Genetica voor de huisarts Vumc- dl 1

Genetica in de huisartspraktijk
Marieke Bronk, physician assistant i.o Klinische Genetica, AMC
Astrid Kodde, huisarts
Genetica
…voor de huisarts?!?
•
•
•
•
•
•
•
We zien veel ptn
Met veel verschillende aandoeningen
In verschillende situaties (bv pre-conceptioneel)
We zien familieverbanden
We hebben ‘n pluis/ niet pluis gevoel
We hebben (straks?) kennis om te herkennen
We kunnen verwijzen (poortwachter)
We kunnen er niet omheen
• Genetica ontwikkelingen
• Toepasbaarheid
• Wat willen jullie weten?
• Vragen uit de praktijk?
Wat willen huisartsen weten?
Onderwijsbehoeften
1. Herkennen van signalen die mogelijk een indicatie zijn v/e erfelijke
component v/e ziekte
2. Verwijsindicaties naar klinisch genetische centra
3. Kennis van de mogelijkheden en beperkingen van genetische testen
Houwink et al, 2012
Plan
Inleiding
Casuïstiek
Obv jullie casuistiek
Oncogenetica
Cardiogenetica
Dragerschapstesten (pre-conceptioneel)
http://www.nature.com/nature/journal/v470/n7333/fig_tab/nature09764_F2.html
James Dewey Watson en Francis Harry Crick
(nobelprijs 1953)
DNA: de basis voor erfelijkheid
- 2 in elkaar gedraaide stringen
- basenparen gekoppeld door
waterstof moleculen:
adenine – thymine (A – T)
guanine – cytosine (G – C)
ED Green et al. Nature 470, 204-213 (2011) doi:10.1038/nature09764
Erfelijkheid
Mutatie
20 tot 25.000 genen
Indien mutatie  aandoening/verhoogde kans op aandoening
Eén van beide ouders is drager/heeft de aandoening: in iedere
zwangerschap kans van 50% op kind met deze aandoening
Zowel bij jongens als bij meisjes
Beide ouders moeten drager zijn om een kind met AR
aandoening te krijgen
Als beide ouders drager zijn: in iedere zwangerschap kans van
25% op kind met deze aandoening
Zowel bij jongens als bij meisjes
Geslachtsgebonden recessief erfelijk
• Gen met mutatie ligt op X-chromosoom
• Draagster heeft naast ‘afwijkend’ X-chromosoom, een ‘normaal’ Xchromsoom ter compensatie
• Als moeder is draagster: in iedere zwangerschap kans van 25% op zoon
met deze aandoening
• Aandoening alleen bij jongens, meisjes zijn draagster
Multifactoriele aandoening
• Meerdere factoren spelen een rol bij het ontstaan van de aandoening
• Factoren: genetisch, maar ook omgevingsfactoren
http://www.brusselsgenetics.be
Meer informatie erfelijkheid
• www.erfelijkheid.nl
• www.erfelijkheidinbeeld.nl
Casuïstiek
• Groep 4-5 mensen
• Hier terug voor nabespreken om…
Stambomen
Wanneer denken we aan erfelijke kanker?
• Meerdere personen binnen familie met zelfde soort kanker
• Jonge leeftijd
• Meerdere generaties (dominante overerving)
• Combinaties van kanker
• Meerdere primaire (bilaterale) tumoren bij 1 persoon
Erfelijke vormen van kanker of familiair voorkomen
Prostaatkanker
Longkanker
Alvleesklierkanker
Testiskanker
(HOXB13)
(EGFR)
Nierkanker
BHD, VHL, Cowden, SDHB
Maagkanker
CDH-1
Melanomen (FAMMM)
CDKN2A
Paragangliomen/feochromocytomen SDHD, SDHB, SDHC
Erfelijke vormen van kanker
Borstkanker
Erfelijke borst- eierstokkanker
BRCA1 en 2 gen
Cowden syndroom
Li Fraumeni (like)
Peutz Jeghers syndroom
Fam. Maagcarcinoom (lobulaire vorm)
(laag risicogen
PTEN
P53
STK11
CDH1
CHEK2)
Darmkanker
Lynch syndroom (HNPCC)
Polyposis syndromen, FAP/AFAP/MAP
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
APC, MYH
Peutz Jeghers syndroom
Juveniele polyposis
STK11 gen
BMPR1a, PTEN,SMAD4
(Familiaire darmkanker / FCC, Familiair Colon carcinoom)
Erfelijke borst/eierstokkanker
Casus 2
• Mevrouw Weels, 32 jaar, moeder van 2 kinderen, Sandra
4 jaar en Arianne 7 jaar, bezoekt uw spreekuur vanwege
een pijnlijke plek in de linkerborst. Deze is sinds enkele
dagen aanwezig. Het laatste jaar heeft ze dit vaker
gehad, maar meestal was dit na een paar dagen
verdwenen. U onderzoekt haar: geen bijzonderheden.
Casus 2 (vervolg)
Bij doorvragen blijkt mevrouw zich vooral zorgen te maken sinds haar
nichtje (dochter van broer vader) borstkanker op 35-jarige leeftijd
kreeg, nu ruim een jaar geleden.
Een tante (zus van vader) kreeg borstkanker op 43-jarige leeftijd; 8
jaar later kwam de ziekte terug in haar andere borst. Een andere tante
(zus van vader), zou op 32-jarige leeftijd aan borstkanker zijn
overleden.
Oma is overleden aan kanker (72 jaar), ‘iets in de buik’, later kreeg zij
leverkanker.
1. Hoe groot is het populatierisico op borstkanker?
2. Wat zijn de belangrijkste risicofactoren voor borstkanker?
3. D.m.v. een stamboom is informatie uit de fam VG inzichtelijk te
maken; teken de stamboom van Mw. Weels
Antwoord 1:Populatierisico: 10-13%
Antwoord 2: risicofactoren
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Familieverhaal
vroege menarche (voor 11e)
late eerste zwangerschap (na 35ste)
geen borstvoeding geven
late menopause
pil
hormoonsubstitutie
Obesitas (BMI>35, na menopause
vooral)
Alcohol
roken
Vervolg casus
Mammografie: geen afwijkingen.
Mevrouw bezoekt drie weken later n.a.v. een tv-programma over
borstkanker opnieuw uw spreekuur. Daarin werd o.a. het volgende
gezegd: ‘…Wanneer borstkanker in de familie voorkomt is het vaak
erfelijk’. Ze is nu extra ongerust. Zij wil een DNA-test. U verwijst haar
naar een Klinisch Genetisch centrum.
4. Hoe vaak is mammacarcinoom erfelijk?
5. Wanneer moet u aan erfelijk mammacarcinoom denken?
6. Wanneer (indicaties en wat is juiste timing) stuurt u door naar de
afdeling klinische genetica?
Hoe vaak erfelijk?
totale incidentie
mammaca
13.000 p/j
5-8% erfelijk
10% familiair
85% niet-erfelijk
Syndroom
chrom, gen
Borst/eierstokkanker
idem
chr17, BRCA1
chr13, BRCA2
Cowden syndroom
Li-Fraumeni syndroom
chr10, PTEN
chr17, p53
(laag risico genen
CHEK2)
Verwijzing borst-eierstokca
•
•
•
•
Mammacarcinoom bij één eerstegraads verwant onder het 40e jaar.
Bilateraal mammaca, waarvan 1 < 50
Ovarium/tubacarcinoom
man met mammacarcinoom
•
Twee of meer eerstegraads verwanten met mammacarcinoom
gediagnosticeerd voor het 50e jaar.
1 Mammaca en 1 ovariumca in dezelfde tak van de familie
1 Prostaatkanker onder het 60e jaar en 1 mammacarcinoom onder het 50e
jaar in dezelfde tak van de familie
•
•
•
Drie of meer eerste- en tweedegraads verwanten met mammacarcinoom,
waarvan tenminste één tumor voor het 50e jaar
www.oncoline.nl
Moment van verwijzen?
Meestal geen spoed, wel ‘spoed’ bij:
Belang voor behandeling van de patiënt
Sparende versus niet sparende behandeling
Eventueel combineren met preventief handelen,
bv. contralaterale (secundair preventieve) amputatie
Verwacht overlijden
Zeker stellen DNA van aangedaan persoon, eventueel via pakketje voor
bloedafname
Opmerking:
Er is meestal geen ‘geschikt moment’
Alleen minder ongeschikte momenten
Patiënt heeft vaak neiging tot òf haast maken òf juist uitstellen.
Beide kan nadelig zijn.
Vervolg casus
• Na enkele weken ontvangt u bericht van de klinisch
geneticus. Op basis van de opgevraagde medische
gegevens zijn er in de familie duidelijke aanwijzingen
voor erfelijke borst- eierstokkanker. Bij de oma van
mevrouw bleek sprake van borstkanker én
eierstokkanker.
• Er is een indicatie voor DNA-diagnostiek van de
borstkankergenen
DNA diagnostiek bij wie?
DNA-diagnostiek
Bij (jongst) aangedane persoon
Indien bij aangedane persoon geen mutatie, dan geen verder DNAdiagnostiek in de familie
Bedenk: bij 3 vrouwen met mammaca in familie < 15% kans op vinden
BRCA-mutatie
Deze familie ongeveer 40% kans op vinden mutatie
Bij niet aangedane persoon kun je wel bewijzen dat zij/hij een mutatie
heeft, maar niet dat hij/zij geen draagster is van een bij de huidige
stand van wetenschap niet aantoonbare mutatie.
Vervolg casus
Een aantal maanden later:
Bij het aangedane nichtje is met DNA-diagnostiek een
mutatie gevonden in het BRCA1 gen. Het is nu ook
mogelijk geworden om bij andere familieleden DNAdiagnostiek te verrichten.
7. Mw. Weels vraagt je advies over het al dan niet doen van
een DNA test, wat zeg je over voor- en nadelen van
genetisch onderzoek?
Voor- en nadelen voorspellende DNA-onderzoek
•Voordelen:
-Weten waaraan je toe bent
- Wel of geen drager
- Beleid o.a. preventieve opties, rond kinderwens
- Gevolgen voor kinderen, familie
•Nadelen:
-Weten waaraan je toe bent
-
Psychische belasting (schuldgevoel)
Gevolgen voor kinderen, familie
Verzekeringen (levensverzekering)
Nieuwe onzekerheid door onduidelijke uitkomst
Prenatale/ pre-implantatie diagnostiek
51
www.thuisarts.nl
http://www.humanfirstivf.nl/pre-implantatie-genetische-diagnostiek/pgd
Vervolg casus
Mevrouw besluit na overleg met u en met het klinisch
genetisch centrum, waarbij de counseling ook een psychosociaal medewerker betrokken is, tot DNA-diagnostiek.
Na 2 maanden krijgt zij te horen dat ze draagster is van de
familiaire BRCA-1 mutatie.
Consequenties dragerschap mutatie
BRCA1/2?
- Kans op kanker?
- Screening?
Consequenties mutatie
• Bij bewezen draagsterschap BRCA1 of BRCA2 mutatie:
– mammaca voor het 70-ste levensjaar
– ovariumca voor het 70-ste levensjaar
• 30%-65%
BRCA1
• 5%-20%
BRCA2
• (2e mammacarcinoom max. 60%)
60-80%
• Mannen met bewezen dragerschap BRCA1/2:
- kleine kans mammaca (BRCA2: 7%)
- Verhoogd risico prostaatca op relatief jongere leeftijd