De werking en bijwerkingen van pijnstillers

POSTOPERATIEVE PIJNBESTRIJDING; MEDICAMENTEUS
Inleiding
De pijnstillers worden onderscheiden in de opioïden en niet-opioïden. De opioïden
hebben een werkingsmechanisme dat lijkt op de bestanddelen van opium; morfine is
hiervan een belangrijke vertegenwoordiger. De niet-opioïden hebben een ander
aangrijpingspunt dan de opioïden: de niet-opioïden remmen de vorming van
bepaalde stoffen die bij de pijn een rol spelen, de z.g. prostaglandines.
In dit hoofdstuk worden beide groepen pijnstillers behandeld, waarbij aandacht zal
worden besteed aan de werking en bijwerkingen, maar ook aan de contra-indicaties,
geneesmiddelinteracties en enkele andere aspecten.
Er zijn verschillende pijnstillers van verschillende sterkte. Pijnmedicatie wordt onder
verdeeld in 4 categorieën al naar gelang sterkte en werking in de analgetische
pijnladder.
Zwak
↓
Sterk
Stap 1: Paracetamol en NSAID (niet opioïd)
Stap 2: Paracetamol, NSAID en een zwak opioïd
Stap 3: Paracetamol, NSAID en een sterk opioïd
Stap 4: Invasieve technieken; Subcutaan
Intraveneus
Epiduraal
NIET-OPIOÏDEN; PARACETAMOL EN NSAID’S
Als basismedicatie bij de bestrijding van de postoperatieve pijn worden niet opioïden
pijnstillers gebruikt, voornamelijk paracetamol en naproxen.
Niet-opioïden zijn, in tegenstelling tot de opioïden, in staat om pijn te verlichten of op
te heffen zonder daarbij het centraal zenuwstelsel in belangrijke mate te
beïnvloeden. De pijnstillende werking is echter geringer en ze komen in het
algemeen dan ook alleen in aanmerking bij lichte tot matige pijn
De niet-opioïden zijn onder te verdelen in paracetamol en de NSAID’s:
Paracetamol
Paracetamol heeft een analgetische en antipyretische werking. Het exacte
werkingsmechanisme is nog niet opgehelderd. Paracetamol heeft geen schadelijke
invloed op maag-darmslijmvlies en veroorzaakt in de gebruikelijke doseringen weinig
bijwerkingen. Ernstige leverbeschadiging kan optreden bij doses van meer dan 400
mg/kg. Deze leverbeschadiging kan reeds optreden na het innemen van 100 mg/kg
Paracetamol in één keer. Paracetamol heeft geen invloed op de werking van
trombocyten.
Acute Pijn Service
NSAID (Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)
Weefselbeschadiging
Bij een trauma wordt weefsel beschadigd. Hierbij komen vele stoffen vrij o.a.
serotonine, bradykinine, histamine, prostaglandinen, substance P en diverse ionen
(m.n. H+ en K+). Deze mediatoren veroorzaken de locale reacties in het weefsel en
ook pijn. De rol van de prostaglandinen is het meest bekend en zij zijn deels te
remmen met prostaglandine-synthetaseremmers, ook bekend als NSAID’s.
Pathofysiologie
Prostaglandinen hebben de volgende werking:
• Locale vasodilatatie en verhoogde doorlaatbaarheid van de vaten, m.n. voor
eiwitten. Dit geeft oedeemvorming
• Ter plaatse worden de uiteinden van de sensibele zenuwen gevoeliger voor
prikkels.
• Prostaglandinen
komen
in
de
circulatie
en
activeren
het
‘temperatuurcentrum’, waardoor koorts optreedt.
• Stimulatie van processen die kraakbeen en/of botbeschadiging veroorzaken.
Werking van NSAID’s
Centraal bij het werkingsmechanisme van NSAID’s staat de remming van de
prostaglandinesynthese, via het enzym cyclo-oxygenase (COX). Inmiddels zijn van
dit enzym 2 isovormen ontdekt: het constant aanwezige COX-1, dat een
fysiologische rol vervult, en COX-2, hetgeen tot expressie komt bij ontstekingen. Het
anti-inflammatoire effect van de klassieke NSAID’s wordt toegeschreven aan de
remming van COX-2 en het schadelijke effect op de maag aan de remming van
COX-1.
Bij acute pijn worden NSAID’s gegeven om de werking van prostaglandinen tegen te
gaan. Ze werken ter plaatse analgetisch (pijnstillend), antipyretisch (koortswerend)
en antiflogistisch (ontstekingremmend). Ze veroorzaken geen sedatie of
ademhalingsdepressie zoals de opioïden. Bij hevige pijn geven ze echter
onvoldoende pijnstilling en zal er een opioïd bijgegeven moeten worden.
Indicatie:
• lichte tot matige pijn
• onder andere na tandheelkundige of orthopedische ingrepen
• pijn en koorts bij griep, verkoudheid of na vaccinatie
• ter verlichting van de symptomen van primaire dysmenorroe.
• koorts
• jichtaanvallen
Contra-indicaties voor de NSAID’s (dus met uitzondering van paracetamol):
• bestaande dyspeptische klachten (relatief)
• decompensatio cordis (relatief)
• hypotensie (relatief)
Acute Pijn Service
•
•
•
•
•
•
•
•
bekende overgevoeligheid voor Naprosyne of andere NSAID’s
anticoagulantia
stollingsstoornissen
leverfunctiestoornissen
nierfunctiestoornissen
maagdarmbloedingen of andere bloedingen zoals cerebrovasculaire
bloedingen
actief ulcus ventriculi of ulcus duodeni
systemische lupus erythematodes
Bijwerkingen voor de NSAID’s (dus met uitzondering van paracetamol)
De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen,
nierfunctiestoornissen, huidreacties en bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel. In
zeldzame gevallen komen bloedbeeldafwijkingen, overgevoeligheidsreacties en
leverfunctiestoornissen voor.
Maagdarmstoornissen:
de prostaglandinesynthetaseremmers hebben een erosieve werking op de mucosa
van de maag, duodenum, dunne en dikke darm. Dyspepsie, misselijkheid en braken,
stomatitis en zuurbranden treden het meest op. Tevens kunnen occult bloedverlies,
gastritis en verergering of ontstaan van ulcus pepticum optreden.
Deze bijwerkingen kunnen ook ontstaan als het middel niet oraal wordt gebruikt. De
kans erop is groter bij patiënten boven 60-70 jaar.
Nierfunctiestoornissen:
acute of chronische nierinsufficiëntie, oedeemvorming, interstitiële nefritis en
hyperkaliëmie. Papilnecrose kan optreden na langdurig gebruik van hoge doses.
Bij risicopatiënten kunnen de nierperfusie en de glomerulaire filtratiesnelheid
verlaagd worden, met als mogelijk gevolg acute nierinsuffiëntie. Risicopatiënten zijn
patiënten met decompensatio cordis, levercirrose, hypovolemie of chronische
nierziekte. Bij deze patiënten is de nier prostaglandine-afhankelijk geworden voor het
handhaven van eigen doorbloeding (auto-regulatie).
Huidreacties:
uitslag en urticaria. In zeldzame gevallen erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, Lyell's-syndroom en purpura.
Centrale bijwerkingen:
hoofdpijn, duizeligheid, tinnitus, sufheid, slapeloosheid; zelden visusstoornissen en
depressie.
Overgevoeligheidsreacties:
bij patiënten met astma die intolerant zijn voor prostaglandinesynthetaseremmers
kan bronchusobstructie optreden.
Bloedbeeldafwijkingen:
agranulocytose en aplastische anemie (metamizol, indometacine), hemolytische
anemie en trombocytopenie.
Overige bijwerkingen:
de trombocytenaggregatie wordt geremd waardoor de bloedingstijd kan toenemen. In
zeldzame gevallen zijn gemeld aseptische meningitis en pneumonitis. Na rectale
Acute Pijn Service
toediening kunnen anale pruritus, diarree, lokale irritatie, licht branderig gevoel en
hyperemie van de mucosa optreden.
Interacties
De hier genoemde interacties hebben betrekking op de NSAID's en niet op
paracetamol.
De werking van orale antistollingsmiddelen kan worden versterkt. NSAID's hebben
meestal geen invloed op de farmacokinetiek of het directe effect van de orale
antistollingsmiddelen op de stollingsfactoren. Door remming van de
trombocytenaggregatie en hun ulcerogeen effect blijft de combinatie echter riskant.
Toevoeging van een NSAID aan bestaande methotrexaattherapie kan de toxiciteit
van methotrexaat doen toenemen, zeker bij hogere doseringen (vanaf 10 mg
methotrexaat per week).
De plasmaspiegels van lithium kunnen toenemen. Indometacine en mogelijk andere
NSAID's kunnen het diuretisch effect van lisdiuretica verminderen doordat ze
natrium- en waterretentie kunnen veroorzaken. Dit is vooral gemeld voor furosemide.
De nefrotoxiciteit van ciclosporine of tacrolimus kan worden versterkt. De nierfunctie
moet worden gecontroleerd.
Glucocorticoïden kunnen de ulcerogene werking van
prostaglandinesynthetaseremmers versterken. Het risico op een peptisch ulcus
neemt toe bij hogere doses, langer gebruik en hogere leeftijd.
Zwangerschap en lactatie
Bij gebruik van prostaglandinesynthetaseremmers aan het einde van de
zwangerschap zijn farmacologische effecten beschreven zoals voortijdige sluiting
(intra-uterien) van de ductus Botalli, weeënremming en vertraging van de partus. Een
continue behandeling tijdens de laatste maand van de zwangerschap vereist een
strikte indicatie. Tijdens de allerlaatste dagen voor de bevalling moeten deze
middelen worden vermeden.
Paracetamol kan voor zover bekend zonder bezwaar worden gebruikt tijdens de
zwangerschap.
Acute Pijn Service
OPIOÏDEN
Werking
Opioïden grijpen aan op bepaalde receptoren in het centraal zenuwstelsel, waardoor
de pijnperceptie en de emotionele respons op de pijn veranderen. Er zijn
verscheidene opioïdreceptoren, waarvan de belangrijkste zijn: mu, kappa, sigma en
delta . De mu-receptoren komen vooral supraspinaal voor, de kappa-receptoren
spinaal. Analgesie (pijnstilling) wordt waarschijnlijk veroorzaakt door activering van
deze mu- en kappa-receptoren. Activering van de sigma-receptor geeft vooral
dysforie en hallucinaties.
Opioïden hebben vooral farmacologische effecten op het centraal zenuwstelsel, het
maagdarmkanaal en het hart-vaatstelsel. De effecten zijn onder andere analgesie
(pijnstilling), slaperigheid, stemmingsveranderingen,
miose (pupilvernauwing),
verlaging van de oogboldruk, ademhalingsdepressie, misselijkheid, braken,
hoestdemping, perifere vasodilatatie en verlaagde perifere weerstand, verminderde
motiliteit van het maagdarmkanaal en obstipatie. Van de genoemde bijwerkingen is
het
vooral
de
ademdepressie
waarop
men
bedacht
moet
zijn.
Gezien de ernst en de frequentie van de bijwerkingen komen opioïden uitsluitend in
aanmerking wanneer niet-opioïden onvoldoende werkzaam zijn. In equi-analgetische
(gelijkwaardige) doseringen werken de stoffen even sterk; als met één stof maximale
analgesie is bereikt, dan heeft toevoeging van een ander opioïd geen zin.
Indicatie:
• acute hevige pijn, o.a. postoperatief, tijdens de baring, bij een myocardinfarct
onder andere postoperatief,
• dyspneu en longoedeem ten gevolge van decompensatie van de linker
ventrikel,
• chronische pijn door een maligne proces, in het bijzonder in het terminale
stadium van een ziekte,
• als medicatie voor en tijdens anesthesie,
• verscheidene opioïden worden in de epidurale ruimte toegepast.
Contra-indicaties:
• obstructief longlijden (COPD)
• acute ademhalingsdepressie
• cyanose
• verhoogde intracraniële druk
• hersentrauma
• coma
• diarree bij pseudomembraneuze colitis ten gevolge van antibiotica
• diarree door vergiftiging
• ileus en overgevoeligheid
• intrathecale of epidurale toediening: ernstige bloeding, sepsis, infectie bij de
injectieplaats, bloedingsneiging bijvoorbeeld door gebruik van anticoagulantia
Acute Pijn Service
Voorzichtigheid is geboden bij ouderen en kinderen, bij hypothyreoïdie, onbehandeld
myxoedeem, cardiovasculaire aandoeningen, toxische psychose,
galblaasaandoeningen of galstenen, recente operatie aan urinewegen of
maagdarmkanaal, acute astma-aanval, chronische ademhalingsstoornissen,
epilepsie, behandeling met een MAO-remmer (zie Interacties), verminderde
respiratoire reserve, ernstige leverfunctiestoornis, ernstige nierfunctiestoornis,
prostaathypertrofie of prostaatobstructie en shock.
Kinderen zijn verhoogd gevoelig, vooral voor de ademhalingsdepressie.
Paradoxale opwinding komt ook voor.
Bijwerkingen
Effecten via het centraal zenuwstelsel:
sedering, ademhalingsdepressie, hoestdemping, stemmingsveranderingen, soms
dysforie, miosis, hypothermie.
Bij hogere doses verminderde geestelijke en motorische activiteit; misselijkheid en
braken treden op door directe stimulatie van de chemoreceptor-trigger-zone (CTZ);
mogelijk speelt het vestibulaire systeem ook een rol. Convulsies zijn in zeldzame
gevallen gemeld, en dan vooral bij gebruik van hoge doses.
Effecten op het maagdarmkanaal, galwegen en sphincter:
verminderde maagmotiliteit en maagontlediging, verminderde secretie vanuit gal,
darm en pancreas, verhoogde tonus in colon (tot spasme), obstipatie, galkoliek en
urineretentie. Door verminderde uterusmotiliteit kan, met name bij morfine de duur
van de partus verlengd worden.
Door stimulering van de histamine-afgifte: urticaria en pruritus.
Cardiovasculaire effecten:
bij een liggende patiënt zijn deze gering, perifere vasodilatatie, verminderde perifere
weerstand en baroreceptorreflex. Bij opstaan kunnen orthostatische hypotensie
(duizeligheid) en flauwvallen optreden. Hoge doses veroorzaken hypotensie en
bradycardie bij een liggende patiënt. Bij acuut myocardinfarct kunnen deze effecten
(hypotensie) meer uitgesproken zijn.
Overige:
zelden allergische huidreacties. Na intraveneuze toediening zijn anafylactoïde
reacties mogelijk. Verder oligurie door versterkte afgifte van ADH, bronchoconstrictie
en zweten. Na langdurig gebruik ontstaat gewenning (niet aan obstipatie en miosis)
en kan verslaving optreden; abstinentieverschijnselen ontstaan bij staken van de
toediening.
Let op: Vooroordelen bij morfine gebruik:
• Morfine geeft, bij kortdurend gebruik, geen verslaving/gewenning!
Iemand is verslaafd wanneer hij een sterke, haast onontkoombare drang vertoont tot
gebruik van een middel oen dit nodig heeft om aangename psychische sensaties te
krijgen. Verslaving treedt echter niet op als het middel gebruikt wordt omhevige pijn
te bestrijden en gedoseerd is in hoeveelheden die afgestemd zijn op het
lichaamsgewicht en de pijnintensiteit van de patiënt.
Acute Pijn Service
• Morfine geeft vrijwel geen ademdepressie!
Ademdepressies zijn in het algemeen een gevolg van overdosering. Mits de dosis
morfine goed gedoseerd is en afgestemd is op de patiënt, treedt vrijwel geen
ademdepressie op.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van alcohol en andere centraal depressieve stoffen versterkt het
centraal-depressieve effect.
Zwangerschap en lactatie
Opioïden passeren de placenta. Morfine en verwante stoffen zijn voor zover bekend
niet schadelijk voor de foetus indien ze ruim voor de bevalling worden toegediend.
Wanneer ze vlak voor (2-3 uur) of tijdens de bevalling worden gebruikt kunnen ze tot
ademhalingsdepressie en onherstelbare schade bij de neonaat leiden. Vooral bij
prematuren is de kans op ademhalingsdepressie verhoogd.
Morfine en codeïne en mogelijk ook de andere opioïden kunnen de bevalling
vertragen.
Als de moeder tijdens de zwangerschap langdurig opioïden heeft gebruikt (bijv. als
verslaafde), dan zal de neonaat abstinentieverschijnselen vertonen.
Van codeïne, fentanyl, pethidine, methadon, morfine en tramadol is bekend dat ze
overgaan in de moedermelk, echter in vrij kleine hoeveelheden zodat problemen niet
te verwachten en (tot dusver) niet gemeld zijn.
Bijzonderheden
Soms kunnen in het begin van de behandeling psychotische beelden ontstaan,
vooral wanneer de dosering hoog is; dit kan een patiënt afschrikken om ermee door
te gaan. Indien chronisch wordt behandeld, moet meteen voor goede laxering van de
patiënt worden gezorgd, daar de opioïden sterk obstiperend werken.
Toxicologie
Ernstige ademhalingsdepressie, coma en convulsies bij overdosering kunnen worden
geantagoneerd door bij voorkeur naloxon. Naloxon is een pure antagonist. De
werkingsduur van naloxon is korter dan die van de meeste opioïden; herhaald
toedienen van naloxon is nodig.
Bij overdosering door opioïden met gemengde werking (zoals buprenorfine) zijn
doorgaans hogere doseringen nodig.
Acute Pijn Service
LOKAAL ANESTHETICA
Werking
Deze medicijngroep wordt gebruikt voor plaatselijke en regionale verdoving. De
lokale anesthetica werken in op de zenuwen van he te verdoven gebied. Hoe groter
het volume van het lokale anesthetica hoe groter het aantal zenuwen dat
geblokkeerd wordt, hoe uitgebreider het “pijnstillingsgebied”. Het aantal milligram
bepaald de sterkte van het anestheticum. Niet alleen de gevoelsfunctie (sensibiliteit)
maar ook de krachtsfunctie (motoriek) wordt geblokkeerd.
Bijwerkingen
• krachtsverlies in het betrokken gebied
• toxische reacties met uiting voornamelijk in het:
centraal zenuwstelsel:
- duizeligheid
- geeuwen
- oorsuizen
- visusstoornissen
- convulsies
- bewustzijnsverlies
circulatie:
- hypotensie
- bradycardie
- asystolie
•
De toxiche reactie treedt vooral op wanneer er een bepaalde hoeveelheid
lokaal anestheticum in de bloedbaan wordt gespoten.
bij spinale en epidurale anesthesie kan tevens urineretentie en hypotensie
optreden
Acute Pijn Service