Wanneer er geen tijd te verliezen is…… Protocol groot bloedverlies

Protocol Massaal Bloedverlies: Pro ….
Dr. A.W.M.M. Koopman-van Gemert,
Anesthesioloog-intensivist, Albert Schweitzer ziekenhuis te Dordrecht
Samenvatting
Het beleid van bloedverlies wordt bepaald door de snelheid van bloedverlies, samen met de
uitgangssituatie en de co-morbiditeit van de patiënt. De laatste jaren is duidelijk geworden
dat vooral ongecontroleerd massaal bloedverlies een ‘agressieve’ en multidisciplinaire
benaderingswijze vereist. Als gevolg van massale weefselbeschadiging en ernstige
hypovolemische shock kunnen er stollingsstoornissen onstaan: het zogenaamde
“Gedecompenseerd Bloedverlies” of “Syndroom” Massaal Bloedverlies, gekenmerkt door
verstoring van het normale evenwicht tussen stolling en antistolling en een ontremde pro- en
anti-inflammatoire respons met als gevolg moeilijk te behandelen stollingsstoornissen, multiorgaan falen en immunosuppressie. Als niet op het juiste moment de therapie gestart wordt
ontstaat een vicieuze cirkel, wat de behandeling van de bloeding en overleving van de
patiënt nadelig beïnvloedt. Het is gebleken dat de noodzakelijke therapie vaak te laat wordt
gestart doordat een dergelijk syndroom niet wordt herkend of in de hectiek essentiële
stappen in de behandeling vergeten worden. Het gebruik van een gestandaardiseerd
protocol “massaal bloedverlies” en een checklist is daarom ook van essentieel belang om de
behandeling van een patiënt met masaal bloedverlies te optimaliseren.
Inleiding
Wanneer een patiënt als gevolg van een trauma, chirurgische ingreep of andere oorzaak
veel bloed verliest kan er sprake zijn van “massaal bloedverlies”. Een belangrijk kenmerk
hierbij is dat wanneer geen adequate behandeling wordt ingezet, er een aanzienlijke kans
bestaat dat de patiënt aan de directe of indirecte gevolgen van dit bloedverlies zal overlijden.
De behandeling van deze patiënten vraagt daarom om een snelle en effectieve inzet van
diverse disciplines, zoals de chirurgie, anesthesie, radiologie, intensive care, apotheek en
laboratorium. De laatste jaren is duidelijk geworden dat er verschillen bestaan in het
“syndroom” massaal bloedverlies, waarbij de snelheid van het bloedverlies, het snel ontstaan
van shock en perfusiestoornissen een rol spelen. Onderscheiden wordt gecontroleerd
oftewel gecompenseerd bloedverlies en ongecontroleerd oftewel gedecompenseerd
bloedverlies, die elk een eigen benadering vereisen (1).
De behandeling van dergelijke patiënten gaat vaak gepaard met de nodige hectiek en
spanningen. Dit vereist duidelijke afspraken tussen de diverse disciplines en het te voeren
1
behandelingsbeleid is van groot belang. Een praktisch en ziekenhuisbreed protocol met een
checklist kan hierbij erg nuttig zijn.
Wat is massaal bloedverlies?
Er bestaan verschillende definities van massaal bloedverlies. Volgens de nieuwe CBO
richtlijn Bloedtransfusie is er sprake van massaal bloedverlies indien aan een van de
volgende criteria wordt voldaan (1):

meer dan 10 eenheden packed cells in 24 uur tijd getransfundeerd aan een
volwassen patiënt;

de patiënt verliest meer dan éénmaal zijn of haar circulerend bloedvolume in 24 uur
tijd;

de patiënt verliest 50% van het circulerend volume in 3 uur of;

de (volwassen) patiënt heeft een bloedverlies van 150 ml/min.
Fysiologie van acuut bloedverlies
Acuut bloedverlies leidt zonder transfusietherapie tot toenemende symptomen van shock ten
gevolge van hypoperfusie van vitale organen. Bij een bloedverlies van meer dan 60% van
het circulerend volume zonder infusietherapie zal de patiënt komen te overlijden. De
belangrijkste gevolgen van acuut
bloedverlies zijn een afname van de weefselperfusie die, afhankelijk van de ernst, leidt tot
hypoxische schade van darmen, nieren, lever, hart en hersenen.
In het geval van acuut bloedverlies reageert het lichaam onder de invloed van
stresshormonen met een centralisatie van de bloed naar hersenen en myocard, ten koste
van huid-, lever-, splanchnicus- en (bij)nierperfusie.
Indien de behandeling bestaat uit het herstel van de normovolemische vullingstoestand of
acceptatie van matige hypotensie met herstel van orgaanperfusie treden een aantal
fysiologische mechanismen in werking die de zuurstoftransportcapaciteit in de patiënt
corrigeren:

toename hartminuutvolume (HMV), de hartslag stijgt, afname viscositeit, daling
systemische vasculaire weerstand (SVR), toename veneuze return, verhoging
contractiliteit myocard;

redistributie bloedstroom naar hersenen en myocard ten koste van lever-, splanchnicusen (bij)nierperfusie; de darm lijdt het eerst hypoxische schade;

toename capillaire bloedstroom door recruitment vaatbed en afname precapillair
zuurstofverlies;

toename van de zuurstofextractie;
2

verschuiving van de Hb-dissociatiecurve naar rechts door 2,3-DPG-verhoging speelt in
de acute fase geen rol; wel kan er verschuiving plaatsvinden onder invloed van pH- of
temperatuursveranderingen.
Gezonde volwassenen kunnen met behulp van compensatiemechanismen een verlies tot
30% van het circulerend volume opvangen zonder in shock te raken. Cardiopulmonaal
gecompromitteerde patiënten hebben een beperkte capaciteit om bloedverlies op te vangen
en verdragen een acute anemie slechter. Andere factoren, zoals leeftijd, hypothermie,
koorts, medicatie zoals negatieve inotropica en sommige soorten anesthetica kunnen
compensatiemechanismen nog verder compromitteren. Al deze factoren lijden ertoe dat de
nog acceptabele grenzen van anemie eerder bereikt worden. Tabel 1 geeft de symptomen
weer.
Tabel 1. Symptomen bij acuut bloedverlies uitgedrukt in 4 klasses
Klasse 1
Klasse 2
Klasse 3
Klasse 4
Bloedverlies
< 750
750-1500
1500-2000
>2000
(ml); % CV
< 15%
15-30%
30-40%
> 40%
Hartfrequentie
< 100
>100
>120
>140
Bloeddruk
Normaal
Normaal


Polsdruk
Normaal



Ademhalings
14-20
20-30
30-40
>40
>30
20-30
5-15
<5
Gespannen
Angstig
Verward
suf
frequentie
Urineoutput
(ml/uur)
Centraal
Zenuwstelsel
Massaal bloedverlies is in te delen in 2 situaties : een gecompenseerde en in een
gedecompenseerde situatie. De eerste 2 definities van massaal bloedverlies zijn vormen
van minder snel bloedverlies en daardoor makkelijker te compenseren. Er is bij langzamer
bloedverlies meestal geen sprake van een resuscitatiesituatie en er kan op traditionele
laboratorium waarden zoals Hb, Ht, aantal trombocyten en stollingsparameters of
tromboelastografie / -metrie een componentenbeleid gevoerd worden. Een
gecompenseerde situatie bij massaal bloedverlies komt bijvoorbeeld peroperatief voor of op
3
de intensive care of onder anesthesie bij langzaam plaatsvindend bloedverlies. Verdunning
en verbruik van stollingsfactoren spelen hierbij de overhand.
Bij de laatste 2 definities van massaal bloedverlies is sprake van ongecontroleerd oftewel
gedecompenseerd bloedverlies met risico op een levensbedreigende calamiteit door
decompensatie van circulatie, oxygenatie en lichaamstemperatuur. In deze situaties is een
snelle en agressieve resuscitatie in het ‘gouden uur’ van groot belang voor overleving. Het
beleid is pragmatisch, proactief en op geleide van de inschatting van het reeds opgetreden
bloedverlies en het nog verwachte bloedverlies. Deze situatie is het meest bekend bij
massaal ongecontroleerd bloedverlies in de traumatologie, maar kan ook bij bijvoorbeeld
grote gastro-intestinale, obstetrische en arteriële bloedingen voorkomen, evenals bij
patiënten met een groot hersentrauma.
“Trauma Induced Coagulopathy”
Met name in de traumatologie heeft men ontdekt dat er soms sprake is van een ander soort
stollingsstoornis de zogenaamde Trauma Induced Coagulopathy (TIC) die een andere
behandeling behoeft (2-12). Eerder werd TIC omschreven als een soort diffuse intravasale
stolling, waarbij de microthrombi ontbraken. Uit dierexperimenteel- en humaan onderzoek
en op grond van gegevens gemeten in oorlogssituaties, is gebleken dat weefseltrauma in
combinatie met perfusiestoornissen, het beschadigde endotheel aanzet tot een toegenomen
expressie van trombomoduline. Hoewel, het exacte mechanisme nog onduidelijk is, lijkt
beschadiging van de glycocalyx waarschijnlijk een disbalans tussen stolling en antistolling te
veroorzaken (figuur 1 en 2). De verhoogde expressie van trombomoduline bindt trombine,
waardoor trombine onttrokken wordt aan het bloed met verminderde fibrinevorming als
gevolg. Bovendien activeert trombine gebonden aan trombomoduline proteïne C.
Geactiveerd Proteïne C (aPC) inactivateert cofactoren V en VIII en veroorzaakt derhalve een
anticoagulantie. Daarnaast versterkt aPC de fibrinolyse door door inactivatie van
Plasminogeen Activator Inhibitor type 1 (PAI-1) Anderzijds kan trombine gebonden aan
trombomoduline de Trombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) activeren, wat de
fibrinolyse kan remmen.
Het lijkt erop dat gedurende TIC er een competitie bestaat tussen de binding van Proteïne
C enerzijds en TAFI anderzijds, waardoor de presentatie van TIC verschillend kan zijn in
diverse situaties. Brohi en collega’s vonden met name een beeld van anticoagulantie en
hyperfibrinolyse, wat suggereert dat de verhoogde inactivatie van PAI-1 klinisch meer van
belang is dan de activatie van TAFI (3). Ganter toonde aan dat er bij dit type bloeding een
exocytosis van Weibel-Palade lichaampjes plaatsvindt, die onder ander VWF (Van Wiilbrand
Factor) en angiopoietine-2 bevatten (Figuur 2) (8). Hij toonde hoge spiegels van
4
angiopoietine-2 aan, hetgeen correleert met stollingsstoornissen, toegenomen complementactivatie en disfunctie van het endotheel.. Mogelijk speelt dit ook een rol bij het ontstaan van
deze vorm van stollingsstoornissen. Momenteel vindt onderzoek plaats of angiopoietine-2
een van de markers van TIC zou kunnen worden, waardoor het beeld eerder herkend wordt.
Ten gevolge van langdurige hypotensie, acidose en ischemie komt een
weefselplasminogeenactivator vrij, die dit syndroom kan versterken.
Bijkomende leverfunctiestoornissen of leverperfusiestoornissen beïnvloeden de factoren die
de lever worden aangemaakt (bijna alle stollingsfactoren) of afgebroken (bv Fibrinogeen
Degradatie Producten.
Figuur 1. Schematische weergaven van de stollingscascade met de feedback loops, en
belangrijkste remmers.
Afkortingen
aPC = geActiveerd Proteine C
HPC II = HeParin Cofactor II
tPA = tissue Plasminogen Activator
FDP = Fibrinogen Degredation Product
AT = AntiTrombin
5
Figuur 2. Schematische weergave van het veronderstelde proces. Trauma en
hypoperfusie veroorzaken een release van angiopoietine-2 door het endotheel en
activatie van de thrombomoduline-proteine C cascade. Hypoperfusie en
weefselletsel veroorzaken ook het vrijkomen van dede Weibel-Palade lichaampjes,
die diverse inflammatoire mediatoren bevatten. Er ontstaat destabilisatie van de
bloedvaten, toename van de vasculaire permeabiliteit, ontregeling van de stolling met
tegenstrijdige effecten zoals stimulering van de trombocytenaggregatie, maar ook
hyperfibrinolyse en verhoogde toename van de remming van de stolling. Het
uiteindelijke “stollings-profiel” is niet eenduidig en hangt af van de ernst van het
trauma.
Uit: Ganter Ann Surg. 2008 Feb;247(2):320-6. (8)
6
De vrijgekomen factoren activeren bovendien de stollingscascade waarbij extra trombocyten
en stollingsfactoren geconsumeerd worden. Daarbij activeert geactiveerd plasmine de
fibrinolyse, waardoor in het bloed fibrineafbraakproducten vrijkomen die weer bijdragen tot
verdere verslechtering van de hemostase door onder andere remming van de
trombocytenaggregatie en preventie van stabilisatie van de gevormde fibrine.
Hypothermie en acidose versterken de stollingsproblemen. Wanneer dit proces niet bijtijds
tot staan wordt gebracht, ontstaat een vicieuze cirkel, die met moeite te doorbreken is. Men
noemt dit wel de “Letal Triad” oftewel “The bloody vicious circle”.
Kutcher beschreef in een prospectieve studie van 163 traumapatiënten 3 profielen (12). Bij
profiel 1 overheersen de stollingsstoornissen. Hij zag dit met name bij penetrerende letsels.
De mortaliteit was verhoogd (OR = 1.5). Bij profiel 2 overheerst de activatie van Proteine C
en de fibrinolyse. Dit profiel gaat gepaard met Multi-orgaan falen, shock en heeft een hoge
mortaliteit (OR 1.62). Er was geen relatie met een op de INR of PTT gebaseerde
coagulopathie. Bij profiel 3 overheersen de deficiënties van Factor VII en VIII en was er een
relatie met de PTT, maar kon geen geen relatie aangetoond worden met outcome. De studie
benadrukte ook de onbetrouwbaarheid van de huidige meetmethoden voor stolling en
propageerde onderzoek naar meer adequate meetmethoden die als leidraad zouden kunnen
dienen. Ook de gebruikte infusievloeistoffen spelen bij het ontstaan van stollingsstoornissen
een rol (13-16). Nieuwe studies tonen aan dat de nieuwe HES producten, evenals gelatines,
de stolling beïnvloeden en de glycocalyx beschadingen (14,15). Advies op dit moment is om
in dergelijke situaties niet meer dan 1,5 liter te infunderen.
Het zal duidelijk zijn dat de tijd in het nadeel van de patiënt is. Hoe langer het bloedverlies
aanhoudt, hoe groter de kans op complicaties wordt. Een snelle, adequate therapie om het
evenwicht weer te herstellen is dan ook de beste strategie.
Gevolgen Gedecompenseerd Bloedverlies

hemodynamische instabiliteit;

weefselhypoxie: ischemie, anaerobe glycogenolyse, verzuring en necrose;

orgaanbeschadiging, met name darmischemie en acute tubulusnecrose;

hypothermie (< 35 oC) vermindert de stolling en verandert de
trombocytenfunctie nadelig. Elke graad temperatuurdaling doet de
stollingscapaciteit met 10 % afnemen. Reeds bij milde hypothermie (<35OC)
ontstaat een toename van het bloedverlies.

elektrolytstoornissen: hypocalciemie, hypomagnesiemie, hyperkaliemie;

verstoring van de pH; ernstige stollingsstoornissen ontstaan bij een pH ≤ 7,1
of BE > -8
7
Therapie
Management bij acuut ongecontroleerd bloedverlies
In afwachting van maatregelen voor hemostase is snelle en agressieve resuscitatie van
groot belang. Het beleid is, pragmatisch, pro-actief en wordt afgestemd op geleide van de
inschatting van het reeds opgetreden bloedverlies en het nog te verwachten bloedverlies.
Gebleken is dat deze stollingsstoornissen niet gemakkelijk te corrigeren zijn. Herstel van de
hypoperfusie is waarschijnlijk een eerste aangrijpingspunt. Bij een derde van de
traumapatienten is de mate van shock en hypoperfusie dermate groot dat TIC ontstaat. In
deze patienten is de mortaliteit hoog,zo’n 50%.
De volgende aspecten zijn van belang:
- Resuscitatie.
Het doel van resuscitatie is het herstel van het circulerend bloedvolume. Dit
betekent initieel infusietherapie met kristalloïden en colloïden. Onduidelijkheid is er nog over
het type vloeistof en over de hoeveelheid. Er is nog geen optimale resuscitatievloeistof
gevonden. De bevindingen over dit onderwerp zijn tegenstrijdig, omdat vanwege
toegenomen vasculaire permeabiliteit en beschadigde glycocalyx er extravasatie van vocht
ontstaat met oedeemvorming ten gevolge, terwijl juist herstel van de circulatie het doel is.
Daarnaast beïnvloeden colloïdale vloeistoffen dosisafhankelijk de stolling. Idealiter wordt
geadviseerd om niet meer dan 1,5 liter te infunderen (15, 16). In in vitrostudies is
aangetoond dat kristalloiden en colloïden de beschadigde glycocalyx niet herstellen (16).
- Stoppen van de bloeding.
Bij de instabiele patiënt met massaal bloedverlies staat het snel stoppen van de bloeding vaak uit diverse foci- op de voorgrond (17). Om tijdverlies te voorkomen is hiervoor het
systeem van de ‘damage control’-chirurgie ontwikkeld. Dit houdt in dat de patiënt een korte
operatie ondergaat om de bloeding te stoppen waarna hij op de IC gestabiliseerd en
geoptimaliseerd wordt voor de uiteindelijke operaties. Een recente Europese richtlijn
benadrukt het belang van een multidisciplinaire aanpak bij een zo optimaal mogelijke
resuscitatie en damage control chirurgie (17). Het direct stoppen van de bloeding bij ‘damage
control’ kan ook worden bereikt door middel van een drukverband aan de extremiteiten, maar
ook door packing met gazen bij een intra-abdominale bloeding. Bij chirurgisch moeilijk
8
toegankelijke bloedingen zoals bij bekkenfracturen is selectieve embolisatie een goed
alternatief om de bloeding te stoppen.
Indien het onmogelijk is de bloeding op zeer korte termijn te stoppen, zoals in de situatie van
een geruptureerd aneurysma, moet overwogen worden om de patiënt niet massaal te vullen
met kristalloïden of colloïden tot de bloedingsfocus chirurgisch onder controle is. Hierbij
wordt een systolische bloeddruk van 80-100 mm Hg geaccepteerd. Het idee hierachter is dat
indien in deze situatie gestreefd wordt naar normotensie door middel van vulling, het
bloedverlies juist toeneemt.
- Oxygenatie.
Het is van belang de oxygenatie van de patiënt veilig te stellen, zodat een
optimale saturatie van het hemoglobine bereikt kan worden. Dit kan tot gevolg hebben
dat de patiënt geïntubeerd en beademd moet worden. Toediening van 100% zuurstof
leidt tot een stijging van de opgeloste hoeveelheid zuurstof in het bloed die vergelijkbaar
is met een Hb van 1 mmol/l.
Transfusiegrens bij ongecontroleerd bloedverlies
Hoewel in principe altijd gestreefd wordt om het transfusiebeleid te sturen op Hb, Ht,
trombocytengetal en stollingsbepalingen, dient in het geval van voortdurend ongecontroleerd
bloedverlies rekening gehouden te worden met het feit dat deze waarden achter lopen op de
klinische situatie. Bij Trombo-ElastoGrafie (TEG) of Trombo-ElastoMetrie (TEM) is deze
vertraging minder dan bij stollingsbepalingen die door het laboratorium worden uitgevoerd
(18). Een eerste waarde kan misleidend zijn en men dient de bepaling dus te herhalen.
De transfusieverhouding van erytrocyten (Erythrocyten Concentraat), plasma (Vers beVroren
Plasma) en trombocyten (Trombocyten Concentraat) is onderwerp van discussie (19-26). De
laatste jaren zijn veel data verzameld die laten zien dat samen met de basis maatregelen bij
resuscitatie met name bij een geschat bloedverlies van > 30-40% of > 1500 ml, een
transfusiebeleid met vaste verhoudingen tussen EC/ VVP / en TC (trombocytenconcentraat
van 5 donoren), de overleving verhoogt. Als optimale verhouding wordt in de literatuur naar
aanleiding van de resultaten van onderzoek in oorlogssituaties bij militairen EC: VVP:TC in
gelijke hoeveelheden getransfundeerd. Omdat wij een TC van 5 donoren gebruiken betekent
dat een verhouding van EC:VVP:TC van 3: 3: 1 (1). Bij blinde transfusie blijkt ook dat het
lang duurt voordat de stollingsstoornissen gecorrigeerd zijn. Zowel Hirshberg als Ho
ontwikkelde computermodellen en toonden aan dat vroeg starten met plasma de
stollingsstoonissen kan corrigeren (11, 19). De optimale dosis was een verhouding van
EC:VVP van 3:2. Daarnaast speelt de snelheid van infusie een rol. Ho toonde aan dat om
9
een 20% stijging van de stollingsfactoren te krijgen bij een bloedverlies van 1,5 liter per uur
en een verhouding van FFP:EC van 1,5: 1, het bij een infuussnelheid van FFP van 25 ml/min
130 minuten duurt voordat dit bereikt is in tegenstelling tot 31 minuten bij een infuussnelheid
van 1,5 liter/min. Ho liet zien dat bij een verhouding van FFP:EC van 1:3 de stollingsfactoren
nooit op 50% van het normale niveau gebracht kunnen worden. Ook Borgman toonde bij
militairen in een retrospectieve studie aan dat een hoge transfusieratio beschermt: bij een
verhouding van FFP:EC van 1:1.4 was de mortaliteit 37% in vergelijking met 90% bij een
verhouding van 1:8 (25). Kutcher vond dat elke 0.1 daling in EC:VVP ratio gepaard ging met
een 5,6% daling van de mortaliteit (23). Wataha toonde aan dat plasma de beschadigde
glycocalyx gedeeltelijk repareert (26). Het plasma moet wel vers zijn, Letourneau toonde in
2011 in een rattenstudie aan dat ratten die bij bloedverlies plasma kregen dat 5 dagen oud
was de mortaliteit 46% was in vergelijking met 0% indien vers plasma getransfundeerd werd
(27). Dit kan consequenties hebben voor centra die kiezen om elke dag ontdooid plasma op
voorraad hebben. Omdat er geen humane studies bekend zijn, doet Sanquin doet hier
onderzoek naar..
Deze strategie kan met transfusiepakketten of multicomponent transfusies aangeduid
worden. Men zou dit een “damage control transfusion” beleid kunnen noemen, waarbij véél
vroeger dan in het verleden overgaat tot de toediening van plasma en/of stollingsfactoren om
het bloedverlies en de volumebelasting voor de patiënt zo klein mogelijk te houden.
- Erytrocytenconcentraten.
Er bestaan aanwijzingen dat een erytrocytenconcentratie > 5 mmol/l bijdraagt aan een
adequate coagulatie. In de acute situatie echter, en zeker in de (nog) gedecompenseerde
situatie met een te laag circulerend bloedvolume is het Hb schijnbaar te hoog en geen juiste
maat voor de schatting van het werkelijke bloedverlies. .
De waarde van een Hb bepaling
In een situatie van acuut bloedverlies, waarbij het circulerend volume nog niet gecorrigeerd
is door middel van infusievloeistoffen, is het hemoglobinegehalte geen juiste maat voor de
ernst van het bloedverlies. Verdunning door infusievloeistoffen kan de ernst van de anemie
over- of onderschat worden. Bij herstel van het circulerend bloedvolume verhoogt transfusie
van een eenheid erytrocytenconcentraat het Hb met 0,5-0,6 mmol/l. Dan is ook een meting
15 minuten na de transfusie betrouwbaar. Tegenwoordig bestaat de mogelijkheid een
noninvasieve continue SpHb meting te doen, zodat herhaalde bloedafnames worden
voorkomen. Tijdens massale bloedingen moet deze techniek nog beter gevalideerd worden.
(28).
10
- Stollingsfactoren.
Indien bij een eerste meting (vaak bij binnenkomst op de SEH) het fibrinogeen gehalte < 1,5
g/l en het bloedverlies ongecontroleerd is, is een agressief stollingsbeleid gerechtvaardigd
(19, 29-31). Het is verdedigbaar om, als er nog geen plasma is, te starten met 4stollingsfactoren concentraat en selectieve fibrinogeen toediening. Gebleken is dat
fibrinogeenconcentraat het tekort sneller kan corrigeren dan plasma. Vaak is 4-6 gram
noodzakelijk om een goede spiegel te bereiken (zie formule). Streefspiegel is > 1,5 g/l. Ook
in een later stadium van bloedverlies kan selectieve component therapie nodig zijn. De TEG
of TEM kan hierbij behulpzaam zijn en stollingsdeficienties eerder zichtbaar maken dan de
traditionele meetmethoden. In omstandigheden van aanhoudend ernstig bloedverlies kan
het gebruik van recombinant factor VIIa (Novoseven®), als een laatste rescue, geïndiceerd
zijn, indien met alle andere methoden getracht is de bloeding onder controle te krijgen
(chirurgie, embolisatie, uitwendige druk) en de fibrinogeenconcentratie, aantal trombocyten,
temperatuur en pH van de patiënt adequaat is. Successen die beschreven zijn betroffen
veneuze bloedingen bijvoorbeeld retroperitoneel. Een arteriële bloeding is een contraindicatie voor recombinant factor VIIa. Men dient zich te realiseren dat registratie van gebruik
van recombinant factor VIIa is van belang is, omdat het in deze situaties ‘off label’ gebruikt
wordt. Er bestaat een kans op trombusvorming bij de patiënt.
Formule berekening fibrinogeen suppletie.
Aantal grammen fibrinogeen benodigd = aantal grammen gewenste stijging x plasmavolume
Plasmavolume = 40 ml/kg
-Trombocytenconcentraat.
Trombocyten blijken ook een rol te spelen in TIC (10). Ondanks een normaal aantal zijn er
aanwijzingen dat er door de TIC ook hier sprake kan zijn van een disfunctie. Zowel bij
intracrerebrale bloedingen als bij ongecontroleerd bloedverlies wordt een hogere grens van
75-100 x 109/l geadviseerd. Indien de bloeding tot staan is gebracht, is het verantwoord van
deze grens af te wijken.
- Medicamenteuze therapie.
Het gebruik van antifibrinolytica (tranexaminezuur) heeft positief effect op het stoppen van
bloedingen (32). De CRASH-2 trial is uitgevoerd bij > 20,000 traumapatiënten en toonde een
11
overall 30-dagen mortaliteitsreductie van 9% (32). De mortaliteit ten gevolge van een
bloeding daalde met 15% en wanneer tranexaminezuur binnen 1 uur werd toegediend
daalde de mortaliteit met 32%. Op dit moment wordt tranexaminezuur in een dosis van 1
gram per keer tot maximaal 6 gram per 24 uur of 10-15 mg/kg en daarna een infusie middels
een spuitenpomp op 1-5 mg.kg/uur geadviseerd. Er is geen toename van trombotische
complicaties aangetoond.
- Antagoneren van anticoagulantia.
Het gebruik anticoagulantia, zoals acetylsalicylzuur, clopidogrel, coumarine of
heparine kan bloeding verergeren. Toediening van desmopressine (0,3 mugr/kg i.v.;
kan 2 keer herhaald worden) verbetert mogelijk de trombocytenaggregatie en kan
toegepast worden bij gebruik van acetylsalicylzuur of clopidogrel, voordat tot
trombocyten transfusie wordt overgegaan. Vitamine K en4stollingsfactorenconcentraat heffen het effect op van coumarines. Indien de patiënt
heparine gebruikt kan dit effect opgeheven worden met protamine. Bij de moderne
laagmoleculaire heparines is antagoneren met protamine slechts gedeeltelijk
mogelijk en blijft de toediening van FFP of stollingsfactoren bij bloedingen de
noodzakelijk.
Voor Non-vitamine-K Afhankelijke Orale AntiCoagulantia (NOACs) zijn nog geen
antidota beschikbaar. De enige therapie waar men enig effect van kan verwachten is
4 stollingsfactorenconcentraat in de dosering van 25-50 IE/kg, Van Novosen is de
effectiviteit niet aangetoond, maar zou als escapemedicatie worden gebruikt.
- Calcium.
In bloedproducten bevindt zich citraat ter voorkoming van stolling bij afname bij de donor.
Daarnaast is het ook nodig voor een adequate stolling. Bij massale plasma- of
wisseltransfusie kan een citraatintoxicatie optreden die wordt gekenmerkt door: hypotensie,
verhoging van de eindventriculaire diastolische druk, verhoging van de centraal-veneuze
druk en elektrocardiografische verlenging van de QT, verbreding van de QRS, of afvlakking
van de T-toppen door hypocalciemie. Tijdens bloedverlies wordt gestreefd naar een
concentratie van geïoniseerd calcium > 1,1 mmol/l.
- Correctie van een ernstige acidose en hypothermie.
Gestreefd dient te worden naar een pH van circa 7,4 en van een temperatuur van 37 ºC .
12
- Daling 2,3-DPG.
Tijdens het bewaren van erytrocyten gaat 2,3-DPG verloren. Bij massale transfusies is de
zuurstofafgifte dus beperkt. Na transfusie duurt het 12-24 uur voordat de 2,3-DPG-waarden
normaliseren.
- Hyperkaliëmie Tijdens het bewaren van EC vindt kaliumrelease uit erytrocyten plaats. De
concentratie kalium in EC is derhalve verhoogd. Bij massieve transfusies moet hier rekening
worden gehouden. Indien intraoperatieve autotransfusie toegepast wordt Cell Saver) kan een
hyperkaliëmie voorkomen worden door de erytrocytenconcentraten via de Cell Saver te
wassen (33).
- Autotransfusie.
Tijdens massaal bloedverlies kan, rekening houdend met de contra-indicaties, zoals
darmperforatie, tumorchirurgie of gebruik van niet voor infusie geschikte vloeistoffen,
autotransfusie worden toegepast. Eén gewassen eenheid erytrocytenconcentraat van de cell
saver van 300 ml bevat evenveel erytrocyten als 1 EC van de bloedbank.
Protocollair handelen bij “groot bloedverlies”
Zoals reeds gezegd gaat, met name gedecompenseerd, massaal bloedverlies gepaard met
hectiek, waardoor men geneigd is bepaalde behandelingsstrategieën niet op tijd te starten.
Gebleken is dat er een delay is omdat het lang duurt voor de bloedproducten er zijn (34-36).
Snyder constateerde dat het gemiddeld 1 uur duurde voordat het eerst plasma er was en 18
minuten voordat de EC er waren (36). Riskin toonde liet voor en na introductie van een MTprotocol zien dan de verhouding uiteindelijk 1:1.8 bleek te zijn, terwijl de intentie 1:1,5 was.
De transfusie van het eerste eenheid plasma vond plaats na 169 minuten in vergelijking met
254 minuten voor de invoer van het protocol (34). Dit had een mortaliteitsverlaging tot gevolg
van 45 naar 19%. Interessant genoeg blijkt dat de totale hoeveelheid getransfundeerde
eenheden bloed niet toenam, ondanks de snelle en forse hoeveelheden die in de eerste 24
uur werden getransfundeerd (23, 35). Er zijn geen Nederlandse cijfers beschikbaar. Het
volgen van een snel en effectief beleid kan vergemakkelijkt worden door het invoeren van
een transfusieprotocol voor massaal bloedverlies en door het maken van een checklist, die in
acute situaties als leidraad gebruikt kan worden. In bijlage 1 staat een op 4 fasen gebaseerd
protocol. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen 4 verschillende fasen: 1) de eerste
opvang van een patiënt met groot bloedverlies, 2) bloedverlies > 25% van het circulerend
volume, 3) aanhoudend groot bloedverlies en 4) niet controleerbaar groot bloedverlies. De
13
keuze voor een gefaseerde behandeling van een patiënt met groot bloedverlies draagt bij
aan een rationeel en effectief gebruik van de diverse bloedproducten en geneesmiddelen.
Voor de totstandkoming van het protocol is ‘opschaling’ van de behandelintensiteit als
uitgangspunt gekozen. Het protocol is uitgewerkt tot een checklist die als leidraad kan dienen
en eenvoudig afgevinkt kan worden. Deze checklist ligt op alle operatiekamers, op de
Intensive Care en op de Eerste Hulp. Op de checklist staan alle telefoonnummers, kleuren
van de buizen, wie gebeld moet worden en andere praktische zaken.
Tot slot heeft het vroeg toedienen van plasma ook nadelen. Watson liet inderdaad zien dat er
meer ARDS en MOF voorkwam in de groep die meer plasma kreeg (37) Het risico hierop
nam toe per eenheid plasma met 2,1 resp 2,5% voor ARDS resp MOF. Echter de mortaliteit
was 2,9% lager. Het kan zijn dat met de introductie van Omniplasm de risico’s lager liggen.
Dit zal in de toekomst vervolgd moeten worden.
Conclusie
De laatste jaren wordt duidelijk dat massaal bloedverlies diverse verschijningsvormen kent,
kortweg gezegd de gecontroleerde situatie en de ongecontroleerde situatie. In het laatste
geval is gebleken dat er sprake is van een situatie waarbij anticoagulantie en
hyperfibrinolyse de overhand heeft. De leidt tot stollingsstoornissen die heel moeilijk te
corrigeren zijn. Gevaar is het ontstaan van een vicieuze cirkel met stollingsstoornissen,
acidose en hypothermie. Gecontroleerd bloedverlies kan behandeld worden volgens de
traditionele behandelmethode, echter ongecontroleerd massaal bloedverlies vereist een
agressiever beleid en een snelle behandeling van de stollingsstoornissen dit in combinatie
met behandeling van de fibrinolyse.
Protocollair handelen is hierbij belangrijk. Het gebruik van een checklist kan dan een goed
handvat bieden.
14
,Bijlage 1. Voorbeeld protocol voor gecontroleerd en ongecontroleerd bloedverlies
In de oorspronkelijke checklist staat een extra kolom met taakverdeling, telefoonnumers, en
kleuren van de buizen
4-fasen protocol voor beleid bij groot bloedverlies.

Fase I: eerste opvang patiënt met groot bloedverlies

fase II: bloedverlies > 25% van het circulerend volume

fase III: aanhoudend groot bloedverlies

fase IV: niet controleerbaar groot bloedverlies
In geval van een afwijkende eerste stollingsmeting of klinische verdenking van
ongecontroleerd bloedverlies: start direct met fase II en III.
Fase I:

Eerste opvang patiënt met groot bloedverlies
Standaard strategie

Normaliseren van het circulerend volume:
cristalloïden, colloïden

Toedienen zuurstof

Handhaven lichaamstemperatuur ≥ 36 ˚C
(Bair Hugger, infuusverwarmsysteem)

Laboratoriumdiagnostiek:
Altijd een uitgangswaarde meten

Hb, trombocyten

Bloedgroep/rhesus, screening irregulaire
antistoffen


PT, APTT, fibrinogeen, TEG / TEM

TEG/TEM
Indien mogelijk:

chirurgisch: tamponeren, ligeren, etc.
chirurgische/radiologische interventie om

radiologisch: emboliseren (coilen)
bloeding te stoppen:
15
Fase II:
Bloedverlies > 25% van het circulerend volume

Laboratoriumdiagnostiek:

herhalen Bloedgroep/rhesus

Transfusie

maximaal 6 erytrocytenconcentraten
(ongekruist) toedienen

indien Cell Saver wordt gebruikt:
retourvolume erytrocyten meewegen in
besluit plasma toe te dienen (300 ml Cell
Saver bloed = 1 EC)

plasma (VVP) ontdooien en toedienen (15
minuten)

dosis = 10 -15 ml / kg##
## igv TIC: ratio EC : VVP = 3:2 of 3:3

Tranexaminezuur:

1 g i.v.; herhalen à 3-6 uur (max. 6 g/dag)

niet toedienen bij macroscopische
hematurie (overige contra-indicaties vervallen bij
groot bloedverlies)

Correctie anticoagulantia of uremie

In geval van uremie, salicylaat- of
clopidogrel-, prasugrel-, ticagrelorgebruik:
Desmopressine: 0.3 µg/kg i.v. of s.c.; voor
doseerschema: zie onderaan deze tabel

Overige anticoagulantia: zie onderaan
deze tabel

Acidose corrigeren

Bicarbonaat 8,4%.

Bij afwijkend stollingslab of Ca

Zie fase III
16
Fase III:



Aanhoudend groot bloedverlies
Laboratoriumdiagnostiek:
Transfusie
Calciumsuppletie (bijlage 3):

Hb, trombo’s,

PT, APTT, fibrinogeen, TEG / TEM

Bloedgassen, geïoniseerd Calcium

maximaal 6 erytrocytenconcentraten

plasma (10 -15 ml / kg)

1-2 trombocytenconcentraten

Calciumglubionaat (Calcium Sandoz) 10 ml
= 1,375 gram in 3 minuten (bevat 90 mg Ca
= 2,25 mmol Ca)

Streefwaarde geïoniseerd calcium > 1,1
mmol/l
Fibrinogeen 4 g i.v. indien

fibrinogeen bij 1ste meting < 1.5 g/l

of afwijkende TEG / TEM

bij manifeste TIC

langzaam in laten lopen (max. 5 ml/min)
Fase IV: Niet controleerbaar groot bloedverlies
Indien nog steeds sprake is van

levensbedreigend bloedverlies:
diffuus en niet chirurgisch of radiologisch
corrigeerbaar

adequate stollingscorrectie m.b.v. plasma,
fibrinogeen, TC is gedaan

Overweeg toedienen recombinant F VIIa
Novoseven®

er is geen hypothermie

er is geen pH < 7.25

toedienen recombinant F VIIa: 90 µg/kg =
4.5 KIE/kg langzaam toedienen in 2-5
17
minuten i.v.

indien effect => event.1x herhalen na 2 uur

indien geen effect => niet herhalen
Bij (verdenking) op gebruik anticoagulantia én groot bloedverlies:
Indien coumarinetherapie en (sterk)
Bij verhoogde INR:
verhoogde INR:

10 mg fytomenadion (vit K) i.v.,
1 ml/min
Vit K werkt niet direct: bij ernstige bloeding

Zonodig herhalen à 4 uur
ook protrombinecomplex (Cofact) toedienen.

Bij ernstige bloeding ook
Bij langwerkende coumarinepreparaten
protrombinecomplex (Cofact) toedienen:
(Fenprocoumon en Warfarine) zal herhaalde
500 IE = 20 ml
toediening van fytomenadion nodig zijn op

geleide van INR
Herhaal bepaling INR 10 min na
toediening Cofact

Geef Cofact totdat INR < 1.5

Bij zeer ernstige bloeding: 1000 IE = 40 ml
Cofact

Indien acetylsalicylzuur of Clopidogrel

Desmopressine: 0.3 µg/kg i.v. of s.c.
gebruik:

De i.v. toediening kan 1 – 2 keer met
intervallen van 12 – 24 uur worden
herhaald; vaker toedienen kan leiden tot
tachyfylaxie, omdat er depletie van de
voorraad ontstaat.

Indien (LMW) heparine in afgelopen 3

eventueel TC toedienen

bij ongefractioneerde heparine =>
uur:
protaminehydrochloride:

Tijdstip waarop heparine gestopt is:
18
-
< 15 minuten: 10 mg protamine
langzaam i.v. per 1000 E Heparine
-
60 minuten: 5 mg protamine langzaam
i.v. per 1000 E Heparine
-
120 minuten : 2,5 mg protamine
langzaam i.v. per 1000 E Heparine

effect LMW-heparine is slechts ten dele te
corrigeren; tenminste éénmalig 50 mg
protamine toedienen bij therapeutische
dosis < 36 uur geleden

overweeg VVP of indien VVP niet direct
beschikbaar is en haast geboden is 30 ml
Cofact

Indien NOACS *
Op dit moment geen antidotum

50 IE/kg 4-stollingsfactorenconcentraat

VVP

Novoseven 90 μg/kg
Literatuur
1. Anoniem. Richtlijn Bloedtransfusie 2011. www.cbo.nl
2. Bolliger, D., et al. . "Pathophysiology and treatment of coagulopathy in massive
hemorrhage and hemodilution." Anesthesiology 2010, 113(5): 1205-1219.
3. Brohi k. e.a. Acute coagulopathy of trauma: hypoperfusion induces systemic
anticoagulation and hyperfibrinolysis. J of Trauma 2008; 64: 1211-1217.
4. Brohi, K.. "Make the bleeding stop." Sci Transl Med 2015, 7(277): 277fs10
5. Fries D e.a. Time for changing coagulation management in trauma-related massive
bleeding. Cur Opin Anaesthesiol 2009; 22: 267-74.
6. Palmer, L. and L. Martin. "Traumatic coagulopathy--part 1: Pathophysiology and
diagnosis." J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 2014, 24(1): 63-74.
7. Palmer, L. and L. Martin. "Traumatic coagulopathy--part 2: Resuscitative strategies."
J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 2014, 24(1): 75-92.
19
8. Ganter M.T. Angiopoietin-2, marker and mediator of endothelial activation with
prognostic significance early after trauma? Ann Surg 2008, 247: 320-6.
9. Grottke, O., et al.. "Perioperatively acquired disorders of coagulation." Curr Opin
Anaesthesiol 2015, 28(2): 113-122.
10. Hoffman, M. R. et a.. . Excessive bleeding in surgery and trauma: New concepts in
coagulation theory and an updated treatment paradigm. Surgical Rounds 2002; 3-24
11. Hirshberg, A., et al.. "From "leaky buckets" to vascular injuries: understanding models of
uncontrolled hemorrhage." J Am Coll Surg 2007, 204(4): 665-672.
12. Kutcher, M. E., et al.. "A principal component analysis of coagulation after trauma."
J Trauma Acute Care Surg 2013, 74(5): 1223-1229; discussion 1229-1230.
13. Chappell D e.a. A rational approach to perioperative fluid management. Anesthesiology
2008; 109: 723-40.
14. Woodcock, T. E. and T. M. Woodcock. "Revised Starling equation and the glycocalyx
model of transvascular fluid exchange: an improved paradigm for prescribing
intravenous fluid therapy." Br J Anaesth 2012, 108(3): 384-394.
15. Kozar, R. A., et al.. "Plasma restoration of endothelial glycocalyx in a rodent model of
hemorrhagic shock." Anesth Analg 2011, 112(6): 1289-1295.
16. Levi M and Jonge de E. Clinical relevance of the effects of plasma expanders on
coagulation. Seminars in Thrombosis and hemostasis 2007; 33: 810-15
17. Spahn, D. R., et al.. "Management of bleeding and coagulopathy following major
trauma: an updated European guideline." Crit Care 2013, 17(2): R76.
18. Theusinger, O. M., et al.. "Applying 'Patient Blood Management' in the trauma center."
Curr Opin Anaesthesiol 2014, 27(2): 225-232.
19. Ho, A. M., et al.. "A mathematical model for fresh frozen plasma transfusion strategies
during major trauma resuscitation with ongoing hemorrhage." Can J Surg 2005, 48(6):
470-478.
20. Ho, A. M., et al.. "Prevalence of survivor bias in observational studies on fresh frozen
plasma:erythrocyte ratios in trauma requiring massive transfusion." Anesthesiology
2012, 116(3): 716-728.
21. Haas T e.a. The in vitro effects of fibrinogen concentrate, factor XIII and FFP on
impaired clot formation after 60% dilution. Anesth Analg 2008; 108: 1360-65.
22. Hall, S. and M. F. Murphy. "Limitations of component therapy for massive haemorrhage:
is whole blood the whole solution?" Anaesthesia 2015, 70(5): 511-514.
23. Kutcher, M. E., et al.. "The natural history and effect of resuscitation ratio on coagulation
after trauma: a prospective cohort study." Ann Surg 2014, 260(6): 1103-1111.
24. Schochl, H. and C. J. Schlimp . "Trauma Bleeding Management: The Concept of GoalDirected Primary Care." Anesth Analg. 2014 Nov;119(5):1064-73
20
25. Borgman MA, et. al..The effect of FFP:RBC ratio on morbidity and mortality in trauma
patients based on transfusion prediction score. Vox Sang. 2011 Jul;101(1):44-54.
26. Wataha, K., et al.. "Spray-dried plasma and fresh frozen plasma modulate permeability
and inflammation in vitro in vascular endothelial cells." Transfusion 2013, 53 Suppl 1:
80s-90s.
27. Letourneau, P. A., et al.. "Aged plasma transfusion increases mortality in a rat model of
uncontrolled hemorrhage." J Trauma 2011, 71(5): 1115-1119.
28. Galvagno SM Jr et al.. Accuracy of continuous noninvasive hemoglobin monitoring for
the prediction of blood transfusions in trauma patients. J Clin Monit Comput. 2015,
march 10, ePub.
29. Schlimp, C. J. and H. Schochl. "The role of fibrinogen in trauma-induced coagulopathy."
Hamostaseologie 2014, 34(1): 29-39.
30. Weiss, G., et al.. "Observational study of fibrinogen concentrate in massive
hemorrhage: evaluation of a multicenter register." Blood Coagul Fibrinolysis 2011,
22(8): 727-734.
31. Tobin, J. M., et al.. "Factor concentrates in trauma." Curr Opin Anaesthesiol 2015,
28(2): 217-226.
32. Simmons, J., et al.. "Tranexamic acid: from trauma to routine perioperative use." Curr
Opin Anaesthesiol 2015, 28(2): 191-200.
33. Knichwitz G e.a.Intraoperative washing of long-stored packed red blood cells by using
an autotransfusion device prevents hyperkalemia. Anesth Analg 2002; 95(2): 324
34. Riskin DJ1et.al.. Massive transfusion protocols: the role of aggressive resuscitation
versus product ratio in mortality reduction. J Am Coll Surg. 2009 Aug;209(2):198-205.
35. Nardi G et.al. Trauma-induced coagulopathy: the impact of the early coagulation
support protocol on blood product consumption, mortality and consts. Crit Care 2015; 2:
83
36. Snyder CW et.al. J The relationship of blood product ratio to mortality: survival benefit
or survival bias? Trauma. 2009; 66(2):358-62Watson et al. Fresh frozen plasma is
independently associated with a higher risk of multiple organ failure and acute
respiratory distress syndrome. J Trauma. 2009 Aug;67(2):221-7
21