deze pdf

Erfelijkheid van de ziekte van Huntington
In de kern van iedere cel van het menselijk lichaam is uniek erfelijk materiaal opgeslagen.
Dit erfelijk materiaal wordt ook wel DNA (Desoxyribonucleïnezuur) genoemd. Het DNA ligt
verdeeld over 23 chromosomenparen, 46 chromosomen in totaal. Van ieder paar wordt één
chromosoom van de vader en één chromosoom van de moeder geërfd. Delen van
chromosomen worden ook wel genen genoemd [zie afbeelding 1].
Afbeelding 1. Chromosomen en basenparen
De ziekte van Huntington is autosomaal dominant overerfbaar. Autosomaal betekent dat het
gen niet op één van de geslachtshormonen ligt waardoor mannen en vrouwen een even
groot risico lopen op de ziekte. Dominant betekent dat wanneer één van de ouders het
afwijkende gen heeft ieder kind 50% kans heeft de ziekte te erven en dat iemand die het
gen heeft de ziekte sowieso zal ontwikkelen. Als de kinderen van een ouder met de ziekte
van Huntington het afwijkende gen niet geërfd hebben dan krijgen zij de ziekte ook niet.
Ook in volgende generaties zal de ziekte niet meer terug komen, het slaat dus geen
generatie over.
DNA
Chromosomen zijn opgebouwd uit genen welke op hun beurt zijn opgebouwd uit een aantal
stoffen waaronder zogenaamde basen. Er zijn vier verschillende soorten basen: Cytosine (C),
Guanine (G), Thymine (T) en Adenine (A). Deze basen zijn in de afbeelding hierboven
zichtbaar als de gekleurde stukjes die een verbinding vormen tussen de ‘ruggengraat’ van
het DNA. De basen vormen paren, waarbij Thymine (T) en Adenine (A) altijd paren vormen,
evenals Cytosine (C) en Guanine (G). De volgorde en herhalingen van de basenparen
vormen codes voor de productie van eiwitten. Eiwitten vervullen binnen en buiten de cel een
zeer grote verscheidenheid aan biologische functies.
Huntington en Huntingtine
De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een afwijkend gen op het 4e chromosoom
wat is opgebouwd uit een aantal C-A-G herhalingen. Gezonde mensen hebben dit gen ook,
maar bij mensen met de ziekte van Huntington is het aantal C-A-G herhalingen vele malen
hoger. Bij gezonde mensen zijn dit maximaal 28 herhalingen, bij mensen met de ziekte van
Huntington zijn dit 40 herhalingen of meer. De leeftijd waarop de eerste symptomen zich
openbaren houdt verband met het aantal CAG-herhalingen. Hoe hoger het aantal
herhalingen, hoe eerder in het leven de ziekte zich zal openbaren.
Het Huntingtongen bevat een code voor de productie van het eiwit Huntingtine. De exacte
functie van Huntingtine is onbekend maar het eiwit speelt een rol bij processen in bepaalde
zenuwcellen in een deel van de hersenen en ook elders in het lichaam. Bij mensen met de
ziekte van Huntington gaat er hier echter iets mis. De code op het gen dat verantwoordelijk
is voor de productie van het eiwit is immers gemuteerd, waardoor ook het eiwit anders is
dan normaal. Zenuwcellen breken een deel van dit veranderde eiwit in stukken waardoor de
eiwitten zich ophopen in de cellen. Eén van de afgesplitste eiwitdelen is giftig voor de
zenuwcellen en is waarschijnlijk de oorzaak van het afsterven van die zenuwcellen. Het
afsterven van zenuwcellen wordt ook wel atrofie genoemd.
Vooral bepaalde delen van de hersenen, de basale ganglia (nucleus caudatus en putamen)
en de hersenschors, worden aangetast door de veranderde (gemuteerde) eiwitten. Deze
delen van de hersenen zijn betrokken bij de coördinatie van beweging, maar ook bij
verschillende denkprocessen. In afbeelding 2 zijn de gevolgen van de ziekte van Huntington
voor de basale ganglia zichtbaar.
Afbeelding 2. Een doorsnede van de hersenen van een Huntingtonpatiënt (boven) en een gezond individu (onder)
[bron: http://kobiljak.msu.edu]
Het grijze gebied
Zoals gezegd geldt dat gezonde mensen maximaal 28 CAG-herhalingen hebben op het
Huntingtongen terwijl mensen met de ziekte van Huntington meer dan 40 hebben. Een
aantal herhalingen tussen de 29 en 40 herhalingen wordt ook wel ‘grijs gebied’ genoemd.
Mensen met 29-34 herhalingen krijgen de ziekte niet maar kunnen deze wel door kunnen
geven aan hun kinderen en mensen met 35-40 herhalingen krijgen de ziekte misschien en ze
kunnen de ziekte bovendien doorgeven aan hun kinderen.
Spontane mutaties
Bij 1 a 2 % van de Huntingtonpatiënten lijkt sprake te zijn van een zogenaamde ‘spontane
mutatie’. Hierover wordt gesproken wanneer de ziekte van Huntington niet eerder in de
familie is voorgekomen. Echter, eerder is al gezegd dat de ziekte geen generatie kan
overslaan. Wetenschappers zijn er nog niet helemaal over uit hoe spontane mutaties precies
ontstaan maar ze hebben waarschijnlijk te maken met het zogenaamde grijze gebied, zoals
hierboven beschreven is. Een individu met 30 CAG-herhalingen heeft een langer
Huntingtongen dan normaal maar toch krijgt deze de ziekte niet. Het is echter zo dat er
kleine foutjes gemaakt kunnen worden bij het kopiëren van het DNA voor het vormen van eien zaadcellen waardoor het aantal CAG-herhalingen in die cellen groter is dan in de
lichaamscellen van het individu. Op die manier kan een kind toch de ziekte van Huntington
ontwikkelen, terwijl de ouder de ziekte niet heeft. Dit komt overigens vaker voor wanneer
een kind het Huntingtongen overerft van de vader, dan van de moeder. Dit heeft
vermoedelijk te maken met het feit dat voor het vormen van zaadcellen meer DNA-kopieën
gemaakt moeten worden dan voor eicellen waardoor er ook meer foutjes kunnen ontstaan.
Overerving
Stel, je bent de zoon van een vader die de ziekte van Huntington heeft. Je moeder is
gezond. De stamboom kunnen we als volgt symbolisch in beeld brengen: de gezonde vrouw,
je moeder, wordt voorgesteld door een lege cirkel. Ze is verbonden met haar man - jouw
vader – die wordt voorgesteld als een vierkant en omdat hij ziek is, kleuren we het vierkant
in. Samen zijn ze verbonden met jou, de zoon. Omdat je niet weet of je later, net als je
vader, ook de ziekte krijgt, plaatsen we een vraagteken.
Je bent 20 jaar en je hebt je vader gezond gezien tot enkele jaren geleden; toen begon hij
langzaam af te takelen. Je weet nog dat je grootmoeder aan vaders kant gelijkaardige
symptomen had vóór haar overlijden. Je grootmoeder wordt voorgesteld door een
ingekleurde cirkel. Je grootvader was gezond. Een broer en een zus van je vader zijn reeds
gestorven aan de ziekte terwijl je nog een (gezonde) oom en tante hebt. Aan moederskant
komt de ziekte niet voor.
Wat zijn nu de kansen dat jij later ook de ziekte zal krijgen?
Je vader heeft op één chromosoom 4 het afwijkend gen dat de ziekte van Huntington
veroorzaakt (met rood aangegeven). De ziekte wordt dominant overgeërfd en is dus tot
uiting gekomen bij je vader hoewel er een gezond gen op het ander chromosoom 4 ligt. Je
moeder heeft op haar twee chromosomen 4 het gezonde gen. In de bevruchte eicel is één
chromosoom 4 afkomstig van de moeder en één chromosoom 4 afkomstig van de vader.
Wat betreft het Huntington-gen zijn er bij iedere zwangerschap vier verschillende
combinaties mogelijk.
Bij de eerste twee mogelijkheden krijg je het Huntington-gen van je vader en zal je op latere
leeftijd ziek worden. Bij de laatste twee mogelijkheden krijg je twee gezonde genen van je
ouders en zal je later de ziekte van Huntington niet ontwikkelen. Je hebt dus 1 kans op 2 of
50% kans om de ziekte te krijgen. Datzelfde geldt voor je broer en zus die elk ook 1 kans op
2 hebben om dezelfde ziekte te krijgen. Enkel als je het afwijkend gen hebt meegekregen,
kan je het ook doorgeven aan je kinderen. Bij ieder zwangerschap heb je dan 1 kans op 2 op
een kind dat later de ziekte zal krijgen.
[Bron paragraaf overerving: brochure bij de video "Aan genen zijde, overerving bij de mens",
C.M.E. Katholieke Universiteit Leuven]