Wat is het fenotype van PMS2 en MUTYH mutatiedragers en wat zijn

Wat is het fenotype van PMS2 en MUTYH mutatiedragers en wat zijn mogelijk modificerende
factoren die de variatie in de ernst van het ziektebeeld kunnen verklaren?
Dr M. [Maartje] NIELSEN
Dikke darmkanker is een van de meest voorkomende soorten van kanker in de Westerse wereld.
Elk jaar wordt er in Nederland bij ongeveer 11.000 mensen dikke darmkanker gediagnosticeerd.
Zowel omgevingsfactoren als genetische factoren kunnen het risico op dikke darmkanker
verhogen. Naar schatting is er bij 15-30% van de patiënten sprake van een familiale vorm van
dikke darmkanker. Er zijn verschillende darmkankersyndromen bekend. De drie meest
voorkomende syndromen zijn het Lynch syndroom (vroeger HNPCC genaamd), het familiaire
adenomateuze polyposis syndroom (FAP) en het MUTYH-geassocieerde polyposis syndroom
(MAP). Deze syndromen verklaren ongeveer 4 tot 5% van de patiënten met darmkanker.
Het aangevraagde onderzoek zal zich voornamelijk richten op een belangrijke deelgroep (de
PMS2 mutatie dragers) van Lynch syndroom en MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP) omdat
over deze twee aandoeningen nog veel vragen zijn betreffende onder andere de kans op
ontwikkelen van kanker en poliepen. Het is van belang dat er voor de groep PMS2 mutatie
dragers meer duidelijkheid komt over het individuele risico op darm- en andere kankers. In het
verleden was deze groep patiënten onderbelicht wegens verkeerde selectiecriteria en een lastig
diagnostisch traject. De bedoeling van dit onderzoek is om de risico’s voor kanker, zoals deze
wel al grotendeels bekend zijn voor andere mutatiedragers binnen de Lynch groep, op te
helderen en toe te werken naar een op maat gemaakte preventie van kanker in deze groep
patiënten. Tevens zal er worden gekeken naar de oorzaak (pathogenese) van de grote klinische
variatie tussen patiënten en binnen families met PMS2 en MUTYH mutaties, waarbij met name
gekeken zal worden naar mogelijke genetische factoren (modifiers) en leefstijl factoren.
Wanneer we meer weten over de (darm-)kanker risico in mensen met een PMS2 mutatie
kunnen deze direct worden toegepast in erfelijkheidsadvies aan darmkanker families, door de
Klinisch Genetisch Centra in Nederland. Verder zullen de resultaten van het tumor onderzoek
leiden tot een snellere en betere identificatie van risicodragende individuen. Vroegtijdig
opsporen en verwijderen van de voorloper stadia (poliepen) van dikke darmkanker bij deze
individuen en hun familieleden met een verhoogd risico, verkleint de kans op kanker enorm of
zorgt ervoor dat de kanker in een nog behandelbaar stadium kan worden geïdentificeerd.
Daarnaast zullen PMS2 en MAP patiënten beter geadviseerd kunnen worden over de mogelijke
risicofactoren en zal er meer duidelijkheid zijn over waarom het klinisch beeld (kans op
darmkanker, aantal poliepen) zo kan verschillen per individu en binnen één familie.