8 Chromosoomafwijkingen

8Chromosoomafwijkingen
8Chromosoomafwijkingen
Drs. W.G.M. Kroes
Inleiding
Bij verdenking van bepaalde bloedziekten kan de arts een chromosoomonderzoek aanvragen.
In dit hoofdstuk wordt uitleg gegeven over chromosomen, het soort onderzoek dat kan worden
verricht en de betekenis ervan voor de patiënt.
Chromosomen
Chromosomen zijn de dragers van onze erfelijke eigenschappen. Ze zijn aanwezig in iedere cel in
het lichaam: in de huidcellen, in de bloedcellen, in de spiercellen, enz. De chromosomen bevinden
zich in de celkern. In elke lichaamscel zijn 46 chromosomen aanwezig. Deze kan men ordenen in 23
paren: 22 paren 'gewone' chromosomen en 1 paar geslachtschromosomen die bepalen of men man
of vrouw is. Eén chromosoom in elk paar is geërfd van de moeder, het andere van de vader.
Een chromosoom bestaat uit DNA dat een groot aantal genen bevat. Deze genen omvatten de genetische informatie voor specifieke, erfelijke eigenschappen. Chromosoomonderzoek begint met het
afnemen van lichaamscellen. De afgenomen cellen moeten worden gekweekt omdat chromosomen
alleen zichtbaar zijn in delende cellen. De cellen worden daarna op glaasjes gebracht. Na kleuring
met een speciale kleurstof kunnen de chromosomen onder de microscoop bekeken worden en naar
grootte en individueel bandjespatroon worden gerangschikt. Dit wordt karyotyperen genoemd. Het
resultaat is een karyogram, een afbeelding van de gerangschikte chromosomen. De beschrijving van
het chromosoompatroon noemt men een karyotype. Een normaal karyotype voor een vrouw is 46,XX,
wat wil zeggen dat er 46 chromosomen aanwezig zijn, waaronder twee geslachtschromosomen.
Voor een man is dat 46,XY. Is er sprake van een chromosoomafwijking dan wordt deze vermeld
achter de geslachtschromosomen, b.v. 47,XX, +8. In dit geval zijn er bij deze vrouw 47 chromosomen
aanwezig doordat er één chromosoom 8 te veel is. Chromosomen hebben een korte (p) arm en een
lange (q) arm. Deze armen zijn weer verdeeld in regio’s, aangegeven met een cijfer.
30
Soorten afwijkingen
Afwijkingen aan de chromosomen kunnen worden verdeeld in twee soorten. Erfelijke chromosoomafwijkingen zijn afwijkingen in de chromosomen die worden geërfd van de ouders. Dit type afwijking
is aangeboren en in principe in alle lichaamscellen aanwezig. Daarnaast zijn er verworven chromosoomafwijkingen. Dit zijn afwijkingen die pas tijdens het leven ontstaan in de chromosomen en
alleen aanwezig zijn in de ziektegerelateerde cellen. Verworven chromosoomafwijkingen kunnen
optreden onder invloed van omgevingsfactoren, zoals bepaalde chemicaliën en straling die schade
aan het genetisch materiaal kunnen veroorzaken. Deze afwijkingen kunnen vervolgens leiden tot het
ontstaan van tumoren.
In dit hoofdstuk spelen alleen de verworven chromosoomafwijkingen een rol.
Er kunnen afwijkingen ontstaan aan het aantal chromosomen (numerieke afwijkingen) of aan de
structuur van de chromosomen (structurele afwijkingen). Wanneer er van één van de chromosomen
drie exemplaren zijn in plaats van twee, dan noemt men dit een trisomie. Bijvoorbeeld, bij trisomie
Chromosoomonderzoek bij verdenking op een bloedziekte
Als er een verdenking is op een bloedziekte of een ziekte van het beenmerg, dan kan het zinvol zijn
om een chromosoomonderzoek te verrichten. Hiervoor worden meestal beenmergcellen afgenomen
uit het heupbeen. Er wordt gekeken naar de chromosoomafwijkingen in de aanwezige tumorcellen.
Er zijn verschillende redenen om dergelijk onderzoek te doen.
Ten eerste kunnen de chromosoomafwijkingen die worden gevonden een bijdrage leveren aan het
stellen van de diagnose, aangezien het vaak afwijkingen zijn die alleen bij deze ziektes gevonden
worden, zogenaamde specifieke chromosoomafwijkingen.
Ten tweede geeft een aantal chromosoomafwijkingen ook informatie over de ernst van de ziekte en
de gevoeligheid voor de behandeling. Zo zijn sommige afwijkingen bijvoorbeeld geassocieerd met
een slechtere prognose.
Ten derde kunnen de chromosoomafwijkingen die aanwezig zijn in de cellen worden beschouwd
als markers voor de ziekte. Dit betekent dat men tijdens de behandeling met behulp van deze ‘markers’ kan beoordelen of de tumorcellen verdwijnen. Als de behandeling succesvol is, zullen dus de
chromosoomafwijkingen niet meer aanwezig zijn en komt de patiënt in remissie. Mocht de ziekte
onverhoopt na verloop van tijd weer terugkeren, dan worden bijna altijd de oorspronkelijke chromosoomafwijkingen weer teruggevonden. In dat geval spreekt men spreekt van een recidief. Bij
progressie van het ziektebeeld, kan het aantal en de complexiteit van de chromosoomafwijkingen
toenemen, dit wordt klonale evolutie genoemd.
In vrijwel alle gevallen wordt een mozaïek celpatroon gevonden, dat wil zeggen een combinatie
van cellen met een normaal chromosoompatroon en cellen met een afwijkend chromosoompatroon.
Alle chromosoomafwijkingen hebben tot gevolg dat er veranderingen optreden in bepaalde genen,
waardoor allerlei processen in de cel worden verstoord.
Chromosoomonderzoek bij multipel myeloom
Bij multipel myeloom zijn de chromosoomafwijkingen die aanwezig zijn in de plasmacellen van belang. Er zijn twee methoden om de chromosoomafwijkingen bij multipel myeloom te onderzoeken.
Bij de eerste methode wordt het beenmerg waarin de plasmacellen zich bevinden gekweekt en op
glaasjes gebracht. Na kleuring kunnen de chromosomen onder de microscoop bekeken worden en
naar grootte en individueel bandjespatroon worden gerangschikt. Dit is karyotyperen, (zoals onder
het kopje Chromosomen is beschreven). Op deze manier kunnen numerieke afwijkingen en (grotere)
structurele afwijkingen waargenomen worden. Met deze methode wordt in ongeveer 30 procent van
de ziektegevallen een chromosoomafwijking gevonden. Vaak lukt het echter niet om de plasmacellen in kweek te brengen en delende plasmacellen te verkrijgen. De chromosomen kunnen dan niet
bekeken worden en daardoor worden de chromosoomafwijkingen niet gevonden. Men maakt in
dat geval gebruik van een andere methode: FISH (Fluorescentie In Situ Hybridisatie), een techniek,
waarbij specifieke chromosoom(delen) aangekleurd worden met fluorescerende stukjes DNA, de
zogenaamde 'probes'. Met deze techniek is men dus niet meer afhankelijk van delende cellen, maar
kunnen de chromosoomafwijkingen opgespoord worden in niet-delende cellen, de zgn. interfase-
8Chromosoomafwijkingen
8 zijn er drie chromosomen 8. Als er één te weinig is, spreekt men van een monosomie, bijvoorbeeld
monosomie 7. Ontbreekt er een stuk van een chromosoom, dan noemt men dit een deletie. Bij een
duplicatie is er een stuk chromosoom te veel aanwezig. Men spreekt van een translocatie als er
tussen chromosomen stukken worden uitgewisseld. Om een voorbeeld te geven, bij een translocatie
(9;22) is een stukje van één van de chromosomen 9 naar chromosoom 22 gegaan en omgekeerd een
stukje van chromosoom 22 naar 9.
31
8Chromosoomafwijkingen
kernen. Bovendien heeft deze methode ook als voordeel dat veel kleinere structurele afwijkingen
kunnen worden waargenomen, dan bij karyotypering. Toepassing van het FISH-onderzoek heeft ervoor gezorgd dat nu in meer dan 90 procent van de gevallen chromosoomafwijkingen waargenomen worden. Dit heeft ertoe geleid dat bij vrijwel alle patiënten alleen nog gericht FISH-onderzoek
plaatsvindt.
Grofweg kunnen de karyotypes bij multipel myeloom in drie categorieën verdeeld worden afhankelijk van het aantal chromosomen. Er is een groep met een meer dan normaal aantal chromosomen
(hyperdiploïd), een groep met een minder dan normaal aantal chromosomen (hypodiploïd) en een
groep met een normaal aantal chromosomen (pseudodiploïd), maar wel met structurele en/of numerieke afwijkingen. Bij de numerieke chromosoomafwijkingen worden vaak extra kopieën gezien
van bepaalde chromosomen. Het betreft hier met name de chromosomen 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 en 21.
Meestal is er dan sprake van een trisomie van deze chromosomen. Er kan ook verlies van bepaalde
chromosomen optreden. In dat geval ontbreekt vaak een chromosoom 8, 13, 14 of 22. Structurele
chromosoomafwijkingen zijn in bijna alle gevallen aanwezig. Vaak wordt een deletie van de lange
arm van chromosoom 13 gevonden, het betreft dan regio 13q14, het RB1-gen. Tevens worden veelvuldig afwijkingen van chromosoom 1 gezien. Meestal is dit in de vorm van een (partiële) deletie aan
de korte arm van chromosoom 1 of een duplicatie van een deel van de lange arm van chromosoom 1.
Andere structurele chromosoomafwijkingen zijn deleties van de lange arm van de chromosomen 6,
5, of 22 en deleties aan de korte arm van de chromosomen 8, 9 of 17. Bij chromosoom 17 betreft dit
regio 17p13, het TP53-gen. Chromosoom 14 speelt een belangrijke rol bij de structurele afwijkingen
en dan met name een bepaalde regio van dit chromosoom: 14q32, waarop het IGH-gen ligt. Er is
een groot aantal translocaties waarbij deze regio een rol speelt. Vaak betreft het dan een translocatie tussen de lange arm van chromosoom 11 (breukpunt 11q13) en de lange arm van chromosoom
14 (breukpunt 14q32) ofwel t(11;14)(q13;q32). Naast deze translocatie zijn t(4;14)(p16;q32), t(14;16)
(q32;q23) en t(14;20)(q32;q12) van belang.
In de loop der jaren is duidelijk geworden welke genetische veranderingen van prognostisch belang
kunnen zijn voor multipel myeloom patiënten.
De genetische afwijkingen die geassocieerd worden met een ongunstige prognose zijn: deletie van
regio 13q14, aanwezigheid van t(4;14) of t(14;16), deletie van regio 17p13, afwijkingen aan chromosoom 1 en hypodiploïdie. Het is prognostisch gunstig als de hiervoor genoemde afwijkingen ontbreken of als er sprake is van hyperdiploïdie.
Op basis van deze kennis past men bij multipel myeloompatiënten de FISH-techniek toe met een
speciaal voor deze ziekte ontwikkelde probe-set. Er wordt met deze probe-set in de plasmacelkernen
gezocht naar afwijkingen van de volgende chromosomen: 1, 4, 5, 9, 11, 13, 14, 15, 16 en 17. Dit zijn
de chromosomen die een rol spelen bij de prognostisch belangrijke afwijkingen. Op deze manier kan
men een beeld krijgen van de eventuele aanwezigheid van deze afwijkingen bij de patiënt.
Ziekte van Waldenström
Bij de ziekte van Waldenström is het aantal chromosoomafwijkingen dat is beschreven zeer beperkt.
De chromosoomafwijking die in ongeveer 42 procent van de gevallen wordt gevonden, is een structurele chromosoomafwijking, meestal een deletie in de lange arm van chromosoom 6. Het betreft
hier met name deleties waarbij de regio 6q21 betrokken is. De aanwezigheid van deze afwijking lijkt
weinig invloed te hebben op de prognose. Verder worden er eigenlijk geen specifieke numerieke
chromosoomafwijkingen of translocaties bij deze ziekte gezien.
32