DE STOLLING ASTRID NOOR CIRCULATION PRACTITIONER IO WestfriesGasthuis Hoorn INDELING STOLLINGSFACTOR EN CASCADE(?) PRIMAIRE EN SECUNDAIRE HEMOSTASE LABBEPALINGEN STOLLING EN MEDICATIE VRAGEN IC pleeg http://www.bendeboer.com STOLLINGSFACTOR bekende stollingsfactoren zijn: stollingsfactor I (fibrinogeen) stollingsfactor II (protrombine) stollingsfactor V stollingsfactor VII stollingsfactor VIII (anti-hemofilie-factor; deficiëntie leidt tot hemofilie A) stollingsfactor IX (Christmas factor; deficiëntie leidt tot hemofilie B) stollingsfactor X stollingsfactor XI stollingsfactor XII (Hageman factor) stollingsfactor XIII von Willebrand factor (deficiëntie leidt tot de Ziekte van Von Willebrand trombine (geactiveerd stollingsfactor II) IC pleeg http://www.bendeboer.com Primaire hemostase/ trombocyten aggregatie Door bv snijden beschadigd een bloedvat Vasoconstrictie van de vaatwand Van Willebrandfactor werkt als een soort lijm die trombocyten aan elkaar plakt Resulteert in een niet stabiel stolsel Benodigdheden: trombocyten (voldoende aantal en goed werkende) trombocytopenie of trombocytopathie IC pleeg http://www.bendeboer.com Schematische weergave van een stolsel. Trombocyten blauw Erythrocyten rood verbonden met fibrinedraden geel.. IC pleeg http://www.bendeboer.com SECUNDAIRE HEMOSTASE/ COAGULATIE Ingewikkeld proces wat uiteindelijk leidt tot het stabiele stolsel: IC pleeg http://www.bendeboer.com Het domino-effect in de stolling: een stollingsenzym wordt geknipt door een ander stollingsenzym en wordt hierdoor actief en kan daardoor het volgende enzym in de keten knippen. Vaak is hiervoor wel de hulp van een andere stollingsfactor nodig. IC pleeg http://www.bendeboer.com DUS….. Tissue factor (III) komt vrij Factor VII (7) wordt VIIa Dit activeert X tot Xa Wat prothrombine activeert tot thrombine (II)>(IIa) Het thrombine zet fibrinogeen om in fibrine Trombine ontstaat uit protrombine dat door het enzym factor Xa (Romeinse 10, de a staat voor "actief") wordt omgezet naar trombine. Trombine zet factor V (5) om naar Va, en dit Va bindt aan Xa zodat het XaVa complex wordt gevormd. Dit complex, gebonden aan geactiveerde bloedplaatjes, wordt het protrombinase complex genoemd, dit complex kan protrombine ca1000 keer sneller omzetten naar trombine dan Xa alleen. Trombine stimuleert niet alleen zijn vorming, het remt het ook. Dit is noodzakelijk om ervoor te zorgen dat de stolselvorming alleen ter plaatse van de wond optreedt en niet doorgaat. Het bloed dient vloeibaar te blijven in de circulatie, en alleen te stollen ter plaatse van het lekkende bloedvat. IC pleeg http://www.bendeboer.com IC pleeg http://www.bendeboer.com IC pleeg http://www.bendeboer.com FIBRINOLYSE Het proces waarbij een bloedstolsel langzaam wordt afgebroken. Dit is het tegenovergestelde van stolling. Een te hoge fibrinolyseactiviteit zorgt voor bloedingsneigingen terwijl een te lage activiteit kan zorgen voor trombose Om dit proces te starten wordt plasminogeen omgezet in plasmine Plasmine lost het stolsel op door de fibrinedraden af te breken. IC pleeg http://www.bendeboer.com CALCIUM/FACTOR IV Noodzakelijk voor de binding van stollingsfactoren aan de fosfolipiden Voor laboratorium doeleinden kan citraat gebruikt worden welke het calcium wegvangen waardoor het bloed onstolbaar is; hierdoor kan er in plasma gemeten worden in plaats van serum. IC pleeg http://www.bendeboer.com Stoornissen primaire hemostase Thrombocytopenie (kwantitatieve aandoening van de bloedplaatjes) Thrombocytopathie (kwalitatieve aandoening van de bloedplaatjes) Ziekte van Von Willebrand “factordeficiëntie” Vasculaire aandoeningen (zelden; bijv. het Ehlers-Danlossyndroom IC pleeg http://www.bendeboer.com Stoornissen secundaire hemostase Aangeboren: hemofilie A en B Verworven afwijkingen: - vit K deficiëntie - leverinsufficiëntie - medicamenteus - Door verlies of verbruik - massale transfusie - Diffuse intravasale stolling IC pleeg http://www.bendeboer.com Labbepalingen PT: Prothrombinetijd. De protrombinetijd is een maat die aangeeft hoe lang het duurt voordat er in bloed fibrine gevormd wordt. De protrombinetijd is een maat die van laboratorium tot laboratorium erg kon verschillen, waardoor de resultaten van de verschillende onderzoeken niet met elkaar te vergelijken waren. Vandaar dat de INR is ingevoerd. INR: International Normalized Ratio (0.9-1.15) Geeft aan hoeveel langzamer het bloed van de patiënt stolt dan bij iemand zonder afwijkende stolling. Als de INR van iemand bijvoorbeeld 3,0 is, betekent dat diens bloed 3,0 keer zo langzaam stolt als van iemand zonder afwijkende bloedstolling, bijvoorbeeld 45 tegen 15 seconden onder gestandaardiseerde omstandigheden. IC pleeg http://www.bendeboer.com APTT/Cefalinetijd: de bepaling berust op het in vitro nabootsen van de secundaire hemostase in bloed, dat, nadat het van de patiënt is afgenomen, met citraat onstolbaar is gemaakt. Ter controle van de antistolling met heparine Fibrinogeen gehalte: acute fase eiwit. fibrinogeen wordt door de lever aangemaakt. fibrinogeen is een zogenaamd precursor van fibrine dat door trombine wordt omgezet. Als er een bloeding is wordt fibrinogeen omgezet in fibrine. Dit fibrine vormt draden op de plek van de beschadiging van het bloedvat. Bloedplaatjes komen in dit netwerk van draden vast te zitten en zorgen samen met de fibrinedraden voor het dichten van de wond (vorming van een stolsel). -Verhoogd:bij bv. Infecties, infarct en na operaties - Verlaagd:acuut door extreem verbruik (massaal bloedverlies) of antistolling chronisch bij bep. genetische aandoeningen en leverziektes Trombocyten: altijd meebepalen wanneer de stolling gecontroleerd moet worden IC pleeg http://www.bendeboer.com STOLLING EN MEDICATIE Anticoagulantia (antitrombotica) middelen die de stolling remmen Fibrinolytica (trombolytica) middelen die een gevormd trombus afbreken Hemostatica(prohemostatica) middelen die het stollingsproces bevorderen IC pleeg http://www.bendeboer.com Medicatie met een remmende werking op de primaire hemostase Trombocytenaggregatieremmers (omdat ze de werking van trombocyten belemmeren) A - Acetylsalicylzuur (ASA) aspirine,ascal,ascal cardio, carbasalaat behoren tot de NSAID’s (Non Steroïdal Anti Inflammatoir Drugs) zijn in de eerste plaats perifeer werkende analgetica. Ook de andere NSAID’s (diclofenac, naproxen, ibuprofen) remmen de trombocytenadhesie en aggregatie. Opheffen van de werking: 1: wachten, de invloed van een acetylsalicylzuur op een trombo duurt 7 dagen (andere NSAID’s 4 dagen) 2: toedienen desmopressine (bv.Minrin) 3: Toedienen trombocytensuspensie (5 donoren) IC pleeg http://www.bendeboer.com B - Clopidogrel: plavix duur werking 7 dagen na myocardinfarct, acuut coronair syndroom ischemisch cva C – Dipyrdamol: Persantin TIA Opheffen van de werking: trombocytensuspensie IC pleeg http://www.bendeboer.com MEDICATIE MET EEN REMMENDE WERKING OP DE SECUNDAIRE HEMOSTASE A:Coumarinederivaten: Acenocoumarol,Sintrommitis, Marcoumar zijn vitamine K antagonisten. Tot de stollingsfactoren die voor hun werking afhankelijk zijn van vit. K behoren de factoren II , VII, IX en X. Het duurt 48-72 uur voor de coumarines hun optimale werking uitoefenen, dezelfde duur geldt voor de uitwerking. Opheffen van de werking: 1- Vitamine K (duurt enkele uren…) 2- 4-stollingsfactoren concentraat (Cofact) (II, VII, IX, X) 4- FFP (Fresh Frozen plasma) IC pleeg http://www.bendeboer.com B- Heparines: versterken de werking van de natuurlijke stollingsremmer ATIII, waarna een krachtiger dan normale remming optreedt van trombine en de factoren Xa, IXa en XIa Inwerkingstijd is enkele minuten, uitwerking 4 – 6 uur Ongefractioneerd:= Heparine en laag moleculair gewicht heparine (LMWH: Low Molecular Weight Heparin) = Fraxiparine, Clexane De LMWH werking duurt langer dan van ongefractioneerde heparine en de antstollende werking is stabieler Antidotum protamine heeft minder effect bij LMWH’s Bij 1-5% van de patiënten die ongefractioneerde heparine krijgen wordt HIT gevonden, daarom moet 2x p. week het aantal trombocyten worden bepaald (natuurlijk onder APTT geleide worden gegeven) C- Fibrinolytica (trombolytica) = Urokinase, Actilyse, Streptokinase, Breken in stolsels aanwezig fibrine en in plasma circulerend fibrinogeen af. Labcontrole: D dimeer en Fibrinogeen gehalte IC pleeg http://www.bendeboer.com rFVIIa/novoseven Indicatie Massaal voortdurend bloedverlies waarbij chirurgische oorzaak is uitgesloten, gedefinieerd als: Ø Na 10 U RBCs, toegediend binnen 24 uur Ø óf >1x verlies aan circulerend bloedvolume in 24 uur Indicaties: Ø óf >50% verlies aan circulerend bloedvolume in 3 uur Ø óf 150 ml/uur niet-chirurgisch bloedverlies na operatief ingrijpen Waarbij tevens: Ø Ø Ø Ø al minimaal 2 U FFP zijn gegeven (onafhankelijk van APTT/PT) al 1 gram tranexaminezuur is gegeven aan postcardiochirurgische patiënten 25 mg protamine is gegeven 6E Thrombocyten is gegeven in geval van (verdenking) thrombopathie En de volgende laboratoriumparameters middels RBC’s, FFP en thromocytenconcentraten tenminste tot onderstaande waarden te zijn gecorrigeerd: Ø Ht > 0.30 Ø Trombo’s > 50 Ø Fibrinogeen > 1.0 Ø APTT < 1.5-2 x verlengd Ø PT < 1.8 INR Effect van behandeling kan tussen 0-15 minuten na toediening verwacht worden. De behandeling kan zonodig na 2 uur herhaald worden, uitsluitend indien een initieel effect aantoonbaar was. IC pleeg http://www.bendeboer.com Geschiedenis Recombinant geactiveerd factor VII is ontwikkeld in de jaren ’80 voor de behandeling van hemofiliepatiënten Het is getest in klinische studies vanaf 1988 en op de markt gekomen in 1996 (goedgekeurd door de Europese Unie op 23 februari 1996). Kosten voor patiënt van ongeveer 80kg 4.8mg per flacon (60kg)is 3400 euries Anderhalve ampul is 6800 euries….. Rest van de ampul IC pleeg http://www.bendeboer.com FACTOR VII IC pleeg http://www.bendeboer.com Recombinant stollingsfactor VIIa Menselijk factor VII is gekloneerd en tot expressie gebracht in babyhamster niercellen(BHK cellen) Recombinant stollingsfactor VIIa komt qua structuur overeen met humaan factor VIIa IC pleeg http://www.bendeboer.com NOVOSEVEN IC pleeg http://www.bendeboer.com Fresh Frozen Plasma Bevat alle stollingsfactoren Bevat ca 50 ml citraat anticoagulans… IC pleeg http://www.bendeboer.com IC pleeg http://www.bendeboer.com IC pleeg http://www.bendeboer.com