darmmicrobiota - Natura Foundation

W ooNvdegr ezN
z ti N g
i ceh
darmmicrobiota
en het immuunsysteem
ger rijkers
Ger Rijkers (1952) is medisch immuno-
in maart 2005 verscheen een themanummer van het wetenschappelijke tijdschrift science,
gewijd aan de darm die “the inner tube of life” werd genoemd. de darm als binnenband
van het leven. iedere fietser weet hoe belangrijk een goede binnenband is, maar toch
gaat de vergelijking met de darm niet op. een belangrijke functie van de darm is juist het
doorlaten van voedingsstoffen. de darm is ook niet gevuld met lucht maar met voedsel in
verschillende stadia van vertering en met grote hoeveelheden bacteriën. deze bacteriën
vervullen een belangrijke rol bij de spijsvertering en bij de afweer. over dit laatste aspect,
de interactie tussen darmbacteriën en de gastheer en dan met name het immuunsysteem
van de gastheer, gaat deze bijdrage.
loog en associate professor. Hij werkt
als senior onderzoeker aan het universitair medisch centrum van Utrecht
en het laboratorium voor medische
microbiologie en immunologie van het
St. Antoniusziekenhuis te Nieuwegein.
([email protected],
[email protected]).
gezondheidsbevorderende darmbacteriën,
honderd jaar onderzoek
De eerste bron op schrift die handelt over de relatie tussen darmbacte-
waarschijnlijk het resultaat van meerdere factoren waaronder betere
riën en gezondheid is de Perzische bijbel. Genesis 18, vers 8 beschrijft
hygiëne, betere huisvesting, voeding en kleding, minder zwaar licha-
de voeding van Abraham (Ibrahim in de Perzische versie) die zoals
melijk werk en minder vervuiling. Zeker heeft ook de vooruitgang in de
bekend een hoge leeftijd in goede gezondheid bereikte. Abraham at
geneeskunde met betrekking tot het voorkomen en bestrijden van infec-
iedere dag gefermenteerde melkproducten en daarin bevinden zich
tieziekten hier positief aan bijgedragen. Heeft de hierboven genoemde
melkzuurbacteriën. Het eerste wetenschappelijk onderzoek naar het
Lactobacillus acidophilus ook bijgedragen aan de toegenomen levens-
mogelijke verband tussen darmbacteriën en gezondheid werd pas veel
verwachting, en had Metchnikoff gelijk met zijn hypothese?
later uitgevoerd door dr. Elie Metchnikoff, een Russische microbioloog
en Nobelprijs winnaar, die op zoek was naar het geheim van een lang
Lactobacillus acidophilus is een bacterie die behoort tot de categorie
en gezond leven. Startpunt daarbij was de waarneming dat Bulgaarse
van probiotische bacteriën,ook wel probiotica genaamd. Probiotica zijn
boeren die hoog in de Balkan woonden en dagelijks yoghurt aten, een
gedefinieerd door de WHO en FAO als levende micro-organismen die,
zeer hoge leeftijd bereikten. Zijn hypothese was dat het verouderings-
wanneer ingenomen in voldoende hoeveelheden, een gezondheidsbe-
proces werd versterkt door darmbacteriën (auto-intoxicatie) en dat
vorderend effect hebben. Behalve Lactobacillus acidophilus zijn er nog
melkzuurproducerende bacteriën de groei van de auto-intoxicerende
vele andere lactobacillen, bifidobacteriën en andere bacteriën die een
bacteriën zouden kunnen afremmen. Het lukte Metchnikoff inderdaad
probiotisch effect hebben. Al deze bacteriën bevinden zich van nature
om uit die (Bulgaarse) yoghurt een melkzuurproducerende bacterie,
in de darm. Nog niet direct bij de geboorte, want dan is de darm nog
Lactobacillus acidophilus, te isoleren. Vandaag, ruim honderd jaar na
steriel, maar al na enkele dagen raakt de darm gekoloniseerd door bacte-
die ontdekking van Metchnikoff in 1907, zijn er 1.643 wetenschappe-
riën. Behalve probiotische bacteriën bevat de darm nog zo’n 800-1.000
lijke publicaties over Lactobacillus acidophilus verschenen, maar direct
andere soorten waaronder ook potentiële pathogenen. In totaal heeft
bewijs voor een levensverlengend effect van deze bacterie is niet gele-
een volwassen mens ongeveer 1014 bacteriën in zijn darm, verdeeld
verd.
over die 800 soorten. Vroeger werd dit de darmflora genoemd maar
omdat microbiologen terecht bezwaar maakten, bacteriën zijn immers
In 1900, ten tijde van Metchnikoff, was de levensverwachting voor
geen planten, spreken we tegenwoordig van darmmicrobiota. >>
de Nederlandse man 51 jaar bij geboorte en 53 jaar voor de vrouw.
Nu bedraagt die 74 jaar voor mannen en 80 voor vrouwen. De met
gemiddeld 25 jaar toegenomen levensverwachting in een eeuw is
het
dossier
Van Nature nr. 12 - 2009
29
o vteerkzsi c
tht
De interactie tussen probiotische bacteriën en T-lymfocyten verloopt
hoogstwaarschijnlijk via dendritische cellen. Dendritische cellen zijn
gespecialiseerde macrofagen die zich in de lamina propria van de darm
voorkomen van allergische ziekten via darmbacteriën
bevinden maar uitlopers hebben tot in het darmlumen. Op de dendriti-
Astma en andere allergische ziekten zijn ziekten van het immuun-
sche cellen bevinden zich Toll-like receptoren (TLR; zie ook figuur 2) en
systeem. Onder normale, fysiologische condities wordt de aard, rich-
hieraan kunnen probiotische bacteriën binden. Zeer recent onderzoek
ting en sterkte van een immuunrespons gereguleerd door cytokinen,
uit het Top Institute for Food and Nutrition onder leiding van prof.
de hormonen van het immuunsysteem. Er bestaan twee belangrijke
Michiel Kleerenbezem geeft inzicht in hoe probiotische bacteriën in
groepen van cytokinen, Th1- en Th2-cytokinen die worden geproduceerd
staat zijn om het immuunsysteem in de darm te beïnvloeden. Levende
door respectievelijk Th1- en Th2-lymfocyten. Th1-cytokinen, waarvan
Lactobacillus plantarum bacteriën induceren in het darmepitheel van
IL-2, TNF-alfa en interferon-gamma de voornaamste vertegenwoordi-
gezonde volwassen vrijwilligers, een verhoging van de transcriptie-
gers zijn, hebben als functie om de cellulaire immuniteit en de functie
factor NF-kB. Deze transcriptiefactor staat centraal in het TLR-celsig-
van macrofagen te versterken. Th2-cytokinen, waaronder IL-4, IL-5 en
naleringssysteem. Hiermee is voor het eerst het in figuur 2 geschetste
IL-13 versterken de humorale immuniteit. Naast Th1- en Th2-lymfocyten
schema ook in-vivo aangetoond.
is er nog een derde type: Th17. Deze cellen met een sterk pro-inflammatoir effect produceren het cytokine IL-17. Tijdens iedere immuunres-
De darmmicrobiota stellen het aangeboren en verworven immuunsy-
pons zullen er zowel Th1- als Th2- lymfocyten worden geactiveerd (en
steem voor een moeilijke keuze: op commensalen (in wezen symbi-
waarschijnlijk ook Th17-lymfocyten, maar dat is nog niet goed bekend)
onten) dient het immuunsysteem niet te reageren terwijl op pathogene
in onderlinge balans. Die balans wordt gehandhaafd door de activiteit
micro-organismen juist wel, en wel zo snel mogelijk gereageerd moet
van een vierde type Th-lymfocyten, de regulatoire T-lymfocyt (Treg) (zie
worden. Indien dit onderscheid tussen commensalen en pathogenen
figuur 3).
niet goed gemaakt wordt, kan dat leiden tot inflammatoire darmziekten
De afwijkingen van het immuunsysteem die worden gevonden bij aller-
zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Vooral in ontwikkelde
gische ziekten (verhoogde concentraties IgE-antilichamen en toege-
landen is de incidentie van inflammatoire darmziekten, maar ook van
nomen hoeveelheden eosinofiele granulocyten) zijn terug te voeren tot
andere immunologisch gemedieerde ziekten zoals type-1-diabetes en
verhoogde productie van Th2- cytokinen. Blijkbaar is het immuunsy-
allergische ziekten, geweldig toegenomen gedurende de laatste 30-40
steem niet goed in staat om de balans te handhaven en inderdaad, bij
jaar. Een aantrekkelijke theorie die vaak wordt gebruikt om deze
patiënten met een allergische ziekte wordt een tekort aan regulatoire
toename in ziekten van het immuunsysteem te verklaren is de zoge-
T-lymfocyten gevonden.
naamde hygiënehypothese. De hygiënehypothese stelt dat de verminderde expositie van het immuunsysteem aan prikkels uit de omgeving
Astma is (ook) een ziekte met een sterke genetische component. Een
leidt tot een verstoorde ontwikkeling van het immuunsysteem en daar-
groot aantal genen (o.a. GPRA, IL-1RA en TLR2), waarvan de meeste
door een toename van immuungemedieerde ziekten. Oorspronkelijk
betrokken bij regulatie van het immuunsysteem, zijn geassocieerd met
is de hypothese geformuleerd om de toename in astma en allergische
astma. De rol van erfelijke aanleg bij het ontstaan van astma komt ook
ziekten te verklaren.
heel duidelijk naar voren uit familiestudies. >>
(probiotische)
bacterie
TlR
Myd88
NF-kB
cytokine productie
activatie immuunsysteem
panel a
panel b
panel c
Figuur 2. Interactie tussen probiotische bacteriën en dendritische cellen. Dendritische cellen werden opgekweekt in-vitro uit bloedmonocyten en vervolgens geïncubeerd met fluorescerende Bifidobacterium bifidum bacteriën (panel a). Indien de dendritische cellen
waren voorbehandeld met een antilichaam tegen TLR4 treedt geen binding op (panel b). Dit geeft aan dat de interactie tussen
probiotische bacteriën en dendritische cellen kan verlopen via TLR (panel c).
het
dossier
Van Nature nr. 12 - 2009
31
darmepitheel
Il-2
TNF-alfa
gamma-IFN
darmlumen
Th1
Il-10
lactobacillen
dendritische
cel
Th0-cel
(CD4+)
Treg
Figuur 3. Differentiatie van CD4+ T-lymfocyten in Th1, Th2, Th17 en regulatoire
T-lymfocyten (Treg) en bijbehorende
lamina propria
Th2
Il-17
Il-4
Il-5
Il-13
TH17
karakteristieke cytokinen.
De a-priori kans dat een kind in Nederland een allergische ziekte
Hoe kan nu de samenstelling van darmmicrobiota in verband worden
ontwikkelt is 15%. Echter, wanneer moeder en vader, of moeder en een
gebracht met regulatie van het immuunsysteem? In-vitro, maar ook
ouder kind uit het gezin een allergische ziekte hebben, dan is die kans
in-vivo, is aangetoond dat geselecteerde probiotische bacteriën in staat
50-80%. Allergie en astma zijn echter niet alleen genetisch bepaalde
zijn om de productie van Th2-cytokinen te remmen. Dit verloopt via
aandoeningen, maar ook de omgeving speelt een belangrijke rol bij het
versterking van de functie van regulatoire T-lymfocyten. Zo zou dus
ontstaan van deze ziekten. Eigenlijk zijn het schoolvoorbeelden van
via beïnvloeding van darmmicrobiota de balans in het immuunsysteem
gen-omgeving ziekten. De epidemiologische aanwijzingen voor een rol
worden aangebracht cq. hersteld en daarmee een allergische ziekte voor-
van de omgeving bij het ontstaan van allergische ziekten passen binnen
komen. Het eerste onderzoek naar een mogelijk beschermend effect
de hierboven genoemde hygiëne hypothese:
van modulatie van darmmicrobiota op het ontstaan van een allergische
•
De incidentie van atopie en allergische astma was in voormalig
ziekte was van Marko Kalliomäki die aan babies, geboren uit ‘hoog
Oost-Duitsland veel lager dan in West-Duitsland, terwijl de geneti-
risico families’, Lactobacillus GG toediende. Dit leidt tot een signifi-
sche achtergrond van de bevolking in beide landen gelijk was. Na
cante vermindering van atopisch eczeem en dit effect houdt tenminste
de hereniging in 1989 van beide landen is dit verschil nu vrijwel
zeven jaar aan (de probiotica werden gedurende het eerste levensjaar
verdwenen.
gegeven). Er werd geen effect op het ontstaan van astma gevonden.
Kinderen in Estland hebben minder allergieën dan kinderen in
Sinds deze eerste studie zijn er meer onderzoeken geweest, met wisse-
Zweden, wat in relatie wordt gebracht met verschillen in de samen-
lende uitkomst. In onze eigen studie (de PANDA-studie) waarbij een
stelling van de darmmicrobiota.
mengsel van drie verschillende probiotische bacteriën wordt gebruikt,
Kinderen die opgroeien op boerderijen in Zuid-Duitsland, Oosten-
wordt eveneens een reductie van atopisch eczeem gevonden. Onder-
rijk en Zwitserland hebben minder allergieën dan kinderen die
zoek naar behandeling van allergische ziekten met probiotica is tot nu
opgroeien in een stedelijke omgeving in deze gebieden. Het
toe niet erg succesvol geweest. Het toenemend inzicht in hoe probioti-
sterkste effect hierbij wordt gevonden wanneer het kind in zijn
sche bacteriën een interactie kunnen aangaan met het immuunsysteem
eerste levensjaar minimaal een uur per dag in de dierenstal komt
maakt het mogelijk om gerichter de probiotische bacteriën te testen en
en daarbij waarschijnlijk met micro-organismen van landbouw-
selecteren. Het koppelen van specifieke karakteristieken van de bacte-
dieren in aanraking komt.
riën aan specifieke karakteristieken van de mens als gastheer zullen in
Kinderen die een crèche bezoeken (en bewezen een hogere bloot-
de toekomst gepersonificeerde therapie mogelijk maken.
•
•
•
stelling hebben aan micro-organismen, vooral in de luchtwegen),
Kinderen uit antroposofische families hebben minder allergieën
Neuronale regulatie van mucosale barrièrefunctie en
afweer
dan andere kinderen (mogelijk op grond van leefstijlverschillen).
Niet alleen bevindt zich de helft van het immuunsysteem in de darm,
Jongste kinderen in grote gezinnen hebben minder allergieën dan
ook de helft van alle neuronen bevinden zich in en om het maagdarm-
oudste kinderen. De oudere kinderen in een gezin brengen micro-
kanaal. Neuronale innervatie van de darm is nodig voor bijvoorbeeld het
organismen ‘mee naar huis’ waardoor de jongere kinderen in het
in stand houden van de darmmotoriek maar ook voor de regulatie van
gezin al op een vroege leeftijd geëxposeerd worden.
de barrièrefunctie en de mucosale afweer.
hebben minder allergieën dan kinderen die thuis blijven.
•
•
Mary Perdue van McMaster University (Hamilton, Canada) heeft laten
32
Onderzoek van de darmmicrobiota van kinderen die een allergische
zien in een proefdiermodel dat emotionele stress leidt tot verminde-
ziekte gaan ontwikkelen laten verschillen zien in vergelijking met
ring van darmbarrièrefunctie en daardoor tot bacteriële translocatie
gezonde kinderen. Deze verschillen bestaan met name uit lagere
en infecties. Toediening van probiotica verbeterde ook in dit model de
aantallen Lactobacillen en Bifidobacteriën bij allergische kinderen.
barrièrefunctie en verminderde de infecties. Een directe link tussen
Van Nature nr. 12 - 2009
overzicht
zenuwstelsel en het mucosale immuunsysteem bestaat er voor mucosale
mestcellen. Immunohistologisch onderzoek laat zien dat mucosale
Kunnen probiotische bacteriën nu ook het verouderingsproces
mestcellen en neuronale uiteinden zich in elkaars onmiddellijke nabij-
vertragen, zoals Metchnikoff zou willen? Er bestaat gezichtscrème (anti-
heid bevinden. Mestcellen in de darm kunnen worden geactiveerd voor
veroudering uiteraard) waaraan probiotica zijn toegevoegd en volgens
IgE-antilichamen (immuungemedieerd of neuronaal). Mucosale mest-
de commercials werkt het echt. Zelfs als dit waar zou zijn, is dat niet
cellen in de darm scheiden bij degranulatie relatief weinig histamine uit
het effect waar we op zitten te wachten. Het versterken van de afweer
maar zijn wel belangrijk voor het aantrekken van inflammatoire cellen
tegen infecties kan wél bijdragen aan een lang(er) en een gezond(er)
naar de plaats van ontsteking. Er bestaat nóg een interactie tussen het
leven. <<
zenuwstelsel en het immuunsysteem in de darm: neuronen kunnen
tot in het darmlumen reiken en op de uiteinden daarvan bevinden
zich Toll-like receptoren. Neuronen hebben dus de mogelijkheid om
literatuur
rechtstreeks de bacteriële samenstelling van de darm waar te nemen en
•
vanBaarlenP,TroostFJ,vanHemertS,etal.DifferentialNF-kBpathwaysinduction
by Lactobacillus plantarum in the duodenum of healthy humans correlating with im-
daarop te reageren.
mune tolerance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 3. [Epub ahead of print]
•
tenslotte
StrachanDP.Hayfever,hygiene,andhouseholdsize.BritishMedicalJ1989, 299
(6710): 1259–60
Darmmicrobiota, en in het bijzonder de probiotische bacteriën, zijn in
•
staat om het immuunsysteem te moduleren waarbij ook het zenuw-
a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial.
J Allergy Clin Immunol. 2007;119(4):1019-21
stelsel een rol speelt. Probiotische bacteriën worden daarom ingezet
bij de preventie en behandeling van een groot aantal darmziekten
en immuungemedieerde ziekten. Lang niet altijd is de keuze van de
probiotica onderbouwd en lang niet altijd worden positieve resultaten
behaald. Basaal onderzoek naar werkingsmechanismen en het onder-
KalliomäkiM,SalminenS,PoussaT,etal.Probioticsduringthefirst7yearsoflife:
•
KalliomäkiM,SalminenS,ArvilommiH,etal.Probioticsinprimarypreventionof
atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2001;357(9262):1076-9
•
BulpittCJ.UseofprobioticLactobacilluspreparationtopreventdiarrhoeaassociated
with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ. 2007;335:80
•
GillHs,RutherfordKJ,CrossML.Dietaryprobioticsupplementationenhances
kennen van diversiteit van bacteriën en de gastheer zullen leiden tot
Natural Kileer cell activity in the elderly: an investigation of age-related immunological
verbetering en uitbreiding van de toepassingsgebieden.
changes. J Clin Immunol 2001; 21: 264-271.
Sanmovan is verdeler van Bonusan producten in België
Beauduinstraat 91
3300 Tienen (België)
tel.+32 (0)16/448158
fax+32 (0)16/440771
[email protected]
www.sanmovan.be
Nieuw Bonusan logo
www.bonusan.be
Rood vierkantje (pms 032) en grijze tekst (pms 430)
Bonusan logo zonder 'R' in het vierkantje voor logo's kleiner dan 4,2 x 0,63 cm
Van Nature nr. 12 - 2009
33