Dendritische celtherapieën tegen kanker: van autoloog naar

n e w s
&
v i e w s
Dendritische celtherapieën tegen kanker:
van autoloog naar allogeen naar in-vivotargeting
Auteur
T.D. de Gruijl
Trefwoorden
dendritische cel, kanker, vaccin
(Tijdschr Bloedtransfusie 2011;4:111-2)
Sipuleucel-T: het eerste goedgekeurde therapeutische kankervaccin
Met de goedkeuring van Sipuleucel-T (Provenge)
voor de behandeling van hormoonongevoelige prostaatkanker door de Amerikaanse Food and Drug
Administration, werd vorig jaar een mijlpaal bereikt
in het immer groeiende veld van de immuuntherapie van kanker.1 Sipuleucel-T werd hiermee het eerste
vaccin dat als anti-kankertherapeuticum grootschalig
in de markt gezet gaat worden; eerst in de Verenigde
Staten, maar daarna mogelijk snel gevolgd door Europa. Dit succes is temeer opmerkelijk daar het een
autoloog cellulair product betreft met alle bijkomende logistieke problemen (en kosten) van dien. Voor
de productie van Sipuleucel-T worden leukafereseproducten van patiënten in een gecentraliseerde faciliteit volgens ‘clinical Good Manufacturing Practice’
(cGMP)-richtlijnen gekweekt in aanwezigheid van
een fusie-eiwit, dat zowel een immuunstimulatoir
eiwit als een zogenoemd tumorantigen bevat.1 Het
gevolg is dat monocyten in de kweken uitrijpen tot
antigeenpresenterende cellen die het tumorantigen
opnemen en nu T-cellen hiertegen kunnen activeren.
Deze ‘killer’ T-cellen worden op hun beurt geacht in
het lichaam van de patiënt tumorcellen aan te vallen en te elimineren. Dit geactiveerde product wordt
vervolgens weer aan de patiënt toegediend via een
infuus. In gerandomiseerde Fase-3-studies werd een
overlevingsvoordeel geconstateerd voor patiënten die
behandeld waren met Sipuleucel-T van gemiddeld 4
maanden.1 Dit heeft de nu op handen zijnde grootschalige klinische implementatie mogelijk gemaakt.
Autologe of allogene DC-vaccins: voor- en
nadelen
Hoewel Sipuleucel-T een doorbraak in het veld bete-
111
vol.
4
nr.
3 - 2 0 11 kende, zijn de meeste tumorimmunologen het erover
eens dat het een verre van ideaal product is. Met de
huidige kennis zijn krachtiger vaccins te ontwerpen
die efficiënter tot tumorspecifieke T-celactivering
zouden moeten leiden. Centraal hierin staan de zogenoemde dendritische cellen (DC’s). DC’s zijn de
schildwachtcellen van het lichaam die speciaal uitgerust zijn om bij onraad (lees het binnendringen van
schadelijke virussen of bacteriën) het immuunsysteem
te alarmeren zodat een tijdige en adequate afweer tot
stand gebracht kan worden. DC’s zijn in dit opzicht
de meest krachtige antigeenpresenterende cellen en
veel efficiënter dan de geactiveerde monocyten die
hoofdzakelijk geacht worden de actieve component
van Sipuleucel-T te zijn. In het afgelopen decennium hebben vele wetenschappers over de gehele wereld onderzocht hoe deze DC’s optimaal aangewend
kunnen worden om ook afweerreacties tegen kanker
tot stand te brengen.2 De meest toegepaste methode
hierbij bestaat uit het kweken van autologe DC’s uit
voorlopercellen die geïsoleerd zijn uit het bloed. Deze
worden vervolgens in vitro beladen met tumorantigenen (of gedeelten daarvan) en optimaal geactiveerd
met speciale cytokinecocktails, waarna ze intraveneus
of intradermaal teruggegeven worden aan de patiënt.
Deze methode werd in Nederland ontwikkeld en klinisch getest door het team van Professor Carl Figdor
en Professor Jolanda de Vries van het Universitair
Medisch Centrum Radboud te Nijmegen, internationaal vooraanstaande pioniers in dit veld. In Nijmegen
zijn inmiddels al enkele honderden melanoompatiënten op deze wijze behandeld, met gedocumenteerde
klinische responsen.2 Een overlevingsvoordeel van
deze methode moet echter nog aangetoond worden
in gerandomiseerde klinische studies. Hoewel deze
autologe aanpak veelbelovend is, is het moeilijk de
t i j d s c h r i f t
v o o r
b l o e d t r a n s f u s i e
farmaceutische industrie hiervoor aan boord te krijgen vanwege logistieke belemmeringen en hoge kosten. Deze zouden vermeden kunnen worden door
een allogene benadering.3 Een voorbeeld hiervan is
DCP-001 (DCOne), een product van DCPrime BV,
een spin-off van het Vrije Universiteit medisch centrum (VUmc) in Amsterdam. DCP-001 bestaat uit
geactiveerde DC’s die op grote schaal gekweekt worden uit een acute myeloïde leukemie (AML)-cellijn.
Deze DC’s kunnen na bestraling (om verdere deling
te voorkomen) toegediend worden aan patiënten die
weefselantigenen delen met de cellijn, om zo specifieke antitumor-T-cellen aan te kunnen schakelen.
Op basis van weefseltypering zou ongeveer 70% van
de westerse bevolking met dit allogene DC-vaccin
behandeld kunnen worden. Een eerste klinische
studie bij patiënten met AML is inmiddels gestart in
het VUmc. Als toediening van DCP-001 bewezen
veilig is, zullen vervolgens studies met een antigeen
beladen varianten voor andere (solide) tumoren volgen. Hoewel deze allogene DC-benadering een biologisch minder variabel en logistiek aantrekkelijker
product oplevert, heeft het ook mogelijke nadelen:
met name blijft het onduidelijk hoe allogene afweerreacties (lees afstotingsreacties) tegen zulke vaccins
hun effectiviteit zullen beïnvloeden.3 Een volgende
generatie van op DC gerichte kankervaccins dient
zich daarom alweer aan.
DC-vaccins van de toekomst
Door eiwitten of andere vaccins die tumorantigenen
bevatten of daarvoor coderen in vivo naar DC’s te ‘targeten’, bijvoorbeeld via antilichamen, kunnen deze na
toediening selectief en gericht door DC’s opgenomen
worden in het lichaam. Dit zou bijvoorbeeld kunnen
plaatsvinden in de huid, waar DC’s relatief makkelijk
toegankelijk zijn.4 Als deze vaccins ook de juiste activering van DC’s in vivo kunnen waarborgen, zou dit tot
een efficiënte inductie van een anti-tumorrespons kunnen leiden. Deze nieuwe generatie van DC-gerichte
vaccins vereist geen in-vitrokweken of manipulaties en
zou daarom breed en relatief goedkoop inzetbaar zijn.5
Groepen in Amsterdam (VUmc), Nijmegen (UMCR)
en Leiden (LUMC) zijn betrokken bij het ontwikke-
t i j d s c h r i f t
v o o r
b l o e d t r a n s f u s i e len van dergelijke vaccins tegen kanker en hopen deze
binnen de komende 5-10 jaar naar toepassingen in de
kliniek te kunnen vertalen.
Referenties
1. Di Lorenzo G, Buonerba C, Kantoff PW. Immunotherapy for
the treatment of prostate cancer. Nat Rev Clin Oncol 2011
May 24. [Epub ahead of print].
2. Lesterhuis WJ, Aarntzen EH, De Vries IJ, Schuurhuis
DH, Figdor CG, Adema GJ, et al. Dendritic cell vaccines in
melanoma: from promise to proof? Crit Rev Oncol Hematol
2008;66:118-34.
3. De Gruijl TD, Van den Eertwegh AJ, Pinedo HM,
Scheper RJ. Whole-cell cancer vaccination: from autologous to allogeneic tumor- and dendritic cell-based vaccines.
Cancer Immunol Immunother 2008;57:1569-77.
4. Oosterhoff D, Sluijter BJ, Hangalapura BN, De Gruijl TD.
The Dermis as a Portal for Dendritic Cell-Targeted Immunotherapy of Cutaneous Melanoma. Curr Top Microbiol Immunol 2011 Jun 18. [Epub ahead of print].
5. Tacken PJ, Figdor CG. Targeted antigen delivery and
activation of dendritic cells in vivo: steps towards cost
effective vaccines. Semin Immunol 2011;23:12-20.
Ontvangen 14 juli 2011, geaccepteerd 19 juli 2011.
Correspondentieadres
Mw. T.D. de Gruijl, universitair hoofddocent en
hoofd van het Immuuntherapie en Immunomonitoring Laboratorium
Vrije Universiteit medisch centrum - Cancer Center
Amsterdam
Afdeling Medische Oncologie
De Boelelaan 1117
1081 HV Amsterdam
Tel.: 020 444 40 63
E-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
vol.
4
nr.
3 - 2 0 11
112