivaroxaban en de controle (warfarine/acenocoumarol/ enoxaparine/
placebo) in het veroorzaken van 1 schadelijk event (ernstige bloeding) meer (Sardar et al., 2014).
Lareb
Via Lareb ontvingen we informatie over het aantal bijwerkingen bij patiënten van 75 jaar en ouder.
Op 14 december 2015 zijn voor rivaroxaban 210 meldingen bij ouderen gemeld, waarvan 105 ernstige
meldingen. De eerste melding stamt uit 2009.
146
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban
Tabel 5 – totaal aantal meldingen bij Lareb op rivaroxaban
Rivaroxaban
Aantal meldingen
477
Waarvan ernstige meldingen
248
Aantal meldingen (71 jaar en ouder)
210
Waarvan ernstige meldingen (71 jaar en ouder)
105
Jaar van eerste melding (71 jaar en ouder)
2009
Bloeduitstorting (hematoom) is het meest gemeld bij ouderen, gevolgd door neusbloeding en
duizeligheid. Veel bijwerkingen zijn bloeding gerelateerd.
Tabel 6 - Lareb meldingen op rivaroxaban bij patiënten van 71 jaar en ouder
Bijwerking
Bloeduitstorting (hematoom)
Neusbloeding (epistaxis)
Duizeligheid
Rectale bloeding
Malaise
Bloed in de urine (hematurie)
Moeheid
Bloeding (hemorragie)
Diarree
Jeuk (pruritus)
Cerebrale bloeding
Post procedurele bloeding
Bloedarmoede (anemie)
Hoofdpijn
Aantal
13
11
11
10
10
10
9
8
6
6
6
6
6
6
Conclusie Ephor – veiligheid
Rivaroxaban is voor patiënten van 75 jaar en ouder minstens zo veilig in vergelijking met conventionele
therapie (warfarine/ enoxaparine/ placebo).
Bij Lareb zijn meldingen ontvangen van bijwerkingen bij rivaroxaban, waarvan de helft bij ouderen van
71 jaar en ouder. Van het aantal meldingen bij ouderen, is de helft een ernstige bijwerking.
Bloeduitstorting (hematoom) is het meest gemeld bij ouderen, gevolgd door neusbloeding en
duizeligheid.
Interacties
Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s
opleveren?
KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties: Ja/Ja
 Rivaroxaban + Inductoren
 Rivaroxaban + CYP3A4-remmers/Fluconazol
 NOACs en NSAIDs
 Telaprevir + gecontraindiceerde middelen
147
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban









Cobicistat + let op middelen
Dasabuvir/Viekirax + let op middelen
Ritonavir + gecontraindiceerde middelen
Lopinavir + gecontraindiceerde middelen
Bocepravir + gecontraindiceerde middelen
Simeprevir + let op middelen
Efavirenz + 'let op effectiviteit middelen'
Etravirine + 'let op effectiviteit middelen'
Nevirapine + 'let op effectiviteit middelen'
De SPCs van rivaroxaban (2,5 mg, 10 mg, 15 mg en 20 mg) vermelden belangrijke geneesmiddelen
interacties met:
 CYP3A4- en Pgp-remmers: Niet aanbevolen wordt het gebruikt van azol-antimycotica (zoals
ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir).
Omdat de werkzame bestanddelen van deze middelen sterke remmers zijn van CYP3A4 en Pglycoproteïne (Pgp), kunnen ze de plasmaconcentraties van rivaroxaban in klinisch relevante
mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Gelijktijdig gebruik met erytromycine of fluconazol is niet klinisch relevant
bevonden. Dronedarone moet vermeden worden, vanwege de beperkte beschikbaarheid van
klinische gegevens.
 Anticoagulantia: Gelijktijdig behandelen met andere anticoagulantia verhoogt het risico op
bloedingen.
 NSAID's/trombocytenaggregatieremmers: Bij een gelijktijdige behandeling met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocyten-aggregatieremmers is zorgvuldigheid vereist, omdat het voor
deze geneesmiddelen kenmerkend is dat zij het risico op bloedingen verhogen.
 Warfarine: Bij het overschakelen van warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban (20 mg) of van
rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR (Neoplastine)
meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene
trombinepotentiaal additief waren. Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen
warfarine en rivaroxaban.
 CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum)) kan
leiden tot lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4inductoren moet worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het
optreden van klachten en symptomen van trombose.
Conclusie Ephor – interacties
De werking van rivaroxaban kan worden versterkt of verzwakt door verschillende middelen. Het
interactiepotentieel van rivaroxaban is middelgroot.
Contra-indicaties
Zijn er belangrijke contra-indicaties?
KNMP Kennisbank Contra-indicaties: Ja/Ja
148
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban







Stollingsstoornis - Antithrombotica kunnen bij patiënten met een stollingsstoornis het risico op
bloedingscomplicaties verhogen
Hersenbloeding (CVA) - Antithrombotica kunnen het risico op een hersenbloeding verhogen
Hemodialyse - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op hemodialyse wordt
nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed door de nierfunctie
Dialyse peritoneaal - Patiënt ondergaat hemodialyse. De geneesmiddelbewaking op
hemodialyse wordt nog niet ondersteund. De kinetiek van dit geneesmiddel wordt beïnvloed
door de nierfunctie
Ulcus pepticum - Antistollingsmiddelen verlengen de stollingstijd waardoor een bloeding bij een
bloedend ulcus moeilijk te stoppen is
Porfyrie - Er is onvoldoende onderbouwing voor de veiligheid van dit geneesmiddel bij porfyrie
Hypertensie - Antithrombotica kunnen het risico op intracraniale bloedingen vergroten.
Hypertensie verhoogt dit risico ook. Samen kan dit risico extra verhoogd zijn. Het is daarom van
belang dat de bloeddruk goed onder controle is
De SPCs van rivaroxaban (2,5 mg, 10 mg, 15 mg en 20 mg) vermelden contra-indicaties bij:
 Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen
 Actieve klinisch significante bloeding
 Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige
bloeding. Het kan dan gaan om huidige of recente zweervorming in het maagdarmkanaal,
aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of
spinaalletsel, recente hersenoperatie of een spinale of oftalmologische operatie, recente
intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices, arterioveneuze malformaties,
vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen
 Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine,
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten
(fondaparinux enz.). Orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.)
worden niet aanbevolen, tenzij in het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt
gewisseld of als niet-gefractioneerde heparine wordt gegeven in een dosering die nodig is om
een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden
 Een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant
bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C
Alleen voor rivaroxaban 2,5 mg geldt de volgende contra-indicatie:
 Gelijktijdige behandeling van ACS met antitrombocytentherapie bij patiënten die eerder een
cerebrovasculair accident (CVA) of transient ischaemic attack (TIA) hebben gehad
Conclusie Ephor – contra-indicaties
Bij het gebruik van rivaroxaban moet rekening worden gehouden met diverse contra-indicaties.
Farmacokinetische beoordeling
Studies naar de farmacokinetiek zijn beschikbaar voor rivaroxaban, waarbij gegevens van de
subpopulatie van 65 jaar en ouder geanalyseerd zijn. Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4,
CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen. Rivaroxaban is een substraat is van de P-gp.
149
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban
Een toegediende dosis rivaroxaban ondergaat voor ongeveer 2/3 een metabolische afbraak, waarvan de
helft geëlimineerd wordt via de nieren en de andere helft via de feces. Van de toegediende dosis zal 1/3
deel directe uitscheiden worden als onveranderde werkzame verbinding via de urine, voornamelijk via
actieve renale secretie.
Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie?
Rivaroxaban heeft een gemiddelde halfwaardetijd van ongeveer 7 - 11 uur.
Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij oudere mensen plaats met terminale halfwaardetijden
van 11 tot 13 uur. Bij patiënten met matig tot ernstig nierfalen kan de halfwaardetijd van rivaroxaban
toenemen.
Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie?
Er is een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die samenhangt met vermindering van de
nierfunctie. Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 - 80 ml/min) of matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) hoeft de dosering niet aangepast.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de
plasmaconcentraties van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan
leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min, het gebruik van rivaroxaban
wordt niet aanbevolen bij deze patiënten.
Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte?
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling: NOACs hebben een smalle therapeutische breedte.
Conclusie Ephor – Farmacokinetiek
Rivaroxaban heeft een gemiddelde halfwaardetijd. Voor rivaroxaban is bij patiënten met een lichte of
matig verminderde nierfunctie geen doseringsaanpassingen nodig. Bij een ernstig verminderde
nierfunctie is een doseringsaanpassing wel nodig.
Farmacodynamische neveneffecten beoordeling
Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie)
Een vaak (0,1-10%) voorkomende bijwerking bij rivaroxaban is duizeligheid. Op theoretische gronden zou
hierdoor het valrisico kunnen worden verhoogd.
Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen?
Een te snelle hartslag (tachycardie) is soms (0,1-1%) waargenomen.
150
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban
Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico)
Hypotensie en hematoom komen vaak (1-10%) voor bij het gebruik van rivaroxaban. Daarnaast zijn
bloedingen na de operatie (incl. bloedarmoede na de operatie en wondbloeding) bij volwassen
patiënten die een heup- of knie vervangende operatie ondergaan waargenomen, waarbij rivaroxaban ter
preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) werd toegediend.
Bloedingen werd het meeste gemeld als bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen. Epistaxis
(5,9%) en hemorragie van het maagdarmkanaal (4,2%) werden het meest gemeld. Bij patiënten die
werden behandeld met 10 mg rivaroxaban (bij een heup- of knie vervangende operatie) en bij
gehospitaliseerde medisch zieke patiënten, kwamen voorvallen van bloedingen bij ongeveer 6,8% en
12,6% van de patiënten voor. Anemie trad bij ongeveer 5,9% en 2,1% van de patiënten op.
Bij patiënten die werden behandeld met 2 maal daags 15 mg rivaroxaban, gevolgd door eenmaal daags
20 mg voor de behandeling van DVT of PE, of met eenmaal daags 20 mg voor de preventie van recidief
DVT en PE, kwamen bij ongeveer 27,8% van de patiënten voorvallen van bloedingen voor. Anemie trad
bij ongeveer 2,2% van de patiënten op.
Bij patiënten die werden behandeld voor de preventie van CVA en systemische embolie werden
bloedingen van elk type of elke mate van ernst gemeld met een frequentie van 28 per 100 patiëntjaren,
en anemie met een frequentie van 2,5 per 100 patiëntjaren.
Bij patiënten die werden behandeld voor de preventie van atherotrombotische complicaties na een
acuut coronair syndroom (ACS) werden bloedingen van elk type of elke mate van ernst gemeld met een
frequentie van 22 per 100 patiëntjaren. Anemie werd gemeld met een frequentie van 1,4 per 100
patiëntjaren.
Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie?
Soms (0,1-1%) kan een bloeding in de hersenen optreden.
Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering,
maagbezwaren)
Een vaak (0,1-10%) voorkomende bijwerking is abdominale en gastro-intestinale pijn, misselijkheid,
braken. Soms (0,1-1%) komt de bijwerking droge mond voor.
Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten
Bloedingen is de meest gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen. Een vaak (0,1-10%)
voorkomende bijwerking bij rivaroxaban is duizeligheid. Op theoretische gronden zou hierdoor het
valrisico kunnen worden verhoogd.
Ervaring
Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie?
Rivaroxaban 2,5 mg is geregistreerd voor:
 Rivaroxaban, tegelijkertijd toegediend met óf alleen acetylsalicylzuur (ASA) óf ASA plus
clopidogrel of ticlopidine, is geïndiceerd voor gebruik ter preventie van atherotrombotische
complicaties bij volwassen patiënten na een acuut coronair syndroom (ACS) met verhoogde
cardiale biomarkers.
Rivaroxaban 10 mg is geregistreerd voor:
 Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die electief een heup- of
knievervangende operatie ondergaan.
151
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban
Rivaroxaban 15 mg en 20 mg zijn geregistreerd voor:
 Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten
met non-valvulair atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen,
hypertensie, leeftijd ≥ 75 jaar, diabetes mellitus, eerdere CVA of TIA (transient ischaemic attack).
 Behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en preventie van
recidief DVT en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PEpatiënten).
Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele
behandelrichtlijnen gegeven?
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling: NOACs hebben een smalle therapeutische breedte. De zorg
rondom de patiënten die een NOAC gebruiken, komt overeen met de zorg voor patiënten die VKA
gebruiken. Een verschil is dat bij een NOAC het klinische effect niet meer routinematig gecontroleerd
hoeft te worden, hierdoor vervalt de rol van de trombosedienst in de ketenzorg. De NOACs worden in
vaste doseringen voorgeschreven, zodat INR-controles niet meer nodig zijn. Voor de nieuwe
anticoagulantia, de directe trombineremmer dabigatran en factor- Xa-remmer rivaroxaban zijn geen
antidota beschikbaar.
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (2015): Het kan bij ouderen bijzonder moeilijk zijn om de
beslissing te maken om te starten met anticoagulantia, vanwege een verhoogd bloedingsrisico en een
hoog risico op VTE. Er ontbreken modellen waarin de verschillende risicofactoren ten opzichte van elkaar
zijn afgewogen. Per patiënt zal moeten worden bepaald of tromboseprofylaxe zal moeten worden
toegepast.
Voor de initiële behandeling wordt gestart met subcutane laagmoleculairgewichtheparine-injecties
(LMWH) en met een vitamine K-antagonist (acenocoumarol of fenprocoumon) voor de lange termijn
behandeling. Het voorschrijven van een NOAC wordt vanwege de onbekendheid van de risico’s van deze
middelen, omdat ze nog betrekkelijk kort op de markt zijn en er weinig ervaring in de eerste lijn mee is,
niet aanbevolen. Bij een duidelijke voorkeur voor NOACs, moet de patiënt (eenmalig) een internist
consulteren.
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (2013): De voorkeur bij atriumfibrilleren wordt gegeven aan vitamine Kantagonisten, vanwege de jarenlange ervaring met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid. Voor
NOACs ontbreken de lange termijn gegevens voor effectiviteit en veiligheid, met name bij patiënten met
mulitple comorbiditeit. NOACs kunnen worden overwogen bij patiënten die aan alle volgende
voorwaarden voldoen: de patiënt is jonger dan 80 jaar, heeft relatief weinig comorbiditeit, een goede
nierfunctie (GFR >50 ml/min) en is in staat tot goede therapietrouw.
Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten?
Rivaroxaban is sinds 30 september 2008 internationaal op de markt.
Tabel 7 - totaal aantal gebruikers van rivaroxaban (mannen en vrouwen) in 2014
Werkzame stof
65-70 jaar
70-75 jaar
≥ 75 jaar
4.061
6.208
Rivaroxaban
4.295
152
Beoordelingsmodel – Rivaroxaban
Conclusie Ephor – Ervaring
Rivaroxaban is recent op de markt, zodat de effecten en bijwerkingen op de lange termijn nog niet
bekend zijn. Daarbij ontbreekt een specifiek antidotum. Dit middel wordt daarom nog niet geadviseerd
door de richtlijnen.
Gebruiksgemak
Onderzoek naar toediening van rivaroxaban bij ouderen is nog niet bestudeerd. De bijsluiter vermeld
geen specifieke informatie voor ouderen. Studies naar medicatie fouten, zoals fouten in de dosering van
rivaroxaban, werden niet gevonden.
Zorg instituut Nederland rapport - Rivaroxaban: Rivaroxaban is vanwege de orale toediening makkelijker
in gebruik dan vitamine K-antagonisten. Dosering op basis van de INR zoals bij VKAs verlaagt het
gebruikersgemak, maar door de regelmatige INR controles kunnen ze mogelijk wel de therapietrouw
verhogen.
Doseringsfrequentie
Tabel 8: Gebruiksgemak van rivaroxaban vergeleken met VKAs
rivaroxaban
acenocoumarol
fenprocoumon
Toedieningswijze
Oraal
Oraal
Oraal
Toedieningsfrequentie
Dosering
enoxaparine
Injectie (s.c)
1x dag
1x/dag
1x/dag
1x of 2x/dag
20 mg
op basis van INR
op basis van INR
1,5 (1x) of 1 mg/kg (2x)
Rivaroxaban 2,5 mg en 10 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel ingenomen worden. Inname met
voedsel heeft geen effect op de AUC of de Cmax van rivaroxaban bij de 2,5 mg en 10 mg dosis.
Rivaroxaban 15 mg en 20 mg moeten met voedsel worden ingenomen.
Toedieningsvorm
Tabletten (filmomhuld). Fijnmalen: ja
Conclusie Ephor - gebruiksgemak
Rivaroxaban is oraal toe te dienen. Vergeleken met vitamine k-antagonisten ontbreekt de noodzaak van
routinematige controles bij de trombosedienst.
Referenties
Abraham N.S, Singh S, Alexander C. Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran,
rivaroxaban, and warfarin: population based cohort study. BMJ 2015;350:h1857
Ageno W, Mantovani LG, Haas S, Kreutz R, Monje D, Schneider J, van Eickels M, Gebel M, Zell E, Turpie
AG. Safety and effectiveness of oral rivaroxaban versus standard anticoagulation for the treatment of
symptomatic deep-vein thrombosis (XALIA): an international, prospective, non-interventional study.
Lancet Haematol. 2016;3(1):e12-21
153
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl - SPC
Xarelto 2,5 mg/10 mg/ 15 mg filmomhulde tabletten - EU/1/08/472/025-035 – Datum van goedkeuring
30 september 2008
Chang H.Y, Zhou M, Tang W. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulants:
population based retrospective cohort study. BMJ 2015;350:h1585
European Public Assessment Report (EPAR) -– Xarelto - rivaroxaban - EMA/230698/2013 EMEA/H/C/000944
Farmacotherapeutisch Kompas: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl
Geldhof V, Vandenbriele C, Verhamme P, Vanassche T. Venous thromboembolism in the elderly: efficacy
and safety of non-VKA oral anticoagulants. Thrombosis Journal 2014;12:21
Goodman SG, Wojdyla DM, Piccini JP. Factors Associated With Major Bleeding Events Insights From the
ROCKET AF Trial (Rivaroxaban Once-daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K
Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). Journal of the American
College of Cardiology. 2014;63:9
Hecker J, Marten S, Keller L, Helmert S, Michalski F, Werth S, Sahin K, Tittl L, Beyer-Westendorf J.
Effectiveness and safety of rivaroxaban therapy in daily-care patients with atrial fibrillation. Results from
the Dresden NOAC Registry. Thromb Haemost. 2016;115:5
Kennisbank KNMP: http://kennisbank.knmp.nl
Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling 2.0 (LSKA): KNMP website:
http://www.knmp.nl/patientenzorg/samenwerking/landelijke-standaard-keten-antistolling-2-0-lska
Larsen, T. B., Skjøth, F., Nielsen, P. B., Kjældgaard, J. N., & Lip, G. Y. (2016). Comparative effectiveness
and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation:
propensity weighted nationwide cohort study. BMJ, 353, i3189.
Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen - Werkgroep NOACs van de
wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten. 9 november 2012. website:
http://www.demedischspecialist.nl/nieuws/leidraad-voor-zorgvuldige-introductie-nieuweantistollingsmiddelen
NHG-Standaard Atriumfibrilleren (Tweede partiële herziening). Huisarts Wet 2013;56(8):392-401.
NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (Eerste herziening): Oudega R, Van Weert H, Stoffers HEJH,
Sival PPE, Schure RI, Delemarre J, Eizenga WH. Huisarts Wet 2015;58(1):26-35.
Sardar P, Chatterjee S, Chaudhari S, Lip GYH. New Oral Anticoagulants in Elderly Adults: Evidence from
a Meta-Analysis of Randomized Trials. 2014; 62:857–864.
154
Sharma M, Cornelius VR., Patel JP., Davies JG., Molokhia M. Efficacy and Harms of Direct Oral
Anticoagulants in the Elderly for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation and Secondary Prevention of
Venous Thromboembolism. Circulation. 2015;132:194-204.
Yao, X., Abraham, N. S., Sangaralingham, L. R., Bellolio, M. F., McBane, R. D., Shah, N. D., & Noseworthy,
P. A. (2016). Effectiveness and Safety of Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban Versus Warfarin in
Nonvalvular Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc, 5(6), e003725.
Zorg instituut Nederland rapport Rivaroxaban: Farmacotherapeutisch rapport herbeoordeling
rivaroxaban (Xarelto®) bij de behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE),
en preventie van recidief DVT en PE bij volwassenen. Linden van der MW. Datum: 25 juni 2015
155
Beoordelingsmodel – Warfarine
Warfarine
Werkzaamheid/ effectiviteit
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie bij de
kwetsbare oude patiënt?
Met warfarine zijn diverse studies verricht bij oude patiënten. De recente studies waar warfarine
vergeleken is met de NOACs zijn in de rapporten van de NOACs op de voorgaande bladzijden te vinden.
Voor de effectiviteit van warfarine zijn oude studies gedaan waarin warfarine is vergeleken met onder
andere aspirine. Tabel 1 geeft een overzicht van deze studies van warfarine. Voor de omschrijving van de
onderzoeken wordt verwezen naar bijlage V.
Aantal ouderen in de onderzoeken
De (sub)populatie van oudere patiënten is in de meeste onderzoeken niet specifiek geanalyseerd. Van de
studies is de gemiddelde leeftijd vermeld:
 AFSAK RCT: Gemiddelde leeftijd: 74,2 (38-91) jaar (Petersen et al., 1989).
 BATAF RCT: 169 patiënten 60-69 jaar, 154 patiënten 70-79 jaar, 32 patiënten ≥ 80 jaar (The
Boston area anticoagulation trial for atrial fibrillation investigators, 1990).
 SPAF RCT: Gemiddelde leeftijd 67 jaar, 23% patiënten ≤ 60 jaar, 56% patiënten 61-75 jaar, 21%
patiënten ≥ 76 jaar (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study, 1991).
Onder de kolom ‘indicatie’ is vermeld hoeveel oudere patiënten in de studie zijn geïncludeerd. Er is geen
exclusie op basis van leeftijd, comorbiditeit of comedicatie. De kwaliteit van leven bij ouderen is in deze
onderzoeken niet bestudeerd. Er zijn geen onderzoeken die na toelating op de markt voor warfarine de
effectiviteit en veiligheid verder gaan (clinicaltrials.gov).
Tabel 1: overzicht van studies die warfarine vergelijken qua effectiviteit
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Petersen et
al., 1989
2 jaar
Chronische niet
reumatisch AF
warfarine dd INR: 2,8-4,2
Gemiddelde leeftijd 72,8
(41-88) jaar
335
Effectiviteit
(aantal
events)
5
aspirine 75 mg
Gemiddelde leeftijd 75,1
(40-91) jaar
336
20
4,18
(1,55-11,29)
placebo
Gemiddelde leeftijd 74,6
(38-91) jaar
warfarine dd INR: 2,0-3,0
Gemiddelde leeftijd 68,5
(±8,5) jaar
336
21
4,40
(1,64-11,83)
212
2
controle (onbekend)
Gemiddelde leeftijd 67,5
(±9,3) jaar
208
13
AFASAK
The Boston
area
anticoagulatio
n trial for
atrial
fibrillation
investigators,
Gemiddelde
leeftijd: 74,2
(38-91) jaar
2,2
jaar
Chronische of
intermitterend
AF
169 patiënten
60-69 jaar
Aantal
patiënten
OR (95% BI)
0,24
(0,09-0,65)
0,14
(0,04-0,49)
Definitie
effectivit
eit
Beroerte
/SE
Beroerte
/SE
156
1990
154 patiënten
70-79 jaar
BATAF
Stroke
Prevention in
Atrial
Fibrillation
Study, 1991
SPAF
1,3
jaar
32 patiënten
≥ 80 jaar
Niet reumatisch
AF
Gemiddelde
leeftijd 67 jaar
warfarine INR 2,0-4,5/
aspirine gecombineerd
210
6
aspirine 325 mg dd
211
18
0,23
(0,12-0,81)
Beroerte
/SE
23% patiënten
≤ 60 jaar
56% patiënten
61-75 jaar
21% patiënten
≥ 76 jaar
AF: Atrium fibrilleren
SE: Systemische embolie
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
Beroerte/systemische embolie
De effectiviteit van warfarine op het voorkomen van een beroerte of systemische embolie bij
atriumfibrilleren in vergelijking placebo, is in onderzocht in de Kopenhaagse ‘Atrial Fibrillation Aspirin
and Anticoagulation Study’ (AFASAK). Petersen et al. (1989) tonen aan dat warfarine (OR 0,24 95% BI
0,09-0,65) significant effectiever is in vergelijking met aspirine of placebo.
Een andere trial is de ‘Boston Area Anticoagulation Trial in Atrial Fibrillation’ (BATAF), waarbij het risico
op beroerte bij atriumfibrilleren is onderzocht. Warfarine is effectief in de preventie van beroerte bij
patiënten met atriumfibrilleren (OR 0,14 95% BI 0,04-0,49).
De ‘Stroke Prevention in Atrial Fibrillation’ (SPAF) trial laat ook zien dat warfarine effectiever is dan
aspirine in het voorkomen van een beroerte en systemische embolie. Omdat in de warfarine
onderzoeksgroep patiënten ook aspirine gebruikten, kan het preventieve effect van warfarine op basis
van deze gegevens niet worden bepaald.
Wat is de mate van evidence voor effectiviteit op harde eindpunten voor de gekozen indicatie in de
algemene populatie?
In de WARFSA trial (warfarine in vergelijking met aspirine ter preventie van recidief veneuze thromboembolisme) wordt bij patiënten van gemiddeld 62 jaar aangetoond dat met warfarine significant meer
VTE’s optreden (Becattini et al., 2012).
Pengo et al. (1998) onderzocht lage doseringen warfarine (1,25 mg) versus normale doseringen
warfarine (INR 2.0-3.0) bij patiënten ouder dan 60 jaar met atriumfibrilleren. Het aantal ischemische
beroertes was hoger bij patiënten die een minidosering ontvingen. De meeste trombo-embolische
complicaties ontstonden bij INRs <1,2.
Warfarin health and safety guide WHO: De anticoagulerende eigenschappen van warfarine zijn in 1944
ontdekt. Sinds 1948 is dit middel gebruikt ter bestrijding van ratten in de landbouw en de steden.
Warfarine wordt ook gebruikt als geneesmiddelen ter behandeling van trombo-embolische ziekten bij
mensen.
157
Beoordelingsmodel – Warfarine
Wat is de number needed to treat bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt?
De number needed to treat geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met warfarine
ten opzichte van het middel waarmee het vergeleken is om 1 event te voorkomen gedurende de
studieperiode. Dit kan alleen worden berekend bij de studies die langer dan 3 maanden hebben
geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met placebo.
Tabel 2 toont het aantal patiënten dat met warfarine behandeld moet worden om een beroerte of
systemische embolie te voorkomen bij patiënten ouder dan 70 jaar.
Tabel 2: overzicht van studies naar warfarine en number needed to treat
Studie
Behandeling
Tijdsduur
Petersen et al.,
1989
AFASAK
warfarine INR: 2,84,2
3 jaar
placebo (onbekend)
Indicatie AF
The Boston area
anticoagulation
trial for atrial
fibrillation
investigators,
1990
BATAF
Indicatie AF
Stroke
Prevention in
Atrial
Fibrillation
Study, 1991
SPAF
warfarine INR: 2,03,0.
2,2 jaar
controle (onbekend)
warfarine INR 2,04,5/ aspirine
gecombineerd
aspirine 325 mg dd
1,3 jaar
Aantal
patiënten
Aantal
patiënten
ziek
Aantal
patiënten
niet ziek
335
5 (1,5%)
330 (98,5%)
336
21 (6,3%)
315 (93,7%)
212
2 (0,9%)
210 (99,1%)
208
13 (6,3%)
195 (93,7%)
210
6 (2,9%)
204 (97,1%)
211
18 (8,5%)
193 (91,5%)
Verschil
ziekte bij
behandeld
/controle
4,8%
Number
needed
to treat
5,4%
19
5,6%
18
21
Indicatie AF
AF: Atrium fibrilleren
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
Beroerte/systemische embolie
 Warfarine ten opzichte van placebo: Er moeten 21 patiënten behandeld worden met warfarine
gedurende maximaal 3 jaar, om 1 event meer te voorkomen vergeleken met placebo (Petersen
et al. 1989).
 Warfarine ten opzichte van controlegroep: Er moeten 19 patiënten behandeld worden met
warfarine gedurende maximaal 2,2 jaar, om 1 event meer te voorkomen dan met controle
(onbekend) (BATAF RCT).
158
Beoordelingsmodel – Warfarine

Warfarine ten opzichte van aspirine: er moeten 18 patiënten behandeld worden met warfarine
gedurende maximaal 1,3 jaar, om 1 event meer te voorkomen dan met aspirine (SPAF RCT).
Wat is de time to benefit bij toepassing bij de kwetsbare oude patiënt? (alleen van toepassing bij
geneesmiddelen die ter preventie worden voorgeschreven)
In de preventie van beroerte of systemische embolie is de time to benefit voor warfarine tussen de 1,3
jaar en 3 jaar.
Conclusie Ephor - effectiviteit
Warfarine is een effectief geneesmiddel bij oude patiënten met atriumfibrilleren in de preventie van
beroerte /systemische embolie in vergelijking met de controle (placebo/controle (onbekend)/aspirine).
De number needed to treat getallen om 1 event extra met warfarine, in vergelijking tot de andere
middelen, te voorkomen zijn relatief laag.
Veiligheid
Wat zijn de belangrijkste relevante bijwerkingen bij kwetsbare ouderen? Waar mogelijk worden deze
vertaald naar incidentiecijfer of number needed to harm.
De veiligheidsgegevens uit recente studies waar warfarine vergeleken is met de NOACs zijn in de
rapporten van de NOACs op de voorgaande bladzijden te vinden.
De onderzoeken naar de veiligheid van warfarine, in andere studies bij oude patiënten zijn weergegeven
in tabel 3.
Tabel 3: overzicht van RCTs die warfarine vergelijken qua veiligheid
Studie
Duur
Indicatie
Behandeling
Petersen et
al., 1989
3 jaar
Chronische niet
reumatisch AF
warfarine dd INR:
2,8-4,2
Gemiddelde leeftijd
72,8 (41-88) jaar
AFASAK
Gemiddelde
leeftijd: 74,2
(38-91) jaar
Aantal
patiënten
OR (95% BI)
Definitie
bloeding
335
Bloedingen
(aantal
events)
4
4,05
0,45-36,56)
GI
bloeding
aspirine 75 mg
Gemiddelde leeftijd
75,1 (40-91) jaar
336
1
0,25
(0,03-2,23)
placebo
Gemiddelde leeftijd
74,6 (38-91) jaar
336
0
warfarine dd INR:
2,8-4,2
Gemiddelde leeftijd
72,8 (41-88) jaar
335
23
3,02
(1,33-6,87)
aspirine 75 mg
Gemiddelde leeftijd
75,1 (40-91) jaar
336
8
0,33
(0,15-0,75)
Totaal aan
bloedingen
159
The Boston
area
anticoagulatio
n trial for
atrial
fibrillation
investigators,
1990
2,2
jaar
Chronische of
intermitterend
AF
169 patiënten
60-69 jaar
154 patiënten
70-79 jaar
BATAF
32 patiënten
≥ 80 jaar
placebo
Gemiddelde leeftijd
74,6 (38-91) jaar
warfarine dd INR:
2,0-3,0 Gemiddelde
leeftijd 68,5 (±8,5)
jaar
336
6
0,25
(0,10-0,61)
212
2
1,97
(0,18-22,06)
Totaal
aantal
ernstige
bloedingen
controle (onbekend)
Gemiddelde leeftijd
67,5 (±9,3) jaar
208
1
warfarine dd INR:
2,0-3,0 Gemiddelde
leeftijd 68,5 (±8,5)
jaar
212
38
1,94
(1,10-3,45)
Minder
ernstige
bloedingen
controle (onbekend)
Gemiddelde leeftijd
67,5 (±9,3) jaar
208
21
AF: Atrium fibrilleren
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed
Beroerte/systemische embolie
In de AFASAK trial is warfarine vergeleken met aspirine en een placebo. Het gebruik van warfarine lijkt
samen te hangen met een grotere kans op gastro-intestinale bloedingen (OR 4,05 95% BI 0,45-36,56) en
totaal aan bloedingen (OR 3,02 95% BI 1,33-6,87) (Petersen et al., 1989).
In de ‘Boston Area Anticoagulation Trial in Atrial Fibrillation’ (BATAF) traden vaker ernstige en minder
ernstige bloedingen op bij patiënten die warfarine gebruikten, in vergelijking met patiënten uit de
controle groep.
Lane et al. (2011) tonen bij patiënten met atriumfibrilleren van 75 jaar en ouder, die VKA (warfarine/
acenocoumarol INR 2,0-3,0) gebruiken, of wekelijks 2,5 mg subcutaan idraparinux, dat het risico op
klinisch relevante bloedingen significant toeneemt bij het ouder worden (aHR 1,59 95% BI 1,24-2,04) in
vergelijking met patiënten van 65-74 jaar (aHR 1,44 95% BI 1,14-1,82). Ditzelfde geldt voor het risico op
ernstige bloedingen ≥ 75 jaar (aHR 4,19 95% BI 1,98-8,87) vergeleken met jongere patiënten 65-74 jaar
(aHR 2,26 95% BI 1,08-4,71)
Number needed to harm
De number needed to harm (NNH) geeft het aantal patiënten aan dat moet worden behandeld om 1
schadelijk event te veroorzaken. Hiervoor zijn alleen de studies geïncludeerd, die langer dan 3 maanden
hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden, en waar vergeleken is met placebo. Zie tabel 4.
160
Beoordelingsmodel – Warfarine
Tabel 4: Number needed to harm voor warfarine vergeleken met placebo
Studie
Behandeling
Tijdsduur
Petersen et al.,
1989
warfarine dd INR:
2,8-4,2
3 jaar
335
23 (6,9%)
Indicatie AF
The Boston area
anticoagulation
trial for atrial
fibrillation
investigators, 1990
BATAF
placebo
warfarine dd INR:
2,0-3,0
2,2 jaar
336
212
208
controle (onbekend)
Aantal
patiënten
Aantal
patiënten
bloeding
Aantal
patiënten
geen bloeding
Number
needed
to harm
312 (93,1%)
Verschil
bloeding bij
behandeld/
controle
ARR
5,1%
6 (1,8%)
2 (0,9%)
330 (98,2%)
210 (99,1%)
0,4%
250
1 (0,5%)
207 (99,5%)
20
Indicatie AF
AF: Atrium fibrilleren
INR: Internationale Genormaliseerde Ratio, maat voor de stollingstijd van bloed


Er moeten 20 patiënten met warfarine behandeld worden gedurende meer dan 3 jaar, om 1
schadelijk event (totaal aan bloedingen) meer te veroorzaken dan met placebo (Petersen et al.,
1989).
Er moeten 250 patiënten met warfarine behandeld worden gedurende meer dan 2,2 jaar, om 1
schadelijk event (ernstige bloeding) meer te veroorzaken dan met controle (onbekend) (BATAF
trial).
Lareb
Ondanks dat het middel niet in Nederland is geregistreerd, zijn bij Lareb meldingen ontvangen van
bijwerkingen, waarbij niet bekend is welke bijwerkingen bij ouderen zijn gemeld. Door de lage aantallen
meldingen voor warfarine is voor dit geneesmiddel geen overzicht van bijwerkingen gemeld bij het Lareb
beschikbaar.
Tabel 5 - totaal aantal meldingen bij Lareb over warfarine, ontvangen tot en met 1 december 2015
Warfarine
Aantal meldingen
12
Waarvan ernstige meldingen
9
Aantal meldingen (71 jaar en ouder)
4
Conclusie Ephor - veiligheid
Warfarine geeft in vergelijking met de controle (placebo/ aspirine/ idraparinux) significant meer
bloedingen.
Er zijn weinig meldingen van bijwerkingen door Lareb ontvangen, omdat dit middel niet in Nederland is
geregistreerd.
161
Beoordelingsmodel – Warfarine
Interacties
Welke belangrijke geneesmiddelinteracties zijn te verwachten die bij kwetsbare ouderen extra risico’s
opleveren?
KNMP Kennisbank Geneesmiddelinteracties: Ja/Ja
• Cumarines + Cimetidine
• Cumarines + Miconazol
• Cumarines + Fenytoine
• Cumarines + Onclogische middelen (cytostatisch)
• Cumarines + (Es)omeprazol
• Cumarines + Noscapine
• Cumarines + Rifampicine/Rifabutine/Rifaximine
• Cumarines + Serotonine-heropnameremmers
• Cumarines + Tamoxifen
• Cumarines + Erlotinib/Gefitinib/Sorafenib/Dabrafen
• Cumarines + Metformine
• Cumarines + Enzalutamide
• Cumarines + Boceprevir/Telaprevir
• Cumarines + Ibrutinib
• Cumarines + Thyreomimetica
• Cumarines + Vitamine K
• Cumarines + HIV-proteaseremmers Efavirenz/Etravirine
• Cumarines + Disopyramide
• Cumarines + Griseofulvine
• Cumarines + Thyreostatica
• Cumarines + Salicylaten antitrombotisch (t/m 100 mg)
• Cumarines + Fenylbutazon/Piroxicam
• Cumarines + Cefamandol
• Cumarines + Isoniazide
• Cumarines + Fluconazol/Voriconazol
• Cumarines + Ritonavir/Nevirapine
• Cumarines + Benzbromaron
• Cumarines + Hypericum
• Cumarines + Rosuvastatine
• Cumarines + (Fos)aprepitant
• Cumarines + Allopurinol
• Cumarines + Amiodaron/Propafenon
• Cumarines + Androgenen/Danazol
• Cumarines + Antibiotica (ex. Cotrim/Metron/Cefam)
• Cumarines + Bosentan
• Cumarines + Colestyramine
• Cumarines + Cotrimoxazol
• Cumarines + Disulfiram
• Cumarines + Carbamazepine/Barbituraten
• Cumarines + Fibraten
• Cumarines + Itraconazol/Ketoconazol
• Cumarines + Glucagon
162
Beoordelingsmodel – Warfarine
•
•
•
•
•
•
•
Cumarines + Azathioprine
Cumarines + Kinidine
Cumarines + Metronidazol
Cumarines + NSAIDs
Cumarines + Salicylaten analgetisch (>100mg)
Cumarines + Vitamine K (Enterale voeding)
Cumarines + Leflunomide + teriflunomide
De (Engelse) SPCs van warfarine vermelden belangrijke geneesmiddeleninteracties bij:
Geneesmiddelen die vermeden moeten worden, of met grote voorzichtigheid worden gebruikt onder
toezicht van toegenomen monitoring:
 Clopidogrel
 NSAIDs (inclusief aspirine en cox-2 specifieke NSAIDs)
 Sulfinpyrazone
 Trombineremmers, zoals bivalirudin, dabigatran
 Dipyridamol
 Niet-gefractioneerde heparines en heparinederivaten, LMWH
 Fondaparinux, rivaroxaban
 Glycoproteine IIb/IIa receptor antagonisten zoals eptifibatide, tirofiban and abciximab
 Prostacycline
 SSRI and SNRI antidepressiva
 Andere geneesmiddelen die de haemostase, stolling of bloedplaatjes remmen
Lage doseringen aspirine gelijktijdig gebruikt met warfarine verhogen het risico op gastro-intestinale
bloedingen.
Warfarine mag in eerste instantie gegeven worden met heparine bij de eerste trombosebehandeling tot
de juiste INR waardes zijn bereikt.
Voorbeelden van geneesmiddelen die een versterkende invloed hebben op het effect van warfarine:
 allopurinol, capecitabine, erlotinib, disulfiram, azole antischimmelmiddelen (zoals ketoconazol,
fluconazol enz.), omeprazol, paracetamol (langdurig regulier gebruik), propafenon, amiodaron,
tamoxifen, methylphenidate, zafirlukast, fibrates, statines (niet pravastatin; voornamelijk
geassocieerd met fluvastatine), erythromycine, sulfamethoxazole, metronidazole
Voorbeelden van geneesmiddelen die een remmende invloed hebben op het effect van warfarine:
 Barbituraten, primidone, carbamazepine, griseofulvine, orale anticonceptiva, rifampicine,
azathioprine, fenytoïne
Voorbeelden van geneesmiddelen die een wisselend effect hebben:
 Corticosteroïden, nevirapine, ritonavir
Brede spectrum antibiotica kunnen invloed hebben op het effect van warfarine.
Kruidenpreparaten die Sint Janskruid bevatten moeten niet gelijktijdig gebruikt worden met warfarine.
Veel andere kruidenproducten hebben in theorie een effect op warfarine. Patiënten wordt geadviseerd
om kruidenpreparaten en voedingssupplementen te vermijden tijdens het gebruik van warfarine.
163
Beoordelingsmodel – Warfarine
Het nuttigen van acute en grote hoeveelheden alcohol kan het metabolisme van warfarine remmen en
zorgen voor een toegenomen INR. Chronisch alcohol gebruik kan het metabolisme van warfarine
induceren. Gematigd alcoholgebruik kan worden toegestaan.
Het gebruik van cranberry sap bij warfarine gebruik kan leiden tot een toegenomen INR en bloedingen.
Patiënten wordt geadviseerd geen cranberry producten te gebruiken. Grapefruitsap kan een milde INR
verhoging veroorzaken.
Lever, broccoli, spruitjes en groene bladgroenten bevatten grote hoeveelheden vitamine K. Plotselinge
veranderingen in dieet kunnen invloed hebben op de INR, patiënten worden geadviseerd om medisch
advies te zoeken bij grote dieetveranderingen.
Conclusie Ephor - interacties
De werking van warfarine kan worden versterkt of verzwakt door veel verschillende middelen. Warfarine
heeft een groot interactiepotentieel.
Contra-indicaties
Zijn er belangrijke contra-indicaties?
KNMP Kennisbank Contra-indicaties: Ja/Ja
 Stollingsstoornis - Antithrombotica kunnen bij patiënten met een stollingsstoornis het risico op
bloedingscomplicaties verhogen
 Hersenbloeding (CVA) - Antithrombotica kunnen het risico op een hersenbloeding verhogen
 Ulcus pepticum - Antistollingsmiddelen verlengen de stollingstijd waardoor een bloeding bij een
bloedend ulcus moeilijk te stoppen is
 Hypertensie - Antithrombotica kunnen het risico op intracraniale bloedingen vergroten.
Hypertensie verhoogt dit risico ook. Samen kan dit risico extra verhoogd zijn. Het is daarom van
belang dat de bloeddruk goed onder controle is
De (Engelse) SPCs van warfarine vermelden belangrijke contra-indicaties bij:
 Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen
 Hemorragische beroerte
 Klinisch significante bloedingen
 Gebruik binnen 72 uur na een grote operatie met een risico op ernstige bloedingen
 Gelijktijdig medicijn gebruik waarbij de interacties kunnen leiden tot een significant toegenomen
risico op bloedingen
De SPC van 1 mg/ 1 ml orale suspensie vermeld daarbij nog dat:
 Anticoagulantia is gecontra-indiceerd in elke fysieke conditie waarin het risico op bloedingen
groter is dan het potentiele klinische voordeel van het anticoagulantia gebruik.
Conclusie Ephor – contra-indicaties
Bij het gebruik van warfarine moet rekening worden gehouden met diverse contra-indicaties. De meeste
contra-indicaties zijn gerelateerd aan het verhogen van het risico op ernstige bloedingen.
164
Beoordelingsmodel – Warfarine
Farmacokinetische beoordeling
Geeft een eventuele aanwezige lange halfwaardetijd aanleiding tot accumulatie?
Warfarine wordt snel geabsorbeerd in de darmen. De plasma halfwaardetijd is rond de 40 uur.
Warfarine wordt gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk door CYP-enzymen (CYP2C9) tot inactieve
metabolieten. Warfarine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren en in mindere mate via gal.
Is de eliminatie van het geneesmiddel afhankelijk van de nierfunctie?
Bij nierfalen moet de INR vaker gemonitord worden.
Heeft het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte?
SPC warfarine: Warfarine heeft een smalle therapeutische breedte en er moet voorzichtig worden
omgegaan met de daarmee gepaard gaande therapie.
Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten:
Vitamine k-antagonisten hebben een smalle therapeutische breedte. Er is een beperkt gebied van INRwaarden, waarbij het risico op het krijgen van een trombo-embolie en aan de andere kant het risico van
het optreden van een bloeding het laagst is. Per indicatie moet de verschillende therapeutische range,
de optimale intensiteitsgrens, worden vastgesteld bij de patiënt. Wanneer de INR-waarde boven de
therapeutische range ligt, dan is de behandeling minder effectief of zelfs onveilig omdat het risico op een
bloeding is verhoogd. Wanneer een INR-waarde onder de therapeutische range ligt, dan is de
behandeling minder of niet effectief en is het risico op een trombo-embolie verhoogd.
CBO richtlijn Diep veneuze trombose:
VKA-behandeling wordt gekenmerkt door een smalle therapeutische breedte. Er is een klein verschil in
INR-waarden tussen het voorkómen van recidief van VTE en het optreden van bloedingen
Conclusie Ephor – Farmacokinetiek
Warfarine heeft een lange halfwaardetijd. Bij gebruik van warfarine door patiënten met een
verminderde nierfunctie moet de INR vaker worden gecontroleerd. Warfarine heeft een smalle
therapeutische breedte.
Farmacodynamische neveneffecten beoordeling
Heeft het geneesmiddel anticholinerge effecten? (binding aan muscarinereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel sedatieve effecten? (o.a. binding aan histaminereceptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel orthostatische effecten? (o.a. binding aan α-receptor)
Nee
Heeft het geneesmiddel invloed op de valneiging en/of motorische functies? (o.a. binding aan D2receptor; achteruitgang mobiliteit, valrisico en fractuurincidentie)
Duizeligheid kan optreden als gevolg van een bloeding. Op theoretische gronden zou hierdoor het
valrisico kunnen worden verhoogd.
165
Beoordelingsmodel – Warfarine
Heeft het geneesmiddel cardiovasculaire bijwerkingen?
Nee
Heeft het geneesmiddel invloed op de hemostase? (bloedingsrisico)
De meest frequent gemelde bijwerking bij alle orale anticoagulantia zijn bloedingen.
Bijwerkingen van warfarine zijn onder andere cerebrale bloedingen, cerebrale subdurale heamatoma,
epitaxis, gastro-intestinale of rectale bloedingen, haematemesis, haematuria. De frequentie van deze
bijwerkingen zijn niet vermeld in de Engelse SPC.
Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer warfarine wordt gegeven aan patiënten met een risico
op ernstige bloedingen (gelijktijdig NSAID gebruik, recente ischemische beroerte, bacteriële endocarditis,
voorgaande gastro-intestinale bloedingen).
Risicofactoren voor bloedingen zijn onder andere: hoge doseringen anticoagulantia (INR>4,0), leeftijd ≥
65 jaar, hoog variabele INR waarden, voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen, hypertensie
die niet onder controle is, cerebrovasculaire ziekte, ernstige hartziekte, patiënten met een valrisico,
anemie, maligniteit, trauma, nierinsufficiëntie, gebruik met andere geneesmiddelen.
Heeft het geneesmiddel invloed op de cognitie?
Vitamine K zou invloed kunnen hebben op de hersenen. Bij volwassenen is een associatie gevonden
tussen toegenomen serum concentraties van vitamine K1 (fyllochinon) en betere episodische
geheugenprestaties.
Heeft het geneesmiddel invloed op de voedselinname? (remming hongergevoel, smaakverandering,
maagbezwaren)
Diarree, misselijkheid en braken zijn bijwerkingen die invloed kunnen hebben op de voedselinname. De
frequentie van deze bijwerkingen zijn niet vermeld in de Engelse SPC.
Conclusie Ephor – Farmacodynamische neveneffecten
Warfarine heeft als bijwerking duizeligheid, wat theoretisch het valrisico kan verhogen. Warfarine heeft
invloed op de homeostase, de meest frequent gemelde bijwerkingen zijn bloedingen. Er is mogelijk een
invloed op de voedselinname door de bijwerkingen.
Ervaring
Is het geneesmiddel geregistreerd voor de gekozen hoofdindicatie?
Warfarine is niet in Nederland geregistreerd.
In het buitenland is warfarine 0,5 mg, 1 mg, 3 mg en 5 mg tabletten geregistreerd voor de indicaties:
 Profylaxe van systemische embolie bij patiënten met reumatische hart ziekten en atrium
fibrilleren.
 Profylaxe na het plaatsen van prothetische hart kleppen.
 Profylaxe en behandeling van veneuze trombose en long embolie
 Voorbijgaande cerebrale ischemische aanvallen (TIAs).
In het buitenland is warfarine 1mg/1ml orale oplossing geregistreerd voor de indicaties:
 Profylaxe van systemische embolie bij patiënten met reumatische hart ziekten en atrium
fibrilleren.
166
Beoordelingsmodel – Warfarine


Profylaxe na het plaatsen van prothetische hart kleppen.
Profylaxe en behandeling van veneuze trombose en long embolie en voor behandeling ter
preventie van de uitbreiding van deze condities.
Welk advies voor toepassing bij kwetsbare oude patiënten wordt binnen professionele
behandelrichtlijnen gegeven?
Warfarine is niet in Nederland geregistreerd, en wordt daarom ook niet vermeld binnen de professionele
behandelrichtlijnen.
Wat is de ervaring met het geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten?
Warfarine is niet in Nederland geregistreerd.
Conclusie Ephor – Ervaring
Warfarine is niet geregistreerd in Nederland. Het wordt daarom niet aanbevolen in de Nederlandse
richtlijnen. Het middel is wel langere tijd geregistreerd in het buitenland, zodat de lange termijn
gegevens voor effectiviteit en veiligheid bekend zijn. Er zijn antidota beschikbaar, zoals vitamine-k of
intraveneus protrombine complex.
Gebruiksgemak
Doseringsfrequentie
Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten: Als startdosis wordt een
oplaaddosis (dosis die hoger is dan de te verwachte onderhoudsdosis) voor acenocoumarol en warfarine
niet aanbevolen, voor fenprocoumon wel. Bij warfarine wordt een startdosis van ≤ 10 mg op dag 1 niet
als een oplaaddosis aangemerkt.
Volwassenen en ouderen: de startdosering is normaliter 10 mg per dag gedurende twee dagen, maar dit
moet worden afgestemd op de persoonlijke situatie. De protrombine basislijnmeting (PT) moet worden
gedaan voordat gestart wordt met warfarine.
De dagelijkse onderhoudsdosering is meestal 3 mg tot 9 mg, elke dag genomen op hetzelfde tijdstip.
Wanneer de protrombine tijd bovenmatig verlengd is, kan de onderhoudsdosering achterwege blijven.
Wanneer de onderhoudsdosering is gestabiliseerd in het therapeutisch bereik, is het zelden nodig om
deze te wijzigen.
Wanneer er wordt gestart met een standaard dosering moet de INR dagelijks worden bepaald.
Zodra de INR is gestabiliseerd in de streefzone, kan de INR met langere tussenpozen worden bepaald.
Voor patiënten met een verhoogd bloedingsrisico of ernstige hypertensie, nier- of leverziekte, moet de
INR frequenter gecontroleerd worden. Patiënten voor wie naleving moeilijk kan zijn, zouden vaker
moeten worden gecontroleerd.
Toedieningsvorm
Tabletten, orale suspensie.
Fijnmalen: Ja
Conclusie Ephor – Dosering
Warfarine is een middel waarbij de patiënt nauwkeurig ingesteld moet worden op de juiste INRwaarden, om effectief en veilig te zijn. Frequent monitorbezoek bij de trombosedienst is hierbij van
belang, om de waarden goed te monitoren. De tabletten kunnen worden fijngemaakt.
167
Beoordelingsmodel – Warfarine
Referenties
Becattini C, Agnelli G, Schenone A. Aspirin for Preventing the Recurrence of Venous Thromboembolism.
The New England Journal of Medicine. 2012;366(21).
CBO richtlijn Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire
preventie van arteriële trombose. 2008. ISBN: 978-90-8523-193-6.
Engelse SPCs via website http://www.medicines.org.uk/emc - Warfarin 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg Tablets,
Warfarin Sodium 1mg/1ml Oral Suspension - PL 12762/0017, PL 10972/0034-036, PL 00427/0156.
Lane DA, Kamphuisen PW, Minini P. Bleeding risk in patients with atrial fibrillation: the AMADEUS study.
Chest. 2011;140(1):146-55.
Pengo V, Zasso A, Barbero F. Effectiveness of fixed minidose warfarin in the prevention of
thromboembolism and vascular death in nonrheumatic atrial fibrillation. 1998; 82(4);15: 433–437.
Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for
prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation: The Copenhagen AFASAK
Study. Lancet 1989. 8631; 333:175–179.
Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten. De kunst van het
doseren. De ’state-of-the-art’ voor de antistollingsbehandeling met VKA’s in Nederland. Federatie van
Nederlandse Trombosediensten. 3e versie, Voorschoten, februari 2014
Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study.
Circulation 1991;84(2)527-539
The Boston area anticoagulation trial for atrial fibrillation investigators. The Effect of low-dose warfarin
on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 1990; 323:1505-11.
Warfarin health and safety guide. IPCS International programme on chemical safety. World Health
Organisation, Geneva 1995. Health and safety guide No. 96. ISBN 92 4 151096 X. Website:
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/36906/1/924151096X_eng.pdf?ua=1
168
Kwaliteitsbeoordeling – GRADE en AMSTAR
Bijlage IV - Kwaliteitsbeoordeling volgens GRADE en AMSTAR
GRADE
Met behulp van GRADE (zie ook paragraaf 2.4 Methode van de beoordeling en rapportage) is de kwaliteit
van de beschreven eindpunten beoordeeld (Robertson et al., 2015).
Als referentiemiddel is gekozen voor de middelen warfarine, acenocoumarol en fenprocoumon gebruikt.
Onderzoekartikelen hebben soms ook andere referentiemiddelen gebruikt, zoals enoxaparine, heparine
of nadroparine. Deze zijn samen genomen onder de noemer: VKA en specifiek benoemd wanneer dit van
toepassing is.
Tabel 1.1: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking Acenocoumarol - VKA (referentie)
Eindpunt
VTE
Aantal studies
Design
Studie
limitaties
1
4 studies:
Observati
Relevant
Veiga et al.,
oneel
(-2)
2000
Gadisseur et al.,
2002
Van Geloven et
al., 1977
Hamulyák et al.,
1995
1
PE
2 studies:
Observati
Relevant
Van Geloven et
oneel
(-2)
al., 1977
Hamulyák et al.,
1995
Ernstige
2 studies:
Observati
Niet
bloedingen
Van der Meer et oneel
relevant
al., 1993
Gadisseur et al.,
2002
1
Klinisch
1 studie:
Observati
Relevant
relevante
Hamulyák et al., oneel
(-1)
bloedingen
1995
Minder
1 studie:
Observati
Niet
ernstige
Gadisseur et al., oneel
relevant
bloedingen
2002
Dodelijke
1 studie:
Observati
Niet
bloedingen
Gadisseur et al., oneel
relevant
2002
1
Totaal aan
3 studies:
Observati
Relevant
bloedingen
Gadisseur et al., oneel
(-1)
2002
Veiga et al.,
2000
Van Geloven et
al., 1977
VTE: veneuze trombo-embolie
SE: Systemische embolie
Startwaarde RCT: hoge kwaliteit
Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit
Inconsistentie
Indirectheid
Onnauwkeurigheid
Publicatiebias
Kwaliteit
X
X
X
X
Erg laag
X
X
X
X
Erg laag
Niet
relevant
Niet
relevant
Relevant
(-1)
Niet
gedetecteerd
Erg laag
X
X
X
X
Erg laag
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
gedetecteerd
Laag
Niet
relevant
Niet
relevant
Relevant
3,4
(-2)
Niet
gedetecteerd
Erg laag
X
X
Relevant
(-1)
X
Erg laag
2
3
169
1) alleen abstract beschikbaar van onderzoek, zodat onbekend is of de groepen voldoende vergelijkbaar zijn.
2) Voor 1 studie ontbreken de aantallen van patiënten met een event
3) Breed 95% BI, dat zowel de waarde 1 bevat (geen verschil) als een voorkeur voor acenocoumarol als heparine
4) Aantal bijwerkingen ligt ver beneden de grens van 300
x Omdat de kwaliteit volgens GRADE niet verder verlaagd kan worden (ivm studielimitaties reeds 1 punt aftrek gekregen)
Tabel 1.2: resultaten: vergelijking Acenocoumarol – VKA (referentie)
Eindpunt
studies
VTE
4 studies:
Veiga et al., 2000
Gadisseur et al., 2002
Geloven van et al., 1977
Hamulyák et al., 1995
2 studies:
Geloven van et al., 1977
Hamulyák et al., 1995
2 studies:
Van der Meer et al.,
1993*
Gadisseur et al., 2002
1 studie:
Hamulyák et al., 1995
PE
Ernstige
bloedingen
Klinisch
relevante
bloedingen
Minder
ernstige
bloedingen
Dodelijke
bloedingen
bloedingen
Aantal
patiënten
acenocoumarol
Aantal patiënten
enoxaparine/
fenprocoumon/
heparine/
nadroparine
Relatief risico +
95% BI (oddsratio)
63/609 (10,3%)
61/618 (9,9%)
1,05 (0,73-1,53)
5/416 (1,2%)
9/410 (2,2%)
0,54 (0,18-1,63)
6/228 (2,6%)
5/228 (2,2%)
1,21 (0,36-4,02)
8/342 (2,3%)
5/330 (1,5%)
1,56 (0,50-4,82)
1 studie:
Gadisseur et al., 2002
11/228 (4,8%)
25/228 (11%)
0,41 (0,20-0,86)
1 studie:
Gadisseur et al., 2002
1/228 (0,4%)
1/228 (0,4%)
1,00 (0,06-16,21)
1 studie:
Geloven van et al., 1977
1/74 (1,4%)
1/80 (1,3%)
1,08 (0,06-18,02)
Absoluut risico +
95% BI
4 meer per 1000
(van 25 minder tot 45
meer)
10 minder per 1000
(van 13 meer tot 18
minder)
4 meer per 1000
(van 14 minder tot 61
meer)
8 meer per 1000
(van 8 minder tot 54
meer)
62 minder per 1000
(van 14 minder to 86
minder)
0 minder per 1000
(van 4 minder to 62
meer)
1 meer per 1000
(van 12 minder to 173
meer)
VTE: veneuze trombo-embolie
PE: Pulmonale embolie
* aantal events bij interventie/ vergelijkingsmiddel waren afwezig in onderzoekartikel, konden daarom niet worden meegenomen in
berekening.
170
Kwaliteitsbeoordeling – GRADE en AMSTAR
Tabel 1.3: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking Apixaban – VKA/Warfarine (referentie)
Eindpunt
Aantal
studies
Design
Studie
limitatie
s
Inconsistentie
Indirectheid
Onnaukeurigheid
Publicatiebias
Kwaliteit
VTE
2 studies:
AMPLIFY
AMPLIFYEXT
3 studies:
ARISTOTLE
AVERROES
RCT
Relevan
1,2
t (-2)
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
4
gedetecteerd
Laag
RCT
Relevan
t
2,3
(-2)
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
4
gedetecteerd
Laag
2 studies:
AMPLIFY
ARISTOTLE
2 studies:
ARISTOTLE
AVERROES
RCT
Relevan
t
1,2
(-2)
Relevan
2
t (-1)
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
4
gedetecteerd
Laag
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
4
gedetecteerd
Gemiddeld
Beroerte/ SE
Ernstige
bloedingen
Ernstige of
klinisch
relevante
bloedingen
GI bloedingen
RCT
5
1 studie:
Observa X
X
X
Relevant
X
Erg laag
Yao et al.,
-tioneel
(-1)
2016
5
Intracraniale
2 studies:
Observa X
X
X
Relevant
X
Erg laag
bloedingen
Yao et al.,
-tioneel
(-1)
2016
Larsen et
al., 2016
VTE: veneuze trombo-embolie
SE: Systemische embolie
Startwaarde RCT: hoge kwaliteit
Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit
1) Exclusie (ongepast) gerandomiseerde patiënten, groot aantal patiënten moesten stoppen met de studie vanwege ‘andere redenen’.
2) Resultaten bepaald door middel van een subgroep analyse. Het is niet bekend of de baselinekarakteristieken binnen de subgroep
van 75 jaar en ouder vergelijkbaar zijn.
3) Patiënten werden niet geblindeerd voor de interventie (VKA of NOAC). De uitkomsten werden wel blind geëvalueerd.
4) studies zijn gefinancierd door farmaceutische bedrijven, dit zou mogelijk bias kunnen veroorzaken maar is niet aangetoond.
5) Voor studie(s) ontbreken de aantallen van patiënten met een event
Tabel 1.4: resultaten: vergelijking Apixaban – VKA/Warfarine (referentie
Eindpunt
studies
VTE
2 studies:
AMPLIFY
AMPLIFY-EXT
3 studies:
ARISTOTLE
AVERROES
ARISTOTLE-J * (fase II studie)
2 studies:
AMPLIFY
ARISTOTLE
2 studies:
ARISTOTLE
AVERROES
Beroerte/ SE
Ernstige
bloedingen
Ernstige of
klinisch
relevante
Aantal patiënten
apixaban ≥ 75 jaar
Aantal patiënten
warfarine ≥ 75 jaar
Relatief risico +
95% BI (oddsratio)
12/609 (2,0%)
24/469 (5,1%)
0,37 (0,18-0,75)
99/3652 (2,7%)
175/3735 (4,7%)
0,57 (0,44-0,73)
155/3234 (4,8%)
240/3189 (7,5%)
0,62 (0,50-0,76)
177/3451 (5,1%)
248/3376 (7,3%)
0,68 (0,56-0,83)
Absoluut risico +
95% BI
32 minder per 1000
(van 12 minder tot
42 minder)
20 minder per 1000
(van 12 minder tot
26 minder)
27 minder per 1000
(van 17 minder tot
36 minder)
22 minder per 1000
(van 12 minder tot
31 minder)
171
bloedingen
GI bloedingen
1 studie:
Yao et al., 2016
NB
NB
NB
NB
Intracraniale
2 studies: Yao et al., 2016
bloedingen
Larsen et al., 2016
NB
NB
NB
NB
SE: Systemische embolie
ARISTOTLE-J (fase II studie)* niet geïncludeerd.
NB: niet bepaald
* aantal events bij interventie/ vergelijkingsmiddel waren afwezig in onderzoekartikel, konden daarom niet worden meegenomen in
berekening.
Tabel 1.5: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking Dabigatran – VKA/warfarine (referentie)
Eindpunt
Aantal studies
Design
Studie
limitaties
VTE
5 studies:
RE-COVER I
RECOVER II
REMEDY
REMODEL
RENOVATE
Dahl et al. 2012
Saimovici et al.,
2013
2 studies:
RE-LY
Avgil-Tsadok et
al., 2015
5 studies:
RE-COVER I
RECOVER II
RE-LY
REMODEL
RENOVATE
Saimovici et al.,
2013
4 studies:
RE-COVER I
RECOVER II
REMODEL
RENOVATE
RCT/
observa
tioneel
1 studie:
RE-LY
Beroerte/ SE
Ernstige
bloedingen
Ernstige en
klinisch
relevante
minder
ernstige
bloedingen
Ernstige of
klinisch
relevante
bloedingen
GI bloedingen
4 studies:
Avgil-Tsadok et
al., 2015
Chang et al., 2015
Abraham et al.,
2015
Yao et al., 2016
Intracraniale
3 studies:
bloedingen
Avgil-Tsadok et
al., 2015
Dahl et al., 2012
Larsen et al., 2016
VTE: veneuze trombo-embolie
Inconsiste
ntie
Indirectheid
Onnauwkeu
righeid
Publicatiebias
Kwaliteit
Relevant
(-1)
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
4
gedetecteerd
Gemiddel
d
RCT/
observa
tioneel
Relevant
1
(-1)
Niet
relevant
Relevant (2
1)
Niet
relevant
Niet
4
gedetecteerd
Laag
RCT/
observa
tioneel
Relevant
(-1)
3
Niet
relevant
Niet
Relevant
Niet
relevant
Niet
4
gedetecteerd
Gemiddel
d
RCT
Relevant
(-1)
3
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
4
gedetecteerd
Gemiddel
d
RCT
Relevant
(-1)
3
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
4
gedetecteerd
Gemiddel
d
Observa
tioneel
X
X
X
Relevant
(-1)
5
X
Erg laag
Observa
tioneel
X
X
X
Relevant
(-1)
5
X
Erg laag
3
172
SE: Systemische embolie
Startwaarde RCT: hoge kwaliteit
Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit
1) Patiënten werden niet geblindeerd voor de interventie (VKA of NOAC). De uitkomsten werden wel blind geëvalueerd.
2) Effectiviteit is niet geëvalueerd in de primaire zorg
3) Resultaten bepaald door middel van een subgroep analyse. Het is niet bekend of de baselinekarakteristieken binnen de subgroep
van 75 jaar en ouder vergelijkbaar zijn.
4) studies zijn gefinancierd door farmaceutische bedrijven, dit zou mogelijk bias kunnen veroorzaken maar is niet aangetoond.
5) Voor studie(s) ontbreken de aantallen van patiënten met een event
x Omdat de kwaliteit volgens GRADE niet verder verlaagd kan worden (ivm studielimitaties reeds 1 punt aftrek gekregen)
Tabel1.6: resultaten: vergelijking Dabigatran – VKA/Warfarine (referentie)
Eindpunt
studies
VTE
5 studies:
RE-COVER I
RECOVER II
REMEDY
REMODEL
RENOVATE
Dahl et al. 2012
Saimovici et al., 2013
2 studies:
RE-LY
Avgil-Tsadok et al., 2015*
3 studies:
RE-COVER I
RECOVER II
RE-LY
5 studies:
RE-COVER I
RECOVER II
REMODEL
RENOVATE
Saimovici et al., 2013
1 studie:
RE-LY
Beroerte/ SE
Ernstige
bloedingen
Ernstige en
klinisch
relevante
minder
ernstige
bloedingen
Ernstige of
klinisch
relevante
bloedingen
GI bloedingen
Aantal patiënten
dabigatran ≥ 75
jaar
Aantal patiënten
warfarine ≥ 75 jaar
Relatief risico + 95%
BI (odds-ratio)
Absoluut risico +
95% BI
66/899 (7,3%)
79/896 (8,8%)
0,88 (0,66-1,18)
11 minder per 1000
(van 16 meer tot 30
minder)
156/4815 (3,2%)
202/4846 (4,2%)
0,77 (0,62-0,95)
422/4402 (9,6%)
379/4438 (8,5%)
1,14 (0,98-1,31)
66/867 (7,6%)
93/945 (9,8%)
0,66 (0,48-0,90)
450/4828 (9,3%)
206/2360 (8,7%)
1,07 (0,90-1,28)
9 minder per 1000
(van 2 minder tot 15
minder)
11 meer per 1000
(van 2 minder tot 24
meer)
33 minder per 1000
(van 10 minder tot
51 minder)
6 meer per 1000
(van 8 minder tot 22
meer)
4 studies:
Avgil-Tsadok et al., 2015
NB
NB
NB
NB
Chang et al., 2015
Abraham et al., 2015*
Yao et al., 2016*
Intracraniale
3 studies
bloedingen
Avgil-Tsadok et al., 2015*
24/300 (8,0%)
31/322 (9,6%)
0,65 (0,17-2,45)
34 minder per 1000
Dahl et al. 2012
(van 80 minder tot
Larsen et al., 2016*
140 meer)
VTE: veneuze trombo-embolie
SE: Systemische embolie
GI: gastro-intestinaal
NB: niet bepaald
* aantal events bij interventie/ vergelijkingsmiddel waren afwezig in onderzoekartikel, konden daarom niet worden meegenomen in
berekening.
173
Kwaliteitsbeoordeling – GRADE en AMSTAR
Tabel 1.7: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking Edoxaban – VKA/Warfarine (referentie
Eindpunt
Aantal studies
Design
Studie
limitaties
VTE
1 studie:
HOKUSAI
1 studie:
ENGAGE-AFTimi 48
1 studie:
ENGAGE-AFTimi 48
1 studie:
HOKUSAI
RCT
Beroerte/
SE
Ernstige
bloedingen
RCT
RCT
Inconsistent
ie
Indirectheid
Onnaukeurigh
ed
Publicatiebias
Kwaliteit
Relevant
(-1)
1
Relevant
(-1)
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
2
gedetecteerd
Niet
2
gedetecteerd
Gemiddeld
1
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
2
gedetecteerd
Gemiddeld
1
Relevant
(-1)
Gemiddeld
1
Ernstige en
RCT
Relevant
Niet
Niet
Niet
Niet
Gemiddeld
2
klinisch
(-1)
relevant
relevant
relevant
gedetecteerd
relevante
minder
ernstige
bloedingen
VTE: veneuze trombo-embolie
SE: Systemische embolie
Startwaarde RCT: hoge kwaliteit
Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit
1) Resultaten bepaald door middel van een subgroep analyse. Het is niet bekend of de baselinekarakteristieken binnen de subgroep
van 75 jaar en ouder vergelijkbaar zijn.
2) studies zijn gefinancierd door farmaceutische bedrijven, dit zou mogelijk bias kunnen veroorzaken maar is niet aangetoond.
Tabel 1.8: resultaten: vergelijking Edoxaban – VKA/Warfarine (referentie)
Eindpunt
studies
Aantal patiënten
Edoxaban ≥ 75 jaar
Aantal patiënten
warfarine ≥ 75 jaar
Relatief risico +
95% BI (oddsratio)
Absoluut risico +
95% BI
VTE
1 studie:
HOKUSAI
14/560 (2,5%)
27/544 (5,0%)
0,49 (0,25-0,95)
Beroerte/ SE
1 studie:
ENGAGE-AF-Timi 48
322/5654 (5,7%)
332/5640 (5,9%)
25 minder per 1000
(van 2 minder tot
37 minder)
2 minder per 1000
(van 7 meer tot 10
minder)
1 studie:
ENGAGE-AF-Timi 48
335/5654 (5,9%)
514/5640 (9,1%)
70/560 (12,5%)
82/544 (15,1%)
Ernstige
bloedingen
Ernstige en
1 studie:
klinisch
HOKUSAI
relevante
minder
ernstige
bloedingen
VTE: veneuze trombo-embolie
SE: Systemische embolie
0,97 (0,82-1,13)
0,63 (0,54-0,72)
0,80 (0,57-1,14)
32 minder per 1000
(van 24 minder tot
40 minder)
26 minder per 1000
(van 18 meer tot 59
minder)
174
Kwaliteitsbeoordeling – GRADE en AMSTAR
Tabel 1.9: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking Fenprocoumon - VKA acenocoumarol
(referentie)
Eindpunt
Aantal
studies
Design
Studie
limitaties
Inconsistentie
Indirectheid
Onnauwkeurigheid
tromboembolische
complicaties
1 studie:
Gadisseur
et al.,
2002
1 studie:
Zylla et
al., 2015
Observa
tioneel
X
X
X
Relevant
(-1)
Observa
tioneel
X
X
X
Relevant (1)
Intracardiale
trombus
Publicatiebias
Kwaliteit
1
X
Erg laag
2
X
Erg laag
1,3
Ernstige
bloedingen
2 studies:
Observa X
X
X
Relevant
X
Erg laag
Gadisseur
tioneel
(-2)
et al.,
2002
Van der
Meer et
al., 1993
Minder
1 studie:
Observa Niet
Niet
Niet
Niet
Niet
Laag
ernstige
Gadisseur
tioneel
relevant
relevant
relevant
relevant
gedetecteerd
bloedingen
et al.,
2002
2
Dodelijke
1 studie:
Observa X
X
X
Relevant
X
Erg laag
bloedingen
Gadisseur
tioneel
(-1)
et al.,
2002
VTE: veneuze trombo-embolie
Startwaarde RCT: hoge kwaliteit
Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit
1) Aantal bijwerkingen ligt ver beneden de grens van 300
2) Breed 95% BI, dat zowel de waarde 1 bevat (geen verschil) als een voorkeur voor fenprocoumon als acenocoumarol
3) Voor studie(s) ontbreken de aantallen van patiënten met een event
x Omdat de kwaliteit volgens GRADE niet verder verlaagd kan worden (ivm studielimitaties reeds 1 punt aftrek gekregen)
Tabel 1.10: resultaten: vergelijking Fenprocoumon – VKA acenocoumarol (referentie)
Eindpunt
studies
tromboembolische
complicaties
1 studie:
Gadisseur et al.,
2002
Intracardiale
trombus
1 studie:
Zylla et al., 2015
Ernstige
bloedingen
2 studies:
Gadisseur et al.,
2002
Van der Meer et
al., 1993*
1 studie:
Gadisseur et al.,
Minder ernstige
bloedingen
Aantal patiënten
fenprocoumon
Aantal patiënten
controle
Relatief risico + 95%
BI (odds-ratio)
Absoluut risico +
95% BI
1/228 (0,4%)
2/228 (0,9%)
(versus
acenocoumarol)
0,50 (0,04-5,56)
4 minder per 1000
(van 8 minder tot 38
meer)
32/180 (17,8%)
9/201 (4,5%)
(versus dabigatran/
rivaroxaban)
4,61 (2,13-9,99)
133 meer per 1000
(van 46 meer tot 274
meer)
5/228 (2,2%)
6/228 (2,6%)
0,83 (0,25-2,77)
4 minder per 1000
(van 20 minder tot 43
meer)
25/228 (11,0%)
11/228 (4,8%)
0,41 (0,20-0,86)
28 minder per 1000
(van 6 minder tot 38
175
2002
minder)
1 studie:
0 minder per 1000
Gadisseur et al.,
1/228 (0,4%)
1/228 (0,4%)
1,00 (0,06-16,21
(van 4 minder tot 62
2002
meer)
* aantal events bij interventie/ vergelijkingsmiddel waren afwezig in onderzoekartikel, konden daarom niet worden meegenomen in
berekening.
Dodelijke
bloedingen
Tabel 1.11: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking Rivaroxaban – VKA/Warfarine (referentie)
Eindpunt
Aantal studies
Design
Studie
limitaties
Inconsistentie
Indirectheid
Onnauwkeurigheid
Publicatiebias
Kwaliteit
VTE
4 studies:
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE
EINSTEINExtension
MAGELLAN
RCT
Relevant
1,2
(-2)
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
3
gedetecteerd
Laag
Beroerte/
SE
Ernstige
bloedingen
1 studie:
ROCKET-AF
4 studies:
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE
J-ROCKET-AF
ROCKET-AF
RCT
Relevant
(-1)
Relevant
1,2
(-2)
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
3
gedetecteerd
Niet
3
gedetecteerd
Gemiddeld
RCT
1
Laag
Ernstige en
klinisch
relevante
minder
ernstige
bloedingen
5 studies:
RCT
Relevant
Niet
Niet
Niet
Niet
Laag
1,2
3
EINSTEIN-DVT
(-2)
relevant
relevant
relevant
gedetecteerd
EINSTEIN-PE
EINSTEINExtension
MAGELLAN
ROCKET-AF
1
Intracranial
2studies:
RCT/
Relevant
Niet
Niet
Niet
Niet
Laag
3
e bloeding
ROCKET-AF
Obser(-1)
relevant
relevant
relevant
gedetecteerd
Larsen et al.,
vationeel
2016
2
GI
3 studies:
ObservatX
X
X
Relevant
X
Erg laag
bloedingen
Abraham et
ioneel
(-1)
al., 2015
Chang et al.,
2015
Yao et al.,
2016
VTE: veneuze trombo-embolie
SE: Systemische embolie
GI: gastro-intestinaal
Startwaarde RCT: hoge kwaliteit
Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit
1) Resultaten bepaald door middel van een subgroep analyse. Het is niet bekend of de baselinekarakteristieken binnen de subgroep
van 75 jaar en ouder vergelijkbaar zijn.
2) Patiënten werden niet geblindeerd voor de interventie (VKA of NOAC). De uitkomsten werden blind geëvalueerd, zodat invloed
op de uitkomsten onwaarschijnlijk is.
3) studies zijn gefinancierd door farmaceutische bedrijven, dit zou mogelijk bias kunnen veroorzaken maar is niet aangetoond.
4) Voor studie(s) ontbreken de aantallen van patiënten met een event
176
Kwaliteitsbeoordeling – GRADE en AMSTAR
Tabel 1.12: resultaten: vergelijking Rivaroxaban – VKA (referentie)
Eindpunt
studies
VTE
4 studies:
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE
EINSTEIN-Extension
MAGELLAN
1 studie:
ROCKET-AF
Beroerte/ SE
Aantal patiënten
rivaroxaban ≥ 75
jaar
Aantal patiënten
warfarine/acenocoum
arol/ enoxaparine/
placebo ≥ 75 jaar
Relatief risico +
95% BI (oddsratio)
76/1829 (4,2%)
136/1875 (7,3%)
0,55 (0,42-0,74)
125/3082 (4,1%)
154/3082 (5,0%)
0,80 (0,63-1,02)
Ernstige
bloedingen
Absoluut risico +
95% BI
31 minder per 1000
(van 18 minder tot
41 minder)
10 minder per 1000
(van 1 meer tot 18
minder)
6 minder per 1000
(van 8 meer tot 17
minder)
4 studies:
EINSTEIN-DVT
225/3234 (7,0%)
240/3189 (7,5%)
0,92 (0,76-1,11)
EINSTEIN-PE
J-ROCKET-AF
ROCKET-AF
Ernstige en
5 studies:
0 minder per 1000
klinisch
EINSTEIN-DVT
241/5346 (4,5%)
243/5347 (4,5%)
0,99 (0,83-1,19)
(van 7 minder tot 8
relevante
EINSTEIN-PE
meer)
minder
EINSTEIN-Extension
ernstige
MAGELLAN
bloedingen
ROCKET-AF
Intracraniale
2 studies:
bloeding
ROCKET-AF
NB
NB
NB
NB
Larsen et al., 2016
GI bloedingen 3 studies:
Abraham et al., 2015
NB
NB
NB
NB
Chang et al., 2015*
Yao et al., 2016*
SE: Systemische embolie
GI: gastro-intestinaal
1) Resultaten bepaald door middel van een subgroep analyse. Het is niet bekend of de baselinekarakteristieken binnen de subgroep
van 75 jaar en ouder vergelijkbaar zijn.
* aantal events bij interventie/ vergelijkingsmiddel waren afwezig in onderzoekartikel, konden daarom niet worden meegenomen in
berekening.
NB: Niet bepaald
Tabel 1.13: kwaliteitsbeoordeling adhv GRADE: vergelijking Warfarine – VKA (referentie)
Eindpunt
Aantal studies
Design
Studie
limitaties
Beroerte/ SE
3 studies:
RCT
AFASAK
BATAF
SPAF
Ernstige
bloedingen
Minder
ernstige
bloedingen
1 studie:
BATAF
2 studies:
AFSAK
BATAF
RCT
GI bloedingen
1 studie:
AFSAK
RCT
RCT
Inconsistentie
Indirectheid
Onnauwkeurigheid
Relevant
(-1)
Niet
relevant
Niet
relevant
Relevant
(-1)
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Niet
relevant
Relevant
(-1)
1
Publicatiebias
Kwaliteit
3
Niet
gedetecteerd
Gemiddeld
Relevant
(-1)
2
Relevant
(-1)
2,3
Niet
gedetecteerd
Niet
gedetecteerd
Gemiddeld
3
Niet
gedetecteerd
Gemiddeld
Gemiddeld
177
SE: Systemische embolie
Startwaarde RCT: hoge kwaliteit
Startwaarde observationeel onderzoek: lage kwaliteit
1) geen informatie over het aantal uitvallers
2) Breed 95% BI, dat zowel de waarde 1 bevat (geen verschil) als een voorkeur voor warfarine en VKA (aspirine, placebo, controle)
3) Aantal bijwerkingen ligt ver beneden de grens van 300
Tabel 1.14: resultaten: vergelijking Warfarine - VKA (referentie)
Eindpunt
studies
Beroerte/ SE
3 studies:
AFASAK
BATAF
SPAF
Ernstige
bloedingen
1 studie:
BATAF
Minder
ernstige
bloedingen
2 studies:
AFSAK
BATAF
GI bloedingen
1 studie:
AFSAK
Aantal patiënten
warfarine
Aantal patiënten
VKA (aspirine,
placebo, controle)
Relatief risico +
95% BI (oddsratio)
13/757 (1,7%)
52/755 (6,9%)
0,24 (0,13-0,44)
2/212 (0,9%)
1/208 (0,5%)
1,97 (0,18-22,06)
61/547 (11,2%)
27/544 (5,0%)
2,40 (1,50-3,85)
4/335 (1,2%)
0/336 (0,0%)
NB
Absoluut risico +
95% BI
51 minder per 1000
(van 37 minder tot
59 minder)
5 meer per 1000
(van 4 minder to 91
meer)
62 meer per 1000
(van 23 meer tot
118 meer)
NB
SE: Systemische embolie
GI: gastro-intestinaal
NB: Niet bepaald
AMSTAR
AMSTAR, een methode om de methodologische kwaliteit van systematische reviews te bepalen via een
meetinstrument met elf items (Shea et al, 2007). Items zoals status van de publicaties, aanwezigheid van
de studie karakteristieken, studie kwaliteit, publicatie bias zijn onderdeel van de elf items die worden
beoordeeld in de review. Tabel 2 bevat de kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde reviews.
Tabel 2: kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde reviews - AMSTAR
Review
Geneesmiddelen beschreven in review
Kwaliteit - AMSTAR
Sharma et al, 2015
dabigatran, apixaban
8/11
Sardar et al, 2014
apixaban, dabigatran, rivaroxaban
6/11
Geldhof et al, 2014
apixaban, dabigatran, rivaroxaban,
edoxaban
3/11
Notes
Deze review
gebruikt Risk ratio
Referentie
Robertson L, Kesteven P, McCaslin JE. Oral direct thrombin inhibitors or oral factor Xa inhibitors for the
treatment of deep vein thrombosis (Review). The Cochrane Collaboration. Reprint of a Cochrane review,
prepared and maintained by The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2015,
Issue 6.
Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the
methodological quality of systematic reviews. BMC Medical Research Methodology 2007; 7:10.
178
Korte beschrijving onderzoeken
Bijlage V - korte beschrijving onderzoeken
Tabel 1 - Karakteristieken van de geïncludeerde RCTs
Studie
Standaard
dosering
referentieproduct
Inclusiecriteria
Exclusiecriteria (oa.)
Follow-up
Aristotle,
2011
apixaban 5
mg 2dd
≥18, jaar NVAF en
CHADS2 of ≥1
Exclusie: niet bekend
21,6 mnd *
Aristotle-J,
2011
apixaban 5
mg 2dd
warfarine 2,0 mg,
aangepast tot een
INR van 2,5
(streefgebied: 2,03,0)
/aspirine 81-324 mg
dd, tot 156 weken.
warfarine dd INR:
2,0-3,
≥20, jaar NVAF en
CHADS2 of ≥1
3 mnd.
Averroes,
2011
apixaban 5
mg 2dd
warfarine 2,0 mg,
aangepast tot een
INR van 2,5
(streefgebied: 2,03,0)
/aspirine 81-324 mg
dd, tot 156 weken.
paroxismale, of
persistente AF
Amplify,
2013
apixaban 10
mg 2dd voor 7
dagen, daarna
5 mg 2dd
≥18 jaar en
bevestigd VTE
Amplifyext, 2013
apixaban 2,5
mg en 5 mg
2dd
acute VTE
Indicatie voor een lange termijn
behandeling met VKA, actieve bloeding
of een hoog risico op bloedingen, korte
levensverwachting, ongecontroleerde
hoge bloeddruk, nier- of leverfalen.
12 mnd.
Re-ly, 2009
dabigatran
110 mg of 150
mg 2dd
subcutaan
enoxaparine 1
mg/kg Q12h tot INR
≥2, gevolgd door
warfarine dd INR
2,0-3,0 voor 6 mnd.
warfarine 2,0 mg,
aangepast tot een
INR van 2,5
(streefgebied: 2,03,0)
/aspirine 81-324 mg
dd, tot 156 weken.
warfarine dd INR:
2,0-3,0
Recent cerebraal infarct (inclusie TIA)
Verhoogde kans op ernstige/ erfelijke
bloedingsneigingen, zoals
gedissemineerd intravasculair coagulatie
syndroom (DIC), geboren met
disfunctionele bloedplaatjes, van
Willebrand ziekte (mensen met de ziekte
in de familie zijn wel geïncludeerd)
Vermoeden op een ernstige/erfelijke
bloedstollingsziekte (mensen met de
ziekte in de familie zijn wel geïncludeerd)
of mensen die een warfarine
behandeling nodig hebben.
Patiënten met ernstige bloedingen in de
afgelopen 6 maanden, of die een hoog
risico lopen, met inbegrip van maar niet
beperkt tot:
- actief peptisch ulcer (maagzweer)
- bloedplaatjes <100,000/mm^3 or
hemoglobine <10g/dL
Gedocumenteerde hemorragische
tendens of bloeddyscrasie, Ernstige
comorbiditeit met levensverwachting van
minder dan een jaar
actieve bloeding of hoog risico op
ernstige bloeding, korte
levensverwachting oncontroleerbare
hoge bloeddruk, ernstig nier- of
leverfalen
≥18, jaar NVAF en
CHADS2 of ≥1 of
CAD
condities met een verhoogd risico op
bloedingen, oorzaken voor reversibele AF
( hartoperatie, PE, onbehandelde
hyperthyroïdie, geplande longader
ablatie of operatie voor de behandeling
24 mnd. *
1,1 jaar
6 mnd.
179
Studie
Standaard
dosering
referentieproduct
Inclusiecriteria
Recover I,
2010
dabigatran
150 mg 2dd
warfarine dd INR:
2,0-3,0
≥18 jaar en
bevestigd VTE
Recover II,
2013
dabigatran
150 mg 2dd
warfarine dd INR:
2,0-3,0
≥18 jaar en
bevestigd VTE
Re-novate
2007
dabigatran,
150 mg dd
enoxaparine 40 mg
sc.injectie
Primaire,
unilaterale,
electieve
heupvervanging
> 18 jaar
gewicht ≥ 40 kg
Re-model
dabigatran,
150 mg dd
enoxaparine 40 mg
sc.injectie
Primaire,
unilaterale,
electieve
knievervangingsope
ratie
> 18 jaar
Remedy,
2013
dabigatran
150 mg 2dd
warfarine dd INR:
2,0-3,0
Acute
symptomatische
DVT
PE 3-12 maanden
voor de screening,
gedocumenteerd
door objectieve test
Exclusiecriteria (oa.)
van AF, ernstig nierfalencreatineklaring <
30 ml/min, deelname in een andere RCT
(minder dan 30 dagen geleden),
patiënten die door de onderzoeker niet
in staat worden geacht om te voldoen
aan de follow-up eisen van de studie, een
lage levensverwachting hebben.
VTE symptomen, die al eerder dan 2
weken voor de inschrijving bij de studie
optraden, PE die voldoet aan een van de
volgende criteria: hemodynamische
instabiliteit, embolectomie (uitgevoerd
of geïndiceerd), trombolytische therapie
(uitgevoerd of geïndiceerd), (verwacht)
gebruik van vena cava filter, patiënten
die volgens de onderzoekers worden
beschouwd als patiënten met een
bovenmatig bloedingsrisico.
Persistente VTE symptomen, ernstige PE
interventie geindiceerd, gebruik van vena
cava filter, patiënten die ongeschikt
worden geacht voor opname.
Versterkte bloedingsneiging,
geschiedenis van acute intracraniale
ziekte of hemorragische beroerte, in de
afgelopen 3 maanden te maken gehad
met: grote chirurgische ingrepen,
trauma, ongecontroleerde hypertensie of
myocardinfarct. Een gastro-intestinale-,
urogenitale of maagbloeding in de
afgelopen 6 maanden.
Bovenmatig bloedingsrisico, bijvoorbeeld
vanwege een geschiedenis van versterkte
bloedingsneiging, in de afgelopen 3
maanden te maken gehad met: grote
chirurgische ingrepen, trauma, of
hemorragische beroerte of een van de
volgende intracraniale pathologieën:
bloeding, zwelling, gezwel,
arterioveneuze malformatie, aneurysma
of een klinisch relevante bloeding,
maag/duodenale zweer in de afgelopen 6
maanden.
Symptomatische DVT of PE bij screening,
Patiënten met een bovenmatig risico op
bloedingen, verhoogde aspartaataminotransferase of alaninetranminase > 2x
ULN, ernstige nierfunctiestoornis
(creatineklaring < = 30 ml/min)
Follow-up
6 mnd.
6 mnd.
3 mnd.
97 dagen
6 mnd.
180
Studie
Standaard
dosering
referentieproduct
Inclusiecriteria
Exclusiecriteria (oa.)
Follow-up
EngageAFTimi
48, 2013
edoxaban 30
mg of 60 mg
dd
warfarine INR 2,03,0
≥21 jaar, NVAF en
CHADS2 of ≥2
33,6 mnd. *
Hokusai,
2013
edoxaban 60
mg dd
warfarine INR 2,03,0
≥18 jaar en
bevestigd VTE
Rocket-AF,
2011
rivaroxaban
20 mg dd
warfarine INR 2,03,0
≥18, jaar NVAF en
CHADS2 of ≥1 of
CAD
J-Rocket
AF,
2011
rivaroxaban
15 mg dd
warfarine INR: 2,03,0
Japans, ≥20, jaar
NVAF en
CHADS2 of ≥2
TIA als gevolg van een andere reversibele
ziekte, gematigd of ernstig risico op
mitrale stenose, mechanische hartklep of
atriale myoxma (niet verwijderd), contraindicatie voor anticoagulantia, hoog
risico op bloedingen, een bekende of
verwachte erfelijke bloedingsziekte,
Trombectomy, invoeging van een cava
filter, of gebruik van een fibrinolytisch
hulpmiddel ter behandeling van de DVT
en/of PE
creatine klaring < 30 ml/min, significant
leverfalen, patiënten met actieve
bloeding of een hoog risico op
bloedingen, patiënten met een conditie
die door deelname een verhoogd risico
zouden kunnen lopen
Significante mitrale stenose, transient
atrium fibrilleren door een reversibele
stoornis, actieve interne bloeding,
ernstige beroerte, geschiedenis van
intracraniale bloedingen, hemorragische
ziekte
Significante mitrale stenose, patiënten
met een contra-indicatie voor
anticoagulantia.
EinsteinDVT,
2010
rivaroxaban
15 mg dd voor
21 dagen,
daarna 20 mg
dd
enoxaparin/VKA
(warfarine of
acenocoumarol)
eenmaal daags INR:
2,0-3,0
≥18 jaar en
bevestigd DVT
zonder PE
3, 6 of 12
mnd.
Einstein-PE,
2012
rivaroxaban
15 mg dd voor
21 dagen,
daarna 20 mg
dd
enoxaparin/VKA
(warfarine of
acenocoumarol)
eenmaal daags INR:
2,0-3,0
≥18 jaar en
bevestigd DVT
met of zonder PE
Einsteinextension,
2012
rivaroxaban
20 mg dd
placebo (onbekend)
Bevestigde
symptomatische PE
of DVT, behandeld
voor 6 of 12
maanden met VKA
of rivaroxaban
Trombectomy, invoeging van een cava
filter, of gebruik van een fibrinolytisch
hulpmiddel ter behandeling van de DVT
en/of PE
Een andere indicatie voor VKA dan DVT
en/of PE,
een eerdere pre-randomisatie
behandeling met VKA, die is verlengd van
36 uur tot maximaal 48 uur
Trombectomy, invoeging van een cava
filter, of gebruik van een fibrinolytisch
hulpmiddel ter behandeling van de DVT
en/of PE
Een andere indicatie voor VKA dan DVT
en/of PE,
een eerdere pre-randomisatie
behandeling met VKA, die is verlengd van
36 uur tot maximaal 48 uur
een andere indicatie voor VKA dan DVT
en/of PE, Patiënten die een
anticoagulatie behandeling voor PE of
DVT moeten voortzetten
3-12 mnd.
23,2 mnd. *
30 mnd.
3, 6 of 12
mnd.
3, 6 of 12
mnd.
181
Studie
Standaard
dosering
referentieproduct
Inclusiecriteria
Exclusiecriteria (oa.)
Follow-up
Magellan,
2013
rivaroxaban
10 mg dd
enoxaparine 40 mg
s.c. dd (1 mg = 100
IE) ± 10 dagen en
placebo ± 35 dagen
leeftijd ≥ 40 jaar,
patiënten met een
risico op tromboembolische events,
in het ziekenhuis
opgenomen.
35 dagen
Afsak, 1989
warfarine INR
2,8-4,2
aspirine 75 mg
Indicatie AF
≥ 18 jaar
Bataf, 1990
warfarine dd
INR: 1,2-1,5
aspirine
Indicatie AF
Leeftijd: niet
bekend
Warfsa,
2012
warfarine INR
2,0-3,0
aspirine 100 mg
> 18 jaar
6-8 maanden VKA
gebruik INR 2,0-3,0,
indicatie proximale
diep veneuze
trombose en/of
longembolie zonder
risico factoren.
condities die het risico op bloedingen
verhogen, inclusie intracraniale
hemorragie, condities of ziekten die het
risico van patiënten kan verhogen of
invloed hebben op de studie uitkomsten,
algemene condities waardoor patiënten
niet kunnen deelnemen aan de studie
AF bij acute ziekte, geplande
cardioversie, aanwezigheid van een
trombus, linker ventrikel aneurysma,
ernstig hartfalen, prothetische
hartkleppen, beroerte in de afgelopen 6
maanden, TIA, neurologische conditie
voor intracraniale bloeding.
trombofilie, een indicatie voor chronisch
VKA gebruik anders dan VTE (AF of
prothetische hartklep), actieve bloeding
of hoog risico voor bloedingen
opgetreden binnen 6-18 maanden van
VKA gebruik, levensverwachting korter
dan 6 maanden, verwachting dat de
studiemedicatie voorschriften niet
worden nageleefd.
chronisch nierfalen, leverfalen, ernstige
bloeding in de afgelopen 6 maanden,
hartfalen, antiplatelet therapie ≥ 1 week ,
levensverwachting < 12 maanden,
geplande cardioversie, voorgaande
cerebrale beroerte, recente myocardiaal
infarct, behandeling met barbituraat of
carbamazepine.
2 jaar
2,2 jaar
23,9 mnd.
* gemiddelde follow-up tijd
182
183