Inhoud - Belgische Rett Syndroom Vereniging

Dossier
MeCP2
Inhoud
Genetisch onderzoek bij het Rett syndroom (1992) p. 2
X-gebonden dominante overerving (1998) p. 5
Ontdekking genetische basis MeCP2 (1999) p. 9
De ontdekking van het Rett gen (2000) p. 15
Lezing Dr. Igna Van de Veyver, Japan (2000) p. 21
Ontwikkeling muismodel (2002) p. 23
Een nieuw inzicht (2003) p. 25
Rett syndroom, de Rosetta steen (2004) p. 27
De molen van de Rett research (2004) p. 31
Basisbeginselen genetica (2005) p. 33
Rett research, stand van zaken (2006) p. 37
De oorzaak van angst bij Rett syndroom (2006) p. 43
Rett muizen “genezen”, en nu? (2007) p. 44
Verrassende ontdekkingen door het NIH (2008) p. 46
Rett syndroom, autisme en schizofrenie (2010) p. 48
Nieuwsflash, Rett bij volwassen muizen (2011) p. 50
Resultaten van genetische research (2010) p. 51
© BRSV vzw – Lil 26, 2450 Meerhout – 050 55 02 68 – [email protected] – RPR Turnhout 0 435 817 931
Rett Syndroom:
bevestiging van X-gebonden
dominante overerving,
en lokalisatie van het
gen op Xq28.
(Dit artikel is van de hand van N. Sirianni, S. Naidu, J. Pereira, R. Pillotto en E. Hoffman. Oorspronkelijke titel: “Rett syndrome : confirmation
of X-linked dominant inheritance, and localization of gene to Xq28”.
Verschenen in American Journal of Human Genetics, 1998, Vol. 63,
nr. 5, pp. 1552-1558.)
H
et Rett syndroom is een
ontwikkelingsstoornis van
het zenuwstelsel, die enkel
meisjes aantast. De oorzaak is
onbekend. Het klinisch beeld is
raadselachtig doordat er een normale periode is juist na de geboor te, en nadien een vlugge afname van de groeisnelheid van de
hoofdomtrek tijdens de vroegste
kleuter tijd, met verlies van
gerichte handbewegingen en
apraxie (afwezigheid van doelbewuste bewegingen).
Ongeveer 99,5% van de gevallen
zijn geïsoleerd, d.w.z. zonder ander aangetast familielid. Er wordt
een verhitte discussie gevoerd
over de manier van overerving:
om het overwicht van geïsoleerde
gevallen bij meisjes te verklaren
worden zowel schema’s van X-gebonden als geslachtsbeïnvloede,
autosomale overerving naar voor
gebracht.
In dit artikel beschrijven wij een
familie met het grootste aantal
aangetaste vrouwelijke leden tot
hiertoe. Met de gegevens van deze
familie en van vroeger beschreven
families tonen wij aan dat het om
een X-gebonden overerving gaat.
Tevens konden wij de plaats van
het verantwoordelijke gen bepalen, met name locus Xq28.
In een Braziliaanse familie waren er
drie dochters met typisch Rett syndroom. Alle drie kenden een vlugge
afname van de groeisnelheid van de
hoofdomtrek, en daarop een
progressieve mentale achteruitgang.
Twee ervan werden onderzocht in
het Kennedy Krieger Instituut. De
twee dochters, die nu nog in leven
zijn, werden onderzocht toen ze 9
en 5 1/2 jaar oud waren. Ze ver-
2
toonden geen gerichte handbewegingen, wel de continue, stereotiepe
handbewegingen en het wrijven over
de romp. Naast spontane hyperventilatieperiodes in waaktoestand, was
er een ernstig aandachtsdeficit en
geen spraakontwikkeling. De meisjes
vertoonden belangrijke spieratrofie
en konden niet gaan. Bij beiden
stond de intellectuele en gedragsontwikkeling op een niveau van 1 à 6
maand. De jongste dochter kon wel
reiken naar voedsel, maar vertoonde
verder geen gericht gebruik van de
handen. Ze slikte veel lucht en had
een opgezette buik.
Voor genetisch onderzoek namen we
DNA van de twee aangetaste meisjes, hun ouders, de andere aangetaste zus (overleden op 12-jarige leeftijd), en van twee normale zussen.
Om na te gaan of er bij deze familie
X-gebonden dominante overerving
langs de moeder kon zijn, bepaalden
we het genotype van de vijf zussen
en hun ouders voor 47 polymorfe
merkers verspreid over het X-chromosoom. De merkers werden uit de
Genome database genomen, en wel
zo dat de afstand tussen twee merkers maximaal 10 cm bedroeg. Uit de
concordantieanalyse bleek dat alleen
Xq28 gemeenschappelijk was voor
de drie aangetaste meisjes. De gezonde zussen hadden deze regio
niet.
Vervolgens gebruikten we de data
van de genotypering om een multipoint linkage analyse van deze Braziliaanse familie uit te voeren. De rela-
tieve verdeling van de microsatellietmerkers over het X-chromosoom en
hun genetische onderlinge afstand
(in centimorgans) haalden we uit
reeds gepubliceerde kaarten door
een patroon van X-gebonden dominante overerving langs moederszijde
(als “niet-penetrante draagster”). We
gebruikten het Genehunter pakket
voor de multipoint linkage analyse.
Enkel de Xq28-regio van het X-chromosoom vertoonde een positieve
LOD-score. Het is wel zo dat de
Xq28-regio niet de statistische significantiedrempel van Z>2.0 haalde,
maar voor het grootste deel van de
rest van het X-chromosoom was Z
kleiner dan –1.0. Zo is het statistisch
verschil tussen Xq28 en de rest van
het chromosoom meer dan 2.0, wat
de concordantieanalyse van deze familie enige statistische steun geeft.
Vermits 99,5% van de gevallen van
Rett syndroom geïsoleerd zijn, is het
meestal onmogelijk te bepalen of
een nieuwe mutatie bij de vader of
de moeder verantwoordelijk is, dan
wel of de moeder draagster is. In de
Braziliaanse familie suggereert het
feit dat er drie meisjes de ziekte
hebben dat de moeder draagster is,
eerder dan dat één van beide ouders
een mozaïek van de geslachtscellen
vertoont. Van vier andere families die
X-gebonden overerving vertonen
met niet-penetrante moeder is het
genotype reeds gepubliceerd. Deze
gegevens gebruikten we samen met
de onze om een gecumuleerde multipoint score op te stellen voor
Xq28. Bij deze analyse kwamen alle
3
RETT GAZET
• N R 14 • J A A R G A N G 8 • 19 9 9
8
2
q
X
families overeen met een lokalisatie
van het Rett syndroom-gen op Xq28,
met een gecumuleerde LOD van Z =
2.9. Die data vullen de gegevens aan
van de exclusie-mapping door Xiang
(1998), en suggereren sterk dat het
Rett syndroom genetisch één homogene aandoening is, en dat het verantwoordelijk gen ligt op Xq28.
Voor de hier beschreven Braziliaanse
familie klopt de stamboom met een
moeder als niet-penetrante draagster van het Rett syndroom. In dat
geval moet men een scheefgetrokken
inactivatie vinden van het X-chromosoom (richting normaal X-chromosoom) zoals men die vindt bij andere obligate dragers. Bij de Braziliaanse moeder vonden we een zeer
scheefgetrokken inactivatie (> 95% :
< 5%). In 65 normale vrijwilligers
vonden we bij geen enkele een verschuiving groter dan 95/5.
Deze zeer scheefgetrokken inactivatie bij de moeder met preferentieel
gebruik van het niet aangetast Xchromosoom suggereert sterk dat zij
een niet-penetrante draagster van
het Rett syndroom is. Onderzoek bij
één gezonde dochter en één Rett
dochter toonde geen zeer scheefgetrokken inactivatie.
8
2
q
X
Er zijn al veel modellen gebruikt om
het raadsel uit te leggen waarom het
Rett syndroom geïsoleerd voorkomt
bij meisjes. Het bekendste model is
dat met een X-gebonden dominant
kenmerk, dat dodelijk is in het mannelijk geslacht, en Rett syndroom
veroorzaakt bij meisjes. Gezien Rett
4
meisjes zich niet voortplanten, vereist deze hypothese een hoge graad
van nieuwe mutaties in de zaadcelof de eicellijn om de relatief hoge
frequentie van de ziekte uit te leggen. Dit zou het overwicht kunnen
verklaren van geïsoleerde gevallen
en het feit dat men niet bijzonder
veel herhaalde abortussen ziet (aangetaste jongens), gezien dan relatief
weinig moeders ziektedraagster zijn.
We hebben de gegevens gebruikt van
Rett syndroom-stambomen waarin
men X-gebonden overerving ziet.
Onze gegevens stemmen overeen
met eerder gepubliceerde resultaten
die erop wijzen dat niet-penetrante,
obligate draagsters in deze stambomen scheefgetrokken X-inactivatie
vertonen, terwijl Rett patiënten random inactivatie vertonen.
Onze gegevens vullen de vorige aan
in zover dat de extreme X-inactivatie in de obligate draagster-moeder
in onze Braziliaanse stamboom gebeurt in de richting van het normale
X-chromosoom. Ook het feit dat
deze familie vooral meisjes telt,
stemt overeen met de hypothese dat
het Rett syndroom-kenmerk voor
jongens dodelijk is.
En tenslotte levert onze bevinding
van een significante LOD-score voor
binding van het Rett syndroom aan
Xq28 overtuigende, statistische argumenten voor een X-gebonden dominant model, en suggereert ze dat
het genetisch om één ziekte gaat.
Doorgaans is de X-inactivatie bij
Rett meisjes willekeurig, wat erop
wijst dat er geen selectief nadeel is
• N R 14 • J A A R G A N G 8 • 19 9 9
mechanismen van het samengaan van
herhaalde abortus met scheefgetrokken X-inactivatie.
Met onze bewijzen voor de aanwezigheid van een Rett syndroom-gen
op Xq28 kan de identificatie van het
gen beginnen. Kandidaat-genen voor
het Rett syndroom zullen waarschijnlijk betrokken zijn in de postnatale ontwikkeling van het centraal
zenuwstelsel, vermits zich daar de
belangrijkste afwijkingen bevinden.
Vermeldenswaard is het feit dat de
Xq28 een regio is met veel genen en
veel ziekten. Nadere plaatsbepaling
binnen Xq28 kan moeilijk worden
doordat er weinig families zijn. Maar
door de methode van kandidaat-genen, hetzij door genen met betrekking tot het centraal zenuwstelsel,
hetzij door anonieme sequentielabels voor Xq28, zal men uiteindelijk wel slagen.
5
RETT GAZET
voor cellen met het Rett syndroomkenmerk op hun actief X-chromosoom. Anderzijds is er bij asymptomatische, obligate draagsters een
scheefgetrokken X-inactivatie, en
wel naar het gezonde X-chromosoom. Gezien er bij de Rett meisjes
geen selectief voordeel is voor het
normale X-chromosoom, is het een
belangrijke vraag waarom er bij
asymptomatische draagsters blijkbaar wel selectief voordeel lijkt te
zijn voor het normale X-chromosoom. Recent werden overerfbare
kenmerken beschreven die zeer
scheefgetrokken X-inactivatie veroorzaken bij vrouwen, maar er werd
geen duidelijk fenotype gevonden dat
Mendeliaans overerft. Het is inderdaad mogelijk dat het toevallig samengaan van het scheefgetrokken Xinactivatiekenmerk met een X-gebonden recessieve ziekte bij draagsters de verklaring is waarom zovele
draagsters een X-gebonden recessieve ziekte vertonen. Onze hypothese
voor de zeldzame familiale gevallen
van Rett syndroom is dat hiervoor
twee kenmerken tegelijk aanwezig
moeten zijn in een draagster: één
voor het Rett syndroom, en één
voor de scheefgetrokken X-inactivatie (op het X-chromosoom of niet).
Dit laatste kenmerk leidt tot preferentiële activatie van de gezonde X,
en daardoor is voortplanting van de
obligate draagster mogelijk. We hebben al aangetoond dat zulk kenmerk
voor scheefgetrokken X-inactivatie
kan leiden tot abortus van jongens.
Er wordt onderzoek gedaan over de
• N R 1 5 • J A A R G A N G 8 • 19 9 9
RETT GAZET
Omtrent de ontdekking
van de genetische basis
van het Rett-syndroom
Huda Y. Zoghbi, M.D.
Baylor College of Medicine
H
et Rett syndroom is een neurologische ontwikkelingsstoornis die
bij benadering 1 op 15.000 geboren
meisjes treft. Ondanks zijn relatieve
prevalentie onder de oorzaken van cognitieve beschadiging, werd het syndroom
pas in 1966 door de Oostenrijkse arts
Andreas Rett herkend als een afgelijnde,
klinische entiteit. In een Duitstalig medisch tijdschrift beschreef hij een ongewone constellatie van symptomen, die
herhaaldelijk voorkwam bij vrouwelijke
patiënten. Deze meisjes bleken zich tot
Huda
Zoghbi
2
hun 6de-18de maand normaal te ontwikkelen, misschien op enige vertraging
van de hoofdgroei en een lichte hypotonie (“slapheid”) na. Daarna verloren ze
stapsgewijze het vermogen tot spreken,
begonnen ze aanvallen te vertonen en
een onregelmatige ademhaling, en kwamen ze in een periode van zichtbare
emotionele of lichamelijke nood met
ontroostbare huibuien, opgewondenheid,
tandenknarsen en weigeren te eten.
Het meest eigenaardige was het verlies
van de bewuste controle over hun handen: in plaats van naar begeerde dingen
te reiken, leken ze enkel in staat om met
hun handen te wringen, zonder ophouden en als gedwongen. De late verschijning en de bijzonderheid van de symptomen, hun exclusieve voorkomen bij
meisjes, en de bereikte stilstand na een
periode van intense regressie, dat alles
was buitengewoon raadselachtig.
Dr. Rett publiceerde in 1977 een
Engelstalige beschrijving van dit syndroom, maar het was pas in 1983
dat een artikel van Hagberg en zijn
collega’s in Annals of Neurology de
Amerikaanse neurologen eindelijk
attent maakte op het Rett syndroom,
en de aandoening zijn officiële naam
gaf, bij wijze van eerbewijs aan het
pionierswerk van Andreas Rett.
De meeste gevallen van Rett syndroom zijn
sporadisch en niet overgeërfd van vroegere
generaties. Een handvol zeldzame families
met meer dan één aangetast lid hielp de wetenschappers het gen in kaart te brengen als
gelegen in een regio op het X-chromosoom,
één van de geslachtsbepalende chromosomen (vrouwelijke personen hebben twee
X-chromosomen, mannelijke hebben een
XY paar). Na het inperken van de kandidaat
regio op Xq28 tot enkele honderden genen,
begonnen onderzoekers aan het nauwkeurig
proces van de analyse van het ene gen na
het andere, teneinde de Rett syndroom
mutatie te vinden. Daartoe dienden we
DNA stalen van aangetaste meisjes en hun
families te vergelijken: een ziekteverwekkende mutatie moest voorkomen in de
dochter, maar in geen van haar ouders.
Nu hebben we ontdekt dat mutaties in een
gen, MECP2 genaamd (uitgesproken als
“mek-pie-toe”, voor methyl-CpG-bindend
proteïne 2), zowat 50% van de Rett syn-
• N R 1 5 • J A A R G A N G 8 • 19 9 9
RETT GAZET
Mijn eigen kennismaking met het Rett syndroom dateert eveneens van 1983.
Een zeer opmerkzame pediater, dr. Merlene
McAlevy, verwees één van haar jonge patiëntes door naar het Baylor College of
Medicine, en stuurde tegelijk een kopie van
Hagbergs paper. Dr. Vincent Riccardi (een
geneticus), dr. Alan Percy (een neuroloog),
en ikzelf (nog maar een stagiaire) waren
met z’n allen ge-fascineerd door dit kleine
meisje dat inderdaad het Rett syndroom
had. Bij puur toeval zag ik de week daarop
mijn tweede Rett patiënte, en bedacht ik
dat er meer moesten zijn. Ik was zo gegrepen door dit uniek neurologisch beeld
en door de benarde toestand van deze
meisjes, dat ik als een bezetene de oorzaak
van de ziekte wilde begrijpen.
X
8
2
q
droom gevallen veroorzaakt. We zijn nog
andere regio’s van dit vrij grote gen aan het
onderzoeken, en zouden best tot de vaststelling kunnen komen dat de andere 50%
veroorzaakt worden door mutaties elders
in MECP2. Intussen brengt onze ontdekking
opheldering over de vraag waarom het Rett
syndroom zich enkel in meisjes ontwikkelt.
Mannelijke muizen, aangetast in de muisversie van MECP2, sterven in utero; waarschijnlijk worden menselijke, mannelijke foetussen met MECP2 mutaties nooit geboren, of
sterven ze kort na de geboorte. Vrouwen in
twee families met terugkerend Rett syndroom bevielen inderdaad van zonen met
een zware neonatale encephalopathie.
Deze jongens stierven na amper enkele
maanden; wij geloven dat zij leden aan de
dodelijke, mannelijke versie van het Rett
syndroom. Maar waarom ontwikkelen meisjes, die nog steeds een normale kopie van
MECP2 hebben, de ziekte? Het antwoord
ligt in een fenomeen dat bekend staat als de
X-inactivering. Aangezien vrouwelijke individuen twee X-chromosomen hebben in elke
cel, wordt één kopie willekeurig geïnactiveerd, teneinde de genexpressie stop te
zetten en de gendosering op gelijke hoogte
te houden als die van een mannelijk individu, dat slechts één X heeft. Omdat de inactivering willekeurig gebeurt, zal het X-chromosoom met een functionele kopie van
MECP2 geïnactiveerd worden in sommige
cellen van Rett syndroom meisjes. Dit veroorzaakt een partiële deficiëntie die niet
enkel overleving toelaat, maar in de meeste
gevallen ook een normale ontwikkeling van
de pasgeborene, vóór de ziekte in volle hevigheid verschijnt. We geloven dat de ernst
van de aandoening een functie is van het
percentage van cellen met actieve, gemuteerde MECP2 genen.
3
• N R 1 5 • J A A R G A N G 8 • 19 9 9
RETT GAZET
MeCP
2
Bij een normale ontwikkeling worden genen
ingeschakeld op verschillende, maar precies
geregelde momenten en plaatsen in het
lichaam. Het heeft iets weg van een muziekpartituur: niet alle instrumenten spelen de
hele tijd, zelfs niet op hetzelfde moment,
en ze spelen ook niet dezelfde noten of met
dezelfde dynamische sterkte. Het MECP2
gen codeert een proteïne (eveneens MeCP2
genaamd, maar dan niet cursief
geschreven en met een kleine “e”) dat de
“rustpauzes”, die bepaalde genen tijdens de
ontwikkelingssymfonie moeten nemen,
helpt orchestreren. Eerst hecht een methylgroep, bestaande uit koolstof- en waterstofatomen, zich aan een DNA sequentie in het
controlecentrum van het geviseerde gen.
De kop van het MeCP2 proteïne ankert zich
vervolgens vast aan het gemethyleerde
DNA, terwijl de staart andere moleculen
tot het doel-gen aantrekt, die de elektrische
lading ervan veranderen en het samenpersen. In zijn nieuwe, dichte geometrie wordt
het gen ontoegankelijk voor transcriptiefactoren en blijft het aldus stil. Wanneer een
aangetast MeCP2 niet in staat is om op deze
wijze de genexpressie te “leiden”, zullen
een aantal genen hun melodieën op het verkeerde moment laten schallen en een neurale kakofonie veroorzaken.
MeCP2 is eigenlijk slechts één lid van een
familie methylbindende proteïnen, die mogelijkerwijze allemaal helpen bij het regelen
van de genexpressie. Mutaties in één van
deze proteïnen of in hun interactieve partners kunnen verantwoordelijk zijn voor atypisch Rett syndroom of voor andere stoornissen zoals autisme, zware neonatale encephalopathie, idiopathische hersenverlamming en niet-syndroommatige mentale achterlijkheid.
4
Wat betekent dit voor u als ouders en artsen? Vooreerst zal het nu mogelijk zijn om
Rett eerder te diagnosticeren, nog vóór de
hele reeks van symptomen zich heeft gemanifesteerd. Differentiële diagnose zal niet
langer uitsluitend moeten berusten op klinische criteria. Genetische adviseurs kunnen
families helpen bij de beslissing of andere
familieleden getest moeten worden.
Aangezien de neurale ontwikkeling na de
geboorte goed verloopt en het precies deze
latere ontwikkelingsfasen lijken te zijn die
het meest verstoord worden bij het Rett
syndroom, zou een vroege diagnose ons
kunnen toelaten om tussenbeide te komen
met een soort van therapie vooraleer de
zwaarste schade is toegebracht. Gelukkig is
al heel wat bekend over de werking van
MECP2, wat de hoop doet rijzen dat we een
behandeling kunnen ontwikkelen die de
voortgang van de ziekte stopt.
De volgende stap voor de onderzoekers bestaat erin, de genen te identificeren waarvan
de expressie gewijzigd is door verlies van
normaal MECP2. We zijn gestart met het
genereren van een muismodel van het Rett
syndroom, zodat we de voortgang van de
ziekte kunnen bestuderen vanaf de allereerste stadia. Het dierlijk model zal van cruciaal belang zijn als hulpmiddel bij het precies
lokaliseren van de genen die aangetast zijn
door MeCP2. Uiteraard zal het ook van onschatbare waarde zijn voor het uittesten
van diverse therapieën.
De aankondiging van deze ontdekking zou
onvolledig zijn zonder de erkenning van al
het voorafgaande werk dat ons zover heeft
gebracht. Zestien jaar is een hele tijd, en
vele vorsers leverden belangrijke bijdragen
tot het Rett onderzoek. Ik kan er evenwel
• N R 1 5 • J A A R G A N G 8 • 19 9 9
RETT GAZET
slechts enkelen vermelden, van wie het
werk mijn eigen onderzoek heeft geïnspireerd. Alan Percy, Dan Glaze, Rebecca
Schultz, Dawna Armstrong en Kay Motil
hebben jarenlang vanuit hun interacties met
RS patiënten en families een waardevolle inbreng geleverd. Maria Anvrett en Sakku
Naidu hebben zonder enige terughoudendheid hun patiëntenmateriaal gedeeld;
Carolyn Schanen’s zorgvuldige karakterisering van een verwantschap met familiale RS
hielp de zoektocht naar het gen scherp stellen, net als het werk van Eric Hoffman met
een Braziliaanse familie, dat de kandidaatregio inperkte tot Xq28. In mijn eigen labo
was Kim Allison de eerste om het project
op gang te brengen door het maken van uitgebreide “exclusion mapping” in de tijd
toen ze nog een studente was; Jill Dahle
zorgde voor een uitbreiding van haar werk
en analyseerde gedurende 8 jaar vele genen
met geduldige volharding. Ruthie Amir
analyseerde ijverig talrijke genen op het
X-chromosoom. Zij volgde het advies van
Igna van den Veyver om naar mutaties te
zoeken in MECP2, wat de juiste vindplaats is
gebleken. Mimi Wan en Fan-Fan steunden
het project in Uta Francke’s labo met ijver
en toewijding; zij en Uta waren zo vriendelijk om opgewonden te zijn in onze plaats
toen we de eerste mutaties vonden, erkennend dat het geluk een rol speelt in elke
ontdekking. En uiteraard ben ik dankbaar
voor mijn 5-jarig partnership met Uta: zij
was één van de weinigen die bleef geloven
dat het bewuste gen zich al die tijd net om
de hoek bevond. Ze had gelijk!
Tot besluit zou ik de Rett families die ik
ontmoet heb, willen danken, niet alleen om
hun bereidwilligheid om zich te onderwerpen aan de eindeloze evaluaties gedurende
de voorbije 16 jaar, maar ook omdat ze ons
zijn blijven motiveren. De International
Rett Syndrome Association is op vele niveaus een ongelooflijke steun geweest.
Het National Institute of Child Health and
Human Development van het NIH leverde
de fondsen, zonder dewelke wij deze ontdekking nooit hadden kunnen doen. De Blue
Bird Circle Rett Center vergemakkelijkte
het contact met vele Rett families en ondersteunde onze klinische connecties. Dr. Uta
Francke en ik zijn ook dankbaar voor de directe steun vanwege het Howard Hughes
Medical Institute.
Ik hoop dat deze mini-historiek en deze
spoedcursus in genetica niet enkel allen informeert die ze lezen, maar hen ook een
gevoeligheid bijbrengt voor de complexiteit
van het menselijk lichaam, een ontzag voor
zijn mysteries, en een waardering voor de
inzichten, die het enkel gunt aan mensen
met een groot geduld. We hebben nog
steeds geen antwoord op de vragen hoe het
Rett syndroom kan behandeld, voorkomen
of genezen worden. Laat ons niet wankelen
in onze toewijding om dat antwoord te
vinden.
8
2
q
X
5
nuchtere verwachting
(Vrij vertaald naar Genetic Research, in Rett News, het tijdschrift van de RSAUK, Herfst 1999)
I
RETT GAZET
• N R 1 5 • J A A R G A N G 8 • 19 9 9
De ontdekking van het
MeCP2 gen: reden tot hoopvolle,
n de VS en ook elders sprak de pers al
van de ontdekking van de oorzaak van
het Rett syndroom. Toch is gebleken dat tot
dusver slechts een gedeelte van het defecte
gen geanalyseerd werd, en dat nog heel wat
werk gedaan moet worden vooraleer we de
complete oorzaak van de aandoening kennen.
Onderstaande stand van zaken is van de hand
van Prof. Maj Hulten, die het integrale wetenschappelijke rapport doornam.
die -door een slecht bevel- niet accuraat werken op het juiste moment in de ontwikkeling.
Het zijn deze slaven die nog niet geïdentificeerd
zijn. Het duurt waarschijnlijk een hele tijd vooraleer men greep heeft op wat er gebeurt.
Van groot belang is echter dat de nieuwe ontdekkingen de weg vrijmaken voor de zoektocht
naar de langverwachte, volkomen betrouwbare
genetische test die met zekerheid zal uitmaken
of een meisje Rett syndroom heeft of niet.
Genmutaties gevonden
Toekomstig onderzoek
De wetenschappers ontdekten dat een aantal
meisjes met het Rett syndroom veranderingen
(mutaties) vertonen in een specifiek gen.
Ze testten 21 meisjes met typisch Rett syndroom. Bij 5 van deze 21 meisjes vonden ze
een verandering in een gen dat zich bevindt in
de top van het X chromosoom.
In de nabije toekomst zal het onderzoek eerst
en vooral het MecP2 gen meer in detail bekijken. Vanzelfsprekend zullen méér meisjes en
hun families onderzocht worden. De mutaties
binnen het MecP2 gen, tot dusver vastgesteld
bij meisjes met sporadisch Rett syndroom,
zijn niet identiek. Dit stelt de vorsers voor
een probleem: sommige bouwstenen van het
gen zijn bij een aantal meisjes gewijzigd, andere dan weer bij andere meisjes. De methode
om de bouwstenen van het gen te checken
(de zogenaamde “DNA sequencing”) is tijdrovend en technisch veeleisend. Dat maakt de
zaken er niet eenvoudiger op.
Een groot gen
Het gen, MecP2 genoemd, is groot van oppervlakte. Tot dusver werd slechts de helft van
de bouwstenen van het gen gecheckt. De 16
meisjes, bij wie het testresultaat negatief was,
kunnen best een mutatie hebben in het gensegment dat nog onderzocht moet worden.
Een ongewoon gen
MecP2 is niet enkel een groot en daarom
moeilijk te onderzoeken gen, het is ook een
gen met erg bijzondere eigenschappen. MecP2
kan namelijk de activiteit regelen van andere
genen: het kan die activiteit stilleggen of temperen, aanzetten of verhevigen. Mutaties van
dergelijke, regelende genen werden tot hiertoe nooit gevonden bij andere, meer gewone
genetische ziekten. Ook in dit opzicht is het
Rett syndroom een ongewoon fenomeen.
Wie meer wil lezen over het
MecP2 gen, verwijzen we graag naar
volgende Engelstalige webpaginaís:
voor makkelijk leesbare info
www.rettsyndrome.org/main/
announcement.htm
Geen diagnosetest
voor alle wetenschappelijke details:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
htbin-post/Omim/dispmim?300005
De opwindende onderzoeksresultaten zijn inderdaad goed nieuws. Toch is het belangrijk
te weten dat de MecP2 analyse niet gebruikt
kan worden als een diagnosetest voor Rett
syndroom. Het gemuteerde “meestergen”
MecP2 moet één of meerdere “slaven” hebben
6
De genetische test
Eens de genetische test beschikbaar is, zal
deze op diverse wijzen diensten kunnen bewijzen: eerst en vooral zal hij bijdragen tot een
betrouwbare diagnose, omdat deze informatie
kan leveren omtrent de prognose van de ziekte, en aldus ook over wat de toekomst inhoudt.
Bovendien ziet het ernaar uit dat er een test
beschikbaar komt om na te gaan of familieleden drager zijn van de genetische aandoening.
Deze dragers vertonen zelf dan wel niet de
symptomen, maar kunnen het risico lopen op
een kind met het Rett syndroom. Toch is dit
risico klein. Ook een prenatale diagnose tijdens de zwangerschap behoort tot de toekomstmogelijkheden.
Tenslotte werd al gesuggereerd dat men de
problemen, veroorzaakt door het defecte gen,
in de toekomst mogelijk zal kunnen voorkomen. Om doeltreffend te zijn, zou met dergelijke
preventieve therapie uiteraard heel vroeg gestart
dienen te worden.
• N R 1 5 • J A A R G A N G 8 • 19 9 9
Antwerpse arts Igna Van den Vyver gaf de
beslissende aanwijzing die leidde tot de
ontdekking van MECP2 Een portret
(Ingekorte biografische schets door Vicky Brandt, Editor, Zoghbi Pediatrics / Neurogenetics Laboratory.)
I
gna Van den Veyver werd in 1961 geboren te Antwerpen. Na haar studies aan
de Universitaire Instelling Antwerpen (UIA),
bekwaamde ze zich in de verloskunde en gynaecologie. Ze raakte gefascineerd door de
prenatale diagnose en -logischerwijze- door
degenetica, de wetenschap omtrent de basis
van erfelijke ziekten en aangeboren afwijkingen. Hierin wou ze zich verder specialiseren. Haar werk bracht haar naar de VS,
waar ze zich een plaats veroverde in het
Baylor College of Medicine te Houston,
Texas. Na verloop van tijd ging ze er vanaf
1994 werken als wetenschappelijk vorser
in het labo van Dr. Huda Zoghbi. Die had
met een seminarie grote indruk op haar gemaakt. Haar eerste project bestond uit het
testen van genen op het Rett syndroom.
In die tijd was het project klein van omvang,
en Igna richtte haar aandacht grotendeels
op andere ziekten die de ontwikkeling van
kind en foetus aantasten. Toch bleef ze intellectueel betrokken bij het Rett project.
Zo kon ze de waarneming doen die de ontdekking van de ziekte veroorzakende mutaties verhaastte. Tijdens lopende tests voor
een ander onderzoeksproject merkte ze
een ongewoon methylatiepatroon op in de
bloedstalen van een Rett meisje. Ze opperde de hypothese dat het Rett syndroom het
resultaat kan zijn van een defect in het tot
! OPROEP
zwijgen brengen van genen, en deelde haar
idee prompt mee aan Dr. Zoghbi en Ruthie
Amir. Deze laatste, een postdoctoraal
medewerkster in het lab van Dr. Zoghbi,
was toen al nauwgezet het ene kandidaatgen na het andere aan het testen in de hoop
de oorzaak van de ziekte te vinden.
Ze volgde Igna’s raad op en testte MECP2,
het enige gen dat betrokken was bij de methylatie. Het bleek wel degelijk het gen te
zijn waar ze de voorbije 14 jaar naar hadden
Igna Van den Veyver
gezocht: mutaties in dit gen veroorzaken
zowat 70% van de bekende Rett gevallen.
MECP2 speelt een belangrijke rol in de foetale en neonatale ontwikkeling: het helpt
namelijk het lichaam om bepaalde genen op
het juiste moment in en uit te schakelen.
Deze ontdekking is belangrijk: ze geeft vorsers niet enkel een goed vertrekpunt voor
het bedenken van therapieën voor het Rett
syndroom, maar levert ook een nieuw middel om te onderzoeken hoe het zenuwstelsel zich ontwikkelt. Er moet beslist nog veel
werk geleverd worden om te begrijpen hoe
het gemuteerde gen de ontwikkeling van de
hersenen op het verkeerde spoor zet. Maar
intussen toont de ontdekking aan hoe fundamenteel onderzoek en klinische zorg succesvol verenigd kunnen worden. Iets wat
Dr. Van den Veyver zo lang had verhoopt.
Ignatia B. Van den Veyver,
M.D., is Assistant Professor
aan de Departementen
Obstetrics and
Gynecology en
Molecular and Human
Genetics van het Baylor
College of Medicine, 6550
Fannin, Suite 901,
te Houston, Texas 77030,
USA.
AAN HET GEKWALIFICEERD PERSONEEL
VAN ALLE BELGISCHE MEDISCHE INSTELLINGEN:
BEURZEN VOOR BIOMEDISCHE, KLINISCHE EN THERAPEUTISCHE RETT RESEARCH
De International Rett Syndrome Association (IRSA) verwacht voorstellen voor biomedische, klinische en therapeutische research betreffende het Rett Syndroom. Teneinde deze te ondersteunen, voorziet het IRSA PERMANENT RESEARCH FUND
in het toekennen van individuele beurzen ten belope van 40.000 US Dollar.
De vervaldagen voor het indienen van een voorstel zijn vastgelegd op 1 juni en 1 december.
Geïnteresseerden kunnen contact opnemen met het BRSV-bestuur via ons
Tel. 050 / 55 02 68
Fax 014 / 36 99 69
@
e-mailadres [email protected]
Wij bezorgen hen een kopie van de gedetailleerde voorwaarden voor het bekomen van een beurs.
7
RETT GAZET
Hoe Belgisch is
de ontdekking van MECP2?
D
De ontdekking
van het Rett gen:
historiek
en
toekomstperspectieven
Igna Van de Veyver,
Assistant Professor aan
het Baylor College of Medicine,
Houston, Texas
Graag wil ik het verhaal doen van het werk
dat de laatste (bijna) 20 jaar geleverd is
en uiteindelijk heeft geleid tot onze ontdekking
van MECP2, – het gen dat verantwoordelijk is
voor het Rett syndroom.
De geschiedenis van het onderzoek naar het Rett syndroom gen
begon in 1966, toen Andreas Rett
voor het eerst de aandoening
beschreef bij 22 meisjes.
Het kwam in 1980 opnieuw
onder de aandacht toen Bengt
Hagberg “infantiele autistische
dementie met verlies van handgebruik” beschreef. Toen Hagberg
in 1983 een artikel publiceerde in
een internationaal medisch tijdschrift, trok dat de aandacht van
kinderartsen en kinderneurologen
uit de hele wereld. Eén van hen
was Dr. Huda Zoghbi in Houston,
die als eerste de diagnose stelde
bij een meisje in de Verenigde
Staten. Naar aanleiding daarvan
raakte zij gefascineerd door het
Rett syndroom en begon ze meer
meisjes te onderzoeken. Dit was
het begin van een lange wetenschappelijke speurtocht naar de
oorzaak van het Rett syndroom.
Aan het begin van zo’n onderzoek
gaan wetenschappers gewoonlijk
eerst na of er in het klinisch beeld
een aanduiding voor een mogelijke oorzaak te vinden is. De zeer
typische kenmerken van het Rett
syndroom zoals de uiterlijk
normale ontwikkeling in de eerste
6-18 maanden, gevolgd door een
afname van de hoofdgroei, van
het spraakvermogen en van het
handgebruik, de stereotypische
handbewegingen, de typische
ademhalingsstoornissen, de epilepsie en de autistische aspecten
wezen in de richting van een
functionele en/of ontwikkelingsstoornis van de hersenen als basis
van het Rett syndroom.
Een interessante observatie van
het eerste uur was dat het Rett
syndroom in de klassieke vorm
alleen bij meisjes voorkomt.
Hoewel er maar heel weinig familiale gevallen waren beschreven,
deed dit de onderzoekers vermoeden dat het Rett syndroom een
aangeboren ziekte is, veroorzaakt
door een niet-functionerend gen
op het X-chromosoom (voor de
verklaring, zie verder).
Men ging dan voorts zoeken of er
iets te leren viel van de atypische
presentaties van het Rett syndroom, bijvoorbeeld bij meisjes
met mildere of ernstigere vormen.
Maar behalve het feit dat zulks
wees op een variatie in het onderliggende ziekteproces, leidde ook
dit niet veel verder. Er zijn overigens een paar gevallen bekend
van jongetjes (waarvan drie beschreven zijn) met familiaal Rett
syndroom, die vanaf de geboorte
ernstige neurologische afwijkingen vertoonden met nauwelijks
enige normale psychomotore ontwikkeling, een erge aangeboren
vorm van hypotonie (algemene
spierzwakte), dito ademhalingsstoornissen en epilepsieaanvallen.
Dat versterkte het idee dat het
Rett syndroom een X-chromosoom gebonden ziekte is, die bij
jongens (die slechts één X-chromosoom hebben) wellicht in de
meeste gevallen lethaal of zeer
ernstig is, en bij meisjes (die twee
X-chromosomen hebben) het klassieke Rett syndroom veroorzaakt
(voor meer verklaring, zie verder).
Jarenlang voerde men bij Rett
meisjes verschillende laboratoriumtesten uit van bloed en cerebrospinaal vocht die regelmatig afwijkend zijn bij kinderen met een
mentale handicap. Maar deze
waren ofwel normaal, ofwel afwijkend, maar niet specifiek voor
het Rett syndroom. Het EEG toont
afwijkingen bij Rett meisjes, maar
deze zijn niet specifiek en kunnen ook in andere aandoeningen
vastgesteld worden.
De hersenen zijn kleiner op CTscan of MRI onderzoek, en PETstudies (“positron emission tomography”) hebben aangetoond dat
het patroon van de bloedtoevoer
naar bepaalde hersengebieden
(temporoparietaal en prefrontaal)
bij Rett meisjes erg gelijkt op dat
van een zuigeling. De onderzochte meisjes waren natuurlijk ouder,
wat suggereerde dat de onderliggende oorzaak niet zozeer het afsterven van de zenuwcellen tot
gevolg heeft, maar eerder een rem
zet op de ontwikkeling ervan.
Dr. Dawna Armstrong van het
Baylor College of Medicine in
Houston, maar ook onderzoekers
in andere universiteiten hebben
uitgebreid anatomopathologisch
onderzoek gedaan op de hersenen
van overleden Rett meisjes.
Ze stelden een lager gewicht vast
van de hersenen. Zij vonden ook
dat er weinig of geen tekenen
waren van verlies of afsterven van
neuronen. Verder bleken de dendrieten minder vertakt. Deze vertakkingen, die uitgaan van zenuwcellen en contact maken met
andere zenuwcellen, zijn heel
belangrijk voor het normaal
functioneren van de hersenen.
Al deze bevindingen steunden het
idee dat Rett syndroom niet veroorzaakt wordt door een afsterven
van neuronen, maar eerder door
een defect in hun ontwikkeling.
Omtrent de oorzaak van het
defect tastte men evenwel nog
steeds in het duister.
Omdat we zo weinig afweten van
de onderliggende oorzaak van het
Rett syndroom, kan de behandeling alleen maar ondersteunend
zijn in de vorm van anticonvulsieve medicaties, chloralhydraat voor
de agitatie, carbidopa/levodopa
voor hulp met de rigiditeit,
melatonine voor slaapstoornissen,
voedingssupplementen en
anti-reflux medicatie.
5
Wat kon onderzoekers verder
helpen in het vinden van de oorzaak? Hoewel de meeste Rett
meisjes zogenaamd “sporadische”
patiëntjes zijn (één enkel voorkomen in een familie, zonder dat
er andere meisjes zijn met hetzelfde probleem), waren toch een
aantal familiale gevallen bekend.
Nu zijn het vaak de unieke, ongewone situaties waar onderzoekers
in de genetica het meeste van
leren. Het bestuderen van die
families liet overduidelijk zien dat
het familiaal Rett syndroom altijd
overgeërfd wordt langs een
vrouw, en nooit langs een man.
Dit is typisch voor een X-chromosoom gebonden genetische aandoening met dominante overerving. Om een en ander te verklaren, wil ik hier even pauseren
en enkele basisbegrippen uit de
genetica wat nader toelichten.
Een overerfbare aandoening
wordt veroorzaakt door een fout
in de genetische informatie.
De genetische informatie zit in
het DNA dat aanwezig is in elke
cel van ons lichaam. Ze bepaalt
hoe het lichaam zich ontwikkelt,
groeit en functioneert. Het DNA
is samengepakt in 46 chromosomen, die elk in paren voorkomen. Als men het DNA op een
chromosoom nader bekijkt, ziet
men dat het gevormd wordt door
een opeenvolging van 4 chemische basen (kortweg A, C, G, T).
Een bepaalde volgorde in deze
chemische basen of bouwstenen
bepaalt een specifiek gen.
Niet alle genen werken in alle
cellen. Een gen kan aan- of uitgeschakeld worden. Wanneer een
gen werkt, wordt het “vertaald” in
een specifiek eiwit (of proteïne).
Een eiwit is een opeenvolging van
een andere reeks bouwstenen die
aminozuren genoemd worden.
De volgorde daarvan wordt bepaald door de volgorde van de
chemische basen. De genetische
informatie wordt nauwgezet
gekopieerd in elke nieuwe cel
van ons lichaam, en het is heel
belangrijk dat dit correct gebeurt.
De chromosomen die de genen
bevatten, komen paarsgewijs voor.
Een uitzondering vormen de
ei- en zaadcellen, die 23 chromosomen hebben: één van ieder
paar. Na de bevruchting komt het
weer tot een totaal van 46.
Eén van elk van de chromosoomparen wordt dus overgeërfd van
de moeder, en één van de vader.
De genetische informatie die we
van onze ouders meekrijgen,
bepaalt hoe we ons zullen ontwikkelen, en vormt bijvoorbeeld de
reden dat kinderen op hun beide
ouders lijken. Als er tijdens het
kopiëren van de ouders naar het
kind een “schrijffout” gemaakt
wordt, leidt dit tot een mutatie
van het gen in het kind.
De 23 chromosoomparen worden
genummerd van 1 tot 22.
Het 23ste paar heeft geen nummer, maar krijgt de letters XX bij
meisjes en XY bij jongens en
bepaalt het geslacht. Een jongen
kan het Y chromosoom alleen
maar van zijn vader overerven.
Gezien alle chromosomen
(behalve X en Y bij jongens) altijd
paarsgewijs voorkomen, vinden
we ook alle genen (die op de
chromosomen zitten) in paren
terug. Meisjes hebben dus twee
kopijen van een gen op het X
chromosoom.
Als ze een kopij hebben met een
fout erin, dan bestaat nog altijd
de mogelijkheid dat de goede
kopij het defect kan compenseren. Bij jongens is dat niet zo.
Steunend op het feit dat klassiek
Rett syndroom alleen bij meisjes
voorkomt, op de kennis dat jongens mogelijk een ergere vorm
vertonen in de families waar Rett
voorkomt bij meerdere personen,
en op de observatie dat het Rett
syndroom in deze families altijd
langs vrouwelijke lijn wordt overgeërfd, werd dus gedacht dat Rett
een X-gebonden overerfbare
aandoening is. Het defect zou in
een gen moeten liggen op het
X-chromosoom dat X-inactivatie
ondergaat (X-inactivatie wordt
verderop nog verklaard).
Begin de jaren ’90 is het laboratorium van dokter Zoghbi dan gaan
zoeken naar het gen dat verantwoordelijk is voor het Rett
syndroom. Daarbij werd gebruik
gemaakt van het DNA van familiale gevallen van het Rett syndroom, teneinde een strategie te
volgen die gebaseerd is op het
zogenaamde “exclusie mapping”.
Het principe daarvan is dat er
tijdens de celverdeling die aanleiding geeft tot de vrouwelijke
geslachtscellen (eicellen) een
uitwisseling plaatsvindt van
gebieden van elk lid van een
chromosomenpaar. Dit geldt
ook voor het X-chromosoom bij
vrouwen. Het betreft een normaal
proces dat men kan volgen door
het vergelijken van bepaalde
DNA-kenmerken (“markers”) die
kunnen variëren tussen verschillende familieleden met en zonder
het Rett syndroom. Enkel de
gebieden van het X-chromosoom
die identiek zijn bij Rett meisjes
kunnen dan mogelijk het kandidaat gen bevatten. Andere gebieden worden uitgesloten.
Het labo van Dr. Zoghbi voltooide
in 1992 de eerste van een reeks
studies. Nadien hebben onderzoekers in haar labo en andere
groepen volgens deze strategie
verdergewerkt, wat uiteindelijk in
1998 leidde tot het lokaliseren
van het Rett gen in een gebied
(Xq28) op het einde van de lange
arm van het X-chromosoom.
Omdat dit gebied meer dan
honderd genen bevat, bleef het
nog een hele opgave om te
ontdekken wat het foute gen kon
zijn.
Dan zijn alle groepen die onderzoek deden op het Rett syndroom,
gaan zoeken naar mutaties of
fouten in de kandidaat genen.
Eerst werden genen onderzocht
die een gekende functie vervullen
in de hersenen, of deze die leken
op andere genen met zo’n rol
Het was zoeken naar een speld in
een hooiberg: jaren van hard
werken dat uiteindelijk weinig
resultaat opleverde.
Hoewel ikzelf sinds 1994 met
Dr. Zoghbi werkte en ik in 1994
en 1996 even op het Rett syndroom onderzoek had gedaan,
was dit niet mijn hoofdactiviteit
in het labo. Ik had me wel altijd
geïnteresseerd voor dit probleem,
en was steeds alert gebleven voor
elk spoor dat het Rett onderzoek
in een stroomversnelling kon
brengen.
Een belangrijke aanduiding die
ons in de juiste richting leidde,
kwam eigenlijk bijna bij toeval
aan het licht. Ik was bezig met
een onderzoek van het regulerend
gebied van een bepaald gen, waarvan de functie (aan- en uitschakeling) wordt geregeld door DNA
methylatie. DNA methylatie is
een verandering van één van de
basen van het DNA die kan leiden
tot het tijdelijk of definitief uitschakelen van genen. Op een dag
merkte ik dat dit gen, dat niet op
het X-chromosoom zat, te veel
methylatie vertoonde bij een Rett
patiëntje. Dit werd verder nog bevestigd bij twee andere patiëntjes.
Ik ging hierover praten met
Dr. Zoghbi en met Dr. Ruthie
Amir, die in haar labo op Rett
syndroom aan het werken was.
We kwamen tot het besluit dat het
nu van het grootste belang was
om voorrang te geven aan het
onderzoek van het MECP2 gen in
het Rett syndroom gebied in
Xq28. Waarom MECP2 ? Dit gen
maakt een proteïne aan dat
“Methyl-CpG-binding protein”
wordt genoemd. De functie daarvan was ontdekt bij een aantal
labo’s die onderzoek deden op
DNA methylatie en de invloed
ervan op de regeling van genen.
Men had ontdekt dat het MECP2
proteïne gaat vastzitten op
gemethyleerd DNA, en dat het
een rol speelt bij het uitschakelen
of onderdrukken van de genen die
gemethyleerd zijn. Het MECP2
werkt weliswaar in alle weefsels,
maar het is extra actief in de
hersenen, in het bijzonder tijdens
hun ontwikkeling.
MECP2 heeft twee belangrijke gebieden waarmee het dit doet: het
MBD (“methyl-binding domain”)
en het TRD (“transcription
repression domain”).
Het eerste is belangrijk voor het
binden met het gemethyleerde
DNA, terwijl het tweede de
functie van het gen waaraan het
zich bindt, helpt onderdrukken.
Wanneer MECP2 zich bindt met
het gemethyleerde DNA, recruteert het een repressiecomplex
dat dan helpt om de transcriptie
(functie) van het geassocieerde
gen te onderdrukken.
We zijn dan gaan zoeken naar
mutaties in het MECP2 gen.
Eerst vonden we een paar mutaties in sporadische Rett syndroom
patiënten, vervolgens in een
familie met twee half-zusters.
Hoewel we er van uitgingen dat
de moeder van deze meisjes een
gezonde draagster moest zijn van
die mutatie, konden we dit niet
bevestigen.
Zo kwamen we tot het vermoeden
dat zij de mutatie alleen had in
sommige cellen (de eicellen) van
haar lichaam, en dat we deze
daarom niet konden opsporen in
een bloedstaal.
7
Omdat we eerst wilden zien hoeveel meisjes met het klassieke Rett
syndroom mutaties in MECP2 vertoonden, zijn we een uitgebreide
studie begonnen op meer dan
70 patiënten. We hebben de
bewuste mutaties intussen kunnen
aantonen bij 76% van de sporadische, en bij 75% van de familiale
Rett gevallen (de familiale gevallen
werden onderzocht in samenwerking met het labo van Dr. Uta
Francke in Stanford University).
Een gen kan verschillende soorten
mutaties ondergaan: “missense”
mutaties zijn deze die een aminozuur veranderen in het aangemaakte proteïne, terwijl “nonsense” en “frameshift” mutaties het
proteïne korter maken. Alle soorten mutaties in het Rett syndroom
werden geobserveerd. We ontdekten ook dat een aantal mutaties
meer voorkwamen dan andere,
met name in DNA-basen die extra
gevoelig zijn voor mutaties
(gewoonlijk de volgorde “CG”).
En dat een mutatie die het proteïne korter maakt (“truncating
mutation”), nooit helemaal in het
begin van het gen te vinden is,
terwijl mutaties die een aminozuur
(bouwsteen) van het proteïne veranderen wel eerder in het begin
van het gen voorkomen. Dit suggereerde dat een volledig verlies van
MECP2 zelfs bij meisjes wellicht
niet overleefbaar is, en dat er bij
het Rett syndroom slechts een
onvolledig funktieverlies is van
MECP2. Wij vonden tenslotte ook
een aantal onverwachte dingen:
zo waren er bijvoorbeeld in een
familie met twee achternichten
met het Rett syndroom verschillende mutaties bij de twee meisjes.
Het betreft hier dus een toevallig
voorkomen van een sporadisch
Rett syndroom bij twee meisjes in
dezelfde familie.
We wilden dan verder onderzoeken of er een verschil is in de
klinische kenmerken van meisjes
met “missense” mutaties in
vergelijking met meisjes met
“trunkerende” mutaties.
Samen met Dr. Daniel Glaze,
onze klinische medewerker van
het Rett Center, werd een studie
opgestart waarbij we 13 typische
klinische variabelen (zoals ademhaling, convulsies, “autistisch
gedrag”, handbewegingen, enz.)
en het EKG en EEG vergeleken
met het soort mutatie bij Rett
meisjes. We vonden echter geen
correlatie tussen een opgestelde
ernst-score en het soort mutatie.
Wel merkten we dat “missense”
mutaties met iets meer scoliose
gepaard zouden kunnen gaan, en
“trunkerende” mutaties met iets
meer ademhalingsproblemen en
een lager gehalte aan homovanillinezuur in het cerebrospinaal
vocht. Dit is interessant, maar
moet zeker nog verder nagekeken
worden.
Een ander belangrijk fenomeen
dat we wilden onderzoeken, was
de invloed van X-chromosoom
inactivatie op het fenotype van
het Rett syndroom. X-chromosoom inactivatie is een mechanisme in het vrouwelijke lichaam
(XX) dat compensatie biedt voor
het feit dat zij twee kopijen hebben van genen op het X-chromosoom, terwijl mannen (XY) maar
één kopij hebben. Al heel vroeg
in de ontwikkeling worden de
meeste genen van één van de
twee X-chromosomen uitgeschakeld. Welk X-chromosoom in een
bepaalde cel wordt uitgeschakeld,
wordt volledig beslist door het
toeval (“random inactivation”).
Gewoonlijk is het voor 50% het
ene, en voor 50% het andere.
Dit zorgt dan voor een mozaïekpatroon van cellen met het één of
ander X-chromosoom dat actief is.
Maar wanneer het actieve X-chromosoom een gen met een mutatie
bevat, bestaat de kans dat deze
cellen niet overleven gedurende
de ontwikkeling. De andere cellen
nemen dan over, en men krijgt
een “skewing” of “non-random”
patroon in het voordeel van het
X-chromosoom met het normale
gen. Het is theoretisch te verwachten dat iets dergelijks
gebeurt met MECP2 mutaties.
Hoewel X-inactivatie al bestudeerd was vóór het ontdekken van
MECP2 als het gen voor Rett syndroom, waren de resultaten hiervan niet altijd vergelijkbaar tussen
de verschillende labo’s. We vonden het daarom belangrijk om dit
te bestuderen bij meisjes waarvan
we de mutatie kenden.
Bij 34 meisjes waar het mogelijk
was om dit te onderzoeken,
vonden we dat het X-chromosoom
inactivatie patroon in 91% van de
gevallen “random” was. Het bleek
“non-random” bij gezonde draagsters, milde gevallen of meisjes
met een zeer ernstige (vroeg
“trunkerende”) mutatie en
klassiek Rett syndroom.
De conclusie hiervan luidt dat een
“non-random”patroon bescherming biedt tegen de ernst van de
MECP2 mutatie.
In het labo van Dr. Adrian Bird in
Edinburgh was al eerder een
proefdier (muis) met een ernstige
mutatie in Mecp2 gemaakt.
Om technische redenen komt in
een bepaald stadium van het
maken van zo’n model een fase
voor met een mozaïekpatroon,
waarbij sommige cellen de mutatie vertonen terwijl andere een
functioneel gen hebben. De onderzoekers stelden vast dat de
mutatie die het Mecp2 volledig
uitschakelt, in dit stadium lethaal
(= dodelijk) is. Aangezien meisjes
met MECP2 mutaties ook een
mozaïekpatroon van normale
cellen en gemuteerde cellen vertonen, lijkt dit op het eerste gezicht vreemd. Het ondersteunt
evenwel de hypothese dat MECP2
mutaties bij het Rett syndroom
een partieel, en niet een volledig
functieverlies veroorzaken.
:
T
H
C T
A
D
AAN P2-TES NSEN,
MEC MECP2-TETSETRWECEHT INGEN
Bij wijze van conclusie denken we
dat, -vermits MECP2 mutaties
voorkomen in 76% van de Rett
meisjes-, dit waarschijnlijk het
enige gen is dat het Rett syndroom veroorzaakt. Bijna 80% van
de mutaties komen voor in zogenaamde CpG “hotspots”, gebieden in een gen die extra gevoelig
zijn voor veranderingen in het
DNA. Het fenotypisch spectrum
van het Rett syndroom lijkt breder
dan oorspronkelijk gedacht:
van milde mentale retardatie bij
meisjes tot ernstige encephalopathie bij jongens. De meeste
meisjes met het klassieke Rett
syndroom vertonen “random”
X-chromosoom inactivatie, en het
Rett syndroom wordt veroorzaakt
door partieel funktieverlies van
MECP2. Wanneer MECP2 zich
niet volledig bindt, of wanneer
het complex dat het geassocieerde
gen onderdrukt niet goed samengesteld wordt, leidt dit tot een
partieel verlies van onderdrukking
van genen. We gaan nu verder onderzoeken of het Rett syndroom
veroorzaakt wordt door overactieve genen in het centraal zenuwstelsel en de rest van het lichaam,
en – zo ja – welke genen dit zijn,
en waar en hoe zij werken.
In de nabije toekomst kan de ontdekking van het MECP2 gen hulp
bieden aan mensen die graag willen weten welke mutatie hun
dochter heeft. Voor de families
waar een mutatie gevonden
wordt, is het mogelijk om de
draagsters op te sporen en eventueel een prenatale diagnose uit
te voeren bij een volgende
zwangerschap.
Voor de meeste families is het
risico op een tweede Rett kind
bijzonder klein (ongeveer 1‰).
LL
R
N
E EE AARVOO E INSTE
I
D
D
T
AIR
ERS
OUD KUNNEN IVERSIT LAND. OMTREN
UN
ET N HIER VEN.
E
H
S
N
R
VA AL HE GEN GE
IVE
D
N
I
TS Z ICHTIN
R
A
S
L
HUI
E IN
HUN NODIG
DE
Families waar het duidelijk is dat
een moeder draagster is, lopen
50% risico om de mutatie door te
geven aan de kinderen. Jongens
met die mutatie overleven waarschijnlijk de geboorte niet.
In zeldzame gevallen kunnen
jongetjes echter wel overleven.
Ze zullen dan waarschijnlijk heel
erg aangetast zijn, en maken veel
kans om jong te overlijden.
In deze families kan men verwachten dat meisjes die de mutatie overerven, het Rett syndroom
zullen hebben. Als zij zelf een
gunstig X-chromosoom inaktivatiepatroon hebben (wat zeldzamer
is), kan de ernst daarvan minder
zijn Ze kunnen zelfs gezonde
draagsters worden, maar dit is
niet te voorspellen. Het is zeer
onwaarschijnlijk dat een gezonde
broer of vader van een Rett meisje
een mutatie heeft in MECP2.
Een zuster van een meisje met
Rett syndroom kan wel een
gezonde draagster zijn.
Het is altijd mogelijk dat de vader
of de moeder van een Rett meisje
dra(a)g(st)er is van een mutatie in
enkel de zaad- of eicellen, wat
waarschijnlijk het geval is bij de
moeder van de halfzusters
(zie hoger). Dit kan niet ontdekt
worden door een bloedonderzoek
van de ouders.
Bij families die zich willen laten
testen is het aangewezen om
eerst het Rett meisje te testen,
en pas dan de andere familieleden
(moeder en zusters).
Omdat in uitzonderlijke gevallen
de ouders van een Rett meisje
alleen drager kunnen zijn in hun
ei- of zaadcellen, is het raadzaam
om bij hen die nog een kindje
willen, een prenatale diagnose uit
te voeren via een vruchtwaterpunctie of een vlokkentest.
Dit is enkel mogelijk wanneer de
mutatie in het meisje met Rett
syndroom gekend is. Het is erg
onwaarschijnlijk dat een zuster,
die geen draagster is in haar
bloed, wel draagster zou zijn in
haar eicellen. Voor haar is prenatale diagnose dus niet nodig.
Wij doen nu verder onderzoek
naar de functie van MECP2, en
we gaan na of en hoe informatie
hieromtrent in de toekomst kan
leiden naar mogelijke, nieuwe en
betere behandelingen. Verder willen we nakijken of vergelijkbare
aandoeningen (bijvoorbeeld autisme) kunnen veroorzaakt worden
door een vergelijkbaar mechanisme of gen. We gaan ook verder
bestuderen waarom mutaties in
een belangrijk en universeel gen
zo’n typisch klinisch beeld kan
veroorzaken.
We hopen dat al dit werk uiteindelijk kan leiden tot een betere
toekomst voor de Rett meisjes en
hun families.
9
Samenvatting van de lezing
van Dr. Igna Van den Veyver
op het Wereld Rettcongres
in Karuizawa, Japan (27 juli 2000)
Sinds de ontdekking dat een
reeks mutaties in het MECP2
gen Rett syndroom (en ook
mildere of ernstigere
symptomen dan het Rett syndroom) kunnen veroorzaken,
kwamen meer vragen op.
De onderzoekers zijn vooral
bezig met volgende vragen:
beïnvloedt de plaats van de
MECP2 mutatie (in het
methylbindend gebied,
transcriptie gebied, c-einde
van het eiwit) het uiteindelijke klinisch beeld
(=fenotype)?
Een keure van Rett researchers,
uit de hele wereld samengekomen in Japan, met o.m.
Dr. Bengt Hagberg
(beneden, centraal)
Dr. Igna Van den Veyver
(boven, vierde van rechts)
beïnvloedt de aard van de
mutatie (“truncating”,
”missense”) het klinisch
beeld?
wat is de betekenis van de
X-chromosoom inactivatie?
welke andere factoren
(genetische of omgevingsfactoren) beïnvloeden het
fenotype?
MET DANK AAN DR. IGNA VAN DEN VEYVER
Op deze vragen een
antwoord vinden zal niet
eenvoudig zijn. Eén en
dezelfde mutatie kan erg
verschillende fenotypen of
klinische beelden veroorzaken zoals klassiek Rett
syndroom, variant Rett
syndroom of Rett syndroom
bij jongens.
4
kennen. Ook de andere
factoren die het fenotype
kunnen beïnvloeden, zoals
beïnvloedende genen op
andere loci (=plaatsen op het
chromosoom), of verschillen
in de MECP2 afhankelijkheid
van verschillende weefsels
(bvb. de hersenen), moeten
we beter begrijpen.
De effecten van de aard van
de mutatie ( “missense” of
“truncating”) of de plaats van
de mutatie (bvb het methylbindend gebied of het transcriptierepressie gebied) zijn
ook nog niet duidelijk.
Onze eigen studie van de
fenotype-genotype vergelijking (=klinisch beeld tegenover de vastgestelde gen
afwijking) toonde geen verschil in ernst van aantasting
tussen patiënten met een
“truncating” mutatie en deze
met een “missense” mutatie,
hoewel de eerste groep meer
ademhalingsafwijkingen
telde. Andere studies van
fenotype-genotype vergelijkingen komen echter tot
andere besluiten: sommigen
vinden geen verschil in de
ernst van het klinisch beeld
tussen “truncating” en
“missense” mutaties.
Nog andere vinden dan weer
dat één van de twee groepen
een erger klinisch beeld
geeft, of omgekeerd.
Een moeilijkheid bij de
beoordeling van deze verschillende resultaten is dat
de research groepen bij het
opnemen van Rett patiënten
in hun studies licht verschillende diagnostische criteria
gebruikten.
Dit roept de vraag op of er
geen nood is aan een nauwkeurig onderzoek van de subgroepen van Rett meisjes
(bvb. deze met behouden
spraak) of naar bepaalde
aspecten van het fenotype
(zoals de gestoorde ademhalingsfunctie).
Een uitgebreide groepsstudie van Rett meisjes met
dezelfde mutatie kan inzicht
brengen in deze problemen.
Ik meen te kunnen stellen dat
men nog niet in staat is accurate fenotype-genotype correlatie studies uit te voeren.
We moeten eerst beter de
werking van MECP2 leren
Welke andere fenotypen
worden door deze MECP2
mutaties veroorzaakt?
Wat is het genetisch defect
bij de 20% Rett meisjes die
geen MECP2 mutaties hebben? (Grote gedeelten van
MECP2 werden nog niet op
mutaties “gescand” zodat het
goed mogelijk is dat defecten
in dit gen deze andere gevallen verklaren). Zijn de niet
coderende gedeelten van het
gen belangrijk of zijn er andere genen?
Welke genen worden door
MECP2 mutaties aangetast en
wat is hun belang voor de
hersenontwikkeling?
Nieuwe technologieën (cDNA
microarrays) zullen zowel
stalen afkomstig van patiënten als van de verschillende
mutante MECP2 muismodellen (die nu gevormd worden)
helpen onderzoeken.
Dit moet de onderzoekers
toelaten de genen aan te
duiden die door de MECP2
werking en afwezigheid van
werking beïnvloed worden.
Enkel met de antwoorden op
deze en andere vragen zal
het mogelijk zijn, klinisch
belangrijke genotype-fenotype vergelijkingsstudies
uit te voeren.
5
In bepaalde gevallen kan
deze variatie uitgelegd
worden door een verschillend
X-chromosoom inactivatie
patroon (XCI), d.w.z. in plaats
van bijvoorbeeld “toevallig”
te zijn kan het patroon gunstig beïnvloed zijn (waarbij
het chromosoom met het
mutante “zieke” gen uitgeschakeld is in de meeste cellen). Anderzijds kan in andere gevallen het chromosoom
met het mutante MECP2 gen
geactiveerd zijn in de meeste
cellen, wat dan weer aanleiding geeft tot een veel
erger ziektebeeld (fenotype).
X-inactivatie patronen verklaren echter niet alles, want er
zijn bepaalde situaties waarbij dezelfde mutatie zowel
met “toevallige” X-chromosoom inactivatie als met
“scheefgetrokken”(=gunstig
beïnvloede) X-chromosoom
inactivatie toch dezelfde
ziektebeelden gaven.
Researchprojecten die nu
onze aandacht verdienen
zijn de volgende:
(
DE ONTWIKKELING
VA N E E N R S M U I S M O D E L
Door het bestuderen van de genmutaties bij patiënten met het
complex geheel van gedrags- en neurologische symptomen die
met het Rett syndroom gepaard gaan, heeft Howard Hughes
Medical Institute onderzoekster Huda Zoghbi met haar collega’s
van het Baylor College of Medicine een muismodel ontworpen
dat getrouw de ziekte samenvat, inclusief het zo typerende
handenwringende gedrag.
De ontwikkeling van de muis, waarover bericht werd in het
julinummer van het tijdschrift Neuron, zorgt voor een
springplank in de studie van het Rett syndroom, de aandoening
die geldt als de belangrijkste oorzaak van mentale achterstand
bij meisjes.
HUDA ZOGHBI
4
Deze aandoening, die in de jaren
‘80 voor het eerst als een syndroom werd herkend, treft één
op de 10 à 15 duizend meisjes.
Ze is bijzonder erg voor de gezinnen omdat de getroffen meisjes
bij de geboorte volstrekt gezond
lijken en tijdens de allereerste
maanden van hun leven doorheen de normale ontwikkelingsmijlpalen komen. Wanneer ze
daarna de leeftijd van de eerste
stapjes bereiken, doet zich een
plotse en dramatische achteruitgang van de fysieke en mentale
vermogens voor, vergezeld
door het begin van aanvallen,
onregelmatige ademhaling, een
onbeholpen gang en het handenwringen. “Ik ken geen andere
neurologische aandoening die
zo’n specifiek stereotiep gedrag
geeft: dit handenwringen dat
deze meisjes zo goed als de hele
tijd dat ze wakker zijn, uitvoeren”,
aldus Zoghbi. “Met dit muismodel kunnen we nu vragen
‘Waarom is dat zo?’”.
Zoghbi bestudeert het Rett
syndroom sinds het midden van
de jaren ‘80, toen ze deze patiënten voor het eerst ontmoette als
beursstudente neurologie.
Ze besloot op zoek te gaan naar
het gen dat verantwoordelijk is
voor de aandoening. Ze ging
ervan uit dat het zich op het
X-chromosoom -het vrouwelijk
geslachtshormoon- moest bevinden, en dat het van wezenlijk
belang moest zijn omdat er geen
jongens met het syndroom gerapporteerd waren. (Aangezien jongens slechts één X-chromosoom
hebben, zouden de mutaties die
het gen uitschakelen, in een
embryonale fase dodelijk zijn.)
Meisjes hebben twee kopieën van
het X-chromosoom, maar in elke
cel is slechts één van de twee
D E O N T W I K K E L I N G VA N EEN RS MUISMODEL
kopieën actief. De wetenschappers leidden daaruit af dat,
indien er maar voldoende cellen
“normaal” waren, deze het gemuteerde gen konden compenseren.
Na 14 jaren van research ontdekte een onderzoeker uit Zoghbi’s
labo dat bij de Rett meisjes die
ze bestudeerde, een gen, MECP2
genaamd, gemuteerd was. Eerder
onderzoek suggereerde dat het
MeCP2 proteïne ervoor verantwoordelijk was te verzekeren dat
de genen die de cel met een
moleculair label gemerkt had,
-men noemt dit een methylgroep-,
tot zwijgen gebracht werden.
De MeCP2 proteïne klampt zich
vast op deze methylgroepen en
voorkomt dat ze in proteïne vertaald worden.
Hoe MeCP2’s moleculaire rol
vertaalt in een neurologische
aandoening is nog steeds niet
duidelijk. Sinds een diagnostische test voor de genmutatie
ontwikkeld werd, is er wel een
stroom aan nieuwe informatie
over de prevalentie van de ziekte
op gang gekomen. Deze informatie laat zien dat mutaties in het
MECP2 gen een brede variëteit
aan vormen kan aannemen.
“We hebben nu weet van gevallen
van klassiek autisme en schizofrenie die veroorzaakt zijn door
mutaties in dit gen”, zegt Zoghbi.
“Het klinisch spectrum is zo
breed dat we de ware prevalentie
van deze mutatie niet kennen.”
Ze schat dat de mutatie wel eens
dubbel zoveel zou kunnen voorkomen als tegenwoordig wordt
aangenomen, met misschien één
getroffene op 10.000 kinderen.
Tot dusver is duidelijk dat het
MECP2 gen, dat zich bij mens en
muis op het uiteinde van de
lange arm van het X-chromosoom bevindt, een vitale rol
speelt bij het afstemmen van het
zich ontwikkelende zenuwstelsel
tijdens een cruciale fase wanneer
de kinderen leren recht zitten en
lopen en een taal beginnen te
verwerven, aldus Zoghbi.
Om de moleculaire details van
wat fout loopt te kunnen begrijpen, dienden wetenschappers
eerst een muismodel van de
aandoening te creëren. De eerste
poging daartoe, waarbij het
MECP2 gen compleet uitgewist
was, resulteerde in ernstige ziekte en vroegtijdig afsterven.
Zoghbi en haar collega’s probeerden dan een model te ontwikkelen dat de voortgang van
de menselijke aandoening
getrouwer nabootste. Daarom
bestudeerden ze de verschillende mutaties die in patiënten
aangetroffen waren om een
mutant-muis te ontwerpen die
een gedeeltelijk functioneel
proteïne produceert. Het resultaat was een muis die vele
aspecten nabootst van de bij de
mens waargenomen aandoening.
Aan de hand van het muismodel
zullen de wetenschappers nagaan hoe het MeCP2 proteïne de
hersenfunctie aantast in een
cruciale ontwikkelingsfase.
“Het tweede deel van het verhaal
gaat er werkelijk om, te ontdekken wat dit proteïne in de hersenen uitricht,” zegt Zoghbi.
“Het zou kunnen dat de hersenen in een bepaalde ontwikkelingsfase plots de functie van dit
proteïne vereisen. Bij de mens is
al van bij de geboorte heel wat
van de grove bedrading klaar.
De kindertijd is een kritieke
periode waarbij levenservaringen
de synaptische functie verfijnen
en de synapsen versterken.
Ervaringen stemmen de hersenen
fijner af. Misschien vereisen
complexere taken de input van
dit proteïne, en wordt het verlies
ervan dan cruciaal. Er gaan
dingen kapot en mensen gaan
erop achteruit. Misschien zijn
sleutelgenen die op bepaalde
momenten belangrijk zijn, niet op
hun plaats gebracht. We kennen
het mechanisme niet, maar het
feit dat we dit muismodel hebben, zal ons toelaten deze vragen
te stellen.”
Zoghbi is hoopvol dat de studie
van het muismodel ook gevolgen
zal hebben voor de behandeling
van patiënten met Rett syndroom.
“In het voortschrijdende ontwikkelingsproces kan hetgeen we
meemaken -onze ervaringen- ook
de wijze waarop de hersenen
reageren, veranderen. Dat kan
een verklaring zijn voor de individuele verschillen in de ernst van
de aandoening,” zegt ze. “Het is
mogelijk dat de verrijking van de
omgeving of het blootgesteld
worden aan bepaalde prikkels de
getroffen kinderen meer mijlpalen geeft. Ik kan me voorstellen
dat we, via het bestuderen van de
muizen, wegen vinden naar gedragsmatige of farmacologische
benaderingen die op zijn minst
symptomatische verlichting
brengen.”
Pam Francis
(vertaling Johan Delaere)
5
Rett syndroom
De Rosetta steen onder de
Rett syndroom (RS) is een neurologische kinderaandoening die heel lang verbannen werd naar het rijk
van obscure artikels en de bijzondere aandacht van betrokken ouders. De jongste tijd ziet het er echter
naar uit dat deze ziekte in het neurologisch onderzoek meer en meer op de voorgrond treedt. Deze
gedaanteverwisseling van medische rariteit naar het middelpunt van enthousiaste research weerspiegelt
de opwindende ontdekking van genetische overeenkomsten tussen RS en uiteenlopende stoornissen
zoals autisme en Alzheimer. Indien deze beloftevolle vooruitzichten standhouden, dan zal RS niet langer
een onbeduidend medisch probleem zijn. Integendeel: RS zou wel eens een medische Rosetta steen
kunnen worden door het vertalen van een kluwen van genetisch en biochemisch materiaal tot een waar
inzicht in een aantal ernstige neurologische aandoeningen.
De oude steen, in
1799 ontdekt in het
gebied van de
Nijldelta, vertoont
inscripties in
verschillende talen,
waaronder Griekse
lettertekens en
Egyptische
hiëroglyfen. Door te vergelijken hoe dezelfde
boodschappen in verschillende talen geschreven
werden, lukte het een Frans onderzoeker in 1822
de hiëroglyfen te ontcijferen. Deze monumentale
doorbraak in het begrijpen van een belangrijke
periode uit de oude geschiedenis was mogelijk
doordat de Rosetta steen de overeenkomsten liet
zien tussen gekende en ongekende talen. Op
gelijkaardige wijze zijn medische vorsers nu de
mysteries van bepaalde hersenstoornissen aan
het ontcijferen door ze te vergelijken met RS.
gebonden zit en maakt de gelijktijdige toegang tot
vele genen mogelijk).
Chromatine ziekten krijgen toenemende aandacht
door van hun directe verband met een waaier van
stoornissen, gaande van mentale ziekte tot
kanker. En RS staat in het brandpunt van de
groeiende belangstelling over chromatine ziekten.
Door het wegpellen van de lagen van moleculaire
mysteries rond RS, ontdekken de onderzoekers
gegevens die hen kunnen helpen om andere
neurologische aandoeningen te behandelen. Zo
wordt nu een geneesmiddel gezocht voor
bloedkanker (promyelocytische leukemie),
gebaseerd op het inzicht in chromatine ziekten.
RS lijkt een klassiek voorbeeld te zijn van een
“chromatine aandoening”, dat is de algemene
term voor een specifieke mutatie die in de cellen
het vermogen om de activiteiten van
verschillende genen te controleren, verlamt.
In 1954 stelde Dr. Rett, een Weense arts, dit
syndroom eerst vast bij twee meisjes die met hun
moeder in zijn wachtkamer zaten. Hij merkte op
dat deze kinderen dezelfde repetitieve
handwasbewegingen maakten. Nieuwsgierig
vergeleek hij hun klinische en ontwikkelingsgeschiedenis en ontdekte dat ze gelijkaardig
waren. Dr. Rett besprak dit met zijn verpleegster
en vernam dat hij nog zes andere meisjes in zijn
praktijk had met een vergelijkbaar gedrag. Hij
was ervan overtuigd dat al deze meisjes aan
dezelfde ziekte leden. Nog niet tevreden met het
bestuderen van zijn eigen patiënten, maakte Dr.
Rett een film van deze meisjes en ging toen
Europa doorkruisen op zoek naar andere kinderen
met deze symptomen.
Chromatine is de “stockage”-vorm van DNA in de
kern van een cel. Deze sterk gecomprimeerde
vorm van DNA houdt de enorme strengen van
chromosomen dicht opeengepakt, zonder evenwel
de toegankelijkheid en de activatie van specifieke
genen te verhinderen zodra de cel ze nodig heeft
om de hun toegewezen taken te verrichten.
4
In chromatine zitten de lange DNA-ketens waaruit
de chromosomen gevormd zijn, gewikkeld rond
proteïnen, histonen genaamd. Zulks beperkt de
ruimte die DNA inneemt, terwijl de genen toch
beschikbaar blijven voor hun werk in de cel. Men
kan het vergelijken met een draad van zes meter,
rond een spoel gewikkeld: daardoor wordt de
ruimte die de draad inneemt sterk gereduceerd,
maar deze laatste blijft toch beschikbaar voor het
naaien of verstellen van kleren (in het geval van
histonen echter zit het DNA rond een reeks van
histonen in plaats van rond één enkele; dit
verhindert dat het rond een enkele spoel
DE LANGE, KRONKELENDE WEG VAN RS
Het is duidelijk dat RS een lange weg heeft
afgelegd sinds de dag dat Dr. Andreas Rett voor
het eerst besefte dat hij een aantal heel speciale
patiënten had.
In Zweden hadden intussen een aantal jonge
vrouwelijke patiënten met gelijkaardige
symptomen in 1960 de aandacht getrokken van
hun arts, Dr. Bengt Hagberg. Deze laatste
verzamelde hun gegevens en legde ze opzij met
de bedoeling erop terug te komen zodra hij meer
tijd had om dit vreemde fenomeen te bestuderen.
In 1966 publiceerde Dr. Rett zijn bevindingen in
diverse Duitse medische tijdschriften. Maar
moordnys tteR
neurologische aandoeningen
hoewel deze in dat deel van de wereld goed
bekend waren, behoorden ze niet tot de klassieke
medische literatuur in de rest van de wereld.
Zelfs nadat Dr. Rett in 1977 een Engelstalige
beschrijving van de ziekte publiceerde, bleef RS
verstoken van medische belangstelling. Het
ontbrak de pre-internetwereld toen nog aan de
snelwegen van elektronische informatie die wij in
de 21ste eeuw zo vanzelfsprekend zijn gaan
vinden.
In 1983 bereikte een artikel over RS dan toch de
hele medische wereld. Het verscheen in het
Engelstalige Annals of Neurology en was van de
hand van niemand minder dan Dr. Hagberg en
zijn collega’s. Eindelijk bracht hun rapport RS
onder internationale aandacht en kregen vele
andere onderzoekers er lucht van. Het artikel
betekende een doorbraak in het doorspelen van
details van de ziekte naar een wereldwijd publiek.
De auteurs eerden de pionier-vorser door de
ziekte de naam “Rett syndroom” te geven.
Naarmate onderzoekers de mysteries rond RS
verder ontsluierden, verzekerde een verhoogde
researchfinanciering de continuïteit van het werk.
Een team van wetenschappers van de Baylor
University (Houston, Texas) en van de Stanford
University (Palo Alto, Californië) sloofde zich in
labo’s en ziekenhuizen uit om de oorzaak van RS
te lokaliseren. Een belangrijke doorbraak kwam er
in 1999, toen een onderzoeksassistente van
Baylor, Ruthie Amir, MECP2 ontdekte: het gen
dat, eenmaal gemuteerd, RS veroorzaakt. De
ontdekking van het gen, gelokaliseerd op de
Xq28 plaats van het X-chromosoom, was een
triomf voor het Baylor team onder leiding van Dr.
Huda Y. Zoghbi, professor in de departementen
pediatrie, neurologie, neurologisch onderzoek en
moleculaire menselijke genetica aan het Howard
Hughes Medical Institute (Dr. Zoghbi’s
betrokkenheid in verschillende departementen
weerspiegelt de noodzaak tot kennis van diverse
specialismen voor het ontsluieren van de
mysteries van RS).
De ontdekking dat MECP2 zich op het Xchromosoom bevindt, bewees dat RS een Xgelieerde ziekte is. En omdat slechts een van de
twee X-chromosomen de mutatie moet hebben
om de ziekte te veroorzaken, is er ook sprake van
een dominante ziekte. Het feit dat RS een Xgelieerde dominante ziekte is, helpt ook verklaren
waarom ze doorgaans enkel bij meisjes
aangetroffen wordt.
Normale mannen en vrouwen hebben 23 paren
chromosomen. Eén lid van elk paar is afkomstig
van de moeder, het andere van de vader. Zo kan
een baby een gen voor blauwe ogen erven van de
moeder en een gen voor bruine ogen van de
vader. Of misschien erft het twee genen voor
bruine ogen. De beide chromosomen die de
zogenaamde geslachtschromosomen uitmaken,
worden eveneens geërfd van individuele ouders.
Het zijn de X- en de Y-chromosomen. Meisjes
erven twee X-chromosomen, jongens één X- en
één Y-chromosoom. Het X-chromosoom is groot
en bevat veel genen. Het Y-chromosoom is kort
en gedrongen en is drager van de genen die
nodig zijn om een foetus in ontwikkeling af te
leiden van het pad richting “meisje” naar het pad
richting “jongen”.
Beide X-chromosomen neigen ertoe actief te zijn.
Dat zou dodelijk kunnen zijn voor meisjes,
aangezien een verdubbeling van de genactiviteit
zo goed als zeker het vermogen van de cel om
een normaal leven te leiden, zou verstoren. Om
dat te voorkomen, schakelt elk van de cellen van
het lichaam een van de X-chromosomen uit. Welk
X-chromosoom in elke cel geïnactiveerd wordt, is
doorgaans een willekeurig proces. Volgens de
wetten van de waarschijnlijkheid zal het Xchromosoom met de MECP2-mutatie in de helft
van de cellen aangeschakeld worden. Maar er
zullen voldoende X-chromosomen met de mutatie
geactiveerd moeten worden om de symptomen
van RS te veroorzaken. (Indien, bij toeval, een
grote meerderheid van de cellen enkel het
normale X-chromosoom tot expressie brengen,
dan vertoont het meisje slechts milde symptomen
of helemaal geen.)
Mutaties in MECP2 zijn bijna altijd sporadisch,
d.w.z. dat ze spontaan voorkomen eerder dan
door overerving. Dit betekent dat ouders zelden
de ziekte doorgeven aan hun kinderen. En
wanneer een kind de mutatie erft, dan zal de
jongen normaal geen RS krijgen. Dat komt omdat
de vader het niet kan doorgeven. Opdat de foetus
een jongen zou worden, moet de vader een Ychromosoom doorgeven, geen X-chromosoom.
Aangezien het MECP2 gen enkel op het Xchromosoom gelokaliseerd is, ontwijkt de jongen
RS omwille van zijn XY. Een andere reden
waarom slechts weinig jongens gediagnosticeerd
worden met RS, is dat de meeste pediaters er bij
een mannelijke baby met ademhalingsproblemen
en een ernstige encefalopathie (met abnormaal
kleine hersenomvang) niet aan denken hem te
testen op mutaties in MECP2.
Een uitzondering op de XY-regel dat jongens geen
RS krijgen, vindt plaats bij het Klinefelter
syndroom. Bij deze ziekte zijn jongens XXY, d.w.z.
dat ze een extra X-chromosoom hebben; indien
5
Rett syndroom
De Rosetta steen onder de
één van deze X-chromosomen de MECP2-mutatie
vertoont, kan RS voorkomen. (Naast andere
symptomen, is bij jongens met het Klinefelter
syndroom de ontwikkeling van de geslachtsorganen verstoord.)
RS is geclassificeerd als een ontwikkelingsstoornis: het veroorzaakt geen degeneratie van de
hersenen. Wat het wel doet, is de rijping van
specifieke gebieden van de hersenen aantasten.
De rol van MECP2 bestaat erin, bepaalde genen
stil te leggen. Bij RS is het MECP2-gen niet in
staat zijn taak uit te voeren, waardoor die genen
hun activiteit voortzetten als overijverige
elektriciens die het bedradingsplan voor het
nieuwe huis niet kennen. In plaats van een
netwerk van zorgvuldig geplaatste draden en
schakelaars te installeren, creëren deze neuronenelektriciens een warboel van draden met
kortsluitingen en doorgebrande zekeringen tot
gevolg.
De gebieden in de hersenen die bij RS verstoord
worden, zijn de frontale, motorische en temporale
hersenschors, de hersenstam, de basale
voorhersenen en de basale gangliën die vele
basisfuncties – zoals de beweging – controleren.
Ook in de late kindsheid zijn ze van cruciaal
belang voor de normale ontwikkeling van de
hersenschors of het hogere hersencentrum. In die
fase verwoest RS centra die zowel beweging als
emotie controleren.
Met een frequentie van één op de 10.000
vrouwelijke geboorten, staat RS tegenwoordig
bekend als een van de belangrijkste oorzaken van
mentale retardatie bij vrouwen. Het wekt dan ook
geen verwondering dat onderzoekers recent tot de
vaststelling kwamen dat het actieve MECP2 –
hoewel in heel het lichaam aanwezig – bijzonder
overvloedig in de hersenen voorkomt. Studies met
muizen geven bovendien sterke aanwijzingen dat
de hersenen bij uitstek de plaats van actie zijn
voor MECP2. De erg
deficiënte neurologische
ontwikkeling bij RS,
komt voort uit de
verstoring van het
obscure en subtiele
mechanisme waarmee
het normale MECP2proteïne werkt. Deze
verstoring is eveneens
een klassiek voorbeeld
van een chromatine
ziekte.
6
CHROMATINE ZIEKTEN
Bij chromatine ziekten faalt de cel in de controle
over de timing van de activiteit van bepaalde
chromatine-genen gedurende groei en
ontwikkeling. Deze controle is een doorslaggevende opdracht: vele genen die nodig zijn voor
de juiste groei, de ontwikkeling en het
functioneren van het lichaam, mogen gewoonlijk
slechts op gestelde tijden actief zijn, vaak in een
welbepaalde volgorde. (Stel je voor dat je vingers
zich ontwikkelen vooraleer de hand ontwikkeld
is.)
In hun dicht opeengepakte chromatineconfiguratie, beschikken cellen over een set van
precieze gereedschappen voor het activeren en
stilleggen van genen. In het verloop van een celdag landen diverse soorten moleculen op het
DNA met de bedoeling specifieke genen te
activeren of stil te leggen. Zo hechten zich,
bijvoorbeeld, een aantal proteïnen aan het DNA
in een reactie op prikkels aan de oppervlakte van
de cel (zoals hormonen); andere proteïnen zijn
enzymen die het DNA naar het RNA transcriberen
(transcriberen is het herschrijven in een andere
genetische “taal”; RNA is de gedecodeerde vorm
van het gen die de cel gebruikt om proteïnen aan
te maken. Het proces van RNA-vorming uit DNA
heet transcriptie).
Een andere wijze waarop de cel de
gentranscriptie controleert, wordt “gene silencing”
(het stilleggen van een gen) genoemd. Bepaalde
genen worden stilgelegd door het dragen van een
moleculaire hoed, een methylgroep genoemd
(CH3). Dit zogenaamde gemethyleerde DNA trekt
een proteïne aan dat methyl-CpG bindend
proteïne genoemd wordt. Het proces gaat verder
doordat het bindende proteïne weer een andere
molecule aantrekt, bijvoorbeeld histone
deacetylase (HDAC). En het is uiteindelijk dit
HDAC dat het gen stillegt. Het kan een heleboel
moleculair werk zijn om gewoon een gen het
zwijgen op te leggen,
maar het is
noodzakelijk. De cel
moet zeer
behoedzaam zijn bij
het aan- en
uitschakelen van
genen; de
mechanismen, die
lijken op zeer
gevoelige schakelaars,
zouden anders voor
grote vernielingen
kunnen zorgen, in het
bijzonder bij het kind
moordnys tteR
neurologische aandoeningen
in ontwikkeling, wiens organische systemen
langzaam vorm beginnen aan te nemen.
cellen waar een volledig functionerend DNMT3B
proteïne ontbreekt.
Het methyl-CpG bindend proteïne komt voor in
drie variaties, waarvan één MECP2 genoemd
wordt. Het gen dat met andere woorden de
genetische code van een van de cruciale methylCpG bindende proteïnen bepaalt, is hetzelfde gen
dat bij RS onklaar geraakt is. De RS gen-mutatie
komt gewoonlijk voor in een van de twee secties
van het MECP2-proteïne. Een mutatie in het
methyl bindend domein (MBD) van het proteïne
verhindert MeCP2 om zich te hechten aan het
gemethyleerde DNA. Wanneer de mutatie
voorkomt in het transcriptionele repressiedomein
(TRD), dan zal het proteïne niet in staat zijn om
de andere proteïnes aan te trekken die met
MeCP2 samenwerken om het gen stil te leggen.
De verreikende invloeden van een ontbrekende
silencing van het chromatine-gen zou zelfs nog
ruimere implicaties kunnen hebben dan deze
ziekten laten blijken. Het verstoren van
neuronenverbindingen in diverse gebieden van de
zich ontwikkelende hersenen kunnen een waaier
van vernietigende effecten hebben. Zo kan
autisme bijvoorbeeld veroorzaakt worden door
een verlies van proteïnen die het chromatine gen
stilleggen. En het bewijsmateriaal strekt zich
verder uit nu onderzoekers peilen naar de
mogelijke neurologische voorbeelden van
chromatine ziekten.
Sinds de ontdekking in 1999 van het verband
tussen de MeCP2-mutatie en RS, zijn mildere
vormen gerapporteerd van X-gelieerde mentale
retardatie (XMR) bij jongens, veroorzaakt door
dezelfde mutatie. Hoewel de aangetroffen schade
bij XMR relatief klein is, volstaat ze om de
hersenfunctie aan te tasten. Dit wijst erop dat de
reikwijdte van de MECP2-mutatie RS overstijgt.
Nog intrigerender is het feit dat het bereik van
chromatine ziekten als geheel RS en XMR
overstijgt. Het belang van DNA methylatie en het
verstoren van het stilleggingsmechanisme van het
gen op basis van methylatie ligt aan de basis van
een waaier van ziekten. Zo werd bijvoorbeeld de
mutatie van het DNMT3B-gen, verantwoordelijk
voor het gemethyleerd houden van bepaalde
genen, initieel opgemerkt bij patiënten met het
ICF syndroom. Deze zeldzame autosomale (niet
geslachtschromosomale) aandoening is recessief.
Dat wil zeggen dat de mutatie moet verschijnen
op beide via de ouders overgeërfde kopieën van
het genenpaar om de ziekte te kunnen
veroorzaken. De ziekte zelf wordt
gekarakteriseerd door immunodeficiëntie (I), een
onstabiel functioneren van een deel van de
chromosomen 1, 9 en 16 – de pericentromerische heterochromatine (C) genaamd – en
faciale anomalieën (F).
Bij patiënten met ICF is de DNA methylatie sterk
gereduceerd en is de chromatine niet zo compact
als bij mensen die deze mutatie niet hebben.
Meer recente research toonde aan dat de mutatie
bij patiënten met een gebrekkig functionerend
DNMT3B-gen een overactiviteit van het SYBL1gen toeliet. Nu blijkt dat bepaalde autosomale
genen kunnen ontsnappen aan de normale
onderdrukking van hun transcriptie (silencing) in
Onderzoekers blijven ten slotte belangrijke
vooruitgang maken in de richting van het
begrijpen van RS en van het bedenken van
preventiestrategieën. Zo hebben researchers in
Schotland, Boston en Houston een mannelijk
muismodel voor RS ontwikkeld. Deze muizen, die
ofwel een defect ofwel helemaal geen MECP2gen hebben op het X-chromosoom, ontwikkelen
binnen de vier levensweken symptomen, vertonen
tegen de zevende week een uitgesproken vorm en
sterven tegen de tiende week. Het vrouwelijke
muismodel ontwikkelt een RS-achtige ziekte in
zes levensmaanden – de volwassen leeftijd bij dit
dier.
Het muismodel bewijst een waardevol instrument
te zijn voor het bestuderen van hoe de ziekte zich
ontwikkelt en – mogelijk – hoe ze genezen kan
worden. Er zijn reeds klinische studies aan de
gang waarin geneesmiddelen gebruikt worden om
de onderdrukking van de transcriptie te helpen
versterken, teneinde de problemen te voorkomen
die veroorzaakt worden door op hol geslagen
genen in hersenneuronen. Succes in deze studies
kan een goed voorteken zijn voor andere
chromatine ziekten wanneer de onderzoekers hun
moeilijk verworven kennis vanuit RS studies
toepassen op andere stoornissen van het
mechanisme dat methylatie stillegt. Aldus kan de
obscure RS ziekte van weleer niet enkel
erkenning afdwingen, maar kan ze ook andere,
meer bekende hersenstoornissen in de klare
schijnwerpers brengen van ontdekking, van
begrip en – misschien op een dag – van
preventie.
(Publicatie van IRSA. Verschenen op de website
www.rettsyndrome.org onder de titel
“Rett Syndrome: Rosetta Stone of Neurologic
Diseases”, juli 2004. Vertaling Johan Delaere.)
7
De molen van
de Rett research De molen van
Elk van ons wil het Rett monster doodmaken
vooraleer het weer een neuron aantast in het
lichaam van nog eens iemand. Maar
daarvoor moeten we de wapens hebben, en
geld is slechts een deel van onze strijd. Het
draait nog altijd om het vrijmaken van hoop,
kennis en dollars samen.
De meesten onder u zullen inmiddels wel
weten dat ik absoluut geloof dat de
biogeneeskunde en de technologie vele van
de mysteries van het Rett syndroom zullen
oplossen, en dat ze ons behandelingen zullen
opleveren om de Rett effecten te milderen
voor wie reeds leeft met de ziekte, en
genezing voor wie nog geboren moet worden.
Let wel: ik gebruik de term genezing heel
specifiek in de zin van een volledige
uitroeiing van de ziekte (zo dat ze zelfs niet
doorgegeven kan worden mochten mensen
met Rett syndroom zelf kinderen hebben). Ik
geloof dat behandelingen zeer weldadig
zullen zijn voor sommige mensen en voor
sommige kwalen binnen het syndroom. Ik
geloof ook dat de hoeveelheid voordeel zal
afhangen van een aantal factoren, waaronder
de specifieke mutatie (en eenmaal er voor
één mutatie een behandeling op punt staat
die een bepaald aspect van de ziekte
verhelpt, zullen wetenschappers deze kennis
gebruiken om mensen met andere mutaties
te helpen), de leeftijd bij de aanvang van de
ziekte en de hoeveelheid tijd waarbinnen de
specifieke ziekte een probleem vormt voor de
persoon in kwestie. Telkens we iets leren dat
helpt bij een deel van de Rett patiënten, zal
die kennis gebruikt worden om anderen te
helpen. Ik besef maar al te goed de cruciale
rol van fondsen bij dit alles. Toch zijn er ook
andere elementen in het spel die niet te koop
zijn, met name tijd en toeval.
Dollars stimuleren de onderzoekers tot de
overweging om te gaan werken op het Rett
syndroom. Vandaar onze vreugde om een
momenteel lopend onderzoeksprogramma bij
het NIH (National Institutes of Health) dat
rechtstreeks gericht is op het Rett syndroom,
en het gevolg is van IRSA’s Dag van het Rett
Syndroom en – in het bijzonder – van het
getuigenis van filmdiva Julia Roberts. Er is
nog meer van dit goede nieuws op komst
10
doordat IRSA (International Rett Syndrome
Association) bijkomende fondsen voor het
Rett onderzoek losweekte, fondsen die nog
meer onderzoekers ertoe moeten brengen om
onze kleine, zeldzame ziekte te gaan zien als
een lekkere hap die goede perspectieven
biedt voor hun carrière. Ik ben echt sterk
onder de indruk van de tijd, de aandacht en
de fondsen die we krijgen vanwege diverse
NIH-instellingen. Hun ondersteuning is
immers meer dan doorslaggevend in onze
strijd. Naar mijn oordeel kunnen we deze
oorlog gewoon niet winnen zonder
overheidssteun. Hoeveel autowasbeurten,
gala’s, veilingen en wafelbakpartijen we ook
organiseren, we moeten de steun hebben van
lange-termijn research in de belangrijkste
labo’s. Tot we gewonnen hebben. Dan zullen
we geen cent van ons belastingsgeld meer
moeten spenderen aan het Rett syndroom.
Wie naar de NIH CRISP website
http://www.crisp.cit.nih.gov/ surft en er onder
de rubriek “Rett” kijkt naar de periode tussen
1999 (het jaar waarin het gen werd
gevonden) en vandaag, zal er meer dan 140
beurzen vinden, waarvan 28 toegekend voor
2004. (Dat zijn 28 beurzen voor onze kleine
zeldzame ziekte waar niemand ooit over
gehoord had – mensen, dat is ongelooflijk
veel, ik heb tranen van dankbaarheid in de
ogen; kijk naar het talent dat we nu aan onze
zijde hebben, terwijl het grootste deel van de
wereld nog altijd vraagt: “Wat zeg je?
Syndroom van Tourette?”)
Stel je voor dat elk van die beurzen goed is
voor een bedrag tussen 250.000 en
1.000.000 dollar, afhankelijk van het soort
van beurs. Voeg daar nog de 5.000.000
dollar bij van het NIH Netwerk voor Klinische
Research van Zeldzame Ziekten
(Rett/Angelman/Prader-Willi). Als je een
beetje speelt met de gegevens op de CRISP
website, zal je ontdekken dat er meer dan
900 beurzen toegekend werden voor
cystische fibrose waarvan, tussen haakjes,
meer dan twaalf miljoen Amerikanen drager
zijn, met 30.000 Amerikanen en 20.000
Canadezen die de ziekte hebben. Het aantal
dragers is van doorslaggevend belang waar
het gaat om een genetisch recessieve
de Rett research De molen van
We kunnen aandacht kopen en getalenteerde
wetenschappers ertoe verleiden om
belangstelling te hebben voor ons. (Tussen
haakjes: als ze zich eenmaal realiseren wat
Rett syndroom is, beseffen de meeste
wetenschappers dat het wel degelijk een
“interessante” ziekte is.) Maar we moeten
wetenschap en technologie de tijd geven om
te rijpen. We kunnen niet overhaastig
preklinische studies gaan houden. We
kunnen niet voorbarig klinische studies
uitvoeren. Hoezeer we onze kinderen ook
gered willen zien zoals de mannetjesmuizen
van Dr. Jaenisch, we moeten wachten: onze
meisjes zijn geen muizen, en het is precies
het menselijke leven waartoe ze geroepen
waren dat onderbroken wordt door de
MECP2 mutatie. Als baby’s leiden we
allemaal een eerder “muisachtig” bestaan
van eten, slapen, ontlasting en het verkennen
van de omgeving. Het is pas als we de
volgende stap willen nemen – die van
probleem-oplossing, fijne motorische
vaardigheden en complexe redenering – dat
de impact van een defect MECP2 gevoeld
wordt.
En dus hebben onderzoekers tijd nodig om
elke variabele en elke relatie tussen MeCP2
en de andere proteïnen die het beïnvloedt, te
bekijken. Dat houdt in dat er verschillende
muis- of andere labomodellen “gekweekt”
moeten worden – ja, zelfs de fruitvlieg heeft
een belangrijke rol te spelen – en dat MECP2
onderzocht moeten worden tegen
verschillende achtergronden om te kijken hoe
het eruit ziet. Dat moet enkele keren opnieuw
gedaan en overgedaan worden om zeker te
zijn dat je echt zag wat je dacht te zien. Hier
komt de gelukstreffer om de hoek kijken.
Tijdens de ontwikkeling speelt MECP2 met
een stuk of vierhonderd andere proteïnen.
Uiteraard zou het leuk zijn om enkele Grote
Resultaten eerder vroeger dan later te krijgen.
We zullen met z’n allen ons geloof en ons
gebed nodig hebben voor dit deel van het
verhaal – dat met name de wetenschappers
er op zuiver geluk de “juiste” proteïnen
uitpikken om ze als eerste te bekijken.
We moeten op
het meest
geschikte
tijdstip onze
beste wapens
gebruiken, met
name
strategisch
geplaatste
fondsen die
overheidssteun
losweken, om
deze zoektocht
verder te zetten
tot we het beest
verslagen hebben. Maar het is een kruistocht,
en die zal al onze inspanningen vergen. Ik
geloof dat we op een goed tijdsschema zitten
van 3 à 5 jaar voor vele belangrijke
doorbraken. Het beste wat we kunnen doen,
is samenwerken om dit doel te bereiken en
wakker gefocust blijven op de beloning.
de Rett research
aandoening, terwijl onze ziekte voor meer
dan 99% sporadisch is. Maar geen zorg: dat
alles is niet zo belangrijk, en het doet er niet
toe hoeveel een andere ziekte “krijgt”. Het
enige waar het om gaat is dat onze echt
zeldzame, spontaan voorkomende ziekte
definitief op het radarscherm geraakt is. Het
is aan ons om ze te maken tot de Rosetta
steen van de neurologische aandoeningen,
waarvan het begrip kan leiden tot doorbraken
in meer verspreide ziekten zoals autisme,
schizofrenie, e.d.
Vele ouders leven met de vrees dat een
aantal kansen aan hun kind voorbij zullen
gaan nu Rett syndroom bij jongere meisjes
sneller gediagnosticeerd wordt. Ik denk dat
een belangrijke taak voor ouders van alle
kinderen met Rett syndroom er momenteel in
bestaat, die neuronen zo gezond mogelijk te
houden zodat ze optimaal ontvankelijk zijn
voor de behandelingen die eraan komen. Ik
wou dat het waar was dat dollars volstonden
om de klus te klaren. Het zal echter een
gezamenlijke en strategische inspanning
vragen om ons op koers te houden op wat nu
reeds een erg versneld pad is naar het hol
van het monster.
(Lisa Forman, Wetenschappelijk Directeur
van IRSA, in antwoord op een vraag op het
internetforum RettNet. Vertaling: Johan
Delaere)
11
de basisbeginselen
GENE
De genetica is de studie van de genen. Genen vindt men alleen in levende cellen. Ze worden vaak de
blauwdrukken van de cel genoemd omdat ze de instructies bevatten voor alle functies van de cel. Het
domein van de genetica is complex, en elke dag wordt er nieuwe informatie ingewonnen. De
hoeveelheid informatie die bestudeerd moet worden is enorm. Men schat dat de genencode in één
menselijke cel meer dan een miljoen pagina s zou beslaan indien ze zou worden omgezet in letters
van ons alfabet.
Er mag dan al ontzettend veel informatie
verzameld zijn, toch is de genetica relatief jong.
Veel van wat we weten, dateert van de laatste
50 jaar. Genetische studies hebben onthuld
welke ziekten overgeërfd worden. In sommige
gevallen hebben ze de wetenschappers geholpen om het gen te lokaliseren dat verantwoordelijk is voor een specifieke aandoening
zoals het Rett syndroom. De ontdekking van dat
gen is de eerste belangrijke stap naar een dieper
inzicht, en opent deuren naar verbeterde
behandelingen en – hopelijk – naar preventie en
genezing.
Genen erven we van onze ouders, maar ieder
persoon heeft zijn eigen, unieke genetische
samenstelling die verschilt van alle anderen. De
wijze waarop de genen combinaties vormen,
bepaalt de kleur van ons haar, onze lichaamslengte, de trekken van ons gezicht en van onze
persoonlijkheid, en nog een miljoen andere
eigenschappen die elk van ons verschillend
maakt.
Wetenschappers die de genen en hun werking
onderzoeken, noemen we genetici. Ze
bestuderen:
!
!
!
!
!
de algemene aard van genen;
de rol van de genen in de ontwikkeling;
hoe genen overgeërfd worden;
invloeden van de omgeving op de genen;
hoe genetische aandoeningen te
diagnosticeren en te behandelen.
CELLEN, CHROMOSOMEN EN GENEN
Biljoenen levende cellen vormen samen het
menselijk lichaam: cellen van vele, verschillende types waaronder hartcellen, zenuwcellen, beendercellen, huidcellen, eicellen en
vele andere. Elke cel bestaat uit duizenden
onderdelen die allen samenwerken als een
ingewikkelde, microscopische fabriek.
Ziehier enkele feiten:
! De componenten van de cel zijn omgeven
door een celmembraan (te vergelijken met
een vlies, nvdr).
4
! Elke cel heeft een celkern, de nucleus, d.i.
het controlecentrum van de cel.
! Een cel bevat 23 paren van structuren die
we chromosomen noemen, en die
opgebouwd zijn uit genen.
! Haast elke cel in het lichaam bevat een
identieke set van chromosomen.
! Eén lid van elk van onze chromosomenparen
zijn afkomstig van onze vader, de andere van
onze moeder.
! Elk chromosomenpaar bevat 4.000 of nog
meer genen.
! Elk individu heeft bij benadering 100.000
genen.
Cellen, celkernen en chromosomen kunnen we
bekijken met een microscoop. Genen zijn echter
zo klein dat ze zelfs met de krachtigste microscopen niet gezien kunnen worden. Maar zo
klein als ze zijn, zo groot is hun macht. Geen
enkele cel kan zonder hen functioneren. Genen
geven aanwijzingen voor de aanmaak van
chemische stoffen en proteïnen (eiwitten) die
noodzakelijk zijn voor het leven en voor een
goede gezondheid. Ze vertellen de cel ook
hoeveel van die proteïnen er aangemaakt
moeten worden. Alle informatie die de cel nodig
heeft, zit in haar genen. Maar elke cel gebruikt
per keer slechts stukken van die informatie.
Bepaalde genen werken de hele tijd omdat hun
job erin bestaat de cel richtlijnen te geven voor
dagelijkse opdrachten. Andere genen daarentegen worden enkel gebruikt in specifieke cellen,
of worden alleen op bepaalde momenten
gebruikt en dan weer uitgeschakeld. Zo worden
bijvoorbeeld bepaalde genen ingeschakeld
tijdens een vroeg ontwikkelingsstadium van een
orgaanvorming, of gedurende een zekere
ontwikkelingsperiode (zoals de puberteit), of
wanneer een wonde hersteld moet worden.
(Slechts ongeveer 10% van alle DNA wordt in
feite gebruikt om het lichaam te laten werken
zoals het moet. Bovendien verkeren de meeste
genen het grootste deel van de tijd in een niet
actieve toestand. Zo zijn in de cellen van de
lever ook genen aanwezig die essentieel zijn
voor de werking van spieren, maar ze zijn
ETICA
de basisbeginselen
uitgeschakeld omdat ze daar niet nodig zijn.
nvdr)
DNA EN GENEN
Hoe ziet de genetische blauwdruk eruit? Met
behulp van scheikundige technieken wisten
wetenschappers de chromosomen in stukken te
breken. Dat stelde hen in staat de speciale stof
te identificeren waaruit genen gemaakt zijn: het
deoxyribonucleïnezuur, kortweg DNA genoemd.
Alle chromosomen bevatten DNA.
Hoewel niemand ooit DNA in het echt gezien
heeft, konden wetenschappers er toch een
model van maken door de scheikundige
samenstelling ervan te analyseren. DNA lijkt op
een spiraalvormige trap. De “treden” van het
DNA zijn:
A Adenine (A)
C Cytosine (C)
G Guanine (G)
T Thymine (T)
Deze chemische stoffen – voorgesteld door de
letters A, C, G en T – kunnen op verschillende
wijzen gecombineerd worden tot chemische
“woorden” en “zinnen”. Die worden op hun
beurt aaneengeschakeld tot genen. En
duizenden genen worden dan weer aaneengeschakeld tot chromosomen.
Bij het uitvoeren van haar functies ontleent de
cel aan het DNA enkel de genetische informatie
die ze op een gegeven moment nodig heeft.
Wanneer er informatie nodig is, pakt de DNAspiraal zichzelf tijdelijk uit zodat de nodige
informatie gekopieerd kan worden. Chemische
boodschappers brengen die informatie dan over
van de celkern naar dat gedeelte van de cel
waar proteïnen opgebouwd worden uit de
aminozuren die in de cel aanwezig zijn.
Door onderlinge combinatie vormen de
chemische DNA-letters A,C, G en T een aantal
drieletterwoorden. Elk drieletterwoord bepaalt
de genetische code voor een bijzonder aminozuur, en geeft de cel de opdracht om dat bijzonder aminozuur in te lassen binnen de
proteïneketen. Een paar voorbeelden:
! CGA bepaalt de genetische code van
enkele aminozuren. Andere zijn complexere
structuren, gevormd door meerdere aminozuurketens.
U EN UW GENEN
Elke persoon heeft een unieke set van genen die
hij overerfde van zijn ouders. Deze genen voeren
vele taken uit, waarbij ze het lichaam vertellen
wanneer en hoe te groeien, zich te ontwikkelen,
te functioneren – en dat vanaf het moment van
de bevruchting tot de stervenstijd. Genen
bepalen fysieke eigenschappen zoals de kleur
van haar en ogen, lichaamslengte, de vorm van
de gezichtskenmerken. Ook vele andere trekken
zoals de persoonlijkheid, het temperament, de
talenten en hebbelijkheden kunnen door de
genen beïnvloed worden. Sommige trekken
kunnen lijken op die van één ouder, andere
kunnen een mengsel zijn van beide.
Genen voor bepaalde karakteristieken zijn
sterker of maken meer kans dan andere om te
verschijnen bij de nakomelingen. Deze
“sterkere” genen worden dominante genen
genoemd. “Zwakkere” genen zijn trekken die
minder vaak voorkomen, en worden recessieve
genen genoemd. Elk van de duizenden genenparen in het lichaam werkt als een team.
Sommige genenparen hebben twee gelijkaardige
genen, terwijl andere er twee verschillende
hebben. Dit zijn de mogelijke combinaties van
dominante en recessieve genen in een paar:
Wanneer de beide genen van het genenpaar
verschillend zijn terwijl geen ervan dominant is,
zullen de trekken die ze bepalen hoogstwaarschijnlijk een mengeling zijn van beide.
Een voorbeeld zijn zij die genen overerven voor
zowel A- als B-bloedtypes. Aangezien geen van
beide dominant is, zullen zij tot het type AB
behoren.
Genetici zien nu in dat er maar weinig trekken
zijn die gecontroleerd worden door één enkel
genenpaar. De meeste worden beïnvloed door
vele genen. Zo hangt de lichaamslengte
bijvoorbeeld af van een dozijn of meer samenwerkende genen. Ook normale variaties in de
genen, bekend als polymorfismen, hebben een
impact op de ontwikkeling.
aminozuur alanine;
! CAG bepaalt de genetische code van
aminozuur glutamine.
In totaal zijn er 20 verschillende aminozuren.
Sommige proteïnen zijn eenvoudige ketens van
DE GENETICA VAN GROEI EN
ONTWIKKELING
Tijdens periodes van groei en ontwikkeling
splitsen bestaande cellen zich vele keren om
nieuwe cellen te creëren. Maar vooraleer een cel
5
de basisbeginselen
zich in twee splitst, wordt al de genetische
informatie in de oorspronkelijke cel verdubbeld,
zodat ze doorgegeven kan worden aan de
nieuwe cel. Dit type van celdeling, waarbij
cellen exacte kopieën van zichzelf produceren,
noemen we mitose.
Wanneer een vrouwelijk eitje bevrucht is door
een mannelijke zaadcel, wordt een nieuwe cel
gevormd. Deze nieuwe cel begint zich onmiddellijk in snel tempo keer op keer op te splitsen.
Elke opdeling brengt steeds maar kleinere
kopieën van de originele eicel voort. Na een
tijdje houdt de cel op met de deling, en nemen
de nieuwe cellen voedsel op om te kunnen
groeien. Daarna beginnen deze cellen zich
opnieuw te splitsen. Groei is echter niet enkel
een kwestie van groter worden. Wanneer een
individueel organisme uitgroeit van een bevrucht
eitje tot een volwassen exemplaar, doen zich
veel andere wijzigingen voor. Wat begon als een
enkele cel groeit uiteindelijk uit tot biljoenen
cellen van vele verschillende types: huid-, spier, beender-, zenuw-, hartcellen en andere. Die
zien er alle verschillend uit en functioneren ook
verschillend.
Hoe is het nu mogelijk dat deze cellen er zo
verschillend uitzien en zo verschillend
functioneren, terwijl ze toch allemaal dezelfde
genetische informatie bevatten? Het antwoord
luidt: omdat niet alle informatie ineens gebruikt
wordt. Cellen maken een selectief gebruik van
de informatie die in de genen opgeslagen is, op
dezelfde wijze als computers informatie gebruiken. Maar het is een groot mysterie hoe
cellen weten wanneer ze moeten ophouden met
zich te vermenigvuldigen, hoe ze weten wanneer
ze moeten beginnen met selecteren en
specifieke stukjes informatie te gebruiken.
Bekeken onder krachtige microscopen, zien de
chromosomen – bepakt met duizenden genen –
er doorgaans uit als een wirwar van draden. In
dit stadium worden ze chromatine genoemd.
Wanneer een cel klaar is om zich te delen,
rollen deze chromatine-draden zich op en
trekken ze zich strak tot compacte, donkere
staafjes. Op dat moment spreken we van
chromosomen.
6
HOE GENEN OVERGEËRFD WORDEN
Tijdens de mitose ontvangt elke nieuwe cel een
kopie van informatie uit de originele cel. Maar
bij de vorming van ei- en zaadcellen is een
ander type van celdeling betrokken. Deze
GENE
speciale vorm van deling wordt meiose
genoemd, en resulteert in cellen die slechts de
helft van de genen van de oorspronkelijke cel
bevat.
Ei- en zaadcellen staan ook bekend als
geslachtscellen of gameten. Bij seksuele
reproductie worden de gameten van de beide
ouders bijeengebracht om een bevrucht eitje te
produceren. In de nucleus van deze bevruchte
eicel treden twee halve sets van chromosomen
(één van elke ouder) in combinatie om een
nieuwe complete set te maken. Op deze wijze
wordt de genetische informatie van de ouders
doorgegeven aan het nageslacht.
De nieuwe bevruchte cel begint dan te delen en
te groeien, en het proces van groei en ontwikkeling door mitose wordt voortgezet.
WAT VEROORZAAKT GENETISCHE
STOORNISSEN?
In de celkern wordt de genetische informatie
gekopieerd van het DNA, en daarna overgebracht naar dat deel van de cel waar
proteïnen opgebouwd worden. Het proces van
het kopiëren en lezen van het DNA herhaalt zich
sneller dan men kan tellen. Als er zo vaak
gekopieerd en geassembleerd wordt, doen zich
af en toe vergissingen voor. Maar deze
occasionele vergissingen tijdens het kopiëren
van DNA of het aanmaken van proteïnen
veroorzaken doorgaans geen schade aan de cel
of een ziekte, aangezien er de hele tijd nieuwe
kopieën van de DNA “master copy” gemaakt
worden.
Algemene schade aan het DNA van lichaamscellen, of veranderingen in specifieke cellen,
kunnen veroorzaakt worden door ultraviolette
stralen of door chemische giftige en kankerverwekkende stoffen. Deze wijzigingen of
mutaties in het DNA van lichaamscellen
veroorzaken geen genetische aandoening, maar
kunnen het verouderingsproces versnellen of in
sommige gevallen kanker veroorzaken.
Terwijl veranderingen of mutaties in het DNA
van lichaamscellen geen genetische aandoeningen veroorzaken, kunnen veranderingen
in het DNA van geslachtscellen wel leiden tot
ziekten die overgebracht worden van ouder op
kind. Zo zal een genmutatie in een zaadcel
bijvoorbeeld, gekopieerd worden en opnieuw
gekopieerd in elke cel van het embryo dat
gevormd wordt wanneer die zaadcel een eicel
ETICA
de basisbeginselen
bevrucht. Wanneer het gen met een mutatie
“dominant” is ten aanzien van het normale gen
dat van de andere ouder kwam, zal het nageslacht de genetische aandoening ontwikkelen
die veroorzaakt wordt door die genmutatie. Is de
genmutatie recessief, en ontving het nageslacht
van de andere ouder een normale kopie van het
gen, dan zal de nakomeling geen ziekte ontwikkelen. Hij of zij kan de genmutatie echter
wel doorgeven aan zijn of haar nakomelingen.
Sommige DNA-wijzigingen leiden niet tot een
verandering in het corresponderend proteïne, of
veranderen het proteïne op een manier die de
werking van het proteïne niet aantast. Dergelijke
DNA-wijzigingen zijn normaal en worden polymorfismen genoemd in plaats van mutaties
omdat ze geen genetische ziekte veroorzaken.
Een voorbeeld van een polymorfisme zijn de
ABO-bloedtypes: type A, type B en type O
worden bepaald door drie verschillende variaties
in de DNA-sequentie van het bloedtype-gen. Al
deze bloedtypes zijn normaal.
Genetici schatten dat in ieder individu vijf à zes
van de 100.000 genen mutaties vertonen. Net
zoals bepaalde genen voor normale kentrekken
dominant of recessief kunnen zijn, is dat ook
het geval bij genen die verantwoordelijk zijn
voor een genetische aandoening. Zo zijn er
bijvoorbeeld dominante en recessieve vormen
van bepaalde ziekten. Sommige genetische
aandoeningen veroorzaken enkel kleine
problemen, terwijl andere zo ernstig zijn dat ze
de dood tot gevolg hebben.
Wanneer genen met een mankement zich
bevinden op autosomen (dit zijn de 22
chromosomenparen die geen geslachtschromosomen zijn), worden de daaruit voortvloeiende aandoeningen autosomale ziekten
genoemd. Is het gebrekkig gen op een autosoom
recessief, dan spreekt men van een autosomale
recessieve ziekte. Een dominante autosomale
ziekte zal zich voordoen, zelfs al vertoont
slechts één gen van het paar het mankement.
Een recessieve autosomale ziekte zal zich enkel
voordoen wanneer de beide genen van een paar
het mankement vertonen.
Zoals gezegd, worden er vier chemische stoffen
gebruikt om de genetische “woorden” te
vormen. Ze worden voorgesteld door de letters
A, C, G, en T. Deze worden in diverse sequenties gecombineerd om drieletterwoorden te
vormen.
Er zijn verschillende types van mutaties:
PUNTMUTATIE OF SUBSTITUTIE
Een fout in het DNA-woord ten gevolge van een
vervanging door een verkeerde chemische letter.
Voorbeeld: een normale DNA-sequentie kan zijn
ACT – TTA – GGA
Maar tijdens het kopiëren kan een T in de plaats
komen van de eerste C, met als gevolg een
sequentie die gelezen wordt als
ATT – TTA – GGA
Het resultaat zal een verandering zijn in één
aminozuur in het proteïne.
INSERTIE
Een vergissing door het inlassen van een extraletter.
Voorbeeld: een normale DNA-sequentie kan
beginnen als
ACT – ATT – ACT – ATT
Een toegevoegde extra-letter kan de hele
sequentie verstoren, wat leidt tot een
verschillende aminozuurketen
ACT – TAT – TAC – TAT T.
DELETIE
Een letter wordt per ongeluk weggelaten tijdens
het lezen van de DNA-boodschap.
Voorbeeld: in plaats van ACT – ATT – ACT –
ATT ...
Wordt de eerste T niet gelezen, en wordt de
boodschap
ACA – TTA – CTA – TT ...
Het resultaat is een verschillend aminozuur.
EXPANSIE
Een DNA-woord wordt steeds maar herhaald.
Voorbeeld: een normale sequentie kan gelezen
worden als
ACC – CAG – CAG – TTA ...
Bij expansie loopt de boodschap vast op CAG,
waardoor gelezen wordt
ACC – CAG – CAG – CAG – CAG voor veel meer
sequenties dan aangewezen.
Het resultaat is een proteïne dat langer is dan
normaal.
DUPLICATIE
Een deel van de boodschap wordt verdubbeld.
(Kathy Hunter, The basics of Genetics .
Verschenen op de website van de International
Rett Syndrome Association, 2000. Vertaling
Johan Delaere)
7
Rett research 2006: een stan
In juni van dit jaar hield de Rett Syndrome Research Foundation (RSRF) nabij Chicago haar
jaarlijks Research Symposium. Meer dan honderd wetenschappers kwamen er bijeen om hun
laatste ontdekkingen te bespreken en een brede kijk te krijgen op het veld van de MeCP2
research. De meeting werd geopend met een toespraak door Dr. Huda Zoghbi, die in 1999 de
ontdekking van de genetische oorzaak van het Rett syndroom wereldwijd bekend maakte. Zo’n
50 ouders en familieleden woonden de debatten bij en mengden zich in de levendige
discussies achteraf.
In onderstaand artikel geeft wetenschappelijk redactrice Vicky Brandt een overzicht van de
huidige consensus in de Rett research. Ze probeert dat te doen in termen die zowel begrijpelijk
zijn voor de leek als voor de lezer met meer ervaring in alles wat MeCP2 aangaat.
EEN BEKNOPTE INLEIDING IN DE
GENETICA VAN HET RETT SYNDROOM:
X, Y EN XCI
De meeste gevallen van RS zijn sporadisch,
wat betekent dat ze niet overgeërfd worden
van vorige generaties. Dit maakte het – mede
door de zeldzaamheid van klassiek Rett –
moeilijk om de genetische basis van de
stoornis op te sporen: er waren amper
aanwijzingen omtrent de vraag waar er
precies in het genoom gezocht moest worden
naar een mutatie. Maar het feit dat er enkele
families gevonden werden waarvan meer dan
één lid de stoornis vertoonde, hielp de
onderzoekers om het gen in kwestie te
situeren in een regio op het X-chromosoom,
een van de geslachtsbepalende chromosomen
(vrouwelijke personen hebben twee Xchromosomen, terwijl mannelijke een XY paar
hebben).
4
Na het inperken van de kandidaat-regio tot
enkele honderden genen, begonnen de
onderzoekers het ene gen na het andere
nauwgezet te analyseren om zo de Rett
syndroom mutatie te vinden. Om dat te doen,
dienden ze DNA-stalen van de getroffen
meisjes te vergelijken met die van hun
ouders: de mutatie die de stoornis
veroorzaakt, mocht enkel bij het meisje
voorkomen, en bij geen van beide ouders. De
intensieve zoektocht duurde meer dan tien
jaar, tot uiteindelijk een gen gevonden werd,
MECP2 genaamd, dat de oorzaak bleek van
95% van de Rett syndroom gevallen.
Deze ontdekking bood een antwoord op de
vraag waarom het klassieke Rett syndroom
zich hoofdzakelijk ontwikkelt bij meisjes.
Aangezien zij twee X-chromosomen hebben in
iedere cel, wordt een van de twee willekeurig
buiten werking gesteld om de genexpressie
stop te zetten en de gendosering gelijk te
maken als die bij de mannelijke personen die
slechts één X hebben. Dit proces staat bekend
als de X-chromosoom inactivatie (XCI). Omdat
de inactivatie doorgaans willekeurig gebeurt,
zal het X-chromosoom met een gemuteerde
MECP2-kopie bij Rett meisjes in een aantal
cellen buiten werking gesteld worden;
daardoor wordt het effect van de mutatie in
zekere mate gemilderd, kunnen de meisjes
overleven en zich als baby grotendeels
normaal ontwikkelen vooraleer de aandoening
zich volop manifesteert. (Wanneer de Xchromosoom inactivatie afwijkt van de
gebruikelijke verhouding van 50 aan/50 uit, is
de aandoening ofwel veel ernstiger ofwel veel
lichter al naargelang de meeste cellen de
gezonde of de gemuteerde MECP2 tot
expressie brengen.)
Een mannelijk persoon beschikt niet over de
optie om de expressie van zijn X-chromosoom
stop te zetten, vandaar dat elke mutatie op
zijn X zich volledig zal laten gelden. In
sommige families met een terugkerend Rett
syndroom werden zonen geboren met een
ernstige neonatale encefalopathie (een
voortschrijdende degeneratieve aandoening
van de hersenen, nvdr) die fataal is binnen
enkele maanden; de mutaties die deze zeer
ernstige aandoening bij jongens veroorzaken,
zijn dezelfde als deze die aan de basis liggen
van het klassieke Rett syndroom bij meisjes.
Nog meer ernstige mutaties in MECP2 zouden
mannelijke foetussen voor of kort na de
geboorte kunnen doen sterven (zonder ooit
gediagnosticeerd te worden). Hebben jongens
echter een milde mutatie in MECP2 die bij
meisjes amper of geen effect zou hebben, dan
neigen zij een mentale retardatie te
ontwikkelen, met epileptische aanvallen en
nd van zaken
motorische stoornissen, of zelfs een
vroegtijdig begin van schizofrenie of een
manisch-depressieve ziekte. Zoals vaak het
geval is in de biologie, zijn er uitzonderingen
op deze algemene regels rond willekeurige Xinactivatie en jongens met mutaties op het Xchromosoom.
Om een of andere reden vertonen een aantal
meisjes met MECP2 mutaties een afwijkende
inactivatie die voorrang geeft aan cellen die
de gezonde versie van het MeCP2-proteïne tot
expressie brengen. (Deze gunstige XCI komt
ook bij vrouwelijke muizen voor.) Indien de
afwijking bijzonder gunstig is – daar waar
bijvoorbeeld 90% van de cellen het normale
MECP2 tot expressie brengen en slechts 10%
het gemuteerde – kan het zijn dat meisjes
met lichte mutaties helemaal geen
symptomen vertonen, terwijl meisjes met zeer
ernstige mutaties een veel mindere
aandoening vertonen dan men zou
verwachten. Overigens kunnen jongens op
twee manieren een syndroom ontwikkelen dat
helemaal lijkt op het klassieke Rett syndroom:
dat kan bij aneuploïdie (een abnormaal aantal
chromosomen) en somatisch mosaïcisme.
Zo heeft bijvoorbeeld een jongen met het
Klinefelter syndroom een extra Xchromosoom, waardoor zijn karyotype XXY is
in plaats van XY; indien hij een MECP2
mutatie heeft op een van de X-chromosomen,
dan kan hij de klassieke vorm van Rett
syndroom ontwikkelen. Dit soort
abnormaliteiten vindt plaats bij de
bevruchting, en alle cellen die voortkomen uit
de vele daarop volgende fasen van celdeling
zullen dezelfde mutatie dragen.
Er is sprake van somatisch mosaïcisme
wanneer de mutatie niet overgeërfd wordt van
de ouderlijke zaad- of eicel, maar zich pas
enige tijd na de bevruchting voordoet, zodat
slechts een aantal cellen het gemuteerde gen
dragen. In dit geval zou een mannelijke foetus
met een MECP2 mutatie in één van zijn
cellen het gemuteerde proteïne enkel tot
expressie brengen in de cellen die voortkomen
uit die “moedercel”. In deze zin heeft
somatisch mosaïcisme veelal hetzelfde effect
als de willekeurige X-inactivatie bij meisjes.
Nu we het hebben over genetische
abnormaliteiten, moeten we erop wijzen dat
het verliezen van de MeCP2 functie ten
gevolge van mutatie niet de enige manier is
waardoor een ravage in de hersenen
aangericht wordt. Vorig jaar identificeerde een
Belgisch team vier mannelijke patiënten die
leden aan een teveel aan MeCP2 ten gevolge
van verdubbelingen van de MECP2 regio. Het
gen was met andere woorden in perfecte
staat, alleen was het tweemaal zoveel tot
expressie gebracht als normaal. Verrassend
genoeg vertoonden deze patiënten een aantal
symptomen die sterk deden denken aan Rett:
vertraging in de groei van het hoofd,
hypoactiviteit, epileptische aanvallen, weinig
tot geen spraak, klaarblijkelijk ernstige
cognitieve handicap. (Bij één patiënt werd
zelfs een driedubbele expressie vastgesteld,
en zijn symptomen waren nog ernstiger.)
MeCP2 niveaus zijn bij muizen net zo
belangrijk: transgenische muizen (muizen
waarbij bepaalde erfelijke eigenschappen
naar hun genoom zijn overgebracht, nvdr)
met een overexpressie van MeCP2
ontwikkelen eveneens een neurologisch
syndroom dat sterk doet denken aan het
syndroom dat men ziet bij Rett muismodellen.
Het is een betekenisvolle aanwijzing dat de
dosering van het MECP2 gen heel fijn
gereguleerd wordt in de hersenen. Te veel en
te weinig zijn even schadelijk.
te veel of te weinig
MECP2: even
schadelijk
MeCP2 EN DE ZICH ONTWIKKELENDE
HERSENEN
Bij een normale ontwikkeling worden genen
ingeschakeld op diverse, maar precies
gereguleerde tijden en plaatsen in het
lichaam. Dit programma van gen-expressie
komt grofweg overeen met een lange en
complexe muziekpartituur die door een orkest
tot leven gebracht wordt. Niet alle
instrumenten spelen de hele tijd, zelfs niet
tezelfdertijd; ze spelen ook niet dezelfde
5
Rett research 2006: een stan
noten, noch spelen ze met dezelfde
dynamische kracht. Het MECP2 gen codeert
een proteïne (eveneens MeCP2 genaamd,
maar geschreven zonder schuine letters en
met een kleine “e”), dat helpt bij het
orchestreren van de “rustpauzes” die
bepaalde genen moeten houden gedurende
deze ontwikkelingssymfonie.
De expressie van MeCP2 in de zich
ontwikkelende hersenen is zelf fijn afgesteld:
ze verschijnt eerst gedurende de
embryogenese in de hersenregio’s die
essentiële functies zoals de ademhaling
beheren, maar wordt langzaam sterker en
uitgebreider naarmate onze neuronen in de
vroege kindertijd rijpen. MeCP2 blijkt cruciaal
te zijn voor het vermogen van de neuronen
om op prikkels te reageren bij het leren en de
geheugenvorming (technisch gesproken, staat
dit bekend als de “activiteitsafhankelijke
synaptische plasticiteit”). Dat zou verklaren
waarom Rett kinderen het relatief goed doen
tot meerdere maanden na de geboorte,
wanneer het vermogen om spraak en andere
fijne vaardigheden te verwerven lijkt te
verdampen. Muizen waarbij MeCP2 pas in de
rijpe neuronen in de hersenen geschrapt werd
(nadat de jongen geboren en gespeend
waren), ondersteunen deze theorie: ze
ontwikkelen een MeCP2 neurologisch
syndroom dat lijkt op Rett.
MeCP2: cruciaal
bij leren en
geheugenvorming
Wat raadselachtig is, is de vraag waarom te
veel MeCP2 schadelijk is voor neuronen. De
muizen met een overexpressie van MeCP2
vertonen zowaar een groter vermogen om te
leren bij hun levensbegin, met name tot
zowat 12 weken, wat voor een muis
gelijkstaat met jongvolwassenheid. Maar dan
gaan ze aanvallen ontwikkelen en andere
kenmerken die doen denken aan Rett bij
muizen, en sterven ze vroegtijdig. Ook hier is
een teveel aan MeCP2 even slecht als een
tekort. Dat kan een probleem vormen voor
6
gentherapeutische benaderingen: bij Rett
meisjes brengt een aantal neuronen het
normale proteïne tot expressie (herinner u de
willekeurige X-inactivatie), en het tot
expressie brengen van meer MeCP2 in deze
neuronen zou de cellen beschadigen.
MeCP2 LEGT DE GENEXPRESSIE STIL OP
VERSCHILLENDE NIVEAUS
Oorspronkelijk was MeCP2 ontdekt als een
transcriptionele onderdrukker, een proteïne
dat genen ervan weerhoudt tot expressie
gebracht te worden. Genen die bedoeld zijn
om “tot zwijgen gebracht te worden”, zullen
zich binden aan een methylgroep (bestaande
uit koolstof- en waterstofatomen) die zich
vasthecht aan een DNA-sequentie in het
controlecentrum van het gen (de
promotorregio genaamd). De kop van het
MeCP2 proteïne verankert zichzelf aan het
gemethyleerde DNA, terwijl de staart andere
moleculen naar het target-gen aantrekt, die
zijn elektrische lading veranderen en het
veranderen (collaberen) in een zeer compacte
vorm. In zijn nieuwe, dichte geometrie wordt
het gen ontoegankelijk voor
transcriptiefactoren en kan het niet tot
expressie gebracht worden (het gen is, met
andere woorden, stilgelegd). Wanneer een
defect MeCP2 zich niet goed kan binden aan
het gemethyleerde DNA, of als het dat wel
kan maar niet de andere moleculen kan
aantrekken die helpen bij het stilleggen, dan
zal het gen tot expressie gebracht worden, en
zal het bij wijze van spreken zijn noten laten
weergalmen op het verkeerde moment.
Aangezien MeCP2 wellicht een aantal targetgenen heeft die het normaal stillegt, is het
resultaat van een MeCP2 functiestoornis een
neurale kakofonie.
MeCP2 stoornis
leidt tot
neurale kakafonie
Meer recent opzoekingswerk heeft
aangetoond dat MeCP2 zowel genen stillegt
op het chromatine- als op het DNA-niveau.
DNA zou enorm veel ruimte beslaan indien
nd van zaken
het eenvoudig rond de celkern zou liggen als
een dubbele spiraal van miljoenen base-paren
lang. Het is voor de cel veel efficiënter om het
DNA in te pakken door het dicht rond de
nucleosomen te winden, die op hun beurt met
elkaar verbonden zijn (denk aan een reeks
spoelen, gewikkeld in en verbonden met
dezelfde DNA-draad). De verzameling van
spoelen wordt chromatine genoemd. (Draai
de spoelen nog een paar keer meer op, en je
krijgt complexe structuren: solenoïdes,
minibands, en uiteindelijk chromosomen.)
Vorig jaar ontdekten wetenschappers dat
MeCP2 de chromatine kan helpen omvormen
tot “stille lussen” die ontoegankelijk zijn voor
transcriptiefactoren. Dergelijke lussen zijn
afwezig in de hersenen van MeCP2 null
muizen. Hierdoor blijven genen zoals Dlx5 en
Dlx6 in actieve chromatineregio’s, waar ze
(ongepast) tot expressie gebracht worden.
ANDERE FACTOREN DIE BETROKKEN ZIJN
BIJ HET REGULEREN VAN DE
GENEXPRESSIE KUNNEN GELIJKAARDIGE
SYNDROMEN VOORTBRENGEN ALS RETT
MeCP2 is niet het enige proteïne dat
betrokken is bij het stilleggen van andere
genen. Maar het was wel het eerste dergelijke
proteïne waarvan ontdekt werd dat het een
menselijke ziekte veroorzaakt. Er zijn andere
methylbindende proteïnen, waarvan elk kan
helpen bij het reguleren van de genexpressie.
Mutaties in een van deze proteïnen (of in
proteïnen die ermee in interactie zijn) zouden
verantwoordelijk kunnen zijn voor het
atypisch Rett syndroom of andere
aandoeningen zoals autisme, ernstige
neonatale encefalopathie en nietsyndromische mentale retardatie. Want
hoewel mutaties ruim 95% van alle klassieke
Rett syndroom gevallen verklaren, werden ze
slechts aangetroffen bij zowat de helft van de
gevallen die gediagnosticeerd werden als
atypisch Rett. Zouden er onder de factoren,
die helpen bij het reguleren van de MeCP2
activiteit, sommige kunnen zijn die een Rettachtig syndroom veroorzaken? Blijkbaar wel:
in 2004 hebben twee verschillende teams
ontdekt dat mutaties in een ander XC-gelinkt
gen, CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5),
verantwoordelijk zijn voor een aantal gevallen
van atypisch Rett. MeCP2 en CDKL5 worden
tot expressie gebracht in een zeer gelijkaardig
tijdruimtelijk patroon tijdens de ontwikkeling
van de hersenen (tenminste bij muizen), en er
zijn aanduidingen dat CDKL5 indirect de
MeCP2 activiteit reguleert. Jammer genoeg
begrijpt men nog niet de functie van CDKL5.
Verder onderzoek om het pad van deze
interactie te definiëren zou nieuwe proteïnes
kunnen opleveren die andere Rett
syndroomachtige condities veroorzaken bij
kinderen zonder mutaties in MeCP2 of in
CDKL5.
DIEPGAANDER ONDERZOEK VAN
MUISMODELLEN LEGT NIEUWE
ABNORMALITEITEN BLOOT
Het Rett onderzoeksveld heeft enorm veel
voordeel gehad bij het feit dat het diverse
muismodellen met verschillende soorten
mutaties in MECP2 kon bestuderen en
vergelijken. Het eerste dierlijk model is
doorgaans een “knock-out”, dit wil zeggen
één waarbij het gekozen gen geschrapt werd
uit het genoom van het dier, in de hoop dat
wat verkeerd gaat ons dan veel vertelt over de
normale functie van dat gen. Twee
verschillende MeCP2 null muis-lijnen werden
bestudeerd, en ze ontwikkelen daadwerkelijk
symptomen die doen denken aan het Rett
syndroom bij kinderen: een periode van
algemeen typische ontwikkeling, die na 4 à 6
weken onderbroken wordt door bevingen en
spasticiteit, en zich doorzet in
ademhalingsdysritmie en verdere
achteruitgang. Dan ontwikkelde men een
muismodel dat het menselijke Rett syndroom
nog meer benaderde, door het inbrengen van
een van de mildere mutaties in MeCP2 die
Rett veroorzaakt bij meisjes. De mutatie zorgt
ervoor dat MeCP2 afgeknot wordt ter hoogte
van aminozuur 308, zodat het korter is dan
normaal, en de muizen volgen verrassend
getrouw het spoor van de menselijke ziekte.
Elk model heeft zijn voordelen, en nader
onderzoek van de muizen in de komende
jaren zullen nieuwe inzichten blijven
opleveren in zowel de normale als de
abnormale ontwikkeling. Zo bekeek
bijvoorbeeld een team van wetenschappers
onlangs opnieuw de null muis in de eerste
levensdagen, en ze ontdekten dat de muizen
wel degelijk vroege tekenen van neurologische
beschadiging vertonen – reeds vanaf de vijfde
dag na de geboorte – en dat ze heel anders
7
Rett research 2006: een stan
reageren op sociale isolatie dan normale
muizen. Clinici gaan zich realiseren dat
hetzelfde ook geldt voor sommige kinderen, in
zoverre dat de “periode van normale vroege
ontwikkeling” misschien toch niet zo normaal
is. Naarmate de onderzoekers meer leren over
het muisgedrag en de neurologische functie,
zullen ouders en clinici beter uitgerust zijn bij
het screenen op zeer vroege tekenen van een
fout lopende ontwikkeling bij kinderen.
periode van
normale vroege
onwikkeling
is misschien toch
niet zo normaal
8
VOORUITGANG IN HET IDENTIFICEREN
VAN DE TARGETS VAN MeCP2
STILLEGGING
Indien MeCP2 normaal genen stillegt, is de
volgende vraag natuurlijk om welke genen het
gaat. Een aantal labo’s zijn dit probleem aan
het aanpakken. Ze maken gebruik van DNmicroarrays (speciale platen om de activiteit
van genen te analyseren, nvdr) waarin een
“gen-chip” zit die niet groter is dan een
borrelzoutje, maar wel duizenden genen
bevat. Eén groep vergeleek de genexpressie
bij muizen van het wilde type en bij null
muizen op twee verschillende leeftijden,
teneinde hun profielen zowel voor als na het
verschijnen van de symptomen te kunnen
vastleggen. Bij de null muizen werden 11
genen ongepast tot expressie gebracht,
waarvan 5 gereguleerd worden door
hormonen die afgescheiden worden bij wijze
van respons op stress (Nuber e.a., Human
Molecular Genetics, 2005). Dit interessante
resultaat moet nog verder opgevolgd worden
om uit te maken of deze genen daadwerkelijk
bijdragen tot de symptomen van het Rett
syndroom, maar het is intuïtief aanlokkelijk te
denken dat we misschien dichter bij het
antwoord komen op de vraag waarom Rett
meisjes zo gevoelig zijn voor angst.
Andere groepen bestuderen veranderingen in
de genexpressie die eigen kunnen zijn aan
zeer bijzondere celtypes. Nog anderen gaan
uit van een beredeneerde gok op een
kandidaat-gen dat ze dan analyseren om uit
te maken of het gen in kwestie aangetast is
door het slecht functioneren van MeCP2. Het
is niet altijd eenvoudig om te bepalen hoe dit
effect tot stand komt, maar toch: neem het
geval van BDNF (brain-derived neurotrophic
factor). Dit proteïne ondersteunt de groei en
de differentiatie van neuronen en synapsen.
BDNF wordt gestimuleerd wanneer neuronen
actief informatie gaan coderen. Een
chronische blootstelling aan het
stresshormoon corticosteron vermindert de
expressie van BDNF in de hersenen van een
rat, en leidt tot atrofie van gebieden die
verantwoordelijk zijn voor het leren en voor
het geheugen. Een gelijkaardige atrofie werd
aangetroffen bij mensen die lijden aan
depressie, en de BDNF-niveaus zijn ook
gereduceerd bij mensen die lijden aan
Alzheimer of aan de ziekte van Huntington.
Het is duidelijk dat BDNF van groot belang is
voor een gezond geestesvermogen, en de
mogelijke rol die BDNF speelt bij Rett is een
intrigerende zaak. Wat evenwel nog
onduidelijk blijft, is de vraag of BDNF bij Rett
op- of neer-gereguleerd wordt. Sommige
aanwijzingen suggereren dat het méér tot
expressie gebracht is in MeCP2 null muizen
(wat te verwachten is indien MeCP2 dit gen
normaal stillegt), terwijl andere gegevens
wijzen op lagere niveaus. Vast staat dat de
BDNF-niveaus het fenotype van MeCP2 null
muizen kan verslechteren of verbeteren:
verlies van BDNF maakt MeCP2 null muizen
slechter, terwijl een toename van de BDNFniveaus zowel hun activiteitsgehalte als hun
levensduur verbetert. Omdat BDNF tot
expressie gebracht wordt als respons op
neurale activiteit, zou de klaarblijkelijke
reductie van BDNF bij MeCP2 null muizen
van secundaire aard kunnen zijn: verlies van
MeCP2 veroorzaakt een globale reductie van
de neuronenactiviteit, en reduceert dus
indirect ook de expressie van BDNF.
Een belangrijke uitdaging bij het beoordelen
van de genexpressie in de hersenen is de
complexiteit van dit orgaan. Het bevat zoveel
verschillende regio’s en zoveel
gespecialiseerde celtypes: elk ervan heeft
nd van zaken
allicht een eigen, uniek genexpressie profiel
dat na verloop van tijd op onvoorspelbare
wijze kan veranderen. Het Rett syndroom en
andere stoornissen die veroorzaakt zijn door
diverse mutaties in MeCP2 zouden kunnen
veroorzaakt zijn door veranderingen in een
klein aantal genen, maar evengoed in
honderden.
EEN HEEL NIEUWE REEKS VRAGEN
Alsof de job van het transcriptioneel stilleggen
en de chromatine-lusvorming voor één
proteïne nog niet volstond, lijkt er voor
MeCP2 toch nog een andere manier te
bestaan om de genexpressie te beïnvloeden,
een die niets te maken heeft met het
stilleggen ervan. Ze heeft veeleer te maken
met het wijzigen van het soort proteïne dat
aangemaakt wordt door een proces dat
“alternatieve splitsing” genoemd wordt. Als u
zich ooit afvroeg hoe miljarden unieke
schepsels gecreëerd kunnen worden uit
hooguit een 25.000 genen, dan ligt hierin
een deel van het antwoord: door het
uitknippen van diverse stukken van de DNAsequentie, of door het selecteren van
verschillende promotors of splitslocaties, zou
het boodschapper-RNA in staat zijn om uit
één enkel gen duizenden verschillende
proteïnen of “splitsvarianten” te produceren.
Eén enkel gen van de fruitvlieg heeft meer
dan 38.000 splitsvarianten. (Daar gaat het
centrale dogma van de klassieke biologie:
“één gen, één proteïne”). Deze variante
proteïnen kunnen verschillende activiteiten en
expressieniveaus hebben. Omdat alternatieve
splitsing zich voordoet in reactie op
veranderende condities of variërende
ontwikkelingsfasen, is het niet verwonderlijk
dat het in de hersenen bruist van proteïnen
die splitsvarianten zijn van genen die elders in
het lichaam tot expressie gebracht zijn. En
toen dus wetenschappers ontdekten dat
MeCP2 interageert met YB-1 – een proteïne
dat welbekend staat om zijn rol in RNA
splitsing – bestond de volgende logische stap
erin de splitsingspatronen bij MeCP2 muizen
na te gaan. Het blijkt dat MeCP2 muizen in
een aantal genen een verschillend
splitsingspatroon vertonen. Vreemd genoeg is
een van die genen Dlx5, dat ook het voorwerp
is van transcriptionele stillegging door
chromatine-lusvorming via MeCP2.
Zou dit er kunnen op wijzen dat de
activiteiten van MeCP2 tijdens het stilleggen
en splitsen op een of andere manier
gecoördineerd worden? Men zou zich kunnen
voorstellen dat wanneer het normale MeCP2
stilleggingsproces opgewekt wordt vanuit een
target-gen dat op het punt staat tot expressie
gebracht te worden, MeCP2 in de
mogelijkheid gesteld wordt om in interactie te
treden met het splitsingssysteem van de cel.
Het feit dat Dlx5 het voorwerp uitmaakt van
twee types van MeCP2 regulering, zou ook
kunnen suggereren dat MeCP2 geen globale
transcriptionele repressor is, maar in
tegendeel inwerkt op een handvol genen.
SAMENGEVAT
Vooruitgang in het onderzoek brengt vaker
meer vragen dan antwoorden. Het Rett
onderzoek in het bijzonder lijkt ons
gemakkelijk op het verkeerde been te zetten,
te beginnen met de ontdekking dat het
gemuteerde gen niet de onmiddellijke oorzaak
is van de symptomen. De betrokkenheid van
MeCP2 in chromatine-lusvorming,
alternatieve splitsing en assisterende
neuronen om nieuwe informatie te coderen
als respons op prikkels, vormen de in het oog
springende ontdekkingen van het afgelopen
jaar.
het rett
onderzoeksveld
wint aan
momentum
We hebben nog steeds geen antwoord op de
vraag hoe het Rett syndroom te behandelen,
hoe het te voorkomen of hoe het te genezen,
maar het onderzoeksveld wint aan
momentum. Het zal fascinerend zijn om te
zien waar we in juni 2007 staan.
(Vicky Brandt, Research Update July 2006:
Where do we stand now. Gepubliceerd door
RSRF, 2006. Vertaling Johan Delaere.)
9
Een nieuw inzicht
omtrent de oorzaak van
angst bij het Rett syndroom
Een peptide, waarvan bekend is dat ze een
rol speelt bij angst, is overdreven rijkelijk
aanwezig in een muismodel van de
overgeërfde neurologische stoornis Rett
syndroom. Ze blijkt aan de basis te liggen
van het angstgedrag bij deze muizen, aldus
onderzoekers van het Baylor College of
Medicine (Houston, Texas, VS) in een rapport
dat gepubliceerd is in de Proceedings of the
National Academy of Sciences. De
ontdekking bevat mogelijk een
spoor naar een behandeling voor
dit symptoom.
“Dit is een van de eerste
symptomen die we in verband
kunnen brengen met een
moleculaire oorzaak”, zegt Dr.
Huda Zoghbi, professor pediatrie,
neurologie en moleculaire and
Dr. Huda Zoghbi (rechts) menselijke genetica aan het
Baylor College of Medicine, en onderzoekster
aan het Howard Hughes Medical Institute.
“Rett tast vele delen van het zenuwstelsel
aan, en de patiënten vertonen vele
symptomen, maar we weten niet of ze zich
allemaal ineens voordoen dan wel in een
cascade van gebeurtenissen”.
Indien dit laatste waar is, dan zouden artsen
mogelijk in staat zijn om te interveniëren
door de eerste symptomen te doen stoppen
of te beperken, en aldus secundaire effecten
te voorkomen, zoals deze die zich voordoen
ten gevolge van chronische angst. Het
muismodel werd ontwikkeld in Zoghbi’s labo
waar wetenschappers eveneens ontdekten
dat een mutatie in het MeCP2 gen aan de
basis ligt van het Rett syndroom.
“MeCP2 is een hoofdregulator van andere
genen, zoals een ploegbaas in een bedrijf”,
zegt Bryan E. McGill, een doctoraalstudent
die werkzaam is in het labo van Dr Zoghbi.
“Op zichzelf beschouwd, kan het je niets
vertellen over de moleculaire veranderingen
die leiden tot het fenotype (de symptomen)
die we zien bij de kinderen. Het was onze
bedoeling om de tussenschakels in het
proces te vinden. We willen weten welke
andere genen MeCP2 controleert. Dan
hebben we een beter inzicht in de
moleculaire basis van het fenotype dat we
zien bij de kinderen.”
Tijdens hun onderzoek stelden ze vast dat
CRH (CorticotropinReleasingHormone, het
hormoon dat corticotropine vrijgeeft), dat de
productie van stresshormonen gedeeltelijk
beheerst, een cruciale rol speelt in de stressrespons die bij deze kinderen angst
veroorzaakt. Bij mensen heet de
belangrijkste van die stresshormonen
cortisol. Bij muizen is dat corticosteron.
De onderzoekers kozen voor angst, omdat
deze reeds uitvoerig bestudeerd werd, en
men een partieel inzicht heeft in de
moleculaire basis ervan. Ze stelden vast dat
de Rett muizen in ernstige mate aan angst
leden, en dat ze in een stress-situatie
anderhalve keer meer corticosteron
produceerden dan bij normale muizen het
geval is. Ze nemen aan dat MeCP2 in
normale omstandigheden werkt als een
reostaat (een toestel waarmee men de
sterkte van een stroom kan regelen, nvdr)
die het CRH controleert en daarmee ook de
stress-respons, al naargelang de situatie dat
vereist. CRH zorgt voor een opstoot in de
respons. Wanneer MeCP2 gemuteerd is,
staat dit proces minder onder controle.
Momenteel worden een aantal anti-angst
geneesmiddelen ontwikkeld, die de receptor
voor CRH ter hoogte van de cel blokkeren.
McGill, Zoghbi en hun collega’s bestuderen
het effect van deze geneesmiddelen op de
dieren met het gemuteerde MeCP2 gen.
(Kathy Hunter, in IRSAlert, 13 nov, 2006.
Vertaling: Johan Delaere)
11
04
Rett muizen “geneze
Onder de titel “Omkering van de neurologische afwijkingen in een muismodel van het
Rett syndroom” verscheen in het Amerikaanse tijdschrift Science van 8 februari 2007
een studie van het team van Adrian Bird uit het Schotse Edinburgh. Vanzelfsprekend
ging dit artikel niet onopgemerkt voorbij. Over de hele wereld deden duizenden emails en commentaren de ronde bij ouders, professionals en journalisten. Ze
formuleerden zowel een bevestiging als een vraag: “Men heeft ontdekt hoe het Rett
syndroom te genezen is” enerzijds, en “Wanneer begint men de meisjes te
behandelen?” anderzijds. Het artikel en de voorstelling ervan op bepaalde websites
(waaronder die van de Rett Syndrome Research Foundation, die deze studies
financiert), zorgden voor een begrijpelijke opschudding. Dit brengt me ertoe om voor
de lezers enkele punten te preciseren.
Adrian Bird is voorzitter van de
wetenschappelijke raad van de RSRF. Hij
is het die in 1992 het MECP2 gen bij
muizen isoleerde, in een tijd toen men
nog totaal geen weet had van de rol
van dit gen in het Rett syndroom. Hij
heeft ook een van de eerste
muismodellen voor het Rett syndroom
ontwikkeld door het MECP2 gen bij dit
dier te inactiveren.
Het artikel van 8 februari 2007 spreekt
over het gebruik van nieuwe muizen,
“gefabriceerd” door het Schotse team
dat genetische manipulaties in het
embryo uitvoerde. Bij deze nieuwe
muismodellen werd het MECP2 gen
onderbroken door een omkeerbaar
systeem. In het bewuste gen werd een
kunstmatig “stop”-signaal aangebracht
dat het Mecp2 proteïne doet
verdwijnen. Het is alsof het artikel dat u
nu aan het lezen bent grotendeels
bedekt werd door een stuk zwarte
kleefband. Het zou nauwelijks nog
betekenis hebben. Het belang van het
nieuwe Schotse model ligt in het feit dat
de toegepaste genetische manipulatie
omkeerbaar is: de zwarte kleefband kan
naar willekeur en in elk stadium van de
ontwikkeling weggehaald worden. Door
de muizen in te spuiten met een
geneesmiddel (tamoxifène), kan men
het kunstmatige “stop”-signaal
onderdrukken en het functioneren van
het MECP2 gen herstellen.
Met hun belangrijke ontdekking hebben
Bird en zijn team aangetoond dat de
klinische ziekteverschijnselen die bij
dieren al waren ontwikkeld, teniet
gedaan werden door de re-expressie
van het MECP2 gen. De muizen
vertoonden bijna geen enkel uitwendig
symptoom meer, en herwonnen een zo
goed als normaal gedrag. Deze
resultaten zijn fascinerend omdat ze
ondubbelzinnig laten zien dat de
neuronen, die zich bij afwezigheid van
het Mecp2 proteïne hebben ontwikkeld,
geen belangrijke schade hebben
opgelopen en terug normaal kunnen
functioneren. Het is geweldig
bemoedigend voor de lopende
onderzoeken die gericht zijn op de
ontwikkeling van therapeutische tests
voor het syndroom van Rett.
Helaas moeten wij de families op het
hart drukken dat deze ontdekking geen
onmiddellijke therapeutische toepassing
oplevert. Zeker is wel dat ze het reële
belang van de lopende therapeutische
onderzoeken versterkt door ze een
solide, conceptuele basis te geven. We
moeten evenwel voorzichtig blijven: de
door het Schotse team voorgelegde
resultaten zijn volledig afhankelijk van
genetische manipulaties bij het embryo
en de volwassen muis. Ze kunnen niet
direct overgebracht worden op de mens.
De tamoxifène kan uw kinderen niet
genezen (wat sommige ouders reeds
gedacht hebben). Vandaar het belang
van deze toelichtingen.
Zoveel is nu zeker: indien men de
functie van het MECP2 gen in de cellen
van de meisjes zou kunnen herstellen,
dan zou men ze kunnen genezen, zelfs
nadat de ziekte zich heeft ontwikkeld.
Maar opgelet, zelfs met deze
05
en” ... en nu?
op normale wijze gebeurt. De huidige
technieken laten dit hoogstandje niet toe.
Ze zijn ook nog niet in staat om op een
efficiënte en trefzekere wijze een vreemd
proteïne in te brengen in de zenuwcellen
van een volwassen individu. De gentherapie
voor het Rett syndroom is dus nog niet voor
morgen. Ze is jammer genoeg nog niet
mogelijk met de huidige stand van onze
kennis, ook al evolueert deze zeer snel.
Dr. Adrian Bird
Misschien zullen Birds verbazingwekkende
resultaten beperkt blijven tot het niveau van
een onderzoekslabo, maar ze laten in ieder
geval zien dat het niet te laat is om in te
grijpen eens de ziekte zich ingenesteld
heeft, en dat de neuronen van de zieken
terug normaal kunnen functioneren als men
ze daar de kans toe geeft.
Persoonlijk ben ik er diep van overtuigd dat
het – eerder dan de genetische manipulatie
– de farmaceutische aanpak zal zijn die,
gebaseerd op de identificatie van cellulaire
afwijkingen aan de basis van de ziekte, de
eerste belangrijke klinische verbeteringen
voor het syndroom van Rett zal opleveren.
(Dr Laurent Villard, “Guérison” des souris
Rett … et maintenant?, AFSR, februari 2007.
Vertaling J. Delaere)
Dr. Laurent Villard
wetenschap moet men niet te veel
verwachtingen koesteren van de
mogelijkheden van gentherapie op korte
termijn. Het Rett syndroom heeft de
bijzondere eigenschap alleen meisjes te
treffen, en veroorzaakt te worden door een
gen dat zich op het X-chromosoom bevindt.
Men weet dat een te hoge dosis van het
Mecp2 proteïne in de cellen erg schadelijk is
voor hun goed functioneren. Om een
efficiënte gentherapie te vinden, zou men
het Mecp2 proteïne uitsluitend moeten
inbrengen in die helft van de cellen waar
het niet tot expressie gebracht wordt, en
vooral niet in de andere helft waar dat wel
Wie getuige wil zijn van de spectaculaire
veranderingen die de proef van Adrian Bird
teweegbrengt bij de muizen, kan op internet
surfen naar http://www.rsrf.org/reversal_
experiment/bird_bio.html waar
videofragmenten te zien zijn van de dieren
voor en na de ingreep.
30 euro
voor u fiscaal aftrekbaar
voor ons van levensbelang
068-2060875-40
04
H
et Rett syndroom g
Verrassende ontdekkingen door onde
Een studie met fondsen van het National Institute of Health (NIH) heeft onderzoekers
anders doen nadenken over het Rett syndroom. Totnogtoe werd aangenomen dat het Rett
syndroom gen een “uit”-schakelaar of repressor was voor andere genen. Maar het
nieuwe onderzoek, beschreven op 30 mei 2008 in Science, toont dat het een “aan”schakelaar is voor een ontstellend groot aantal genen.
Rett syndroom wordt veroorzaakt door een
stoornis van het MECP2 gen. Het komt
practisch uitsluitend voor bij meisjes, met
verlies van spraak, verstandelijke en fijnmotorische vaardigheden rond de periode
van het leren stappen. De aanwezigheid van
extra kopijen van het Rett gen kan ook
aanleiding geven tot op Rett gelijkende
symptomen.
Door het aantal kopijen van het MECP2 gen
bij muizen te veranderen, werd door de
auteurs van de nieuwe studie vastgesteld
dat het duizenden andere genen beïnvloedt,
waarbij er enkele onderdrukt, maar de
meeste gestimuleerd worden.
“Deze studie zet heersende ideeën over het
ziekteproces bij MECP2-verwante aandoeningen ondersteboven, en laat tegelijk
nieuwe therapeutische mogelijkheden
vermoeden”, zegt Elias Zerhouni M.D,
directeur van het NIH.
Rett syndroom komt vooral voor bij meisjes
omdat het MECP2 gen op het X-chromosoom ligt. Bij jongens, die slechts één Xchromosoom hebben (in plaats van de twee
bij meisjes), zal een stoornis in MECP2
leiden tot vroege dood op kinderleeftijd. Rett
syndroom meisjes lijken normaal te ontwikkelen tot de leeftijd van één jaar, en
vertonen dan een terugval in taal, verstandelijke en motorische vaardigheden. Ze
verliezen de woorden die ze geleerd
hebben, alsook de doelbewuste handbewegingen die vervangen worden door
een herhaald wringen of klappen. Andere
frequente kenmerken zijn epilepsie,
vertraagde groei en kleinere hersenomtrek,
stemmingsstoornissen en slaapproblemen.
Duplicaties (verdubbelingen) van MECP2
werden geassocieerd met een ander
syndroom dat Rett-achtige symptomen geeft
en soms erge mentale retardatie bij
jongens.
De dubbele rol van MECP2 in gen onderdrukking én activering was “een totale
verrassing”, zegt de belangrijkste auteur van
de nieuwe studie Huda Zoghbi M.D.,
Professor aan het Baylor College of
Medicine in Houston en onderzoeker van
het Howard Hughes Medical Institute. Dr.
Zoghbi leidde het team van onderzoekers
dat in 1999 als eerste de MECP2 deficiënties
in verband bracht met het Rett syndroom
(ook dat onderzoek was gesponsord door
het NIH). Er waren veel aanwijzingen dat
het MECP2-eiwit een genrepressor was, en
zijn functie werd de laatste 10 jaar dan ook
door vele experten (waaronder Dr Zoghbi)
als dusdanig beschreven.
Het was niet de bedoeling van Dr Zoghbi
om dat standpunt in vraag stellen. Ze was
wel geïnteresseerd in de vergelijking van het
Rett syndroom met de MECP2-duplicatie, en
in het bijkomend ontdekken van een aantal
genen die door MECP2 beïnvloed worden.
Daartoe onderzocht zij met haar team
genactiviteitspatronen in de hersenen van
muizen met een MECP2 tekort en van
muizen met een MECP2 verdubbeling
(MECP2+). Vroegere studies hadden slechts
kleine verschillen aangetoond tussen de
hersenen van normale en van MECP2mutante muizen. Die studies noteerden de
genactiviteit in de volledige hersenen. Dr.
Zoghbi’s team focuste echter op een
welbepaalde hersenzone, “hypothalamus”
genaamd. Deze is gekend voor de productie
van hormonen die groei, gemoedstoestand
en slaap-waakcyclus beïnvloeden – en
precies dit wordt bij het Rett syndroom
verstoord.
Hun onderzoek bracht aan het licht dat
ongeveer 2600 genen ontregeld waren in
05
gen
erzoekers van het NIH
beide muismodellen, met tegenovergestelde
patronen. De activiteit van ongeveer 2200
genen daalde in de MECP2-deficiënte
muizen, en steeg in de MECP2+ muizen, wat
aantoont dat MECP2 voor deze genen een
activator is. Ongeveer 400 genen toonden
een omgekeerd patroon, wat aantoont dat
MECP2 voor deze genen een repressor is.
In andere experimenten toonden onderzoekers aan dat het MECP-eiwit zich rechtstreeks bindt aan verschillende van de doelgenen. Ze vonden ook aanwijzingen dat
MECP2 samenwerkt met een ander eiwit dat
gekend is als een genactivator. Bij de genen
die door MECP2 geactiveerd worden, ontdekten de onderzoekers er vele die coderen
voor neuropeptiden, eiwitten die door de
zenuwcellen vrijgemaakt worden.
Al deze resultaten bieden een aantal uitdagingen en kansen voor onderzoek in de
toekomst, zegt Dr Zoghbi. Onderzoekers
zouden doeltreffende behandelingen kunnen
zoeken voor Rett syndroom en de MECP2
verdubbeling, door op de MECP doel-genen
te werken. Maar eerst zou men moeten weten
welke doel-genen het belangrijkst zijn voor
de neurologische functies. Ook zouden de
twee aandoeningen, vermits ze tegenovergestelde genactiviteitsprofielen hebben, niet
reageren op dezelfde behandelingen. De
ideale behandeling zou meer op het MECP2
zelf moeten gericht zijn, zegt Dr. Zoghbi. “We
weten dat het MECP2 eiwit belangrijk is om
de genexpressie in zenuwen te regelen. Om
de ziekte te behandelen moeten we een
mogelijkheid vinden om de genexpressie
opnieuw correct te regelen. De uitdaging
bestaat erin om de onmiddellijke “helpers”
van MECP2 te identificeren, en om hen zo te
wijzigen dat ze kunnen overnemen als MECP
niet werkt”.
(Vertaling: Luc De Muynck)
Verhuisd? Plannen voor een nieuwe
woning? Speel ons meteen uw
nieuw adres door, zo blijft u op de
hoogte van wat leeft in Rett land
Het onderzoek werd gesponsord door het
National Institute of Neurological Disorders
and Stroke (NINDS), en het Eunice Kennedy
Shriver National Institute of Child Health and
Human Development (NICHD), allebei
afdelingen van NIH.
NINDS (http://www.ninds.nih.gov) is in de VS
de belangrijkste sponsor van biomedische
research omtrent de hersenen en het
zenuwstelsel.
NICHD (http://www.nichd.nih.gov/) sponsort
research inzake pre- en postnatale
ontwikkeling; de gezondheid van moeder,
kind en gezin; reproductieve biologie en
bevolkingskwesties; medische rehabilitatie.
Meer info over het Rett syndroom op
volgende adressen:
http://www.ninds.nih.gov/disorders/rett/
rett.htm
http://www.nichd.nih.gov/health/topics/
Rett_Syndrome.cfm
Het National Institute of Health (NIH) omvat
27 instituten en centra, en maakt deel uit van
het U.S. Department of Health and Human
Services. Het is het belangrijkste federaal
agentschap voor het begeleiden en ondersteunen van fundamentele, klinische en
vertalende medische research. Het onderzoekt oorzaken, behandelingen en therapieën voor zowel vaak voorkomende als voor
zeldzame ziekten. Meer info op www.nih.gov.
Gelezen op
http://www.ninds.nih.gov/news_and_events/p
ress_releases/pressrelease_rett_mecp2_activa
tor.htm.
Oorspronkelijke titel: MeCP2, a key
contributor to neurological disease, activates
and represses transcription, Chahrour M. et
al., in Science, 30 mei 2008.
@
Een eerste of een nieuw e-mailadres?
Laat ons niet in het ongewisse: stuur
ons uw nieuwe gegevens per
zevenmailslaarzen toe!
NIEUWS UIT HET
W
LABORATORIUM
VAN HUDA ZOGHBI
Huda Zoghbi
en Hsiao-Tuan Chao
Nieuwe gegevens
ontsluieren
gemeenschappelijke
moleculaire paden
tussen Rett syndroom,
autisme
en schizofrenie
MECP2
Het laboratorium van Huda Zoghbi,
waar men ontdekte dat mutaties van
het MECP2-gen de oorzaak zijn van het
Rett syndroom,
syndroom heeft een volgende stap
gezet in de ontrafeling van de complexe
epigenetische functies van dit gen, dat
ook betrokken is bij autisme, bipolaire
stoornissen en vroege vormen van
schizofrenie. Het novembernummer van
“Nature” bericht dat het verwijderen van
MECP2 uit een kleine groep neuronen die
de remmende neurotransmitter GABA
aanmaken, leidt tot Rett symptomen en
talrijke neuropsychiatrische stoornissen.
De identificatie van de genetische basis
van Rett liet toe om een aantal muismodellen van de stoornis te ontwikkelen,
die accuraat de waaier van symptomen
reproduceren zoals we ze bij mensen
zien. Deze muismodellen behoren tot
de beste modellen van neurologische
aandoeningen.
Het verwijderen van MECP2 uit elke cel
resulteert in de ontwikkeling van volledig
ontwikkelde Rett symptomen. Het Zoghbilab heeft de afgelopen jaren genetische
instrumenten gebruikt om het gen te
elimineren uit afzonderlijke deelgroepen
van gespecialiseerde hersencellen,
neuronen genoemd, in een poging om
bepaalde neurologische populaties te
correleren met specifieke symptomen.
GABA (gamma amino butyric acid of
gamma aminoboterzuur) is de belangrijkste remmende neurotransmitter in de
etenschap
7.
Deze studie suggereert dat het opdrijven van de activiteit van
GABA-producerende neuronen zou kunnen helpen bij het verzachten
van de ernst van sommige Rett symptomen
hersenen. Neuronen die GABA vrijlaten,
regelen het zenuwstelsel. Ze gedragen
zich als verkeerslichten op de informatiesnelweg van de hersenen. Zoghbi
en Hsiao-Tuan Chao, een postdoctoraal onderzoeksassistent in het labo en
hoofdauteur van deze studie, gebruiken
deze analogie om te beschrijven hoe
GABA een uitgebalanceerde neuronale
activiteit toelaat door het controleren
van de sterkte en de timing van informatieoverdracht. Tot hun verrassing vonden
Zoghbi, Chao en hun collega’s dat het
verwijderen van MECP2 uit een klein gedeelte van de GABA-producerende neuronen de productie van de neurotransmitter
verminderde met ongeveer 30%. Deze
reductie veroorzaakte veel Rett symptomen, waaronder het “klauwgrijpen” (het
muisequivalent van het klassieke stereotiepe handenwringen bij Rett meisjes). Na
een korte periode van schijnbaar normale ontwikkeling, vertonen de muizen
een verhoogde prikkelbaarheid van de
hersenen, verzwakte ademhaling, verlies
van spiercontrole en -kracht en vroegtijdig
overlijden. Leren, geheugen en zintuiglijke reacties zijn ook gewijzigd. Opvallend
is dat de muizen repetitieve bewegingen
vertonen die gelijken op het compulsieve
gedrag dat kenmerkend is voor een aantal
neuropsychiatrische stoornissen.
De studie brengt een aantal belangrijke
punten naar voor. Ze impliceert dat GABA
een sleutelelement is in het Rett syndroom en suggereert dat het opdrijven
van de activiteit van GABA-producerende
neuronen zou kunnen helpen bij het
verzachten van de ernst van sommige
symptomen. De vraag rijst ook: als een
reductie van GABA van 30% Rett symptomen veroorzaakt, zou een meer sub-
tiele reductie van 10% of 20% dan leiden
tot neuropsychiatrische stoornissen? De
studie suggereert een mogelijk verband.
Verder onderzoek is nodig om de vraag
ten gronde te beantwoorden.
“Deze studie onthult de cruciale rol van
MECP2 in het regelen van de niveaus van
GABA bij remmende neuronen en wijst
trefzeker naar alle neuropsychiatrische
symptomen die zich ontwikkelen als de
functie van de remmende neuronen gecompromitteerd wordt. Het identificeren
van de cellulaire en chemische basis van
deze symptomen is een eerste stap in het
begrijpen en behandelen van dergelijke
stoornissen,” zei Zoghbi.
Dr. Zoghbi, die aanvankelijk in contact
kwam met Rett onderzoek via haar klinische ervaring in het Baylor College of
Medicine, is een Howard Hughes onderzoeker en een Rett Syndrome Trust
Scientific Advisor.
Monica Coenraads, hoofd van de Rett
Syndrome Research Trust, die dit onderzoek mede financiert: “Het Rett onderzoek profiteert onnoemlijk van de toewijding en het doorzettingsvermogen van
Huda Zoghbi. Deze laatste resultaten
suggereren dat de paden van GABA rijp
zijn voor onderzoek, niet alleen als een
therapeutische interventie voor het Rett
syndroom, maar ook voor een veel breder
spectrum van neurologische ziekten.”
Overgenomen uit de elektronische
nieuwsbrief van de Rett Syndrome Research Trust van 10 november 2010.
http://www.rsrt.org
(Vertaling: Anna Vermeulen)
RETT AGENDA
In
First Things First
17 september 2011
De ouders van het Nederlandse Rett meisje Celeste organiseren
een gratis dagje Efteling voor Nederlandse en Belgische gezinnen
met een Rett meisje.
18 september 2011
Isabeau Reynvoet, zus van Rett meisje Luna, organiseert met een
aantal collega-dansers de dansvoorstelling PUUR ten voordele van
onze vereniging. Foto’s van onze Rett meisjes worden in de voorstelling verweven. Alle info vind je op de pagina’s 28 en 29 van
deze Rett Gazet. Allen daarheen!
6 oktober 2011
Voor de derde maal kunnen onze Rett meisjes genieten van een
gratis Muzirkus voorstelling in Plopsaland.
4 februari 2012
De reacties op de “nieuwe formule” van ons traditionele nieuwjaarsetentje waren massaal en enthousiast (zie pagina 16-19). We
gaan dus verder op de ingeslagen weg. Volgend jaar wordt Mechelen verkend. Een uitnodiging volgt.
28 april 2012
Onze jaarlijkse familiedag in het Gielsbos. Noteer deze datum
alvast in uw agenda. Een uitgebreid verslag van de voorbije familiedag vind je op de pagina’s 20 tot 27 in deze Rett Gazet.
24 tot 28 juni 2012
Wereld Rett Congres in New Orleans, USA.
Nieuwsflash
Uit het laboratorium van
DOKTER ZOGHBI
In recente onderzoeken kon men in het laboratorium van dokter Zoghbi Rett symptomen
opwekken bij volwassen muizen, door het remmen van de productie van het MECP2-eiwit.
Tot op heden ging men er van uit dat het Rett syndroom een neurologische ontwikkelingsstoornis is, omdat de symptomen zich manifesteren in de vroege kindertijd. Deze bevindingen doen hieromtrent twijfel oprijzen. Er blijkt geen cruciale periode te zijn waarbinnen
het MECP2-eiwit bepalend is voor een normale neurologische ontwikkeling. Het MECP2-eiwit
is gedurende de ganse levensloop noodzakelijk voor een gezonde hersenactiviteit. Het volledige artikel is verschenen in het tijdschrift Science van 2 juni 2011.
(Bron: http://www.rsrt.org/rttwatch/2011/06-02.html
Vertaling: http://www.stichtingterre.nl/joomla/index.php/nieuws/nieuwsitems)
EUROPESE
W
WETENSCHAPPELIJKE
RETT SYNDROOM
CONFERENTIE
Edinburgh, oktober 2010
In het najaar van 2010 vond in het Schotse Edinburgh een Europese wetenschappelijke Rett
syndroom conferentie plaats, waar tal van genetici en clinici aan deelnamen. Hoewel we er dit
keer zelf niet bij waren, konden we toch een uitstekend verslag op de kop tikken, waarvan we u
een deel in vertaling aanbieden. Het verslag is van de hand van Dave Hewetson, een Schotse
Rett ouder. Voor onze lezers hebben we er de – naar onze bescheiden mening – meest relevante
resultaten van recent genetisch en klinisch onderzoek uitgelicht.
RESULTATEN VAN RECENTE GENETISCHE RESEARCH
1
Prof. Adrian Bird (Universiteit van Edinburgh, Schotland)
Het labo van Adrian Bird slaagde er in 2007 als eerste in Rett symptomen bij muizen ongedaan
te maken. Hij vertelde dat dit onderzoeksveld nu snel vordert, dat over de hele wereld hard
gewerkt wordt om de genezing van Rett syndroom te bespoedigen. Aan de basis van het Rett
syndroom ligt één gen; ter vergelijking: bij autisme en schizofrenie kunnen dat er honderden zijn.
Sinds 2007 hebben diverse wetenschappers het ongedaan maken van Rett bij muizen onafhankelijk van elkaar herhaald. Dat is belangrijk: het betekent dat Birds’ resultaten universeel
geverifieerd zijn. Wereldwijd proberen minstens 6 labo’s om gentherapie bij muizen in hun labo
te krijgen. Bird schat dat zijn labo daar nog een jaar van verwijderd is, en hij is er zeker van dat
we binnen 2 à 3 jaar zullen weten of gentherapie doeltreffend kan zijn. Deze therapie zal erin
bestaan een virus naar de hersenen te brengen dat MECP2 bevat.
Veel research zal zich toespitsen op het vinden van het juiste MECP2-niveau dat in de hersenen
gebracht moet worden. Het is belangrijk goed werkende cellen ongemoeid te laten, mogelijk
hebben 50% van de cellen immers precies het correcte niveau. Het onderzoek naar de ziekte
etenschap
7.
Dr. Omar Khwaja
Prof.
Adrian
Bird
Dr. James Eubanks
van Batten heeft het te volgen model getoond. Dit jaar is Prof. Ron Crystal van de Cornell Universiteit (VS) gestart met klinische trials op Batten patiënten.
Na zijn succesvolle ontdekking in 2007 vertelde Prof. Bird dat hij ontgoocheld zou zijn als er binnen de tien jaar geen therapie voor mensen zou zijn. De hoop op een therapie in 2017 vindt hij
ook nu nog steeds realistisch.
2
Dr. James Eubanks (Universiteit van Toronto, Canada)
Dr. Eubanks was de eerste die op onafhankelijke wijze de ontdekking in Adrian Bird heeft kunnen bevestigen. Zijn bevindingen onthulden ook een correlatie tussen de fase van de MECP2reactivatie en de graad van herstel van het Rett-achtige gedrag bij muizen. Dit verontrustte de
Rett ouders op de conferentie, die vreesden dat de behandeling geen vat meer zou hebben op
de symptomen van oudere Rett meisjes. Het antwoord van Dr. Eubanks stelde hen echter gerust:
“De muizen die wij gebruikten, waren vóór de reactivering van het MECP2 gemiddeld zwaarder
aangetast dan de muizen in het origineel onderzoek van Dr. Bird, maar het effect was nog steeds
intact. Ook de zwaarst aangetaste muizen vertoonden fenotypisch een krachtige verbetering”.
In de onderzoeken van Bird en Eubanks werden volgende gedragskarakteristieken bij de muizen
bestudeerd: verminderde inertie, onregelmatige ademhalingspatronen, abnormale gang, tegen
elkaar aangedrukte achterpoten, aanwezigheid van tremor en een algemeen zwak voorkomen
(warrige pels, enz.). Dr. Eubanks plant een verdere bestudering van een aantal andere aandachtspunten: leren en geheugen, aanvallen, hartritme, temperatuurregeling, gastro-intestinale
motiliteit (voedselbeweging doorheen het spijsverteringsstelsel), ...
3
Dr. Elisa Dominguez y Salmeron (Institut de Myology, Parijs)
Deze onderzoekster heeft aangetoond dat het injecteren van een virus gebruikt kan worden om
gebieden van het centraal zenuwstelsel in het vizier te nemen. Vervolgens testte ze het gebruik
ervan uit als therapie voor een muis die leed aan SMA (spinale musculaire atrofie). Deze ziekte
wordt veroorzaakt door mutaties in één gen, met name het smn-gen. Uit het onderzoek bleek
dat een enkele inspuiting van het virus met het smn-gen op het moment van de geboorte de
SMA-symptomen voorkwam. Uiteraard is dit een sterke indicatie voor gentherapie bij het Rett
syndroom.
De onderzoekster hoopt rond 2013-2014 te kunnen starten met klinische trials bij SMA-patiënten. Aangezien Rett onderzoekers nog een jaar te gaan hebben om even ver te komen als waar
de SMA-research nu staat, ziet het ernaar uit dat er pas rond 2015 begonnen kan worden met
klinische trials van gentherapie voor Rett. De spreekster verwacht in 2011 een samenwerking
met collega’s uit Marseille te kunnen opstarten met het oog op de ontwikkeling van gentherapie
voor het Rett syndroom.
4
Dr. Omar Khwaja (Children’s Hospital, Boston, VS)
IGF1 (insuline-achtige groeifactor 1) is een geneesmiddel dat goedgekeurd werd door de Food
and Drug Administration, en gebruikt wordt voor de behandeling van kinderen met een kleine
gestalte. Recente studies hebben aangetoond dat het injecteren van een IGF1-peptide (een
8.
W
AAN DE BASIS VAN HET RETT SYNDROOM LIGT 1 GEN. BIJ
AUTISME BIJVOORBEELD, OF SCHIZOFRENIE, KUNNEN DAT ER
HONDERDEN ZIJN
DE HOOP DAT WE TEGEN 2017 EEN GENTHERAPIE ZULLEN
KUNNEN ONTWIKKELEN, VIND IK NOG STEEDS REALISTISCH
(ADRIAN BIRD)
kleine proteïne) bij muizen een reeks functies herstelt. Dr. Khwaja gelooft dat dit bepaalde Rett
symptomen kan helpen verbeteren, waaronder stoornissen in de ademhaling en de hersenontwikkeling.
Dr. Khwaja plant een klinische trial die een jaar zal lopen. Hij verwacht verslag te kunnen uitbrengen tegen het einde van 2012, tenzij de tussentijdse analyse reeds uitsluitsel geeft. Hij
gelooft dat dit de eerste trial is met het doel Rett te behandelen door de onderliggende neurologische stoornis in het vizier te nemen.
5
Dr. Eva Gak (Universiteit van Tel Aviv)
Dr. Gak besprak namens haar collega Manuela Vecsler de trial van een nieuw geneesmiddel
om Rett patiënten met nonsense mutaties van MECP2 te behandelen. Er werden huidbiopsies
afgenomen van Rett meisjes met verschillende nonsense mutaties van MECP2, en de cellen werden behandeld met een nieuw ontwikkeld, laag toxisch geneesmiddel, NB54. Dat leidde tot een
correctie van meer dan 30% van het abnormaal getrunceerde MeCP2 proteïne. Dat is veelbelovend.
Inmiddels is er nu ook NB84, een krachtiger variant van NB54. NB84 ondergaat momenteel
uitgebreide tests bij het Rett muismodel (Peter Huppke), huidbiopsies van Rett patiënten (Eva
Gak), Cystic Fibrosis (muismodel), Retinitis Pigmentosa, en kanker (zowel in muismodellen als
in menselijke kankercellen). Al deze ziektes zijn genetische stoornissen met nonsense mutaties
als onderliggende oorzaak, wat ongeveer 12% vertegenwoordigt van alle mutatietypes in alle
genetische aandoeningen. Klinische trials moeten mogelijk zijn, aangezien NB84 veel minder
toxisch is dan gentamicine, een aanverwant geneesmiddel dat in eerdere klinische trials werd
gebruikt, maar te toxisch is gebleken voor een doeltreffende behandeling. Er is nood aan fondsen. Prof. Timor Bassov van het Israëlische Technion is de schepper van deze nieuwe NB-substanties en hun toepassing bij diverse menselijke genetische stoornissen.
6
Shih-Ming Weng (Universiteit van Glasgow, Schotland)
Shih-Ming’s uiteenzetting betrof de beschadiging van de hersenen in hun vermogen om boodschappen door te geven en in hun geheugen- en leerfunctie. Aangetoond werd dat deze beschadiging toeneemt naarmate de Rett symptomen toenemen. De beschadiging werd gecorrigeerd
met behulp van het geneesmiddel memantine. Dit onderzoek stelt dat progressieve functionele
synaptische beschadiging een sleutelelement is in Rett hersenen, en ook vatbaar is voor farmacologische interventie.
7
Katherine Barnes (Children’s Hospital Boston, Harvard Medical School, VS)
Wanneer adolescente Rett meisjes het geneesmiddel escitalopram toegediend kregen, werden
vorderingen waargenomen op het gebied van hun motorisch functioneren, evenals verbetering
van hun gemoedstoestand en vermindering van hun benauwdheid. (Adolescente Rett meisjes
zijn vatbaar voor het ontwikkelen van benauwdheid en stoornissen van de gemoedstoestand.)