cannabis en epilepsie

CANNABIS EN EPILEPSIE
TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ EPILEPSIE
Niets uit dit dossier mag zonder voorafgaandelijke, schriftelijke en uitdrukkelijke toestemming van MEDCAN vzw door derden
gekopieerd, opgeslagen of openbaar gemaakt worden, behoudens het persoonlijk gebruik van dit dossier door patiënt, ouders van de
patiënt of ter ondersteuning en informatie van de behandelende arts of specialist van de patiënt.
INHOUD
1. WAT IS CANNABIS?....................................................... 3
1.1 ACTIEVE BESTANDDELEN .............................. 3
1.2 WERKING .................................................................... 4
1.3 SYNERGIE................................................................... 4
1.4 SYNTHETISCHE CANNABINOIDEN........... 4
2. HET ENDOCANNABINOIDE SYSTEEM........... 4
2.1 WERKING .................................................................... 5
3. MEDICINALE CANNABIS EN EPILEPSIE ....... 5
3.1 FARMACOLOGIE ..................................................... 5
3.2 ANEKDOTISCH BEWIJS ...................................... 6
3.3 KLINISCH BEWIJS .................................................. 7
3.4 MEDICATIE OP BASIS VAN CANNABIS ..... 8
3.5 CONCLUSIE ............................................................... 8
REFERENTIES .................................................................... 9
SYNOPSIS VAN DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ EPILEPSIE © 2015 MEDCAN vzw
1. WAT IS CANNABIS?
Cannabis is de verzamelnaam voor de vrouwelijke
bloemtrossen die afkomstig zijn van Cannabis sativa L.
Deze plantensoort bevat diverse ondersoorten zoals ssp.
Indica en ssp. Afghanica die specifiek geteeld worden voor
hun unieke chemische bestanddelen, die zich voornamelijk
in de harsen op de bloemtrossen bevinden. De soort C.
sativia ssp. Sativa is de gekende hennepplant en wordt
gebruikt voor industriële doeleinden (o.a. voeding, vezel en
brandstof). (American Herbal Pharmacopoeia, 2013)
Ondersoorten Indica en Afghanica (cultivars) werden
oorspronkelijk in respectievelijk equatoriale gebieden
(zoals India) en gematigde zones (Afghanistan) geteeld
voor hun medicinale en therapeutische eigenschappen.
(Hazekamp et al., 2014) Van beide soorten bestaan er
tegenwoordig meer dan 700 gedocumenteerde hybriden,
kruisingen met elk hun eigen uniek chemisch profiel
(chemovars). (de Meijer, 2003; Hazekamp et al., 2011)
Cannabiskruid wordt al ruim 5000 jaar gebruikt voor haar
medische en therapeutische toepassingen bij verschillende
soorten aandoeningen. Het is een van de vijf belangrijkste
kruiden in de traditionele Chinese geneeskunde. Er wordt
dan ook aangenomen dat cannabis oorspronkelijk uit Z.O.-Azie komt. (American Herbal Pharmacopoeia, 2013)
Cannabisbloemen worden tegenwoordig voornamelijk
gebruikt voor hun roesopwekkende eigenschappen. Toch
wordt cannabis opnieuw steeds vaker gebruikt als
medische toepassing bij een reeks (ernstige) aandoeningen,
waaronder kanker. (Hidri, 2013) Daarnaast worden
doorgaans ook afgeleide producten gebruikt zoals gezeefde
concentraten van de harsen (hasj) of extracten (zoals hasjof wietolie). (EMCDDA, 2013; 2014)
Cannabisproducten worden voornamelijk gerookt, wat
ontegensprekelijk de meest ongezonde
toedieningsmethode is, omwille van de verbranding van
plantaardig materiaal. In Europa wordt cannabis gemengd
met tabak gebruikt in een ‘joint’ (sigarettenvloeitje). Dit is
meestal het geval bij het recreatief gebruik van cannabis.
(EMCDDA, 2013) Voor medische toepassingen wordt een
verdamper gebruikt. (Gieringer et al., 2004) Het
verdampen werkt volgens de principes van aromatherapie
en voorkomt het vrijkomen van teer en andere schadelijke
en kankerverwekkende stoffen; en is een van de weinige
toedieningsmethodes die medisch ondersteund worden.
(Hazekamp et al., 2005; Abrams et al., 2007)
1.1 ACTIEVE BESTANDDELEN
De actieve bestanddelen van cannabis worden aangemaakt
in de kleverige harsen die op de bloemtrossen van de plant
groeien. Hier vormen zich meercellige uitsteeksels van het
epidermis van de plant, de trichomen. Het zijn de
fabrieken waarbinnen alle actieve bestanddelen gevormd
worden. Men kan deze bestanddelen opsplitsen in twee
grote categorieën: cannabinoiden en terpenen. (American
Herbal Pharmacopoeia, 2013)
De eerste categorie is een verzameling van meer dan 100
chemische stoffen die uniek zijn aan de cannabisplant en
structurele gelijkenissen vertonen met het gekende THC.
De tweede categorie is een verzameling van meer dan 120
(potentieel 200) verschillende stoffen die cannabis zijn
herkenbare geur geven. Voor beide categorieën geldt dat
iedere molecule bepaalde farmacologische effecten heeft.
Belangrijk om te onthouden is dat cannabis meer is dan
enkel THC. (Russo et al. 2001)
1.1.1 CANNABINOÏDEN
Het meest gekende werkzame bestanddeel van cannabis is
THC (delta-9-tetrahydrocannabinol). Deze psychoactieve
stof werd in 1964 geïsoleerd door prof. Mechoulam in
Israël en is verantwoordelijk voor de bedwelmende
effecten van cannabis. (Gaoni et al. 1964) Het is een van
de weinige psychoactieve componenten in cannabis, maar
komt vaak voor in de hoogste concentratie. (Potter, 2009;
EMCDDA 2013)
Een tweede, tegenwoordig zeer bekende, cannabinoïde is
cannabidiol, of CBD. Deze stof is de natuurlijke
tegenhanger van THC. Het is een zeer krachtig antioxidant
en is niet-psychoactief. (Joy et al., 1999) Wanneer THC en
CBD in gelijke hoeveelheden voorkomen in de plant, kan
CBD de psychoactieve effecten van THC grotendeels
neutraliseren. (Leweke et al., 2012) Huidige ‘nederwiet’soorten cannabis – die voornamelijk voor recreatieve
doeleinden gebruikt worden – bevatten nauwelijks enige
CBD, waardoor ze als zeer psychoactief kunnen worden
ervaren. (EMCDDA, 2013; American Herbal
Pharmacopoeia, 2013)
1.1.2. TERPENEN
Cannabis dankt haar geur aan een combinatie van
verschillende geurstoffen, die elk in andere percentages
voorkomen. (Hillig, 2004) De meest courante terpenen in
cannabis zijn monoterpenen myrceen, linalool, limoneen,
pineen en sequiterpeen beta-caryofylleen. Deze stoffen zijn
veilig, niet toxisch en komen overal in de vrije natuur voor.
pg. 3
SYNOPSIS VAN DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ EPILEPSIE © 2015 MEDCAN vzw
Hun farmacologische eigenschappen worden doorgaans
benut in de klassieke aromatherapie. (Russo, 2010)
1.2 WERKING
De werking van cannabis is zeer complex. Omdat het een
natuurlijke cocktail van chemische stoffen is, hangt de
werking af van de aanwezigheid en relatieve concentratie
van alle actieve bestanddelen. In het algemeen werkt
cannabis door het binden van de werkzame stoffen met de
receptoren van het endocannabinoide systeem (ECS). Het is
deze complexiteit die vaak verantwoordelijk is voor het feit
dat iedere persoon anders reageert op cannabis. (Joy et al.,
1999; Grotenhermen, 2006)
Dit geldt ook voor de medicinale en therapeutische
effecten die cannabis kan veroorzaken. Zo zal de synergie
tussen CBD en THC resulteren in verminderde
psychoactieve effecten en een verhoogde farmacologische
werking van THC. (Pertwee, 2008; Potter, 2009; Marcu et
al., 2010) De synergie tussen bijvoorbeeld myrceen en
THC zorgt op haar beurt voor een meer lichamelijk effect
(sedatie en spierontspanning), terwijl aanwezigheid van
beta-caryofylleen zorgt voor afname van angstgevoelens
die veroorzaakt kunnen worden door een (te) hoog THCgehalte. Dit verschijnsel wordt ook wel het ‘entourage effect’
genoemd. (McPartland, 2008; Russo, 2001; 2010; Gardner
et al., 2011)
De effecten van cannabis op het menselijk lichaam worden
doorgaans het snelst waargenomen wanneer cannabisdamp
geïnhaleerd wordt. Via de longen worden de werkzame
stoffen direct opgenomen in de bloedbaan en naar de
hersenen, weefsels en cellen getransporteerd. Het feit dat
de effecten al binnen 5 minuten worden waargenomen,
laat toe om heel nauwkeurig te doseren. (Grotenhermen,
2006) Cannabis wordt soms ook verwerkt in voedsel (o.a.
spacecake). Dit versterkt de psychoactieve effecten,
verlengt de werking (tot 4 a 6 uur) en heeft als bijkomend
risico dat men kan overdoseren aangezien de eerste
effecten zich pas 1 tot 2u na ingestie aandienen.
(Hazekamp, 2007)
Het ontwikkelen van geneesmiddelen op basis van
cannabis moet dan ook gebeuren volgens het model van
de klassieke fytotherapie. Dit wil zeggen, een
gestandaardiseerd product waarbij de configuratie en het
gehalte aan werkzame bestanddelen gekend is en een
minimale variabiliteit vertoont. In het geval van cannabis
gaat het meer bepaald om de ratio tussen de primaire
cannabinoiden, aangevuld met secundaire cannabinoiden
(zoals CBG en CBC) en terpenen. Een geneesmiddel op
basis van cannabis kan zowel een extract (zoals Sativex®)
betreffen als de gehele bloemen (zoals in Nederland,
Canada en Israel het geval is).
De (neven-)effecten van cannabis kunnen in het algemeen
zijn (afhankelijk van de cocktail aan actieve bestanddelen):
euforie, duizeligheid, kortstondige vergeetachtigheid,
beïnvloeding van hartslag en bloeddruk, verminderde
motoriek en coördinatie, toegenomen eetlust, verminderde
pijn, rode ogen, misselijkheid, nervositeit, angst, paniek en
paranoia. (Joy et al., 1999; Grotenhermen, 2006; Potter,
2009; Pertwee, 2014)
Sinds begin jaren ’80 probeert de farmaceutische sector
door middel van onderzoek synthetische cannabinoiden te
ontwikkelen. Tot op heden blijken deze pogingen
onsuccesvol te zijn. Zo werd Rimonabant® op de markt
gebracht om obesitas aan te pakken, maar leidde het –
ondanks het feit dat het goed gekeurd werd door klinisch
onderzoek- tot depressie en zelfmoord bij de gebruikers.
Voor het synthetische cannabinoïde methandamide werd
aangetoond dat het de groei van longtumoren versterkt.
Hieruit mogen we afleiden dat een succesvolle
ontwikkeling van synthetische cannabinoiden met uiterste
voorzichtigheid dient te gebeuren. Plantaardige
cannabinoiden hebben een veel gunstiger
veiligheidsprofiel. (Gardner et al., 2003; Pertwee, 2014)
1.3 SYNERGIE
Het feit dat beide stofklassen (cannabinoïden en terpenen)
als actieve bestanddelen worden vermeld, heeft te maken
met de belangrijke synergie tussen de twee. (McPartland,
2000; Russo, 2010) Via een complex systeem van receptoren
op de celoppervlakken en een variabele gevoeligheid
(affiniteit) voor deze receptoren van de verschillende actieve
bestanddelen, werken cannabinoiden en terpenen samen
om het effect van cannabis vorm te geven. Het mag niet
verwonderlijk zijn wanneer men weet dat cannabinoiden
‘terpenofenolen’ (een combinatie van een terpeen en een
fenol) zijn en dus verwant aan de klasse van de geurstoffen.
(Russo, 2010)
1.4 SYNTHETISCHE CANNABINOIDEN
2. HET ENDOCANNABINOIDE SYSTEEM
Het endocannabinoïde systeem (ECS) is een lichaamseigen
netwerk van liganden (endocannabinoïden), receptoren
(cannabinoïd binding receptors) en enzymen (eiwitten)
verantwoordelijk voor transport en afbraak van de
liganden. Het heeft uitgebreide immuno- en
neuromodulerende functies en regelt o.a. motorfuncties en
pg. 4
SYNOPSIS VAN DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ EPILEPSIE © 2015 MEDCAN vzw
–coördinatie, eetlust, voedselopname en metabolisme,
voortplanting, celfunctie en -overleving, communicatie
tussen organen, weefsels en cellen. (Grotenhermen, 2006)
Het ECS is dankt haar naam aan de gelijkenis die de
lichaamseigen (endogene) stoffen arachidonoylethanolamide
(AEA) en 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) vertonen met
cannabinoïden afkomstig van de cannabisplant. De
plantaardige cannabinoïden bootsen de werking van de
lichaamseigen cannabinoiden na en binden op dezelfde
receptoren. (Pertwee, 2005; 2008)
De receptoren waarop cannabinoïden binden zijn de Gproteïne-gekoppelde receptoren CB1 en CB2; en GPR-55.
Naast deze receptoren, die zich voornamelijk
respectievelijk in de hersenen en het immuunsysteem
bevinden (op het oppervlak van een cel), kunnen sommige
cannabinoiden en terpenen zich ook binden aan de
receptoren van het vanilloidsysteem (TRPV-1 en TRPV-2);
of via een niet-receptor mechanisme. (Pertwee, 2014)
2.1 WERKING
Het ECS functioneert doormiddel van een effectencascade
die begint na het binden van een ligand (cannabinoïde) aan
de receptor op het celoppervlak, wat uiteindelijk resulteert
in de activering van een bepaalde cellulaire functie
(autofagie (Mizushima et al., 2008), apoptose, proliferatie,
synthese van een eiwit, membraandepolarisatie, etc.),
afhankelijk van de ligand en receptor, het DNA en de
structuur/functie van de cel in kwestie. (Malfitano et al.,
2011; Pertwee, 2014) Er werd ook een interactie
aangetoond tussen autofagie en apoptose, geïnduceerd
door het ECS. (Eisenberg-Lerner et al. 2009)
Dr. Ethan Russo omschreef als een van de eersten de term
‘clinical endocannabinoïd deficiency’ (CED), een aandoening van
het ECS waarbij een hyper- of hypofunctie van het ECS
aan de basis ligt van een aantal mogelijke aandoeningen,
waaronder kanker en neurodegeneratieve aandoeningen.
(Russo, 2008; Galve-Roperh et al., 2008; Guindon et al.,
2011) Het gaat hier om het verlagen of verhogen van de
‘endocannabinoide-toon’. Wanneer farmacologisch actieve
stoffen (zoals plantaardige cannabinoiden) gebruikt
kunnen worden om deze ‘toon’ te moduleren, kunnen
onbehandelbare aandoeningen mogelijk makkelijker
bestreden worden met conventionele medicatie. (Russo,
2008)
3. MEDICINALE CANNABIS EN EPILEPSIE
Epilepsie is een neurologische aandoening die zich
typisch manifesteert als terugkerende, spontaan
optredende aanvallen (zowel convulsieve als nietconvulsieve aanvallen) als gevolg van storingen in het
evenwicht van neurale activiteit in de hersenen. Het is
een progressieve en levensbedreigende aandoening
die ongeveer 1% van de wereldbevolking treft.
Ongeveer 30 tot 50% van de patiënten heeft geen baat
bij conventionele anti-epileptica (CAE). Bovendien
zorgen deze CAE –of ze nu behulpzaam zijn of nietvoor relatief veel bijwerkingen. (Lutz 2004)
Het eerste citaat dat medicinale cannabis gebruikt werd als
anti-epilepticum dateert van 1.800 v.C. uit Sumerië.
(Russo, 2007) In de laatste 200 jaar werd door
verschillende onderzoekers en artsen het gebruik van
medicinale cannabis bij epilepsie vernoemd en beschreven.
Zo onderzocht de Britse arts O’Shaughnessy de Indiase
farmacopee in 1839 en vond er bewijs voor het gebruik
van medicinale cannabis als anti-epilepticum. In 1980 werd
door Carlini en Cunha, in samenwerking met professor
Mechoulam, voor het eerst de anti-epileptische
eigenschappen van de geïsoleerde fytocannabinoide CBD
(cannabidiol) beschreven bij mensen door middel van een
gecontroleerde klinische studie (zie verder). In 2010
vonden Hill et al. bewijzen voor de effectiviteit van THCV
(tetrahydrocannabivarin) bij het reduceren van epileptische
aanvallen in pre-klinisch onderzoek.
3.1 FARMACOLOGIE
Recent onderzoek vanaf de jaren ’90, na de ontdekking van
het endocannabinoïden systeem (ECS), bekijkt de
mogelijkheid van de betrokkenheid van dit endocrien,
neurologisch systeem bij verschillende vormen van
epilepsie. Ondertussen is aangetoond dat het ECS een
sleutelrol speelt in het reguleren van neurale activiteit.
(Pertwee, 2014)
De mogelijke betrokkenheid van het ECS bij de pathologie
van epilepsie, vertrekt vanuit de farmacologie van
verschillende fytocannabinoïden waardoor de basiswerking
van het ECS werd ontdekt. Voor een aantal cannabinoiden
werd immers bewijs gevonden dat ze een anti-epileptisch
effect kunnen veroorzaken.
3.1.1 CBD (CANNABIDIOL) EN CBDV (CANNABIDIVARIN)
CBD is een niet-psychotrope fytocannabinoide die eind
jaren ’30 geïsoleerd werd uit cannabis. De structuur van
deze fytocannabinoide werd in 1963 door professor
Mechoulam geïdentificeerd. (Mechoulam, 2005) CBD
werkt als (zwakke) agonist voor de CB2 receptor, 5-HT1A
receptor en op het vanilloidsysteem door interactie met de
TRPM/A/V-receptoren. Het heeft een (matig tot zwakke)
pg. 5
SYNOPSIS VAN DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ EPILEPSIE © 2015 MEDCAN vzw
antagonistische werking op de CB1 receptor en de GPR-55
receptor.
Farmacologische effecten van CBD zijn o.a. een toename
van 5-HT1A receptor activatie, inhibitie van de cellulaire
opname van adenosine en activatie van bepaalde TRPkation kanalen. (Pertwee, 2014) Aangezien niet enkel CB1
receptoren worden teruggevonden in de hersenen, maar
ook (in lagere concentratie) CB2 receptoren (o.a. in de
cerebrale cortex en na hersentrauma) is het niet
ondenkbaar dat de CB-receptoren (en bij uitbreiding het
ECS) een sleutelrol spelen in de pathologie van epilepsie.
Cannabidiol is doorgaans (ook voor kinderen) goed
verdraagbaar en lijdt niet tot neurotoxische of motorische
bijwerkingen. (Martin et al. 1987; Jones et al. 2010; 2012)
CBDV is de propylanaloog van CBD. Hoewel de
farmacologie van deze (zeldzame) fytocannabinoide nog
niet helemaal is uitgeklaard, werden door onderzoekers
veel belovende anti-epileptische en anti-convulsieve
effecten gevonden in studies met proefdieren. Een
mogelijke farmacologische verklaring voor de werking
CBDV is waarschijnlijk te vinden bij de interactie met de
TRPV-receptoren van het vanilloidsysteem. In de enige
studie die tot op heden werd uitgevoerd met CBDV,
zorgde een synergetisch effect tussen CBDV en
fenobarbitone (een CAE) voor een significante afname in
epileptische aanvallen. (Hill et al., 2012)
3.1.2 THC (DELTA-9-TETRAHYDROCANNABINOL) EN THCV
(DELTA-9-TETRAHYDROCANNABIVARIN)
THC is de best gekende fytocannabinoide en haar
farmacologie is het meest bestudeerd. Onderzoek naar de
effectiviteit van THC als anti-epilepticum dateert van de
jaren ’70 en ’80. Gezien de tegenstrijdige resultaten van de
verschillende onderzoeken is het niet mogelijk om een
eenduidige conclusie te trekken. (Consroe et al., 1975;
1977)
Het is waarschijnlijk dat THC in lage dosissen en in
aanwezigheid van CBD een anti-epileptisch effect
uitoefent. Dit is mogelijk doordat THC een zwakke agonist
is voor de CB2 receptor, en CBD een antagonist is voor de
CB1 receptor - waar THC voornamelijk op bindt en
hierdoor ook de psychoactieve effecten geeft. DeLorenzo
et. al (2003) konden bij een model van epilepsie (temporale
kwab epilepsie) bij ratten wel een complete afname (100%)
van epileptische aanvallen vinden door een extract rijk aan
THC (10mg/kg). Zij kwamen tot de conclusie dat de
‘toon’ van het ECS, epileptische aanvallen en de duur en
frequentie ervan moduleert door middel van de CB1
receptoractivatie. Wanneer de CB1 receptor werd
geblokkeerd door een synthetische antagonist, verergerden
de epileptische aanvallen. De expressie van CB1 receptoren
in de hersenen neemt toe in geval van epilepsie en
DeLorenzo et al. stipuleren dat deze receptoren
gesynthetiseerd worden als beschermingsmechanisme door
het ECS om homeostase en stabiliteit van de neurale
activiteit te bevorderen. In dit geval van epilepsie werd ook
een verhoogde concentratie van endocannabinoide 2-AG
(dat ook bindt aan de CB1 receptor – 2-AG wordt
aangemaakt bij hersentrauma’s om de schade te beperken)
vastgesteld. Dit wijst op een betrokkenheid van het ECS,
en meer bepaald de CB1 receptor bij gelijksoortige vormen
van epilepsie.
THCV is de propylanaloog van THC. Het is net zoals
CBD een CB1 receptor antagonist in lage dosissen, maar
vertoont een agonistische werking in hogere dosering.
Daarnaast is de (ant-)agonistische werking van THCV op
de CB2 receptoren afhankelijk van de concentratie aan CB2
receptoren op cellen en in weefsels en organen. THCV
activeert ook de GPR-55 receptor met een hogere affiniteit
dan THC. (Hill et al., 2010; Pertwee, 2014)
3.2 ANEKDOTISCH BEWIJS
Anekdotisch bewijs voor de werkzaamheid van medicinale
cannabis komt vooral van ouders met epileptische
kinderen. Zij zijn doorgaans ten einde raad en
experimenteren daarom met medicinale cannabis als laatste
redmiddel. Het gaat hier dan ook voornamelijk om
zeldzame en therapieresistente vormen van epilepsie, zoals
het syndroom van Dravet, Lennox-Gastaut en C.S.W.S. .
3.2.1 VERENIGDE STATEN
Bij een bevraging van 19 respondenten (ouders) wiens kind
een officiële diagnose van epilepsie had gekregen (13 x
syndroom van Dravet, 4 x syndroom van Doose, 1x
Lennox-Gastaut, 1x idiopatische epilepsie) en een CBDrijk cannabisextract gebruikten werden spectaculaire
resultaten vastgesteld. Op deze kinderen werden
gemiddeld 12 verschillende CAE’s per kind uitgeprobeerd,
zonder resultaat, alvorens met een behandeling met het
medicinale cannabisextract werd gestart. In de studie
spreekt 84% van de ouders zich uit over een afname van
het aantal epileptische aanvallen tijdens het innemen van
een CBD-rijk extract (oromucosaal, via druppels). 11%
hiervan rapporteerde een totale afwezigheid van de
aanvallen, terwijl ruim 42% een afname groter dan 80%
rapporteerde. 32% rapporteerde een afname van 25-60%
in aanvallen. Andere positieve effecten waren: toename
pg. 6
SYNOPSIS VAN DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ EPILEPSIE © 2015 MEDCAN vzw
van alertheid, verbeterde gemoedstoestand en
slaappatroon. Bijwerkingen van de CBD-extracten waren
slaperigheid en vermoeidheid. (Porter en Jacobson, 2013)
In de VS werd het opmerkzame geval van Charlotte Figi al
snel wereldnieuws wanneer zij het hoofdonderwerp was
van de CNN-documentaire “WEED”, gemaakt door
neurochirurg Dr. Sanjay Gupta. Charlotte leed aan het
syndroom van Dravet, een zeldzame en onbehandelbare
vorm van epilepsie. Ze kreeg door middel van een CBDrijk cannabisextract (Charlotte’s Webb®) haar aanvallen
onder controle en zag een afname van 50 aanvallen per dag
naar 2 tot 3 (nachtelijke) aanvallen per maand. Meer dan 20
maanden nadat de ouders van Charlotte met de
behandeling startten, blijven de positieve resultaten
aanwezig. Gedurende deze 20 maanden hebben haar
behandelende artsen tweemaal de behandeling stop gezet
om te kijken of de aanvallen zouden terugkeren. Binnen 3
dagen waren de aanvallen terug op het niveau van voor de
behandeling met medicinale cannabis. Onderzoekers die de
casus van Charlotte hebben gevolgd, concludeerden dat
CBD-rijke medicinale cannabis een definitief en significant
effect had op het verminderen van de aanvallen en een
verbetering van cognitieve functies. Op aanraden van haar
artsen stopte Charlotte Figi met al haar conventionele
medicatie. In deze casestudie nemen de onderzoekers het
standpunt in dat een geheel cannabisextract beter
werkzaam is dan geïsoleerde bestanddelen of synthetische
cannabinoiden om epilepsie te bestrijden. (Maa en Figi,
2014)
3.2.2 CANADA
In Canada is medicinale cannabis legaal verkrijgbaar voor
patiënten die aan epilepsie lijden. In een vragenlijst die
werd voorgelegd aan 215 patienten met epilepsie, gebruikte
37% medicinale cannabis. De gemiddelde dosis was
equivalent aan 1 gram cannabisbloemen per dag. Afname
in het aantal aanvallen werd door 91% van de patiënten in
behandeling met medicinale cannabis, waargenomen.
Daarnaast zorgde medicinale cannabis in 99% van de
gevallen voor verlaagde stress, bij 98% voor een verbeterd
slaappatroon en een afname in bijwerkingen van CAE’s
werd door 88% van de patiënten ervaren. Bijwerkingen
van de medicinale cannabis werden in slechts 13%
waargenomen, waarbij ook een toename van aanvallen in
3% van de gevallen. (Massot Tarrus et al., 2015)
3.2.3 BELGIE
Ook in België beginnen ouders van kinderen met
onbehandelbare epilepsie te experimenteren met
medicinale cannabis. Zo ook de ouders van Sofie Voncken
(6) uit Maasmechelen. Zij haalden meermaals de media met
het feit dat Sofie, die aan C.S.W.S. (Continuous Slow
Waves during Sleep) lijdt, haar ziekte na 4 jaar begon te
bestrijden met een CBD-rijk cannabisextract. Volgens haar
ouders was er een merkbare verbetering vanaf dag 1.
Sindsdien heeft Sofie 90% minder aanvallen (soms zelfs
verschillende dagen compleet zonder aanval). Sofie
Voncken wordt momenteel opgevolgd door een team
specialisten aan het U.Z. Leuven. Daar kon men d.m.v. 24uur-scans van de hersenactiviteit een opmerkelijke
verbetering van 30 tot 40% vaststellen. Ook cognitief en
motorisch is Sofie er op vooruit gegaan sinds ze
medicinale cannabis gebruikt. Haar behandelende
specialisten gaven haar ouders dan ook de raad om andere
medicatie zoals o.a. Valium af te bouwen. Het anekdotisch
bewijs voor Sofie’s vooruitgang op CBD-rijke cannabisolie
wordt mogelijk de eerste goed opgevolgde casestudie voor
de behandeling van epilepsie met medicinale cannabis in
België.
3.3 KLINISCH BEWIJS
Zowel in vitro als in vivo onderzoek op dierlijke modellen
van epilepsie vinden tegenstrijdig bewijs voor de
effectiviteit van medicinale cannabis. Dit komt deels
omdat de oorzaken en moleculaire werking van epilepsie
niet goed begrepen worden, en deels omdat de
onderzoeken soms ruwe cannabisextracten gebruiken en
soms geïsoleerde fytocannabinoïden in combinatie met
conventionele anti-epileptica. Sommige studies suggereren
een toename van epileptische aanvallen bij toediening van
hoge dosissen THC, terwijl andere studies geen merkbaar
effect laten zien. (Pertwee, 2014)
Een van de vroegste studies met CBD werd uitgevoerd
door Izquierdo et al. in 1973. Zij rapporteerden een
significant effect in het MES-model (bij ratten) met
dosissen van 1.5 tot 12mg CBD per kg intra pulmonair, 1
uur na administratie.
De eerste placebogecontroleerde klinische studie op
menselijke proefpersonen werd uitgevoerd in 1980
door professor Mechoulam. Een groep van 15 patiënten
met een onbehandelbare vorm van epilepsie kreeg
dagelijks 200-300 mg CBD of een placebo toegediend
gedurende een periode van 4,5 maand, in toevoeging op
hun normale behandeling met CAE’s. 8 patiënten werden
behandeld met CBD, 7 met placebo. Van de 8 patiënten
vertoonden 4 patiënten geen tekenen meer van
epileptische aanvallen na de periode van 4,5 maand. 3
patiënten verbeterden gedeeltelijk en 1 patiënt vertoonde
geen verbetering. Van de 7 patiënten die een placebo
pg. 7
SYNOPSIS VAN DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ EPILEPSIE © 2015 MEDCAN vzw
kregen toegediend, kon slechts 1 patiënt een kleine
verbetering opmerken, terwijl de overige 6 patiënten geen
verandering vertoonden. De onderzoekers concludeerden
bijgevolg dat CBD een merkbaar effect had in de
bestrijding van epileptische aanvallen. (Carlini et al., 1981)
De vraag is alleen waarom er geen herhaling van dit
onderzoek is geweest in meer dan 30 jaar tijd? Het is ook
een vraag die prof. Mechoulam (84) dwarszit. (pers.comm.,
2015)
3.4 MEDICATIE OP BASIS VAN CANNABIS
Tegenwoordig wordt medicinale cannabis steeds meer
gebruikt als anti-epilepticum door patiënten die ten einde
raad zijn en niet geholpen worden met CAE. Zij
beschouwen het experimenteren met medicinale cannabis
als laatste redmiddel. Patiënten die medicinale cannabis
gebruiken, doen dit meestal in de vorm van CBD-rijke
extracten, de zgn. cannabisolie, en via een oromucosale
toedieningsmethode. Het is echter belangrijk om te
beseffen dat de herkomst van deze producten vaak op zijn
best twijfelachtig is en in het slechtste geval volledig
onbekend en onbetrouwbaar.
Door de hype die in de VS is ontstaan na de CNNreportage over Charlotte Figi, hebben ondernemers in
verschillende landen zich gestort op het vervaardigen en
verkopen van CBD-olie. De grondstof die voor deze
extracten wordt gebruikt is voornamelijk afkomstig van
industriële hennepgewassen. Deze worden vaak op
verontreinigde grond geteeld en kunnen zware metalen,
schimmels en bacteriën bevatten. Tot slot worden deze
producten niet gecontroleerd op verontreiniging of het
gehalte aan CBD.
Het Britse farmaceutisch bedrijf, G.W. Pharmaceuticals
(ontwikkelaar van Sativex®), werkt momenteel aan een
spray op basis van CBD, genaamd Epidiolex®. Het zal
echter nog geruime tijd duren vooraleer Epidiolex® op de
markt zal komen. Bedrocan BV uit Nederland heeft
inmiddels een vijfde cannabissoort op de markt gebracht:
BedroLite®. Deze soort bevat minder dan 1% THC en is
rijk aan CBD (10%).
3.4.1 TYPES EN BESCHIKBAARHEID
Een van de weinige legitieme CBD-rijke extracten wordt
vervaardigd door de Transvaal Apotheek in Den Haag
(NL). Zij maken CBD-extract in olievorm van 10% CBD
per 10 ml. Als grondstof hiervoor wordt variëteit
BedroLite® van Bedrocan BV gebruikt. Deze CBD-olie
wordt kwalitatief en kwantitatief getest en is betrouwbaar.
Nadeel is de prijs van ongeveer 170 euro voor 10ml (10%
CBD). De betrouwbare CBD-olie van de Transvaal
Apotheek kan enkel worden afgeleverd op
doktersvoorschrift.
De CBD-olie van andere bedrijven kan men via diverse
internetbronnen vrij aanschaffen. Echter, men moet goed
beseffen dat de aanschaf van deze producten vaak gepaard
gaat met de nodige risico’s en gezondheidsrisico’s (zie
onder).
3.4.2 POTENTIELE GEVAREN EN NEVENEFFECTEN
Het gevaar wanneer patiënten experimenteren met
medicinale cannabis is dat zij vaak noch de herkomst, noch
de samenstelling kennen van de producten die zij
gebruiken; dit doet vaak afbreuk aan de geloofwaardigheid
van de anekdotische bewijzen. Bij gebruik van producten
met ongekende samenstelling en van een onbetrouwbare
kwaliteit, kunnen patiënten neveneffecten verwachten in
het beste geval en ernstige gezondheidsproblemen en een
verergering van hun symptomen in het slechtste geval.
Daarom is overleg met en opvolging door een arts of
specialist altijd noodzakelijk bij een behandeling met
medicinale cannabis.
3.5 CONCLUSIE
Hoewel er in preklinisch onderzoek aanwijzingen worden
gevonden voor een mogelijk moleculair mechanisme
waardoor bepaalde fytocannabinoïden werkzaam blijken
als anti-epilepticum, kan dit niet eenduidig veralgemeend
worden naar medicinale cannabis. Wel kan gesteld worden
dat –in vergelijking met CAE’s- medicinale
cannabisextracten rijk aan CBD, doorgaans beter
verdragen worden door de patiënten (ook kinderen) en
significant minder bijwerkingen en toxiciteit vertonen.
Anekdotische verslagen van patiënten en ouders van
patiënten die cannabis gebruiken als laatste middel tegen
epilepsie, moeten met de nodige kritische houding en hun
beperkingen bekeken worden. Waar de literatuur wel
duidelijk over is, is de mogelijke betrokkenheid van het
endocannabinoïden systeem bij de pathologie van
epilepsie. Dit endocrien neurologisch systeem moduleert
verschillende processen in de hersenen inclusief de neurale
activiteit op cellulair niveau.
Het feit dat grote farmaceutische bedrijven anti-epileptica
op basis van cannabis pogen te ontwikkelen, toont wel aan
dat er vanuit de farmaceutische industrie interesse is voor
cannabisextracten als middel tegen epilepsie. Het is
mogelijk dat toekomstige medicatie voor epilepsie het ECS
pg. 8
SYNOPSIS VAN DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ EPILEPSIE © 2015 MEDCAN vzw
als specifieke target heeft. Door verscheidene bronnen uit
de literatuur wordt aangehaald dat het gebruik van een
gestandaardiseerd cannabisextract, rijk aan CBD, mogelijk
effectiever is en minder neveneffecten vertoont dan
geïsoleerde fytocannabinoïden gezien de synergie tussen de
verschillende moleculen.
Het feit dat medicinale cannabis mogelijk behulpzaam kan
zijn in de strijd tegen epilepsie is geen reden om het roken
van cannabis te promoten. Een medisch verantwoorde
toedieningsvorm zoals oromucosaal of inhalatie via
verdamping kan gebruikt worden voor de toediening van
medicinale cannabis.
Consroe, P.F., Wood, G.C., en Buchsbaum, H. (1975).
Anticonvulsant nature of marihuana smoking. Journal
of the American Medical Association, 234(3), 306–307.
de Meijer, E. (2003). The inheritance of chemical
phenotype in Cannabis sativa L. Genetics, Vol.163,
335-346.
EMCDDA. (2013). Perspective on drugs: Models for
the legal supply of cannabis: recent developments.
EMCDDA.
EMCDDA. (2014). Europees drugsrapport: trends en
ontwikkelingen. EMCDDA.
Op basis van de beschikbare wetenschappelijke
literatuur moeten we concluderen dat nood is aan
meer en grootschaliger (klinisch) onderzoek met
medicinale cannabisextracten en fytocannabinoïden,
om duidelijkheid te scheppen over het legitiem
gebruik van bepaalde soorten medicinale cannabis in
de strijd tegen epilepsie.
Galve-Roperh, I., Aguado, T., Palazuelos, J., and Guzmán,
M. (2008). Mechanisms of control of neuron survival
by the endocannabinoid system. Current
Pharmaceutical Design, 14, 2279–2288
Patiënten kunnen zich verder informeren over medicinale cannabis bij
organisatie MEDCAN vzw, die zich inzet voor medicinale cannabis
in België: www.medcanvzw.be
Gardner, F., & Russo, E. B. (2011). Terpenoids, minor
cannabinoids contribute to 'entourage effect' of
cannabis-based medicines. O'Shaughnessy's, 1-5.
Mailen kan naar: [email protected]
Gieringer, D., St.Laurent, J., & Goodrich, S. (2004).
Cannabis vaporizer combines efficient delivery of
THC with effective suppression of pyrolitic
compounds. Journal of Cannabis Therapeutics, Vol.4(1).
REFERENTIES
Abrams, D.I., Vizoso, H.P., Shade, S.B., Jay, C., Kelly,
M.E., en Benowitz, N.L. (2007). Vaporization as a
Smokeless Cannabis Delivery System: A Pilot
Study.Clin Pharmacol Ther 82: 572-578.
American Herbal Pharmacopoeia. (2013). Cannabis
inflorescience, cannabis spp.: Standards of identity,
analysis and quality control. (R. Upton, L. Craker, M. El
Sohly, A. Romm, E. B. Russo, & M. Sexton, Eds.)
American Herbal Pharmacopoeia.
Carlini, E.A. en Cunha, J.M. (1981). Hypnotic and
antiepileptic effects of cannabidiol. Journal of Clinical
Pharmacology, 21(8–9 Suppl), 417S–427S.
Consroe, P.F., Martin, P., en Eisenstein, D. (1977).
Anticonvulsant drug antagonism of D9tetrahydrocannabinol-induced seizures in rabbits
Research Communications in Chemical Pathology and
Pharmacology, 16(1), 1–13.
Gaoni, Y. en Mechoulam, R. (1964). Isolation, structure
and partial synthesis of an active constituent of
hashish. Journal of the American Chemical Society, 86,
1646–1647.
Grotenhermen, F. (2006). Cannabinoiden en het
endocannabinoide systeem. Cannabinoids, Vol.1 (1), 1014.
Hazekamp, A., Ruhaak, R., Zuurman, L., Van Gerven, J.,
& Verpoorte, R. (2005). Evaluation of a vaporizing
device for the pulmonary administration of THC.
Hazekamp, A. (2007). PhD thesis: Cannabis; extracting
the medicine. Leiden: Leiden University.
Hazekamp, A., & Fischedick, J. (2011). Cannabis: from
cultivar to chemovar; towards a better definition of
cannabis potency.
Hazekamp, A., & Erkelens, J. L. (2014). An essay on the
history of the term indica and the taxonomical
conflict between the monotypic and polytypic views
of cannabis. Cannabinoids, Vol.9 (1), 9-15.
pg. 9
SYNOPSIS VAN DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ EPILEPSIE © 2015 MEDCAN vzw
Hidri, S. (2013). The therapeutic use of cannabis sativa.
International Journal of Literature, Linguistics and
interdisciplinary Studies.
Hill, A.J., Weston, S.E., Jones, N.A., et al. (2010). Delta9tetrahydrocannabivarin suppresses in vitro
epileptiform and in vivo seizure activity in adult rats.
Epilepsia, 51(8), 1522–1532.
Hill, A.J., Mercier, M.S., Hill, T.D., et al. (2012).
Cannabidivarin is anticonvulsant in mouse and rat in
vitro and in seizure models British Journal of
Pharmacology, 167(8), 1629–1642.
Hillig, K. W. (2004). A chemotaxonomic analysis of
terpenoid variation in cannabis. Journal of Biochemical
Systematics and Ecology, Vol. 32, 875-891.
Izquierdo, I. en Tannhauser, M. (1973). Letter: the effect
of cannabidiol on maximal electroshock seizures in
rats. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 25(11), 916–
917.
Jones, N.A., Hill, A.J., Smith, I., et al. (2010). Cannabidiol
displays anti-epileptiform and anti-seizure properties
in vitro and in vivo. Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, 332, 569–577
Jones, N.A., Hill, A.J., Weston, S.E., et al. (2012).
Cannabidiol exerts anti-convulsant effects in animal
models of temporal lobe and partial seizures. Seizure,
21(5), 344–352.
Joy, J. E., Watson, S. J., & Benson jr., J. A. (1999).
Marijuana and medicine: assessing the science base.
Washington D.C.: National Academy Press.
Leweke, F., Piomelli, D., Pahlisch, F., Muhl, D., Gerth, L.,
Hoyer, C., Koethe, D. (2012). Cannabidiol enhances
anandamide signaling and alleviates psychotic
symptomes of schizophrenia. Translational Psychiatry,
Vol.94.
Lutz, B. (2004). On-demand activation of the
endocannabinoid system in the control of neuronal
excitability and epileptiform seizures. Biochemistry and
Pharmacology, 68(9), 1691–1698.
Maa, E., Figi, P., (2014). The case for medical marijuana
in epilepsy. Epilepsia, Vol 55. (6) 783-786
Massot Tarrus, A., Martinez Lizana, E., Mclachlan, R.
(2015) Marijuana use in intractable epilepsy. Canadian
Journal of Neurological Sciences, Vol. 42 (1), 27
McPartland, J. M. (2000). Advances of
polypharmaceutical herbal Cannabis compared to
single-ingredient, synthetic tetrahydrocannabinol.
Bioresource Hemp.
McPartland, J. M. (2008). Adulteration of cannabis with
tobacco, calamus and other cholinergic compounds.
Cannabinoids, Vol. 3(4), 16-20.
Mechoulam, R. (2005). Plant cannabinoids: a neglected
pharmacological treasure trove. British Journal of
Pharmacology, 146(7), 913–915.
Mikuriya, T. H. (2004). Chronic conditions treated with
Cannabis (between 1990 - 2004).
Pertwee, R.G. (2008). The diverse CB1 and CB2
receptor pharmacology of three plant cannabinoids:
Δ9- tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9tetrahydrocannabivarin. British Journal of
Pharmacology, 153, 199–215.
Pertwee, R.G. (2009). Emerging strategies for
exploiting cannabinoid receptor agonists as
medicines. British Journal of Pharmacology, 156, 397–
411
Pertwee, R. (Ed.). (2014). Handbook of cannabis.
Oxford University Press.
Pletcher, M. J. (2012). Association between marijuana
exposure and pulmonary function over 20 years.
Journal of American Medical Association, 307(2), 173-181.
Porter, B.E. en Jacobson, C. (2013) Report of a parent
survey of cannabidiol-enriched cannabis use in
pediatric treatment-resistant epilepsy. Epilepsy and
Behavior. Vol 29. (3) 574-577.
Potter, D. J. (2009). The propagation, characterisation
and optimisation of Cannabis sativa L. as a
phytopharmaceutical. London: Department of
Pharmeceutical Science Research, King's College.
Rooke, S. E., Norberg, M. M., & Swift, W. (2013). Health
outcomes associated with long-term regular cannabis
and tobacco smoking. Journal of Addictive behaviors,
Vol. 38, 2207-2213.
Robson, P. (2005). Human studies of cannabinoids and
medicinal cannabis. HEP, Vol.168, 719-756.
Russo, E.B. en McPartland, J.M. (2001) Cannabis and
Cannabis Extracts: Greater Than the Sum of Their
Parts? The Haworth Press, Inc.
pg. 10
SYNOPSIS VAN DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ EPILEPSIE © 2015 MEDCAN vzw
Russo, E.B. (2008) Clinical Endocannabinoid
Deficiency: can this concept explain therapeutic
benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia,
irritable bowel syndrome and other treatmentresistant conditions? Neuroendocrinology letters 29 (2):
192-200
Russo, E.B. (2010) Taming THC: potential Cannabis
synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage
effects GW Pharmaceuticals, Salisbury, Wiltshire, UK
British Journal of Pharmacology (2011) 163 1344–1364
Tashkin, D. P. (2005). Smoked marijuana as a cause of
lung injury. Monaldi Arch Chest Disease, Vol.63 (2), 93100.
Tashkin, D.P. (2010) Does cannabis use predispose to
chronic airflow obstruction? Dept of Medicine, David
Geffen School of Medicine at UCLA, 10833 Le Conte
Ave, Los Angeles, CA 90095, USA.
Wu, T.C., Tashkin, D.P., Djahed, B. en Rose, J.E.
(1988). Pulmonary hazards of smoking marijuana as
compared with tobacco. N Engl J Med 318: 347-351
pg. 11