Toxicologie - enkele begrippen

Inhoud
Startpagina
Toxicologie – enkele begrippen
009–1
Toxicologie – enkele begrippen
Regelmatig worden wij geconfronteerd met begrippen als „zeer giftige stof”, of „de zeer gevaarlijke chemische stof-X”. Vaak zijn deze
begrippen niet nader omschreven en is het moeilijk om door vergelijking met andere stoffen de relatieve giftigheid voldoende in te
schatten. De tot dusverre verschenen chemische feitelijkheden bevatten veelal gegevens over de giftigheid (toxiciteit) van de behandelde stoffen in de vorm van een LD 50-waarde of een MACwaarde.
Deze aflevering wil enkele begrippen in de toxicologie uitleggen en
daarnaast een korte beschrijving geven van het onderzoek waarmee
de relatieve schadelijkheid van een stof wordt bepaald.
Onderzoek op het gebied van de toxicologie – de wetenschap der
vergiften – wordt gedaan om een indruk te krijgen van de risico’s,
verbonden aan het gebruik van stoffen. In het kader van verschillende wetten, die het gebruik van chemische stoffen regelen, worden
gegevens geëist over de toxiciteit van te gebruiken stoffen. Veelal
worden deze gegevens verkregen via min of meer voorgeschreven
proeven.
Het toxiciteitsonderzoek
Elke stof is in principe giftig, óók zout of suiker, wanneer de toegediende hoeveelheid maar groot genoeg is. Toxiciteitsonderzoek
wordt niet alleen uitgevoerd ten behoeve van de mens, maar ook
van het milieu.
De toxicoloog is vooral geïnteresseerd in het toxiciteitsprofiel van de
stof. Welke effecten worden door blootstelling aan deze stof veroorzaakt? Is er een invloed te meten op bv. groei, gedrag, sterfte,
voedsel- of wateropname? Zijn er effecten te vinden in organen of
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
009–2
Toxicologie – enkele begrippen
weefsels? Daarbij is het belangrijk de aard van de nadelige effecten
van een stof te bestuderen en de dosis te kennen waarbij die effecten
veroorzaakt worden. Voorts wil men de wijze waarop die effecten
tot stand zijn gekomen weten en tenslotte de hoogste dosis vaststellen waarbij net geen schadelijke werking meer wordt gezien. Bij dergelijk onderzoek is het van belang onderscheid te maken naar de
manier waarop een stof wordt toegediend, bijvoorbeeld via de mond
(oraal), via de ademhalingsorganen (inhalatie) of via de huid (dermaal). Bij toxiciteitsonderzoek, dat erop is gericht voor de mens de
gezondheidsrisico’s vast te stellen, moet men de stoffen onderzoeken
op de voor de mens meest relevante wijze van blootstelling. Voor
dergelijk onderzoek wordt vrijwel steeds gebruik gemaakt van proefdieren, die model staan voor de mens. Naast muis, rat, cavia en konijn wordt, zij het minder vaak, gebruik gemaakt van hond, varken,
aap en kwartel.
Wanneer het toxiciteitsonderzoek echter meer gericht is op het milieu, de zgn. eco-toxicologie, wordt gebruik gemaakt van waterorganismen zoals algen, daphniae en vissen, of van bacteriën levend in
de bodem. Het toxiciteitsonderzoek, dat volgens nationale en internationale richtlijnen geschiedt, kan globaal worden verdeeld in
acuut, subacuut, sub-chronisch, chronisch en specialistisch onderzoek.
In dergelijk onderzoek worden naast groei, gedrag, sterfte, voederen waterconsumptie ook bloedwaarden en klinisch-chemische parameters onderzocht. Bij beëindiging van de proef wordt meer of minder uitgebreid weefsel- en orgaanonderzoek verricht om, soms
slechts microscopisch waarneembare, veranderingen op te sporen.
Acute toxiciteit
Een eerste indruk van de toxiciteit van een stof wordt gegeven door
de sterfte bij toediening van een éénmalige dosis. Als maat wordt
daarbij de zgn. LD 50-waarde gebruikt. De LD 50 (letale dosis 50)
is de hoeveelheid stof, die na éénmalige orale of dermale toediening
binnen korte tijd (ca. 14 dagen) sterfte van 50% van de proefdieren
veroorzaakt.
Wanneer sprake is van blootstelling via de lucht of via water (alg,
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Toxicologie – enkele begrippen
009–3
daphnia of vis) spreekt men van de letale concentratie 50 (LC 50).
In deze proeven wordt meestal alléén naar sterfte en gedrag gekeken. De LD 50 of LC 50 testen worden gezien als maat voor de
acute toxiciteit van een stof, en om die reden worden ze veelvuldig
door de wetgever geëist. De waarde van deze testen is echter zeer
beperkt, aangezien geen enkele informatie wordt verkregen over
lange termijn effecten na meermalige blootstelling. Op grond van de
LD 50-waarden wordt een eerste giftigheidsclassificatie van stoffen
gemaakt.
waarde van LD 50 oraal uitgedrukt
in mg stof per kg lichaamsgewicht
giftigheid
1
150
50- 500
500- 5000
5000-15000
> 15000
extreem toxisch
zeer toxisch
matig toxisch
licht toxisch
praktisch niet toxisch
relatief ongevaarlijk
Sub-acute en sub-chronische toxiciteit
Het betreft hier onderzoeken die vier weken tot ca. drie maanden
duren. De te onderzoeken stof wordt, in verschillende doseringen
(meestal drie) dagelijks toegediend via voer of drinkwater, of via de
lucht of de huid. Bij dit onderzoek worden meerdere (sub-acuut) tot
een zeer groot aantal (sub-chronisch) parameters bestudeerd. Het
doel is om het toxiciteitsprofiel te bepalen en een dosis vast te stellen, waarbij geen schade meer wordt veroorzaakt, de zgn. „no-observed toxic effect level” of „no-adverse effect level”. Er bestaat een
tendens om het sub-acute onderzoek uit te breiden door een groter
aantal parameters te bestuderen, waardoor het een goedkoper alternatief voor de meer tijd vergende sub-chronische proef zou kunnen zijn.
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
009–4
Toxicologie – enkele begrippen
Chronische toxiciteit
Na het sub-chronische onderzoek wordt voor een aantal toepassingen van stoffen ook nog chronisch toxiciteitsonderzoek geëist.
Het meestal twee jaar of langer durende onderzoek, wordt in de regel identiek aan het sub-chronisch onderzoek uitgevoerd, maar ook
worden nu tijdens de proef een aantal bloed- en klinisch-chemische
parameters meerdere malen bestudeerd. Vaak wordt dit onderzoek,
dat gericht is op het vaststellen van een „no-effect level” gecombineerd met onderzoek naar de mogelijke kankerverwekkende activiteit van de betrokken stof.
Reproductie- en teratologisch onderzoek
Stoffen waaraan de mens mogelijk gedurende zijn hele leven wordt
blootgesteld, dienen ook onderzocht te worden op hun mogelijke
invloed op de vruchtbaarheid en het nakomelingenschap, alsmede
op de eventuele vruchtbeschadigende (teratogene) werking.
Mutageniteitsonderzoek
Dit onderzoek wordt uitgevoerd om vast te stellen of een stof veranderingen (mutaties) in het erfelijk materiaal kan aanbrengen. Het
vaststellen van zulke veranderingen is om twee redenen belangrijk.
Wanneer dergelijke veranderingen optreden in cellen, die van belang
zijn voor de vorming van het nakomelingenschap (de eicellen en de
zaadcellen), dan kan dit leiden tot erfelijke afwijkingen. Ten tweede
kunnen andere in het lichaam aanwezige cellen zodanig worden veranderd, dat ze in staat zijn dochtercellen te leveren met een andere
erfelijke informatie (somatische mutatie) welke kan leiden tot het
onder bepaalde omstandigheden uitgroeien van dergelijke cellen tot
kankercellen. Om mutageniteit aan te tonen, zijn een aantal testen
voorhanden, welke worden uitgevoerd met testorganismen, als bacteriën, gisten, schimmels, insekten en gekweekte cellen van zoogdieren, en eveneens in zoogdieren zelf. Het is gebleken, dat een groot
deel van de kankerverwekkende stoffen (60-90 %) mutageen is. AnChemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Toxicologie – enkele begrippen
009–5
dersom moet men stellen, dat van alle mutagene stoffen slechts een
gedeelte kankerverwekkend bleek te zijn. De meest gebruikte mutageniteitstest is een test, uitgevoerd met Salmonella bacteriën, de
zgn. Ames-test.
Huid- en oogirritatie-onderzoek, overgevoeligheidsonderzoek
Dit onderzoek is er op gericht om bij het daarvoor meest geschikte
proefdier, eventuele oogirritatie, huidirritatie of overgevoeligheid
aan te tonen. Voor stoffen welke in industriële processen worden
gebruikt, waarbij huid- en oogbelasting mogelijk is, is dit onderzoek
van belang, alsmede voor schoonheidsmiddelen.
Het vaststellen van een onschadelijke hoeveelheid voor de mens
Het vaststellen van een voor de mens toelaatbare hoeveelheid van de
stof, is het eindpunt van het toxicologisch onderzoek voor zover dat
op de mens gericht is. Bij het vaststellen van een dagelijkse toelaatbare dosis, is het van belang te weten hoe de stof gebruikt gaat worden: éénmalig, frequent gedurende een bepaalde tijd, of gedurende
het gehele leven. Op basis van dit gegeven wordt bepaald hoe uitgebreid en hoe langdurend toxicologisch onderzoek dient te zijn.
Het naar aanleiding van de toepassing van de stoffen uitgevoerd onderzoek, wordt dan aangewend voor het bepalen van een toelaatbare dosis voor de mens. De gegevens van het dier worden dus vertaald naar de mens. Omdat dit vertalen gepaard gaat met allerlei
onzekerheden, wordt gebruik gemaakt van een zgn. veiligheidsfactor. Uitgangspunt voor het bepalen van een voor de mens aanvaardbare dosis, is de gevonden „no-toxic effect level” in het dierexperiment. De „no-toxic effect levels”, uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht per dag, worden nu door een veiligheidsfactor gedeeld om de
aanvaardbare dagelijkse dosis te bepalen. De grootte van de veilig-
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
009–6
Toxicologie – enkele begrippen
heidsfactor (in de voedingstoxicologie meestal 10-100) hangt af van
de aard en de omvang van het verrichte onderzoek en van eventuele
gegevens die (reeds) bekend zijn over de blootstelling aan de mens.
Dr. R. Kroes
1983-06-08
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Toxicologie – enkele begrippen
009–7
BIJLAGE
Lijst van een aantal begrippen die in de toxicologie worden gebruikt
accumulatie
het ophopen van de stof in het lichaam
acute toxiciteit
schadelijk effect veroorzaakt door een stof
binnen korte tijd (bijv. 14 dagen) wanneer
deze éénmaal wordt gegeven. Gewoonlijk
uitgedrukt in LD 50 of LC 50
ADI
acceptable daily intake
maximaal aanvaardbare dagelijkse opneming door de mens.
additie
combinatiewerking van twee of meerdere
giftige stoffen waarbij de werking gelijk is
aan de som van de werking die de stoffen
afzonderlijk uitoefenen
antagonisme
combinatiewerking van twee of meer giftige stoffen waarbij de werking geringer is
dan de som van de werking die de stoffen
afzonderlijk uitoefenen
biotransformatie
de biochemische omzetting van toxische
stoffen
carcinogeniteit
het vermogen van een stof om kwaadaardige gezwellen te veroorzaken
chronische toxiciteit
schadelijk effect veroorzaakt door een stof
na blootstelling gedurende het grootste
deel van de normale levensduur
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
009–8
Toxicologie – enkele begrippen
EPEL
éénmalige populatie expositie limiet, de
hoogst toelaatbare concentratie gedurende
1⁄2, 1 of 2 uur waaraan de bevolking in
noodsituaties mag worden blootgesteld,
zonder blijvende effecten
MAC
de maximale aanvaarde concentratie van
een gas, damp, nevel of van stof, is de concentratie in de lucht op de werkplek die,
voor zover de huidige kennis reikt, bij herhaalde expositie ook gedurende een langere tot zelfs een arbeidsleven omvattende
periode, in het algemeen de gezondheid
van zowel de werknemer als ook hun nageslacht niet benadeelt
MAC-C
maximale aanvaarde concentratie - Ceiling
overschrijding van deze concentratie moet
in alle gevallen worden voorkomen
MAC-TGG
maximale aanvaarde concentratie
– Tijd Gewogen Gemiddelde (8 uur/dag,
5 dagen/week)
MIC
maximale immissie concentratie, de hoogst
toelaatbare concentratie in de lucht in
woongebieden.
mutageniteit
het vermogen van een stof om veranderingen in het erfelijk materiaal aan te brengen
NAEL
no-adverse-effect level
NEL
no-effect level
NTEL
no-toxic-effect level
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Toxicologie – enkele begrippen
009–9
sub-acute toxiciteit
schadelijk effect veroorzaakt door een stof
na herhaalde blootstelling gedurende een
periode variërend van 1-6 weken
sub-chronische toxiciteit
schadelijk effect veroorzaakt door een stof
na blootstelling gedurende ca. 1⁄10 gedeelte
van de levensduur van het (kleine) proefdier
synergisme
combinatiewerking van twee of meerdere
stoffen waarbij de werking groter is dan de
som van de werking die de stoffen afzonderlijk uitoefenen
teratogeniteit
het vermogen van een stof om structurele
of functionele schade aan het nakomelingschap toe te brengen
TLV
threshold limit value, een Amerikaanse
waarde die overeenkomt met de Nederlandse MAC-waarde, zonder echter expliciete vermelding van invloed op het
nageslacht
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996