Waar staan we 10 jaar na het Menselijk Genoom Project? Het

Waar staan we 10 jaar na het Menselijk Genoom Project? Het voorbeeld van multiple sclerose.
Prof. An Goris - Laboratorium voor Neuroimmunologie - KU Leuven
Handouts
1. Een introductie tot multiple sclerose
a. Geschiedenis van multiple sclerose
b. Klinische beschrijving
i. Ziekte van het centraal zenuwstelsel (hersenen en ruggemerg) met motorische en cognitieve
symptomen
ii. Drie belangrijkste kenmerken:
1. Ontstekingsreactie
2. Beschadiging van de beschermende isolatielaag (myelinelaag) rond de zenuwen
3. Verlies van zenuwuitlopers
iii. Zeer grote verscheidenheid
c. Voorkomen
i. Geografisch voorkomen
1. Bevolkingsgroepen van Europese afkomst
2. Binnen Europa: Noord-Zuid gradiënt
3. Migratiestudies
 Genetische factoren (=focus van deze les) en omgevingsfactoren verklaren geografisch
voorkomen
ii. Voorkomen in families
1. Concept “vatbaarheid”, “aanleg”
2. Studies in eeneiige vs. twee-eiige tweelingen, (half)-broers/zussen, geadopteerde
verwanten, koppels met MS
 Vooral genetische factoren verklaren voorkomen binnen families
 MS is geen Mendeliaanse/monogene ziekte, MS is een complexe/multifactoriële ziekte
2. Een introductie van 3 sleutels in de vooruitgang van de genetica
a. Kennis: genetische variatie (Menselijk Genoom Project en HapMap Project)
i. genetische variatie kan gekarakteriseerd worden door twee eigenschappen
1. Frequentie van een variant in de algemene bevolking
a. “Mutatie” vs. “polymorfisme”
b. Beter: “veel voorkomende” (>5%), “minder voorkomende” (1-5%), “zeldzame”
(<1%) variant
2. Effect van een variant op ontwikkeling van/risico voor ziekte
a. Groot effect: zoals in monogene/Mendeliaanse aandoeningen
b. Klein tot intermediair effect: zoals in complexe aandoeningen
b. Technologie:
i. Veel voorkomende varianten: ‘micro-arrays’
ii. Zeldzame varianten: ‘next-generation sequencing’
c. Studiepopulaties:
i. Koppelingsstudies in families:
1. Zeer succesvol voor monogene/Mendeliaanse ziekten
2. Beperkingen voor complexe ziekten zoals MS
ii. Associatiestudies (‘case-control’)
1. Beter geschikt voor complexe ziekten zoals MS
2. Grootte van de studiepopulatie omgekeerd evenredig met het te detecteren effect
 internationale samenwerking onontbeerlijk
3. Genetische vooruitgang: het voorbeeld van MS
a. Veel voorkomende risicofactoren voor MS:
i. Jaren ’70: Humaan Leukocyt Antigen (HLA) regio (risico x3)
ii. Sinds 2007: > 57 risicofactoren buiten de HLA regio
1. Frequent in de algemene bevolking
2. Effect op ziekte bescheiden (risico x1.2)
3. Overwegend functie in het immuunsysteem
b. Van genen naar functie
i. Weinig aminozuurwijzigingen <> monogene/Mendeliaanse ziekten
ii. Invloed op regulatie van genproduct (RNA, eiwit)
c. Heterogeniteit tussen patiënten
i. Klinische parameters voor heterogeniteit: weinig evidentie voor genetische factoren
ii. Op zoek naar betere surrogaatparameters voor heterogeniteit: ‘endofenotype’
4. Implicaties en toekomstverwachtingen
a. Voorspellende waarde:
i. Momenteel beperkt <> Mendeliaanse ziekten
ii. Ontbrekende erfelijke en omgevingsfactoren
b. Begrip van ziekteproces – aangrijpingspunten voor behandeling
c. Gepersonaliseerde behandeling
5. Examenvragen:
a. Voor vele monogene/Mendeliaanse ziekten werden de genetische factoren al in de jaren ’80 en ’90
ontdekt. Voor complexe ziekten zoals MS moesten we wachten tot 2007 vooraleer vooruitgang
werd geboekt. Vanwaar dit verschil?
b. Wat zijn de sleutelelementen die zorgden voor de vooruitgang in het domein van complexe ziekten
zoals multiple sclerose gedurende de voorbije 5 jaar?
c. Wat zijn de uitdagingen voor de volgende 5-10 jaar in het domein van complexe ziekten zoals
multiple sclerose? Welke vooruitgang verwacht je?
d. Een persoon met MS maakt zich zorgen om het risico voor zijn/haar kinderen. Wat vertel je deze
persoon?
e. Een kennis heeft een ‘direct-to-consumer’ genetische test laten uitvoeren bij een internet-firma.
De resultaten vermelden ook een cijfer voor zijn/haar risico op MS. Welke toelichting geef je je
kennis hierover?