Nieuwe orale anticoagulantia
advertisement
Nieuwe orale anticoagulantia Algemene informatie niveau 1 en 2 Ed Wiltink, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog Een initiatief van de Stuurgroep keten Antistollingsbehandeling versie 2, maart 2017 NOAC of DOAC ? • Apixaban, dabigatran, edoxaban en rivaroxaban zijn orale antistollingsmiddelen die aanvankelijk onder de naam Nieuwe Orale AntiCoagulantia (NOAC’s) bekend zijn geworden • Toen het nieuwe eraf was is de naam gewijzigd in Direct Werkende Orale AntiCoagulantia (DOAC’s) • Tegenwoordig is de naam NOAC’s weer terug: Niet-VKA Orale AntiCoagulantia • In deze presentatie worden een aantal basisgegevens van deze nieuwe middelen gepresenteerd Kenmerken Heparine en vitamine K- antagonisten • Heparine • Vitamine K-antagonisten (VKA’s) - Toediening parenteraal (sc, iv) - Grote verschillen in respons - Nauwe therapeutische breedte - Nauwe therapeutische breedte - Labcontrole noodzakelijk (aPTT) - Labcontrole noodzakelijk (INR) - Bij langdurig gebruik risico op - Duur intrede werking osteoporose - Laag moleculaire heparines geen 100% werkzaam antidotum beschikbaar - Optreden HIT(T) syndroom daling trombocyten na 4 -10 dgn sterk verhoogd tromboserisico - Genetische variatie (CYP450/VKORC1) - Vele interacties - Niet toepassen in de zwangerschap - Invloed ziekteproces - Optreden bijwerkingen - Therapietrouw Het ideale anticoagulans - Vaste orale dosering (1 of 2 dd) - Voorspelbaar effect - Geen interacties met andere geneesmiddelen en/of voedingsstoffen - Geen bijwerkingen - Monitoring mogelijk maar niet noodzakelijk - Antidotum beschikbaar - Minstens even effectief en veilig als de in gebruik zijnde middelen Zijn de NOAC’s het ideale anticoagulans ? Ongefractrioneerde heparine en laag moleculair gewichtsheparine (LMWH) zijn indirecte remmers van Factor Xa en trombine VII TF VIIa Initiation X IX Propagation IXa Xa Transformation Indirect inhibition by UFH via antithrombin Catalysis LMWH Inactive factor Active factor Clot formation II Protrombine AT IIa Fibrinogen Thrombin Fibrin Fondaparinux is een indirecte Factor Xa remmer VII TF VIIa Initiation X IX Propagation IXa Xa Inactive factor Active factor Indirect inhibition by fondaparinux via antithrombin AT II Transformation Catalysis IIa Clot formation Fibrinogen Thrombin Fibrin Vitamine K- antagonisten (VKAs) hebben meerdere aangrijpingspunten in de stollingscascade VKA VII TF Initiation VKA VIIa X IX Propagation IXa Xa Inactive factor Active factor VKAs inhibit the synthesis of coagulation Factors II, VII, IX, and X VKA II Transformation IIa Catalysis Clot formation Fibrinogen Thrombin Fibrin Directe trombineremmers VII TF VIIa Initiation X IX Propagation IXa Xa Inactive factor Active factor Transformation Catalysis Direct thrombin inhibition - Hirudin - Argatroban - Bivalirudin - Dabigatran Clot formation Fibrinogen II IIa Thrombin Fibrin Directe remmers van Factor Xa Initiation TF VIIa X IX Xa IXa Propagation II Inactive factor Active factor Transformation Catalysis Direct Factor Xa inhibition - Rivaroxaban - Apixaban IIa - Edoxaban Clot formation Fibrinogen Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40. Prothrombin Thrombin Fibrin Niet-VKA orale anticoagulantia (NOAC’s) Anti-Xa activiteit: apixaban, edoxaban en rivaroxaban Anti-IIa activiteit: dabigatran Indicaties en doseringen Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban Eliquis® Pradaxa® Xarelto® Lixiana® tabl. 2,5 en 5 mg caps. 110 en 150 mg tabl. 2,5, 10, 15 en 20 mg tabl. (15), 30 en 60 mg 2 dd 2,5 mg 1 dd 220 mg 1 dd 10 mg --- Behandeling VTE 2 dd 10 mg, gedurende 7 dagen daarna 5 mg 2 dd 2 dd 150 mg 2 dd 15 mg (21 dagen), daarna 1 dd 20 mg 1 dd 60 mg Preventie recidiverende VTE 2 dd 2,5 mg na 6 mnd. antistollingsbehandeling 2 dd 150 mg 2 dd 15 mg (21 dagen), daarna 1 dd 20 mg 1 dd 60 mg Preventie CVA bij AF 2 dd 5 mg 2 dd 150 mg 1 dd 20 mg 1 dd 60 mg Preventie atherosclerotische complicaties na ACS --- --- 2 dd 2,5 mg --- Merknaam Beschikbare orale vormen Indicaties Preventie VTE Bij nierfunctiestoornissen dienen de doseringen te worden aangepast Interacties Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban Potente CYP3A4 remmers of aanjagers van CYP3A4 P-gp remmers of aanjagers Potente CYP3A4 remmers of aanjagers van CYP3A4 of P-gp remmers P-gp remmers of aanjagers De volgende middelen worden beschouwd als potente CYP3A4 remmers: Vb: ketoconazol, claritromycine, ritonavir en atazanavir deze verhogen de spiegel van apixaban De volgende middelen worden beschouwd als aanjager van CYP3A4: Vb: rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital Deze verlagen de spiegel van apixaban Sterke P-gp remmers o.a. ciclosporine, ketconazol, itraconazol, tacrolimus, dronedarone zijn gecontra-indiceerd Zie onder apixaban Zie onder dabigatran Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol is dosisverlaging tot eenmaal daags 30 mg nodig. P-gp inductoren zoals: rifampicine, carbamazepine, St. Janskruid of fenytoine kunnen leiden tot een verlaagde spiegel van dabigatran Combinatie van CYP3A4 en P-gp beïnvloedende geneesmiddelen kan een interacterend effect versterken of verzwakken Noot: deze tabel geeft slechts een indicatie en geen volledig overzicht van alle interacties ! Antidotum voor dabigatran • Met idarucicumab is het mogelijk het anticoagulerend effect van dabigatran te couperen • Idarucicumab is geregistreerd als Praxbind® Pollack CV, et al. N Eng J Med 2015 Antidotum voor apixaban, edoxaban en rivaroxaban • Zowel voor apixaban, edoxaban als rivaroxaban geldt, dat nog geen geregistreerd antidotum ter behandeling van overdosering of bloedingen beschikbaar is • Voor apixaban en rivaroxaban is in onderzoek bij vrijwilligers aangetoond, dat vierstollingsfactorenconcentraat (PCC) in hoge dosering het antistollingseffect van beide kan couperen • Uit dierexperimenteel onderzoek blijkt, dat ook het effect van edoxaban met PCC kan worden gecoupeerd • Een antidotum voor apixaban, edoxaban en rivaroxaban is in onderzoek Onderzoek NOAC’s versus Warfarine Er zijn vier grote onderzoekstudies gedaan: ARISTOLE (APIXABAN), RE-LY (DABIGATRAN), ENGAGE AF-TIMI 48 (EDOXABAN), ROCKET AF (RIVAROXABAN) Significante afname in beroerte en systemische embolie in voordeel van NOAC’s NOAC’s zijn op z’n minst even veilig als warfarine wat betreft ernstige bloedingen NOAC’s verminderen significant haemorrhagische beroerte en dood door alle oorzaken in vergelijking met warfarine Conclusies NOAC’s verminderen het risico op ernstige bloedingen De uitkomst na een ernstige bloeding is beter met de NOAC’s in vergelijking met coumarine derivaten De werkzaamheid en veiligheid van NOAC’s in de dagelijkse praktijk is op zijn minst hetzelfde als in de trials Tussen de NOAC’s onderling bestaan slechts kleine verschillen Het ideale antitromboticum ?
