Cover Page The handle http://hdl.handle.net/24600 holds

Cover Page
The handle http://hdl.handle.net/1887/24600 holds various files of this Leiden University
dissertation
Author: Mariman, Rob
Title: Probiotic bacteria and the immune system : mechanistic insights and therapeutic
implications
Issue Date: 2014-03-13
Chapter 9
NederlandseSamenvatting
Mariman.indd 141
21-2-2014 10:02:22
Alle verschillende micro-organismen in onze darm, worden samen het “darm-microbioom”
genoemd. Het aantal bacteriën in onze darmen is meer dan 10 keer zo groot dan het totale
aantal cellen in het menselijk lichaam. Het darm-microbioom beïnvloed diverse processen in
de gastheer waaronder fysiologische en immunologische processen.
Veranderingen in de samenstelling van het darm-microbioom in onze huidige samenleving
kunnen worden veroorzaakt door een verbeterende hygiëne, het gebruikt van antibiotica
en een veranderd dieet. Door deze veranderingen in onze leefomgeving worden we niet
langer blootgesteld aan hetzelfde microbioom als onze voorouders. Er wordt gesteld dat
de toename van diverse immuun gerelateerd ziekten, waaronder auto-immuun ziekten,
chronische darmontsteking (IBD) en allergieën deels wordt veroorzaak door de verstoring
van de interacties tussen de gastheer en het microbioom. Het herstellen van de balans in
het immuunsysteem door het moduleren van deze interactie tussengastheer en microbioom
door middel van probiotische bacteriën is effectief gebleken in de behandeling van Colitis
ulcerosaen allergieën. Probiotica zijn door de Wereldgezondheidsorganisatie gedefinieerd
als “Levende micro-organismen, die wanneer in voldoende hoeveelheden toegediend, een
gunstig effect hebben op de gastheer”.
In dit proefschrift is gepoogd een beter inzicht te krijgen in de rol van microbioom-gastheer
interacties in de regulering van het immuun systeem.
In hoofdstuk 2 wordt een muismodel voor IBD geïntroduceerd, het zogenaamde TNBScolitis model. Door in de tijd te kijken naar het expressieprofiel van meer dan 27.000 genen
zijn onderliggende pathologische processen in dit colitis model gekarakteriseerd.
Hieruit bleek dat dit model wordt gekenmerkt door zowel acute ontsteking als chronisch
processen van celinfiltratie, angiogenese en fibrose, welke allen relevant zijn voor humane
pathologie. Daarnaast is ook aangetoond dat immuun-suppressieve medicijnen de ernst van
dedarmontsteking verminderen, wat het model geschikt maakt voor het testen en ontwikkelen
van nieuwe medicijnen.
In hoofdstuk 3 is dit in vivomodel gebruikt om te evalueren of probiotische bacteriën een
gunstig effect hebben op ontsteking in de darm. Muizen behandeld met de probiotsche
stam Lactobacillusplantarumof de commercieel beschikbare mix van probiotische bacteriën
VSL#3 waren deels beschermd tegen de inductie van ziekte. Een mogelijk verklaring voor
dit gunstige effect is gelegen in het feit dat VSL#3 de gen-expressie van chemokinessignaalstoffen verantwoordelijk voor de rekrutering van immuuncellen - onderdrukt.
Diverse studies met proefdieren tonen aan dat voeding met probiotische bacteriën een
allergische reactie in de huid kan verminderen. Daarom is in hoofdstuk 4 gekeken naar de
relatie tussen immunologische processen in de darm en de huid. Hiervoor zijn transgene
ApoC1 muizen gekozen, die in de huid spontaan atopische dermatitis (atopisch eczeem)
142 | Chapter 9
Mariman.indd 142
21-2-2014 10:02:22
ontwikkelen. In vergelijking met normale muizen hebben deze transgene muizen in de dikke
darm meer Mest-cellen en een verhoogd aantal cellen die de allergische markers IgE en
FcεRI+ tot expressie brengen. Toediening van de probiotische stam Lactobacillus plantarum
verlaagde het aantal Mest-cellen in de dikke darm en verminderde de symptomen van
atopische dermatitis. Dit suggereert dat beïnvloeding van het immuun systeem in de darm
kan bijdragen aan het onderdrukken van atopische dermatitis in de huid.
Om meer inzicht te krijgen in de manier waarop probiotische bacteriën het immuunsysteem beïnvloeden is gebruikt gemaakt van celkweek systemen met dendritische
cellen. Deze dendritische cellen zijn onderdeel van het aangeboren immuunsysteem en
herkennen bacteriën, virussen en andere micro-organismen via speciale receptoren op het
celoppervlak. Door het opnemen en presenteren van antigenen dirigeren ze het adaptieve
immuunsysteem waaronder T-cellen. Hoofdstuk 5 worden studies met dendritische cellen
uit muizen beschreven. Deze laten zien dat de probiotische mix VSL#3 zowel pro- and antiinflammatoire eigenschappen kan hebben op dendritische cellen, en dat de genetische
achtergrond van de gastheer hierin een belangrijke rol speelt. Vergelijkbare studies met
dendrische cellen van humane origine, gepresenteerd in hoofdstuk 6, tonen dat deze
effecten gevonden in de muis vertaalbaar zijn naar zijn de mens. In deze studie werd verder
aangetoond dat de probiotische mix VSL#3 de fosforyleringvan STAT-1 blokkeert, waardoor
de productie van specifieke groep chemokines wordt geremd.
Concluderend, in dit proefschrift werd aangetoond dat het effect van probiotica op het
immuunsysteem afhankelijk is van zowel de probiotische stam, het genotype van de
gastheer alsmedeomgevingsfactoren. Dit impliceert dat voor een succesvolle toepassing van
probiotica in de kliniek rekening dient te worden gehouden met de genetische achtergrond
van de gastheer en de gewenste immunologische verandering. Uiteindelijk zal een verbeterd
inzicht in de interactie tussen probiotische bacteriën en gastheer kunnen leiden tot de
selectie van de juiste probiotische stam(men)voor specifieke profylactischeentherapeutische
toepassingen.
Nederlandse Samenvatting | 143
Mariman.indd 143
21-2-2014 10:02:22
Mariman.indd 144
21-2-2014 10:02:22