Nieuwe inzichten in de schildklierhormoonsubstitutie1

Tijdschr. voor Geneeskunde, 63, nr. 9, 2007
412
doi: 10.2143/TVG.63.09.2000079
Nieuwe inzichten in de schildklierhormoonsubstitutie1
M. BEX2, 5, V. VANDER POORTEN3, A. VAN
DEN
BRUEL4, B. DECALLONNE2
Samenvatting
De bepaling van het schildklierstimulerend hormoon („thyroid-stimulating hormone”, TSH) met een hedendaagse gevoelige assay is de beste test voor de diagnose van primaire schildklierdisfunctie en voor de opvolging van de substitutie met levothyroxine bij spontane of iatrogene hypothyreoïdie.
In een eerste deel wordt dieper ingegaan op enkele beperkingen van deze methode, de referentiewaarden
voor diagnose en de huidige streefwaarden tijdens therapie.
Vervolgens worden enkele richtlijnen aangereikt voor de schatting en de instelling van de substitutiedosis,
gebaseerd op de initiële TSH-stijging of – postoperatief – op basis van het lichaamsgewicht. Ten slotte wordt
het effect van zwangerschap op de schildklierfysiologie en de interpretatie van de schildkliertests uitvoerig
beschreven en een beleid voorgesteld om tijdig in te spelen op de hogere substitutiebehoefte tijdens deze
belangrijke levensfase.
Inleiding
Schildklierhormoonsubstitutie is al ruim een eeuw beschikbaar voor de behandeling van hypothyreoïdie en
heeft haar werkzaamheid in het verlichten van de klinische tekens en symptomen ruimschoots bewezen. In
dit overzicht zal vooral ingegaan worden op de biochemische beoordeling van de substitutiedosis, het inschatten van de dosis nodig om de spontane of iatrogene
hypothyreoïdie bij benigne schildklierpathologie te corrigeren, de noodzaak of het nut van substitutie na partiële resectie van de schildklier en ten slotte de noodzakelijke aanpassingen van de substitutietherapie bij
zwangere vrouwen.
Fysiologie
van de schildklierhormoonsecretie
het schildklierstimulerend hormoon („thyroid-stimulating hormone”, TSH), dat de belangrijkste prikkel is voor
de schildklier tot de vrijzetting van de schildklierhormonen, thyroxine (T4) en tri-iodothyronine (T3) in een
molaire 14:1-ratio (1). Deze schildklierhormonen worden in het bloed grotendeels gebonden aan serumeiwitten, vooral aan het thyreoïdbindende globuline („thyroid-binding globulin”, TBG) en in mindere mate aan
het transthyretine en het serumalbumine. Enkel de
beperkte vrije fractie heeft fysiologische effecten, o.a.
de onderdrukking via een klassieke negatieve terugkoppeling van de secretie van TRH en vooral van TSH
(fig. 1). T3 is het actieve schildklierhormoon, dat via
binding aan nucleaire schildklierhormoonreceptoren het
cellulair metabolisme regelt. Slechts 20-25% van de
dagelijkse T3-productie is rechtstreeks afkomstig van de
schildklier; de rest is het resultaat van de 5’-monodejodinatie van T4 in de perifere weefsels, waaronder vooral
de lever.
Hypothalamisch gesecreteerd „thyroid-releasing hormone” (TRH) stimuleert de hypofysaire afscheiding van
Beoordeling
van de schildklierhormoonsubstitutie
1
2
3
4
5
Interactief Postgraduaat Onderwijs in het kader van het „Pentalfa”-project georganiseerd door de Faculteit Geneeskund
K.U.Leuven (http://www.med.kuleuven.be/pentalfa); centrale
moderator van deze sessie: dr. M. Bex.
Dienst Endocrinologie,
Dienst Neus-, Keel- en Oorziekten, Gelaat- en Halschirurgie, Universitaire Ziekenhuizen Leuven.
Dienst Endocrinologie, Algemeen Ziekenhuis Sint-Jan, Brugge.
Correspondentieadres: dr. M. Bex, Dienst Endocrinologie, Universitaire Ziekenhuizen Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven;
e-mail: [email protected]
De moderne TSH-assays van de derde generatie laten toe
het volledige spectrum van schildklierdisfunctie van
hypo- tot hyperthyreoïdie te diagnosticeren. Op voorwaarde dat de persoon een intacte hypothalamohypofysaire as heeft (ambulante patiënt) en zich niet in de transitiefase na de initiatie van een behandeling voor hypoof hyperthyreoïdie bevindt, is een meting van het TSH
zelfs de meest sensitieve test om de schildklierhormoonstatus in te schatten.
Nieuwe inzichten in de schildklierhormoonsubstitutie
Fig. 1: Feedbackregeling van de schildklierhormoonsecretie.
Dagelijkse secretie van T4 en T3 door de schildklier in molaire verhouging 14:1 komt voor een gezonde persoon van 70 kg overeen met
101 mg T4 en 6 mg T3
(TRH: „thyroid-releasing hormone”; TSH: schildklierstimulerend hormoon; T4: thyroxine; T3: tri-jodothyronine; THR: schildklierhormoonreceptor.)
Meting van het TSH is sensitiever dan een vrije-T4meting omdat tussen beide een omgekeerde log-lineaire
relatie bestaat waarbij een verdubbeling of halvering
van het vrije T4 een honderdvoudige wijziging in het
TSH veroorzaakt (2). Bovendien blijkt elk individu een
genetisch bepaald T4-setpoint te hebben, waarrond de
variatie (standaarddeviatie 1 µg/dl) maar de helft is
van wat de populatiereferentierange voor thyroxine
(4,5-12,5 µg/dl) suggereert (3). Hieruit volgt dat de
„normale range” voor thyroxine een zeer ruwe parameter is om schildklierdisfunctie bij de individuele
patiënt op te sporen.
De omgekeerde log-lineaire relatie tussen het TSH
en het vrije T4 leidt tot een versterkt TSH-antwoord zo
gauw de hypofyse een kleine afwijking van het T4 van
zijn setpoint vaststelt. Dit verklaart waarom een te hoog
of een te laag TSH de eerste afwijking is die vastgesteld
kan worden bij het ontstaan van respectievelijk hypo- of
hyperthyreoïdie. Het onderscheid tussen subklinische
(enkel een TSH buiten referentierange) en openlijke (ook
een T4 buiten referentierange) schildklierdisfunctie is
enigszins arbitrair omdat het in aanzienlijke mate
afhangt van de plaats van het individuele setpoint voor
T4 en T3 binnen de referentierange. De term „subklinisch” wordt hierom soms door „mild” vervangen.
Aangezien milde ziekte dus eerst en vooral aangegeven wordt door een afwijkend TSH, is het belangrijk
de referentierange nauwkeurig te bepalen. Over de laatste drie decennia werd deze al aanzienlijk verkleind
413
(van 0 tot ~10 mU/l in de jaren zeventig tot ~0,3-~4
in de jaren negentig). Dit is het gevolg van de toenemende sensitiviteit en specificiteit van de TSH-assays en
de ontwikkeling van gevoeligere tests voor de vaststelling van schildklierantistoffen, zodat ook personen met
een milde schildklierauto-immuniteit van de referentiecohort kunnen uitgesloten worden. Zoals andere biochemische parameters kan de TSH-referentierange gedefinieerd worden als het 95%-betrouwbaarheidsinterval
in een populatie van individuen vrij van persoonlijke of
familiale schildklierpathologie (4).
Grote populatiestudies, zoals de Amerikaanse „National Health and Nutrition Examination Survey III” (NHANES III) melden een gemiddeld TSH van 1,4 mU/l en
een ondergrens van 0,4 mU/l (5). Er is weinig twijfel
dat een chronisch verlaagd TSH als gevolg van schildklierautonomie, zelfs in de range 0,1-0,4 mU/l, negatieve gevolgen heeft, vooral bij zestigplussers (hoger
risico van atriaal fibrilleren (6) en een hogere globale en
cardiovasculaire mortaliteit) (7)) en bij postmenopauzale vrouwen (verhoogd fractuurrisico) (8). Bij een exogene suppressie van het TSH (door inname van levothyroxine, waarbij er relatief minder T3 circuleert dan bij
endogene overproductie) zijn de negatieve gevolgen minder duidelijk aangetoond: variabele effecten op postmenopauzaal bot werden enkel vastgesteld bij een TSH
lager dan 0,1 mU/l.
Indien het TSH in de populatie een normale verdeling
heeft, zou de bovengrens zich bij bovenvermeld gemiddelde en spreiding rond 2,5 mU/l situeren. In rigoureus
geselecteerde kleine groepen van euthyreoïde personen
bedraagt de bovengrens van de TSH-spreiding inderdaad
2,5 mU/l (3). Deze waarde is echter duidelijk hoger in
grote populatiestudies, zoals NHANES, waarin een typische bovengrens van 4,1 mU/l wordt gerapporteerd (5).
De asymmetrische populatieverdeling is vermoedelijk
vooral te wijten aan de inclusie van personen met milde
schildklierdisfunctie, vooral door chronische autoimmune thyreoïditis, een vaak voorkomende ziekte, vooral
in de latere levensdecennia (9). Andere factoren, die een
rol kunnen spelen in de grotere populatiespreiding, zijn
onder meer een beperkte diurne variatie van TSH met
een piekwaarde rond middernacht, gevolgd door een
geleidelijke daling tot in de namiddag (in geval van
avond- of nachtwerk verschuift de piek evenredig tot in
de morgen), slaappatronen (supprimeert TSH), de jodiuminname en zelfs de „body-mass index” (10).
Het eventueel verlagen van de bovengrens van de
TSH-referentierange van 4 mU/l tot 2,5 mU/l, wat een
enorme toename van de diagnose van hypothyreoïdie
zou impliceren, is een bron van controverse (11, 12).
Het is duidelijk dat personen met een TSH in de range
2,5-4 mU/l een hoger risico hebben op het ontwikkelen
van klinische hypothyreoïdie over een periode van 20
jaar, en dat dit risico verdubbelt indien ook thyreoïdperoxidase(TPO)-antistoffen aanwezig zijn (9). Dit betekent echter niet dat in deze range al substitutietherapie
nodig is. Een consensusconferentie, die de studies gepubliceerd tussen 1995 en 2002 evalueerde, besloot dat er
414
M. Bex, V. Vander Poorten, A. Van den Bruel, et al.
weinig symptomen zijn en weinig voordeel is in het
behandelen van hypothyreoïdie bij een TSH in de range
4-10 mU/l (13). Twee recente studies geven de bijkomende geruststelling dat personen met een TSH in de
range 2-7 mU/l geen verhoogde incidentie hebben van
cardiovasculaire aandoeningen tijdens een opvolgperiode van 4 tot 20 jaar (14, 15).
Er bestaat wel een consensus dat eens de beslissing
tot schildklierhormoonsubstitutie genomen is, als behandeling van spontane of iatrogene (na heelkunde of radioactief jodium voor benigne pathologie) hypothyreoïdie,
een TSH in de range 0,5 tot 2 mU/l beoogd moet worden (4). Hierbij is de vrije-T4-concentratie vaak randhoog of in de bovenste helft van de populatierange. Voorwaarden voor het gebruik van TSH als primaire
parameter voor het beoordelen van de substitutie zijn
een stabilisatie van de schildklierstatus en een intacte
hypothalamohypofysaire as. Enkel tijdens de eerste (23) maanden van een behandeling voor hypothyreoïdie,
is de vrije-T4-spiegel of -index een meer betrouwbare
indicator van de schildklierstatus dan het (nog verhoogde) TSH. Tijdens deze transitiefase wordt de behandeling gericht op een vrije-T4-spiegel of -index in de
hoognormale range. Ten slotte moeten bij patiënten bij
wie wisselende of slechte therapietrouw vermoed wordt,
zowel TSH als T4 gevolgd worden. Zij vertonen vaak discordante resultaten (hoog TSH + hoog vrije T4) als
gevolg van een blijvend onevenwicht tussen T4 en TSH.
Omdat het na een dosisaanpassing 4 tot 6 weken
duurt eer een nieuw evenwicht bereikt is, is het niet
zinvol de schildklierfunctietests vroeger dan na zes
weken te herhalen. Eens een stabiele onderhoudsdosis
bereikt werd, volstaat een jaarlijkse controle.
dag. De hoognormale T4-waarden die hierbij bereikt worden, zijn vermoedelijk nodig om de 20% van de dagelijkse T3-productie, die normaal rechtstreeks van de
schildklier afkomstig is, te genereren uit perifere dejodinatie. De dagelijkse onderhoudsdosis varieert echter
sterk.
Een eerste factor is de ernst van het schildklierfalen: hoe lager de serumspiegels van T4 en T3 voor therapie, hoe hoger de dagelijkse L-T4-dosis zal zijn. De
optimale dagelijkse onderhoudsdosis wordt blijkbaar het
best voorspeld door de TSH-spiegel bij diagnose en kan
uit de formule: L-T4 (dagdosis in µg): –127 + (68 ≈ logN
TSH mU/l) berekend worden (17). De dagdosis om in
deze studie het TSH in de range 0,5-5 mU/l te brengen
varieerde van 25 tot 225 µg, waarbij de meeste patiënten (65%) 100-150 µg nodig hadden, met een mediane
dosis van 125 µg. Een nauwkeurigere voorspelling van
de uiteindelijke dosis is mogelijk door een van volgende
formules te gebruiken naargelang het initiële TSH (17):
– TSH lager dan 36 mU/l: L-T4 (dagdosis in µg) = –14
+ (4,1 ≈ TSH mU/l)
– TSH hoger dan 36 mU/l: L-T4 (dagdosis in µg) = 107
+ (0,69 ≈ TSH mU/l).
Deze formules zijn vooral nuttig om een hogere
behoefte aan schildklierhormoon te voorspellen. Bij een
milde hypothyreoïdie te wijten aan aandoeningen met
een progressief karakter, zoals een chronische autoimmuunthyreoïditis of een hypothyreoïdie na toediening
van radioactief jodium, is het wellicht zinvol toch een
onderhoudsdosis van 75 of 100 µg te gebruiken in plaats
van de berekende 25-50 µg omdat de herhaalde vaststelling dat het TSH na de initiële normalisatie opnieuw
verhoogd is, de patiënt de indruk geeft dat hij een ernstige, niet te regelen aandoening heeft.
Schatting van de substitutiedosis
TABEL 1
Voor schildklierhormoonsubstitutie wordt het synthetische levothyroxine (L-T4) verkozen (voor review: (16)).
Door zijn lange halfleven (6-7 dagen) volstaat een
inname eenmaal daags en blijft het sporadische missen
van een tablet zonder gevolgen. De extrathyreoïdale
omzetting van T4 tot T3 blijft operationeel, wat een
beschermende waarde heeft bij intercurrente ziekte. Ten
slotte is de stijging van het serum-T4 na de orale inname
beperkt. Levothyroxine is van 25 tot 200 µg beschikbaar in deelbare tabletten in veelvouden van 25 µg,
zodat individualisatie van de dosis mogelijk is. Synthetisch natriumliothyronine (T3) is niet langer beschikbaar in België. Door zijn korte halfleven (< 1 dag) vereist het gebruik multipele giften per dag, terwijl de acute
stijging van de serumspiegel, vaak tot supranormale
waarden, met palpitaties kan gepaard gaan. Hetzelfde
nadeel hebben combinatiepreparaten van L-T4 en T3 en
schildklierhormoonextracten, waarin de verhouding van
het biologisch beschikbare T3:T4: meestal (veel) hoger is
dan de fysiologische 1:14 molaire verhouding.
De gemiddelde L-T4-dosis nodig voor de normalisatie
van het TSH bedraagt 1,6 µg per kg lichaamsgewicht per
Aandoeningen die aanpassing van de L-T4-onderhoudsdosis vereisen.
Verhoogde L-T4-substitutienood
Daling van de intestinale absorptie van T4
– Malabsorptie (bv. coeliakie, dunnedarmresectie, …)
– Geneesmiddelen: harsen, sucralfaat, aluminiumhydroxide, ijzersulfaat
– Voeding: soja of vezels
– Daling maagzuurproductie door gastritis of medicatie (19)
Verhoging van de lichaamsbehoefte
– Gewichtstoename
– Zwangerschap
– Oestrogeensubstitutie
Verhoging van de T4-klaring
– Fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine
Onbekend mechanisme
– Amiodaron, sertraline, chloroquine
Verlaagde L-T4-substitutienood
Verlaging van de lichaamsbehoefte
– Gewichtsverlies
– Androgenen
Vermindering van de T4-klaring
– Oudere leeftijd
Nieuwe inzichten in de schildklierhormoonsubstitutie
Andere factoren die bij de aanvang of in de opvolging de onderhoudsdosis kunnen beïnvloeden, zijn
samengevat in tabel 1 (16, 18, 19).
Bij jongere, verder gezonde volwassenen (< 65 jaar),
milde hypothyreoïdie of hypothyreoïdie van korte duur
kan de behandeling met levothyroxine veilig aan de
onderhoudsdosis gestart worden, zoals recent bevestigd
werd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, doch eerder kleinschalige studie (25 patiënten kregen ineens de
onderhoudsdosis terwijl 25 patiënten startten aan 25 µg,
gevolgd door vierwekelijkse verhogingen met 25 µg tot
normalisering van TSH) (20). Dergelijke aanpak verkort
aanzienlijk de tijd tot normalisatie van het TSH (TSH
was bij de helft van de personen normaal binnen de
4 weken in plaats van na 16 weken) en is hierdoor praktischer en meer kosteneffectief.
Gelet op het risico van aritmie en cardiale ischemie
bij de toediening van schildklierhormoon wordt echter algemeen aangeraden bij bejaarden en andere patiënten met risico van hartaandoeningen de behandeling progressief te starten, aan een gemiddelde dosis
van 50 µg (25-75 µg) en de dosis om de 4 weken op
te drijven tot de onderhoudsdosis bereikt is (16, 18,
21). Omgekeerd moet bij zwangere vrouwen (en pasgeborenen) de schildklierfunctie zo snel mogelijk hersteld worden, om het risico van neurologische schade
bij het kind te beperken. Voor het bereiken van een
TSH binnen de bovenvermelde nauwe streefwaarden
(dosisaanpassing voor te stellen bij TSH < 0,4 mU/l
of > 2,5 mU/l) kan een dosis nodig zijn die geen
geheel veelvoud van 25 µg is, op te lossen door een
schema met variabele dagdosissen.
De schildklierhormoonsubstitutie die nodig is na een
(bijna-)totale thyreoïdectomie is vooral afhankelijk van
het lichaamsgewicht, meer bepaald van de vetvrije massa
(22). Dit verklaart waarom personen met zwaarlijvigheid en obesitas weliswaar meer levothyroxine vereisen,
maar ook dat de dosis per kg lichaamsgewicht bij
magere personen meestal hoger is dan het eerder vermelde gemiddelde van 1,6 µg/kg/dag. Door gebruik te
maken van een gewichtsafhankelijk algoritme om de
postoperatieve startdosis te bepalen in plaats van een
TABEL 2
Gewichtsafhankelijk algoritme voor het bepalen van de
initiële postoperatieve L-T4-dosis na een totale
thyreoïdectomie voor benigne pathologie, afgerond tot
intervallen van 25 µg (23).
Gewicht patiënt (kg)
≤ 53
54-86
87-108
> 108
standaarddosis van 100 µg, gevolgd door titratie, kon de
mediane duur om een normale schildklierfunctie te
bereiken vrijwel gehalveerd worden (8 in plaats van
14,5 weken), omdat minder bijsturingen nodig waren
(tabel 2) (23). Uit deze studie bleek opnieuw de grote
interindividuele variatie in de uiteindelijke L-T4-dosissen,
die slechts deels door de enige onafhankelijke variabelen gewicht en leeftijd te verklaren was.
Noodzaak of nut van substitutie
na onvolledige schildklierresectie
De kans op hypothyreoïdie na een schildklieroperatie is
afhankelijk van het type ingreep: hoe kleiner de schildklierrest, hoe meer hypothyreoïdie. Na een totale thyreoïdectomie is dit uiteraard steeds het geval, terwijl in
een recente studie gemiddeld 2 jaar na een totale samen
met een contralateraal subtotale dan wel na een bilateraal subtotale resectie het aantal patiënten met substitutietherapie resp. 63 en 52% bedroeg (24). Zelfs na een
unilaterale lobectomie voor benigne pathologie heeft
49% substitutietherapie nodig (25).
Anderzijds is het risico van een recidief na een ingreep
voor een niet-toxische goiter eveneens evenredig met het
restvolume (26). Om recidief te voorkomen, wordt ook
aan postoperatief euthyreoïde patiënten L-T4-therapie voorgeschreven. Uit een beperkt aantal prospectieve, gerandomiseerde studies blijkt echter dat deze postoperatieve
L-T4-therapie, zelfs in suppressiedosis (TSH < 0,4 mU/l,
wat zoals eerder beschreven niet langer wenselijk wordt
geacht), de ontwikkeling van een recidief niet kan voorkomen (27).
Aangezien ook na beperkte heelkunde vaak substitutie nodig is, de verwikkelingen na een totale thyreoïdectomie door een ervaren chirurg op wat meer transiente hypoparathyreoïdie na niet hoger zijn dan na een
lobectomie terwijl bij een tweede halsoperatie wel meer
en ernstigere verwikkelingen gezien worden, raden
bovenvermelde onderzoekers aan een (bijna-)totale thyreoïdectomie te verkiezen als heelkundige procedure.
Enkel in geval van duidelijke unilaterale pathologie
(toxisch adenoom, cyste, …) met een kleine, homogene
contralaterale lob, kan een lobectomie volstaan, doch
moet de patiënt zich realiseren dat het achterlaten van
deze lob geen garantie is voor een normale postoperatieve schildklierfunctie.
TABEL 3
Dosis levothyroxine (mg/dag)
100
125
150
175
Aangezien er ook een zwakkere, omgekeerde correlatie bestaat tussen
de substitutiedosis en de leeftijd, wordt op oudere leeftijd voor de lagere
gewichten binnen elk interval best geopteerd voor een lagere aanvangsdosis.
415
Trimesterspecifieke referentierange van het thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) tijdens zwangerschap
(28).
Trimester
TSH (mU/l)
1
2
3
0,03 – 2,3
0,03 – 3,1
0,13 – 3,5
416
M. Bex, V. Vander Poorten, A. Van den Bruel, et al.
Diagnose van hypothyreoïdie
en substitutietherapie bij zwangere vrouwen
Tijdens de zwangerschap moeten trimesterspecifieke
referentiewaarden gebruikt worden voor alle schildklierfunctieparameters. Longitudinale studies over het
eerste trimester rapporteren bij adequate jodiuminname en ontbreken van schildklierantistoffen een globaal lager TSH, met een stijging richting niet-zwangere range in de tweede zwangerschapshelft (tabel 3)
(28). Dit is het gevolg van een zwak stimulerend effect
van het zwangerschapshormoon humane choriongonadotrofine (HCG) op de TSH-receptor. De verhoogde
T4-secretie die hieruit resulteert, kan de hypofysaire
TSH-secretie zelfs volledig onderdrukken, waardoor
deze parameter niet langer kan gebruikt worden om
een diagnose van hyperthyreoïdie te stellen. TSH kan
wel gebruikt worden voor screening (en opvolging)
van hypothyreoïdie, waarbij de instelling van substitutie nodig is (alleszins voor de duur van de zwangerschap) bij elk TSH hoger dan de trimesterspecifieke bovengrens.
De HCG-gemedieerde schildklierstimulatie komt tegemoet aan een hogere behoefte aan T4 die het gevolg is
van placentaire degradatie van T4 en vooral van de verdubbeling (en meer) van het belangrijkste transporteiwit
TBG, waardoor het aantal bindingsplaatsen fors toeneemt.
Het totale thyroxine neemt dus toe en de te gebruiken
referentierange komt overeen met anderhalve maal de
niet-zwangere range. Een totaal T4 lager dan 7,8 µg/dl is
onafhankelijk van de gebruikte methode, een betrouwbare
indicator van hypothyroxinemie (29). Het vrije T4 (FT4),
gemeten met een directe methode, bv. equilibriumdialyse, stijgt in het eerste trimester doch is in het tweede
en derde trimester wat lager dan bij de niet-zwangere.
Deze methode is echter niet beschikbaar voor de clinicus.
De FT4-tests die door de laboratoria aangeboden worden,
zijn indirecte methoden die – in weerwil van wat hun
benaming suggereert – nog steeds in meer of mindere
mate beïnvloed worden door omstandigheden met
extreme eiwitbinding, zoals zwangerschap (29). Met deze
schattingsmethoden van het FT4 lijkt dit laatste zich in
het tweede en derde trimester aan de ondergrens van de
gewone referentierange te situeren. Aangezien er echter
een sterke variatie is naargelang de gebruikte methodologie, is er geen absolute waarde te definiëren waaronder
er sprake is van hypothyroxinemie, tenzij het laboratorium trimester- en methodespecifieke referentiewaarden
kan voorleggen. De FT4-index, berekend uit het totale
thyroxine en een schatting van vrije bindingsplaatsen,
blijft wel bruikbaar; zij is verhoogd tijdens het eerste trimester, zoals het totale T4, en daalt in het tweede en
derde trimester terug tot de referentierange bij niet-zwangeren.
Bij vrouwen onder substitutietherapie voor hypothyreoïdie, maar ook bij deze met occulte auto-immune thyreoïditis of jodiumdeficiëntie, is de schildklier niet in
staat de hogere T4-behoefte van de zwangerschap te
genereren, waardoor de thyroxinespiegel daalt ondanks
een oplopend TSH. De ontwikkeling van het foetale
zenuwstelsel is echter uitermate afhankelijk van de aanwezigheid van thyroxine, dat tijdens het eerste trimester
van de zwangerschap uitsluitend uit de maternale circulatie afkomstig is (30). Recente studies rapporteren
dat zelfs een beperkte maternale hypothyroxinemie een
negatief effect kan hebben op het zwangerschapsverloop en de neuropsychologische ontwikkeling van het
kind (31, 32).
Tijdens zwangerschap moet de L-T 4-dosis van
gesubstitueerde vrouwen dus verhoogd worden (33),
terwijl bij andere de instelling van substitutie nodig
is. Uit een recente prospectieve studie blijkt dat deze
hogere behoefte al evident is vanaf de vijfde zwangerschapsweek, maar wel plafonneert in de tweede
zwangerschapshelft (+ 30% tegen week 10 en +
50% tegen week 20) (34). Het volstaat dus niet het
TSH trimestrieel te monitoren en pas nadien in te
grijpen. Hypothyreoïde vrouwen met zwangerschapswens moeten geïnstrueerd worden tot strikte
therapie-inname vóór de conceptie en tot verhoging
van de dosis met 30% bij de zwangerschapsdiagnose.
Dit kan door wekelijks twee dagdosissen meer in te
nemen – of vermoedelijk meer praktisch – de dagdosis met 25 tot 50 µg te verhogen. Bij geassisteerde
reproductie, waar een vroegere en sterkere stijging
van de oestradiolspiegel wordt vastgesteld, blijkt ook
de nood aan meer schildklierhormoon vroeger en groter te zijn, zodat zeker in deze subgroep anticipatie
nodig is (34). Een controle van de schildklierfunctietests (TSH en T4) volgt 4-6 weken na deze dosisverhoging, verder om de 6-8 weken tot het midden
van de zwangerschap en nog eenmaal nadien (bv.
week 8-14-20 en 30) (35). De dosis moet zodanig
aangepast worden dat het TSH tussen 0,5 en 2 mU/l
blijft en het FT4 in het bovenste tertiel van de – liefst
trimesterspecifieke – referentierange. Na de partus
kan de onderhoudsdosis van voor de conceptie hernomen worden.
Besluit
Een betere kennis van de variatie van de schildklierhormoonwaarden, zowel in de normale populatie als bij
het individu, alsook van de effecten van zwangerschap
op de schildklierfysiologie heeft geleid tot een verenging
van wat beschouwd wordt als de strikt normale range
van het TSH, de beste parameter voor de diagnose en de
opvolging van primaire hypothyreoïdie. Om tijdens de
schildklierhormoonsubstitutie een TSH in de range 0,52 mU/l te bekomen en alleszins te benaderen, is een
individuele dosistitratie nodig, waarbij de laatste stap
kleiner kan zijn dan de 25 µg-intervallen waarin de
tabletten momenteel beschikbaar zijn. Via enkele richtlijnen om de behoefte te schatten kan de startdosis geïndividualiseerd worden, zodat minder vaak aanpassingen
nodig zijn en sneller en goedkoper de onderhoudsdosis
bereikt wordt.
Nieuwe inzichten in de schildklierhormoonsubstitutie
Abstract
Thyroid hormone replacement therapy: new
developments
Measurement of serum thyroid-stimulating hormone
(TSH) with one of the currently available sensitive
assays is the most appropriate test, as well for
assessing thyroid status as for the follow-up of thyroid hormone replacement therapy in spontaneous
or iatrogenic hypothyroidism.
The first part of the paper emphasizes some limitations of this method, and discusses the current
population reference range as well as the TSH target range during levothyroxine (T4) therapy.
Some guidelines are provided for the estimation and
initiation of the optimal daily T4 dose, based on the
initial serum TSH value or – after thyroid surgery –
on body weight.
Finally the effect of pregnancy on thyroid physiology
and thyroid function tests is detailed and instructions are given to maintain a true euthyroid state
despite the increases in levothyroxine needs during this important life phase.
Literatuur
1. PILO A, IERVASI G, VITEK K, FERDEGHINI M, CAZZUOLA F, BIANCHI
R. Thyroidal and peripheral production of 3,5,3’-triiodothyronine in humans by multicompartmental analysis. Am J Physiol 1990; 258 (4 Pt 1): E715-E726.
2. SPENCER CA, LOPRESTI JS, PATEL A, et al. Applications of a new
chemiluninometric thyrotropin assay to subnormal measurement. J Clin Endocrinolog Metab 1990; 70: 453-460.
3. ANDERSEN S, PEDERSEN KM, BRUUN NH, LAURBERG P. Narrow individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects:
a clue to the understanding of subclinical thyroid disease.
J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1068-1072.
4. BALOCH Z, CARAYON P, CONTE-DEVOLKX, et al. Laboratory medicine
practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and
monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13: 57-67.
(Volledige tekst online beschikbaar (DEMERS LM & SPENCER CA,
eds.) via www.nacb.org/lmpg/main.stm.)
5. HOLLOWELL JG, STAEHLING NW, FLANDERS WD, et al. Serum TSH,
T(4), and thyroid antibodies in the United States population
(1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489-499.
6. SAWIN CT, GELLER A, WOLF PA, et al. Low serum thyrotropin
concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older
persons. N Engl J Med 1994; 331: 1249-1252.
7. PARLE JV, MAISONNEUVE P, SHEPPARD MC, BOYLE P, FRANKLYN JA.
Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly
people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort
study. Lancet 2001; 358: 861-865.
8. BAUER DC, ETTINGER B, NEVITT MC, STONE KL. Risk for fracture
in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Study of Osteoporotic Franctures Research Group. Ann
Intern Med 2001; 134: 561-568.
9. VANDERPUMP MP, TUNBRIDGE WM, FRENCH JM, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year
follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;
43: 55-68.
10. KOK P, ROELFSEMA F, LANGENDONK JG, et al. High circulating thyrotropin levels in obese women are reduced after body weight
loss induced by caloric restriction. J Clin Endocrinol Metab
2005; 90: 4659-4663.
417
11. SURKS MI, GOSWAMI G, DANIELS GH. The thyrotropin reference
range should remain unchanged. J Clin Endocrinol Metab 2005;
90: 5489-5496.
12. WARTOFSKY L, DICKEY RA. The evidence for a narrower thyrotropin reference rage is compelling. J Clin Endocrinol Metab
2005; 90: 5483-5488.
13. SURKS MI, ORTIZ E, DANIELS GH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004; 291: 228-238.
14. RODONDI N, NEWMAN AB, VITTINGHOFF E, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events,
and death. Arch Intern Med 2005; 165: 2460-2466.
15. WALSH JP, BREMMER AP, BULSARA MK, et al. Subclinical thyroid
dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease. Arch
Intern Med 2005; 165: 2467-2472.
16. WIERSINGA WM. Thyroid hormone replacement therapy. Horm
Res 2001; 56 Suppl 1: 74-81.
17. KABADI UM, JACKSON T. Serum thyrotropin in primary hypothyroidism. A possible predictor of optimal daily levothyroxine dose
in primary hypothyroidism. Arch Intern Med 1995; 155: 1046-1048.
18. ROBERTS CG, LADENSON PW. Hypothyroidism. Lancet 2004; 363:
793-803.
19. CENTANNI M, GARGANO L, CANETIERI G, et al. Thyroxine in goiter,
Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. N Engl J
Med 2006; 354: 1787-1795.
20. ROOS A, LINN-RASKER SP, VAN DOMBURG RT, TIJSSEN JP, BERGHOUT
A. The starting dose of levothyroxine in primary hypothyroidism treatment: a prospective, randomizes, double-blind trial.
Arch Intern Med 2005; 165: 1714-1720.
21. WARTOFSKY L. Levothyroxine therapy for hypothyroidism: should
we abandon conservative dosage titration? Arch Intern Med
2005; 165: 1683-1684.
22. SANTINI F, PINCHERA A, MARSILLA A, et al. Lean body mass is a
major determinant of levothyroxine dosage in the treatment of
thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 124-127.
23. OLUBOWALE O, CHADWICK DR. Optimization of thyroxine replacement therapy after total or near-total thyroidectomy for benign
thyroid disease. Br J Surg 2006; 93: 57-60.
24. KOYUNCU A, DOKMETAS HS, TURAN M, et al. Comparison of different thyroidectomy techniques for benign thyroid disease.
Endocr J 2003; 50: 723-727.
25. FARKAS EA, KING TA, BOLTON JS, FUHRMAN GM. A comparison of
total thyroidectomy and lobectomy in the treatment of dominant thyroid nodules. Am Surg 2002; 68: 678-683.
26. HEGEDUS L, NYGAARD B, HANSEN JM. Is routine thyroxine treatment to hinder postoperative recurrence of nontoxic goiter justified? J Clin Endocrinol Metab 1999; 87: 756-760.
27. HEGEDUS L, BONNEMA SJ, BENNEDBAEK FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives.
Endocr Rev 2003; 24: 102-132.
28. PANESAR NS, LI CY, ROGERS MS. Reference intervals for thyroid
hormones in pregnant Chinese women. Ann Clin Biochem
2001; 38: 329-332.
29. MANDEL SJ, SPENCER CA, HOLLOWELL JG. Are detection and treatment of thyroid insufficiency in pregnancy feasible? Thyroid
2005; 15: 44-53.
30. MORREALE DE ESCOBAR G, OBREGON MJ, ESCOBAR DEL REY F. Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol
Metab 2000; 85: 3975-3987.
31. CASEY BM, DASHE JS, WELLS CE, et al. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 2005; 105:
239-245.
32. HADDOW JE, PALOMAKI GE, ALLAN WC, et al. Maternal thyroid
deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999; 341:
549-555.
33. MANDEL SJ, LARSEN PR, SEELY EW, BRENT GA. Increased need for
thyroxine during pregnancy in women with primary hypothyroidism. N Engl J Med 1990; 323: 91-96.
34. ALEXANDER EK, MARQUSEE E, LAWRENCE J, JAROLIM P, FISCHER GA,
LARSEN PR. Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism. N Engl J Med 2004; 351: 241-249.
35. TOFT A. Increased levothyroxine requirements in pregnancy –
why, when en how much? N Engl J Med 2004; 351: 292-294.