Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo
advertisement
Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose Colofon Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose ISBN: 978-90-8523-193-6 © 2008 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO Postbus 20064 3502 LB Utrecht Tel.: 030-2843900, fax: 030-2943644 www.cbo.nl Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122, 2400 CC Alphen aan den Rijn E-mailadres: [email protected] www.vanzuidencommunications.nl De richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose is mede tot stand gekomen door het programma Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO) van de Orde van Medisch Specialisten. Alle rechten voorbehouden. De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven. Deze uitgave en andere richtlijnen zijn te bestellen via: www.vanzuidencommunications.nl. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, gevestigd in Utrecht, heeft tot doel individuele beroepsbeoefenaren, hun beroepsverenigingen en zorginstellingen te ondersteunen bij het verbeteren van de patiëntenzorg. Het CBO biedt via programma’s en projecten ondersteuning en begeleiding bij systematisch en gestructureerd meten, verbeteren en borgen van kwaliteit van de patiëntenzorg. Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Mandaterende verenigingen: Nederlandsche Internisten Vereeniging Nederlandse Orthopaedische Vereniging Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie Nederlandse Vereniging voor Cardiologie Nederlandse Vereniging voor Heelkunde Organisatie: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO i.s.m. het Nederlands Huisartsen Genootschap Deelnemende verenigingen/instanties: Federatie Nederlandse Trombosediensten Landelijke Vereniging Wijkverpleegkundigen Nederlands Huisartsen Genootschap Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde Nederlandse Vereniging voor Neurologie Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie Nederlandse Vereniging voor Orthopaedische Traumatologie Nederlandse Vereniging voor Radiologie Nederlandse Vereniging voor Reumatologie Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie Nederlandse Vereniging voor Traumatologie Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie Nederlandse Vereniging voor Verpleeghuisartsen Vereniging voor Epidemiologie Financiering: Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma ‘Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)’ Inhoudsopgave Samenstelling van de werkgroep Inleiding 9 13 1 1.1 1.2 21 21 24 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 Diagnostiek bij diepveneuze trombose Epidemiologie van diepveneuze trombose Klinische beslisregels en D-dimeer bij verdenking op diepveneuze trombose in eerste en tweede lijn Fysische diagnostiek van diepveneuze trombose Echografie Flebografie Plethysmografie Diepveneuze trombose bij longembolie Algoritme voor diagnostiek bij verdenking op diepveneuze trombose 2 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 Diagnostiek van longembolie Epidemiologie van longembolie Klinische beslisregel en D-dimeer bij verdenking op longembolie Computertomografie bij verdenking op longembolie Ventilatie-perfusiescintigrafie bij verdenking op longembolie Pulmonalisangiografie Magnetic resonance imaging voor longembolie, MR-angiografie Ecg en echocardiografie bij verdenking op longembolie Diagnostiek bij verdenking op recidief van longembolie Stralingsbelasting tijdens diagnostiek Algoritme voor diagnostiek bij verdenking op longembolie 55 55 57 68 76 82 85 86 89 90 3 3.1 3.2 3.3 3.4 95 95 95 98 100 3.5 Aparte categorieën in het kader van diagnostiek Diagnostiek van diepveneuze trombose en longembolie bij kinderen Diagnostiek van veneuze trombo-embolie Laboratoriumdiagnostiek naar stollingsafwijkingen Diagnostiek van diepveneuze trombose en longembolie tijdens zwangerschap en in postpartumperiode Diagnostiek van tromboflebitis 4 4.1 4.2 4.3 4.4 Medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie Inleiding Initiële behandeling van diepveneuze trombose van het been Initiële behandeling van diepveneuze trombose van de arm Initiële behandeling van longembolie 111 111 111 119 122 37 38 47 50 52 53 109 5 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 4.5 4.6 4.7 Langetermijnbehandeling van veneuze trombo-embolie Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) Nieuwe medicijnen 126 137 139 5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 Niet-medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie 141 Thuisbehandeling en leefregels 141 Chirurgische interventie 145 Katheterfragmentatie en -extractie als initiële behandeling van longembolie 147 Vena cava-filter 148 Compressietherapie 150 6 6.1 6.2 6.3 6.4 Bijzondere situaties van veneuze trombo-embolie 153 Behandeling van veneuze trombo-embolie tijdens zwangerschap 153 Behandeling van veneuze trombo-embolie bij kinderen 157 Behandeling van oppervlakkige tromboflebitis 165 Overbruggingsbehandeling van ingrepen bij patiënten (veneus en arterieel) 171 die worden behandeld met orale anticoagulantia 7 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 7.9 7.10 Arteriële preventie Inleiding Antitrombotische therapie bij percutane coronaire interventie Antistolling rondom en na coronaire bypass grafting (CABG)-operaties Acuut coronair syndroom (ACS) Secundaire preventie van arteriële trombose bij vrouwen Arteriële preventie bij hartkleppen Antitrombotische therapie bij atriumfibrilleren en atriumflutter Antitrombotische therapie bij perifere arteriële occlusieve vaatziekten Acuut herseninfarct en secundaire preventie van TIA/herseninfarct Antitrombotische behandeling bij kinderen met congenitale hartafwijkingen 9 9.1 9.2 Bijzondere situaties bij veneuze preventie van veneuze trombo-embolie Primaire en secundaire preventie van veneuze trombose bij reizen Preventie van veneuze trombo-embolie bij ouderen met complexe problematiek Bijlage 1 Definities en afkortingen preventie arterieel 353 353 358 365 177 177 177 189 195 214 221 230 244 255 269 8 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8 Veneuze preventie van veneuze trombo-embolie 275 Inleiding 275 Orthopedische chirurgie 277 Algemene heelkunde 287 Traumatologie 291 Neurochirurgie 298 Profylaxe van diepveneuze trombose bij pediatrische patiënten 303 Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) in verloskunde en gynaecologie310 Invloed van keuze van hormonale anticonceptie op incidentie van veneuze 328 trombo-embolie: is primaire preventie zinvol? 8.9 Veneuze tromboseprofylaxe en neuraxisblokkade 334 8.10 Veneuze preventie bij niet-chirurgische patiënten: general medical patients, 340 exclusief herseninfarct en myocardinfarct 8.11 Preventie van veneuze trombo-embolie in de neurologie 346 6 7 Samenstelling van de werkgroep Kernwerkgroep Algemeen voorzitter • Prof. dr. H.R. Büller, internist, Amsterdam Werkgroepvoorzitters • • • • • • • • Prof. dr. H.J.G.M. Crijns, cardioloog, Maastricht Dr. M.V. Huisman, internist, vasculair-geneeskundige, Leiden Dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculair geneeskundige, Amsterdam Dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Rotterdam Prof. dr. M.M. Levi, internist, Amsterdam Prof. dr. J. van der Meer, internist, Groningen † Prof. dr. M. Oudkerk, radioloog, Groningen Dr. C.C.P.M. Verheyen, orthopeed, Zwolle Werkgroep Preventie Veneus • • • • • • • • • • • • • • Mw. drs. J.M.A. van den Brink, verpleeghuisarts Mw. dr. C.J. Fijn van Draat, kinderarts/hematoloog, Amsterdam Dr. J.P.M. Frölke, chirurg, Nijmegen Dr. K. Hamulyák, internist, Maastricht Drs. B.P.W. Jansen, neuroloog, Tilburg Prof. dr. J. van der Meer, internist, Groningen (voorzitter) † Mw. dr. S. Middeldorp, internist, Amsterdam Dr. M.T. Nurmohamed, reumatoloog, Amsterdam Mw. dr. M.G. van Pampus, gynaecoloog, Groningen Mw. drs. G. Piersma-Wichers, internist, Groningen Drs. J.W.M. Pinckaers, anesthesioloog, Maastricht Drs. R.I. Schure, huisarts, Hoogkarspel Drs. P.P.E. Sival, huisarts, Utrecht Dr. C.C.P.M. Verheyen, orthopeed, Zwolle (voorzitter) Werkgroep Diagnostiek • • • • • • • Dr. A. Berghout, internist, Rotterdam Prof. dr. P.M.M. Bossuyt, klinisch epidemioloog, Amsterdam Mw. dr. A.B. Donkers-van Rossum, radioloog, Eindhoven Dr. J.J.A.M. van den Dungen, chirurg, Groningen Dr. A.P.J. van Dijk, cardioloog, Nijmegen Mw. prof. dr. B.L.F. van Eck-Smit, nucleair geneeskundige, Amsterdam Dr. J. Geleijns, radioloog, Leiden 9 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose • • • • • • • • • • • • en Drs. F.J.L.M. Haas, klinisch chemicus, Nieuwegein Dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculair geneeskundige, Amsterdam (voorzitter) Dr. A.J. van Loon, gynaecoloog, Groningen Mw. dr. C.H. van Ommen, kinderarts hematoloog/oncoloog, Amsterdam Dr. R. Oudega, huisarts, Nunspeet Prof. dr. M. Oudkerk, radioloog, Groningen (voorzitter) Mw. dr. M. Peters, kinderarts/hematoloog, Amsterdam Prof. dr. M.H. Prins, klinisch epidemioloog, Maastricht Drs. R.J. Snijder, longarts, Nieuwegein Drs. M.J.L. van Strijen, radioloog, Nieuwegein Dr. H.C.P.M. van Weert, huisarts, Amsterdam Dr. J.F. Verzijlbergen, nucleair geneeskundige, Nieuwegein Advies en begeleiding • • • • Drs. W. Eizenga, huisarts, NHG, Utrecht Mw. M.M.J. Evers, secretariaat, CBO, Utrecht Mw. drs. M. Houtsma, adviseur, CBO, Utrecht Drs. H. van Veenendaal, adviseur, CBO, Utrecht Werkgroep Behandeling • • • • • • • • • • • • • Mw. drs. J.J.M. Delemarre, huisarts, Eindhoven Dr. M.V. Huisman, internist, vasculair geneeskundige, Leiden (voorzitter) Mw. dr. C.J.M. de Groot, gynaecoloog, Den Haag Mw. dr. D.N. Kolbach, dermatoloog, Eijsden Dr. K.W. van Kralingen, longarts, Leiden Dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Rotterdam (voorzitter) Drs. E. Lenters, gynaecoloog, Amersfoort Dr. F.J.M. van der Meer, hematoloog, Leiden Mw. dr. C.H. van Ommen, kinderarts hematoloog/oncoloog, Amsterdam Prof. dr. P.M.T. Pattynama, interventieradioloog, Rotterdam Dr. H.E.J.H. Stoffers, huisarts, Maastricht Dr. A.C. Vahl, chirurg, Amsterdam Mw. J.C.W.M. van der Wel-van Poppel, wijkverpleegkundige, Veldhoven Werkgroep Preventie Arterieel • • • • • • • • • • • • • 10 Dr. J.M. ten Berg, cardioloog, Nieuwegein Prof. dr. P.W. Boonstra, thoraxchirurg, Groningen Dr. R.B.A. van den Brink, cardioloog, Amsterdam Prof. dr. H.J.G.M. Crijns, cardioloog, Maastricht (voorzitter) Dr. T. Delhaas, kindercardioloog, Maastricht Prof. dr. F.M. Helmerhorst, gynaecoloog, Leiden Dr. K.Y.J.A.M. Ho, radioloog, Groningen Prof. dr. M.M. Levi, internist, Amsterdam (voorzitter) Dr. G.J.R. Luijckx, neuroloog, Groningen Prof. dr. R.J.G. Peters, cardioloog, Amsterdam Drs. R.C. Schaap, internist, Haarlem † Prof. dr. C.D.A. Stehouwer, internist, Maastricht Dr. H.J.M. Verhagen, chirurg, Utrecht 11 Inleiding Aanleiding Sinds de vorige CBO-richtlijn Diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie van 1999 zijn er nieuwe pathogenetische inzichten ontstaan en hebben nieuwe diagnostische en behandelingsmogelijkheden zich aangediend. Deze veranderingen, die zich in betrekkelijk korte tijd afspeelden en consequenties leken te hebben voor het ‘medisch management’ van patiënten met diepveneuze trombose of longembolie (LE) (deze worden samengevoegd onder de noemer veneuze tromboembolie), noopten tot een herziening van de bestaande richtlijnen. Een extra reden om DVT en LE in een richtlijn te combineren is het feit dat deze aandoeningen manifestaties zijn van een en dezelfde ziekte, die bovendien vaak gecombineerd voorkomen. Immers, het merendeel van de patiënten met een manifeste en geobjectiveerde longembolie heeft (asymptomatische) diepveneuze trombose aan de beenvenen, terwijl bij ongeveer de helft van de patiënten met een symptomatische en gedocumenteerde beenvenentrombose een asymptomatische longembolie valt te diagnosticeren. Wat ontbrak in de vorige versie, was bovendien een richtlijn over de behandeling van deze veneuze trombo-embolische aandoeningen. Die is nu ook aan het geheel toegevoegd. Een andere noviteit is dat aan deze vernieuwde versie tevens een richtlijn is toegevoegd over de secundaire preventie van arteriële trombose. Dit alles heeft geleid tot de voorliggende richtlijn, waarbij zowel de diagnostiek, de preventie als de behandeling van veneuze trombo-embolie aan de orde worden gesteld. Doelstelling Deze richtlijn is een document met aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het expliciteren van goed medisch handelen. De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek en behandeling van diepveneuze trombose en longembolie, alsook de preventie van arteriële trombose. De richtlijn biedt tevens aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken, klinische paden of lokale protocollen, hetgeen voor de implementatie bevorderlijk is. Richtlijngebruikers De richtlijn is opgesteld voor alle zorgverleners die te maken krijgen met patiënten met diepveneuze trombose en/of longembolie of patiënten bij wie secundaire preventie van arteriële trombose geïndiceerd is. De lijst van deelnemende verenigingen weerspiegelt het multidisciplinaire karakter van de gekozen aanpak (zie Samenstelling van de werkgroep). 13 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Probleemomschrijving en uitgangsvragen De werkgroepen die hebben gewerkt aan deze richtlijn, zijn uitgegaan van verschillende uitgangsvragen en knelpunten die bestaan in de praktijk. Enkele subwerkgroepen hebben ervoor gekozen de problemen en knelpunten vanuit de diverse indicatiegebieden te beschrijven, zodat de tekst en de aanbevelingen goed aansluiten bij de dagelijkse praktijk. Samenstelling werkgroep Voor de onderwerpen arteriële preventie, veneuze preventie, diagnostiek en behandeling zijn werkgroepen geformeerd. De twee voorzitters van deze vier werkgroepen vormen met de algemeen voorzitter van de richtlijn de kerngroep. Dit dient om te zorgen voor afstemming en onderlinge consistentie tussen de werkgroepen, alsook om een forum te creëren die zo nodig problemen oplost. Bij het samenstellen van de werkgroep is zo veel mogelijk rekening gehouden met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen, ‘scholen’ en academische achtergronden. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Bij aanvang van deze richtlijn hebben de werkgroepleden verklaard welke relaties er bestaan met farmaceutische- en/of hulpmiddelenindustrie. Een overzicht hiervan is beschikbaar bij het CBO. Werkwijze werkgroep De werkgroepen en kerngroep werkten gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de conceptrichtlijn. De werkgroepleden zochten systematisch literatuur en beoordeelden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven de werkgroepleden teksten waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Binnen de betreffende werkgroepen lichtten zij hun teksten toe, dachten mee en discussieerden over andere teksten. De teksten vormen samen de conceptrichtlijn, die op de landelijke richtlijnbijeenkomst op 14 september 2006 aan alle relevante (beroeps)groepen is aangeboden. Ook via internet is commentaar op de concept­ richlijn ontvangen. De commentaren die tijdens de landelijke richtlijnbijeenkomst naar voren zijn gekomen, zijn zo veel mogelijk verwerkt in de definitieve versie van de richtlijn. Wetenschappelijke onderbouwing De richtlijn is gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De basis van deze richtlijn ligt in de richtlijn Diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie uit 1999, waarvan deze richtlijn een update is. Voor de secundaire preventie van arteriële trombose is dit de eerste richtlijn. In 2004 is de ACCP-richtlijn uitgebracht. In het algemeen is hiervan gebruikgemaakt. De hierin gebruikte zoekstrategie is geactualiseerd en betreft de onderdelen behandeling, preventie veneus en preventie arterieel. Hierbij zijn de volgende kanttekeningen te maken. 14 I nleiding • Het betreft de periode vanaf september 2002 tot en met april 2005. • In de zoekstrategie is op de P (patiëntpopulatie) gefocust. • Resultaten zijn ingeperkt via methodologische zoekfilters voor de onderzoekstypen systematische reviews en RCT’s. Voor de vragen die niet met de ACCP-richtlijn konden worden beantwoord – deze betreffen het onderdeel diagnostiek – zijn specifieke zoekacties gedaan in Medline en Embase en soms in Cinahl vanaf 1999 tot en met april 2005. Bij deze zoekacties is naar de patiëntenpopulatie in Medline gezocht via de vrije tekstwoorden ((deep near1 venous near1 thrombosis) or dvt) of via het gecontroleerde trefwoorden “Venous-Thrombosis”/ all subheadings of “Thrombophlebitis”/ all. Bij zoekacties in Embase behalve via ((deep near1 venous near1 thrombosis) or DVT) ook via de specifieke Emtree-term “deep-vein-thrombosis”/ all subheadings en ook via de term “Thrombophlebitis”/ all. Daarna zijn voor deze vragen de specifieke zoektermen toegevoegd. Zo is bijvoorbeeld bij therapie gekeken naar leefregels, stockings, mogelijkheden van coumarines, INR = “International-Normalized-Ratio”, en zelfmanagement. Voor andere onderdelen die volgens de werkgroep niet (voldoende) in de ACCP aan bod kwamen, zijn ook originele searches verricht. Overzichten hiervan zijn beschikbaar bij het CBO. Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Ook werden andere richtlijnen geraadpleegd. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens door de werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. Vanwege de recentelijk verschenen ACCP-richtlijn hebben de werkgroepen Preventie Veneus, Preventie Arterieel en Behandeling zich qua inhoud, opbouw en gradering gebaseerd op deze richtlijn. Deze ACCP-richtlijn bestaat uit wetenschappelijke onderbouwingen resulterend in aanbevelingen met gradering (zie tabel 1 voor graderings­ methodiek ACCP). De drie vermelde werkgroepen hebben de opbouw en gradering van deze richtlijn gecombineerd met de opbouw volgens de EBRO-methode. Dit betekent dat deze drie hoofdstukken in de richtlijn als volgt zijn opgebouwd: • Wetenschappelijke onderbouwing; • Overige overwegingen; • Aanbevelingen met ACCP-gradering. De werkgroep Diagnostiek heeft zich niet gebaseerd op de ACCP-richtlijn, omdat deze materie niet in die richtlijn is opgenomen. Daarom is het hoofdstuk van deze werkgroep volgens de EBRO-methode opgebouwd (zie tabel 2 voor graderingsmethodiek EBRO). Deze indeling ziet er als volgt uit: • Wetenschappelijke onderbouwing; • Conclusie met EBRO-gradering; • Overige overwegingen; • Aanbevelingen. 15 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en In tabel 3 is een vergelijkingstabel van de ACCP-gradering en de EBRO-gradering opgenomen. Tabel 1 Graderingsmethodiek van de ACCP-richlijn Grade of recommendation Clarity of risk/benefit Methodologic strength of suppor- Implications ting evidence 1A Risk/benefit clear RCTs without important limitations Strong recommendation, can apply to most patients in most circum­stances without reservation 1C+ Risk/benefit clear No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated, or overwhelming evidence from observational studies Strong recommendation, can apply to most patients in most circumstances 1B Risk/benefit clear RCTs with important limitations (inconsistent results, methodological flaws*) Strong recommendations, likely to apply to most patients 1C Risk/benefit clear Observational studies Intermediate strength recommendation; may change when stronger evidence available 2A Risk/benefit unclear RCTs without important limitations Intermediate strength recommendation, best action may differ depending on circumstances or patients’ or societal values 2C+ Risk/benefit unclear No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated, or overwhelming evidence from observational studies Weak recommendation, best action may differ depending on circumstances or patients’ or societal values 2B Risk/benefit unclear RCTs with important limitations (inconsistent results, methodological flaws) Weak recommendation, alternative approaches likely to be better for some patients under some circumstances Observational studies Very weak recommendations; other alternatives may be equally reasonable 2C Risk/benefit unclear * These situations include RCTs with both lack of blinding and subjective outcomes, where the risk of bias in measurement of outcomes is high, or RCTs with large loss to follow up. NOTE: Since studies in categories B and C are flawed, it is likely that most recommendations in these classes will be level 2. The following considerations will bear on whether the recommendation is Grade 1 or 2: the magnitude and precision of the treatment effect, patients’ risk of the target event being prevented, the nature of the benefit, and the magnitude of the risk associated with treatment, variability in patient preferences, variability in regional resource availability and health care delivery practices, and cost considerations. Inevitably, weighing these considerations involves subjective judgment. I nleiding Tabel 2 EBRO-gradering: indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht en niveaus van bewijs Voor artikelen betreffende diagnostiek onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een A1 prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests; A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘goudstandaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. In situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie; vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test B en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd; C niet-vergelijkend onderzoek; D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden. Niveau van bewijs van de conclusies 1 één systematische review (A1) of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2; ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van 2 niveau B; 3 één onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C; 4 mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden. 16 17 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Juridische betekenis van richtlijnen Tabel 3 Vergelijking CBO-gradering van conclusies en ACCP-gradering van aanbevelingen Grade of recommendation ACCP I nleiding Grade of recommendation CBO Resultaten van onderzoeken met een duidelijk klinisch effect 1A RCTs without important limitations A 1B RCTs with important limitations (inconsistent results, methodological flaws*) B 1C+ No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated, or over­ whelming evidence from observational studies B 1C Observational studies C Resultaten van onderzoeken met een klein of onduidelijk effect 2A RCTs without important limitations A 2B RCTs with important limitations (inconsistent results, methodological flaws) B 2C+ No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated, or overwhel- B ming evidence from observational studies 2C Observational studies C - Expert opinion D Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op evidence gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners kunnen voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners zo nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, wordt geadviseerd dit beargumenteerd en gedocumenteerd te doen. Herziening Uiterlijk in 2012 bepaalt de opdrachtgever/verantwoordelijke instantie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. Belangrijkste verschillen tussen de EBRO- en ACCP-indeling 1. Met de ACCP-indeling worden aanbevelingen gegradeerd; met de EBRO-classificatie worden conclusies gegradeerd. In de ACCP-aanbevelingen wordt wel rekening gehouden met overige (meer subjectieve) overwegingen (bijwerkingen, kosten, gemak voor patiënt), maar dit is niet expliciet terug te vinden; dit komt terug in grootte van het effect (zie punt 2). 2. In de ACCP-indeling wordt onderscheid gemaakt tussen een duidelijk klinisch effect (1) en een klein of onduidelijk effect (2); volgens de EBRO-indeling moet dit in de tekst gebeuren. 3. De ACCP-indeling geldt niet voor diagnostiek; de EBRO-indeling wel. Implementatie en indicatorontwikkeling In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de implementatie van de richtlijn. Daarbij werd expliciet gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Momenteel beraadt de kerngroep zich op aanvullende maatregelen om de implementatie van de richtlijn te bevorderen. Onafhankelijkheid van werkgroepleden Een map met verklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiële belangenverstrengeling ligt ter inzage bij het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO te Utrecht. Er zijn geen bijzondere vormen van belangenverstrengeling gemeld. 18 19 D iagnostiek bi j diepveneuze trombose Hoofdstuk 1 Diagnostiek bij diepveneuze trombose 1.1 Epidemiologie van diepveneuze trombose Het beloop van een aandoening wordt idealiter prospectief bestudeerd in een precies omschreven inceptiecohort, waarbij het natuurlijke beloop van de betreffende aandoening wordt geobserveerd zonder behandeling toe te passen. Omdat wordt aangenomen dat het niet-behandelen van een trombosebeen een onverantwoord groot risico met zich meebrengt (het ontstaan van longembolie en het posttrombotisch syndroom), zijn er geen goede onderzoeken bekend naar het spontane beloop van het trombosebeen. De gevonden onderzoeken zijn oud en methodologisch niet sterk. Prospectieve onderzoeken zijn wel verricht bij patiënten met een hoog risico, zoals na grote operaties en orthopedische ingrepen. Deze patiënten werden echter wel behandeld. Het is bovendien niet duidelijk of bevindingen bij (post)operatieve patiënten kunnen worden geëxtrapoleerd naar patiënten met een spontane trombose van de benen. De kans op een recidief verschilt en is bij een trombose door een tijdelijke risicofactor veel kleiner. Het ontstaan van peri- en postoperatieve diepveneuze trombose (DVT) in de benen gedurende en kort na operaties werd bestudeerd met 125I-gelabeld fibrinogeen. Bij 114 patiënten die werden geopereerd aan maag-darmkanaal, heup, thorax of het arteriële systeem, bleken 33 een voorbijgaand abnormaal patroon te vertonen, terwijl bij 16 patiënten de abnormale ophoping van 125I langer dan twee dagen duurde.1 Een omvangrijk gedeelte van de episoden van postoperatieve DVT ontstaat tijdens de operatie, in het algemeen in de kuitvenen en dan meestal op de kleppen. Binnen drie dagen is de helft van deze trombi spontaan verdwenen en slechts één van de zes bereikt het proximale systeem.2,3 Van alle postoperatieve proximale trombi die ontstaan ondanks profylaxe, bevindt driekwart zich in het geopereerde been, mogelijk door vaatlaesies gedurende de operatie. 4 Beloop van postoperatieve diepveneuze trombose Het ontstaan en beloop van postoperatieve trombose werd gevolgd in een willekeurig inceptiecohort:2 132 patiënten ouder dan 40 jaar die een operatie moesten ondergaan (maar niet aan de benen), werden prospectief gevolgd met 125I-gelabeld fibrinogeen. Bij aanwijzingen voor trombose (hetzij klinisch, hetzij door verhoogde concentratie 125I) werd flebografie verricht. Veertig (30%) patiënten ontwikkelden afwijkende 125I-beelden (20 van hen hadden ook klinisch tekenen van trombose). Bij 14 patiënten (35%) werd 21 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en het beeld binnen 72 uur normaal (wijzend op spontane trombolyse). Bij flebografie werd een trombus < 5 cm in de kuitvenen gevonden. Bij 19 patiënten bleef het 125I-fibrinogeen verhoogd en werd bij flebografie een kuitvenetrombose gezien. Geen van deze patiënten kreeg een complicatie. Bij negen patiënten breidde de trombus zich uit tot de v. poplitea en/of de v. femoralis. Vier van de laatste negen kreeg een longembolie. In een ander onderzoek werden bij 12 van de 16 patiënten bij wie langer dan twee dagen een verhoogde radioactiviteit werd gemeten, bij scanning met 125I-fibrinogeen klinische tekenen van DVT gezien en twee overleden er door een longembolie.1 Mortaliteit D iagnostiek diepveneuze trombose Diepveneuze trombose en posttrombotisch syndroom (PTS) Veneuze terugvloed door klepinsufficiëntie en blokkade van het veneuze systeem na een doorgemaakte DVT zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van het PTS. Na behandeling (ten minste drie maanden orale antistolling en twee jaar therapeutisch-elastische kousen (TEK)) is de cumulatieve incidentie van het PTS na vijf jaar 28%, waarvan ongeveer 10% ernstig.9 Het dragen van TEK halveert het risico op PTS; zonder TEK ontwikkelt 60% van de patiënten met DVT een PTS.14 Het risico op het ontwikkelen van PTS is daarbij afhankelijk van de uitgebreidheid van de oorspronkelijke DVT, waarbij bij de geïsoleerde kuitvenetrombose slechts een zeer gering risico lijkt te bestaan.5 Conclusies Twee van de 16 onbehandelde patiënten bij wie postoperatief aanwijzingen werden gevonden voor DVT met behulp van 125I-fibrinogeen, overleden aan longembolie.1 In een goed opgezet follow-uponderzoek (follow-up 13 jaar) bleek de mortaliteit sterk samen te hangen met lokalisatie van de trombus (4,5% bij de kuitvene tot 33% bij de trombose van het gehele been tot in de bekkenvaten).5 Niveau 2 Het risico op een recidief van trombose na een eerdere diepveneuze trombose is ongeveer 7% per jaar en hoger naarmate de aanvankelijke trombose meer proximaal was gelokaliseerd en naarmate er meer (blijvende) risicoverhogende factoren aanwezig zijn. Niveau 3 Een kuitvenetrombose leidt bij 15-20% van de patiënten tot een proximale trombose (alleen bestudeerd bij postoperatieve patiënten). Het risico op het ontwikkelen van een posttrombotisch syndroom is ongeveer 60%. Bij een kuitvenetrombose is het risico zeer klein. Het risico op een longembolie is afhankelijk van de lokalisatie van de trombus. Indien de trombose beperkt blijft tot de kuitvene, is het risico laag. Diepveneuze trombose en longembolie Het risico op longembolie is sterk afhankelijk van de locatie van de trombose. In een prospectief onderzoek bij 21 patiënten (gemengde populatie) met alleen kuitvenetrombose (niet behandeld) ontwikkelde gedurende drie maanden follow-up geen enkele patiënt longembolie. Van de 15 patiënten met een DVT boven de knie ontwikkelden er acht tekenen van longembolie (mismatch op V/Q-scan), waarbij één patiënt ook klinische symptomen had. Deze patiënten werden behandeld met heparine.6 In een follow-uponderzoek bij 46 patiënten met flebografisch aangetoonde DVT zonder tekenen van longembolie werd bij 24 van de 46 patiënten longembolie aangetoond met een routinematig vervaardigde X-thorax en V/Q-scan, waarvan 18 zonder klinische symptomen. Acht van de 24 patiënten ontwikkelden longembolie na aanvang van de behandeling met heparine.7 bi j Literatuur 1. Provan JL, Thomson C. Natural history of thrombophlebitis and its relationship to pulmonary embolism. Can J Surg 1973;16(4):284-9. 2. Kakkar VV, Howe CT, Flanc C, Clarke MB. Natural history of postoperative deep-vein thrombosis. Lancet 1969;2(7614):230-2. Recidief van diepveneuze trombose Een recidief van DVT ontstaat bij ruim 7% van de patiënten per jaar.8 De meeste recidieven ontstaan binnen twee jaar na stoppen van de orale anticoagulantia. Bij 25-30% van de behandelde patiënten met een eerste episode van DVT ontstaat binnen acht jaar een recidief. Indien een tijdelijke oorzaak (chirurgie of trauma) voor de eerste episode aanwezig is, wordt de kans op een recidief meer dan gehalveerd. Maligniteit, DVT in het proximale systeem (vanaf de v. poplitea) of een eerder recidief verdubbelt het risico op een nieuwe episode.9,10 Mannen lopen een groter risico dan vrouwen.11 Bij vrouwen verhoogt het gebruik van orale anticonceptie het risico op een recidief.12 Het effect van de aanwezigheid van trombofilie op het ontstaan van een recidief van DVT is momenteel onduidelijk en heeft doorgaans geen behandelingsconsequenties.12,13 Bij een combinatie van trombofiliefactoren is het risico groter. 22 3. Flanc C, Kakkar VV, Clarke MB. The detection of venous thrombosis of the legs using 125-I-labelled fibrinogen. Br J Surg 1968;55(10):742-7. 4. Comp PC, Spiro TE, Friedman RJ, Whitsett TL, Johnson GJ, Gardiner GA, et al. Prolonged enoxaparin therapy to prevent venous thromboembolism after primary hip or knee replacement. J Bone Joint Surg Am 2001;83(3):336. 5. Eichlisberger R, Frauchiger B, Widmer MT, Widmer LK, Jager K. [Late sequelae of deep venous thrombosis: a 13-year follow-up of 223 patients]. Vasa 1994;23(3):234-43. 6. Moser KM, LeMoine JR. Is embolic risk conditioned by location of deep venous thrombosis? Ann Intern Med 1981;94(4 pt 1):439-44. 7. Kistner RL, Ball JJ, Nordyke RA, Freeman GC. Incidence of pulmonary embolism in the course of thrombophlebitis of the lower extremities. Am J Surg 1972;124(2):169-76. 8. Cushman M, Tsai AW, White RH, Heckbert SR, Rosamond WD, Enright P, et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of throm-boembolism etiology. Am J Med 2004;117(1):19-25. 23 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 9. Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125(1):1-7. 10. Hansson PO, Sorbo J, Eriksson H. Recurrent venous thromboembolism after deep vein thrombosis: incidence and risk factors. Arch Intern Med 2000;160(6):769-74. 11. Kyrle PA, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Weltermann A, Eichinger S. The risk of recurrent venous thrombo­ D iagnostiek recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005;293(19):2352-61. 13. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003;362(9383):523-6. 14. Brandjes DP, Buller HR, Heijboer H, Huisman MV, Rijk M de, Jagt H, et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997;349(9054):759-62. 1.2 Klinische beslisregels en D-dimeer bij verdenking op diepveneuze trombose in eerste en tweede lijn Sinds de vorige CBO-richtlijn is er veel veranderd in de diagnostiek van diepveneuze trombose (DVT). Het gebruik van de D-dimeerbepaling, gecombineerd met een klinische beslisregel, is in veel onderzoeken toegepast en geëvalueerd. Het uitgangspunt van deze onderzoeken is het veilig uitsluiten van DVT, waardoor onnodige vervolgdiagnostiek kan worden voorkomen en de patiënt een behandeling met therapeutische antistolling kan worden onthouden. diepveneuze trombose Tabel 4 Klinische beslisregel volgens Wells bij DVT Score - Maligniteit aanwezig 1 - Immobilisatie been (parese, paralyse, gipsspalk) 1 Bedrust > 3 dagen, grote operatie < 4 weken 1 - Zwelling gehele been 1 - Verschil in kuitomvang ≥ 3 cm 1 - Pitting oedeem van het symptomatische been 1 - Uitgezette oppervlakkige venen 1 - Pijn in beloop van diepe venen 1 - Alternatieve diagnose -2 embolism in men and women. N Engl J Med 2004;350(25):2558-63. 12. Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Thrombophilia, clinical factors, and bi j Hoog risico ≥3 Intermediair risico 1-2 Laag risico ≤0 Waarschijnlijk ≥2 Onwaarschijnlijk <2 Klinische beslisregel volgens Wells Met de score volgens Wells is stratificatie van patiënten in een lage, intermediaire of hoge kans op DVT mogelijk. In twee prospectieve onderzoeken, waarbij de diagnose van DVT werd bevestigd door middel van echografie van de proximale beenvaten, had respectievelijk 3-5% van de patiënten een lage score, 17-33% een intermediaire score en 75-85% een hoge score voor DVT.1,2 Van alle patiënten met een verdenking op DVT had 57% een lage score, 27% een intermediaire score en 16% een hoge score. Een recente meta-analyse van klinische beslisregels bij patiënten met verdenking op DVT liet zien dat van de patiënten met DVT 5-11% een lage score, 17-32% een intermediaire score en 53-56% een hoge score had.3 De negatief voorspellende waarde van een lage klinische score is 96% (95%-BI: 87-100%)4 en de negatieve likelihood ratio is 0,25 (0,21-0,29).3 De positieve likelihood ratio van een hoge score volgens Wells is circa 6 (range 1,9-17,6).3,4 De mediane receiver operating characteristic (ROC)-curve voor de regel van Wells bij DVT is 0,82 (range 0,710,89). 4 Verder discrimineert deze klinische beslisregel beter voor proximale (ROC 0,790,92) dan voor distale DVT (ROC 0,65-0,79). 4 Gezien deze scores kan de regel van Wells zowel worden gebruikt bij het uitsluiten als bij het aantonen van DVT, maar is de sensitiviteit van de test te gering om de regel van Wells als het enige diagnosticum te gebruiken: aanvullende diagnostiek, zoals D-dimeerbepaling of echografie van de beenvaten, is noodzakelijk. De interobserveerdersvariatie van de score volgens Wells is laag (κ = 0,85)1 en onafhankelijk van de ervaring van de behandelend arts.5 De klinische beslisregel volgens Wells is het best gevalideerd in prospectieve ondezoeken. Deze regel is samengesteld op basis van logistische regressie uit anamnestische gegevens, lichamelijk onderzoek en een mogelijke alternatieve diagnose, en bestaat uit negen items (tabel 4).1,2 Er zijn echter kanttekeningen te plaatsen. Een discussiepunt wat de negen items van de klinische score betreft is de waarschijnlijkheid van een alternatieve diagnose, een subjectief element. Verder werden bij het samenstellen van de klinische score patiënten met 1.2.1 Klinische beslisregels De beschikbare klinische informatie uit anamnese en lichamelijk onderzoek is vaak ontoereikend om de diagnose DVD met zekerheid te stellen; minder dan 35% van de symptomatische patiënten met DVT presenteert zich met de klassieke klachten van een warm gezwollen, lokaal drukpijnlijk been en veneuze uitzetting. Anderzijds is de prevalentie bij patiënten met een verdenking op DVT slechts 20-30%. Verdere diagnostiek voor het aantonen of uitsluiten van DVT is aldus noodzakelijk. Met een anamnese en lichamelijk onderzoek kan de voorafkans op DVT worden bepaald door middel van een klinische beslisregel, waarbij in combinatie met de D-dimeerbepaling een aanzienlijke reductie kan worden bereikt in de noodzaak tot verdere diagnostiek. Daarnaast optimaliseert de implementatie van de klinische beslisregel de kosteneffectiviteit. Er bestaan formeel ontwikkelde klinische beslisregels en een empirische kansschatting, ofwel gestalt. 24 25 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en een eerder doorgemaakte episode van DVT of longembolie, mensen met klachten ≥ 60 dagen, zwangeren, patiënten met verdenking op longembolie of die antistollingstherapie gedurende ≥ 48 uur gebruikten, uitgesloten. Dit betekent dat de score volgens Wells bij deze patiënten niet gevalideerd is. Daarnaast zijn er meer gegevens over de betrouwbaarheid van de score volgens Wells bij poliklinische patiënten dan bij patiënten die zijn opgenomen. Desondanks is de score volgens Wells inmiddels met consistente resultaten gevalideerd in verschillende tweedelijns settings en kan dit model bij zowel poliklinische als bij opgenomen patiënten uitstekend worden gebruikt. Recent hebben Wells en collega’s hun score gesimplificeerd tot twee categorieën, ‘onwaarschijnlijk’ bij een score < 2 en ‘waarschijnlijk’ bij een score ≥ 2 (zie verder bij combinatie van klinische beslisregel en D-dimeer).6 D iagnostiek bi j diepveneuze trombose Conclusie Niveau 1 Het is aangetoond dat met de klinische beslisregel volgens Wells of met een empirische kansschatting stratificatie mogelijk is van patiënten met een lage, intermediaire of hoge kans op diepveneuze trombose. Deze is met name gevalideerd in de tweede lijn. Verder is een dichotomisatie van de score volgens Wells in ‘onwaarschijnlijk’ (< 2) en ‘waarschijnlijk’ (≥ 2) goed bruikbaar. De sensitiviteit van deze klinische scores is te laag om af te zien van verdere diagnostiek. De waarde van klinische beslisregels bij verdenking op een recidief van DVT is onbekend. A1 Goodacre et al.3; Tamariz LJ et al. 4 A2 Wells et al.1; Wells et al. 2; Wells et al.6 B Cornuz et al.5 Empirische score Bij de empirische of gestalt-score schat de behandelend arts de waarschijnlijkheid van DVT zonder hulp van een formeel ontwikkelde beslisregel. Het bleek dat met een empirische kansschatting van de patiënten met DVT 8,3% een lage score, 40% een intermediaire score en 51,5% een hoge score had.3 De negatieve likelihood ratio van een lage empirische score is 0,20 (0,10-0,41) en de postieve likelihood ratio van een hoge score is 5,6 (1,9-16,6).3 Deze resultaten zijn gebaseerd op slechts vier onderzoeken bij poliklinische patiënten. 2. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in Directe vergelijking van regel van Wells en empirische score 3. Goodacre S, Sutton AJ, Sampson FC. Meta-analysis: The value of clinical assessment in the diagnosis of deep Literatuur 1. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;345:1326-30. clinical management. Lancet 1997;350:1795-8. Er lijkt geen verschil in accuratesse te bestaan tussen empirische kansschatting en de gestandaardiseerde regel van Wells bij patiënten met verdenking op DVT (ROC 0,82 voor beide).5 Het voordeel van de score volgens Wells is dat deze in tegenstelling tot de empirische kansschatting gestandaardiseerd is, getest is bij zowel poliklinische als opgenomen patiënten en dat de nauwkeurigheid van de test in veel meer onderzoeken is gemeten.3 Op basis hiervan bestaat in het algemeen de voorkeur voor de score volgens Wells. venous thrombosis. Ann Intern Med 2005;143(2):129-39. 4. Tamariz LJ, Eng J, Segal JB, et al. Usefulness of clinical prediction rules for the diagnosis of venous thrombo­ embolism: a systematic review. Am J Med 2004;117:676-84. 5. Cornuz J, Ghali WA, Hayoz D, et al. Clinical prediction of deep venous thrombosis using two risk assessment methods in combination with rapid quantitative D-dimer testing. Am J Med 2002;112:198-203. 6. Wells PH, Anderson DR, Rodger M. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2003;349:1227-35. Klinische beslisregel bij verdenking op recidief van diepveneuze trombose Zoals hierboven vermeld, is de regel van Wells ontwikkeld bij patiënten met een verdenking op een eerste episode van DVT. Er zijn geen ondezoeken verricht naar de effectiviteit van klinische beslisregels bij patiënten met verdenking op een recidief van DVT. 1.2.2 D-dimeren Algemeen Trombose gaat gepaard met fibrinolyse van het stolsel, waarbij onder invloed van plasmine uit fibrine fragmenten worden afgesplitst. Een deel van deze fragmenten worden D-dimeren genoemd. Dit betekent dat een normale D-dimeerspiegel een hoge voorspellende waarde heeft voor de afwezigheid van trombose. Het belang van de D-dimeerbepaling ligt in het uitsluiten van trombose, met een hoge sensitiviteit en hoge negatief voorspellende waarde. De D-dimeerbepaling is een snelle, simpele en goedkope methode. D-dimeerbepalingen Het ‘gecross-linked’ fibrine kan proteolytisch worden gesplitst door de enzymen plasmine, elastase en cathepsine-G, waarbij naast het D-dimeermolecuul verschil- 26 27 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en lende andere splitsingsproducten kunnen ontstaan, zowel laag- als hoogmoleculair. De D-dimeerbepaling berust op een complexvorming van een antistof gericht tegen het D-dimeermolecuul. Voor de diagnostiek van VTE zou het antilichaam specifiek moeten zijn voor het door plasmine gevormde D-dimeermolecuul. De huidige commercieel beschikbare immunoassays voor de bepaling van het D-dimeerantigeen zijn te vinden in tabel 5. Tabel 5 D-dimeerbepalingen Type bepaling Bijzonderheden Sensitiviteit Specificiteit Voorbeeld ELISA ‘Goudstandaard’ bewerkelijk microtiterplaat Hoog Laag Asserachrom Ddi TintElize D-dimer Snelle ELISA ELFA Kwantitatief Resultaat < 1 uur Hoog Laag Vidas New Immunofiltratie Membraan-ELISA Matig-hoog Kwalitatief Resultaat < 10 min Interobserveerdersvariabiliteit Laag-matig Instant IA NycoCard Simplify Immunofiltratie Membraan-ELISA Kwantitatief Resultaat < 10 min Laag-matig Cardiac Reader NycoCard Volbloedagglutinatie Matig Kwalitatief of semikwantitatief Resultaat < 5 min Interobserveerdersvariabiliteit Matig SimpliRED 1e generatie latex­ agglutinatie Matig Kwalitatief of semikwantitatief Interobserveerdersvariabiliteit Matig Minutex D-dimertest 2e generatie latex­ agglutinatie LIA Hoog Kwantitatief Meeste bepalingen geven een resultaat < 10 tot 20 min Matig Advanced Ddimer Auto D-dimer D-dimer Plus LIAtest MDA Miniquant Tinaquant Matig-hoog De conventionele ELISA met een microtiterplaat is te arbeidsintensief en ongeschikt voor de directe patiëntenzorg. Een geautomatiseerde enzymgebonden immunoassay is ontwikkeld voor de Vidas analyzer (’rapid-ELISA’) met een analysetijd van circa 35 minuten. De membraangebonden bepalingen zijn eenvoudig en snel uit te voeren. De bepalingen zijn kwalitatief, semi-kwantitatief of kwantitatief, indien een optisch meetsysteem wordt gebruikt, en uitvoerbaar met serum, plasma of volbloed. In de volbloed-agglutinatietests agglutineren de erytrocyten met behulp van bivalente antilichamen in aanwezigheid van D-dimeer antigenen. 28 D iagnostiek bi j diepveneuze trombose De meest gebruikte methode is de geautomatiseerde latex-immunoassay in citraatplasma met een bepalingstijd van circa 10 à 15 minuten, bijvoorbeeld de D-Dimer Plus, Dimertest, LIA-test en Tinaquant D-dimeerbepalingen. De Tinaquant-bepaling is zowel met citraat- als lithiumheparineplasma uitvoerbaar.1 Omdat de Vidas-bepaling als eerste geautomatiseerde bepaling verkrijgbaar was, zijn daarover in de jaren 90 ook de meeste onderzoeken gepubliceerd. Geleidelijk kwamen er geautomatiseerde latex-immunoassays op de markt, waarmee klinische onderzoeken werden uitgevoerd. De resultaten van de diverse vergelijkingsonderzoeken kunnen door verschillende patiëntenpopulaties en de prevalentie van de DVT of LE in uitkomsten verschillen.2-6 In meta-analysen worden de Vidas- en latex-immunoassays met elkaar vergeleken, waarbij de kanttekening moet worden gemaakt dat de tweede groep een heterogene groep is, waardoor eenduidige conclusies per specifieke bepaling soms niet zijn te trekken. De heterogeniteit wordt onder meer bepaald door de karakteristieken van de gebruikte antilichamen, alleen gevoelig voor het door plasmine gevormde af braakproduct D-dimeer of kruisreactie met de laag- en hoogmoleculaire brokstukken en/of met de producten van andere proteolytische enzymen; daarnaast ook door de wijze van kalibreren, gebaseerd op de hoeveelheid D-dimeer (D-dimer units) of de hoeveelheid fibrinogeen ( fibrinogen equivalent units; FEU) in het uitgangsmateriaal en de gebruikte eenheden, ng/ml (= µg/l) of ng/l. Omdat er voor de D-dimeerbepaling geen erkende referentiemethode bestaat en er ook geen kalibrator voorhanden is, is een internationale standaardisatie niet mogelijk. Binnen de ECAT Foundation wordt gezocht naar een mogelijkheid van harmonisatie via omrekenfactoren of een kalibratieplasma samengesteld uit gepoold plasma, afkomstig van patiënten met verschillende ziektebeelden, waarbij D-dimeer verhoogd is. Uit het internationale kwaliteitsprogramma van de ECAT Foundation blijkt dat de juistheid en de precisie van de D-dimeerbepalingen sterk moeten verbeteren om de resultaten onderling te kunnen vergelijken. Voor een klinische validatie van de D-dimeerbepalingen is het belangrijk wat als goudstandaard wordt gebruikt. Meestal is dat de beeldvormende techniek. In sommige van de gebruikte onderzoeksstrategieën krijgen de patiënten met D-dimeer positieve bepalingsresultaten een ander vervolgonderzoek met beeldvormende technieken dan met negatieve bepalingsresultaten. Hierdoor kunnen bepalingsresultaten als fout-negatief of fout-positief worden geclassificeerd, met als consequentie een onjuiste beoordeling van de sensitiviteit en specificiteit van de D-dimeerbepaling. Soms wordt door de producent afgeweken van de gebruikelijke grenswaarde en wordt een lagere waarde gekozen om zo een hogere sensitiviteit (en dus lagere specificiteit) te verkrijgen. Zo kan bij het gebruik van de LIA-bepaling bij een waarde < 400 µg/l CT-angiografie achterwege blijven en heeft een waarde < 1000 µg/l een hoge negatief voorspellende waarde.7 Daarnaast zijn er D-dimeerbepalingen die een andere afkapwaarde dan 500 µg/l hebben, bijvoorbeeld D-Dimer Plus, AutoDimer en Dimertest. 29 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Het is van belang dat niet alleen naar de sensitiviteit, maar ook naar de specificiteit van de bepaling wordt gekeken. De specificiteit van de bepaling daalt bij klinische patiënten,8 bij ouderen,9 bij patiënten met kanker,10 en tijdens zwangerschap11 of perrespectievelijk post-partum.12 Ook al is de sensitiviteit hoog, bij een afname van de specificiteit zal het aantal fout-positieve resultaten toenemen, wat bij een lage prevalentie van de DVT of LE in de geselecteerde patiëntenpopulatie tot logistieke en financiële consequenties leidt. D iagnostiek bi j diepveneuze trombose 9. Schutgens RE, Haas FJ, Biesma DH. Reduced efficacy of clinical probability score and D-dimer assay in elderly subjects suspected of having deep vein thrombosis. Br J Haematol 2005;129(5):653-7. 10. Schutgens RE, Beckers MM, Haas FJ, Biesma DH. The predictive value of D-dimer measurement for cancer in patients with deep vein thrombosis. Haematologica 2005;90(2):214-9. 11. Kline JA, Williams GW, Hernandez-Nino J. D-dimer concentrations in normal pregnancy: new diagnostic thresholds are needed. Clin Chem 2005;51(5):825-9. 12. Epiney M, Boehlen F, Boulvain M, Reber G, Antonelli E, Morales M, et al. D-dimer levels during delivery and the postpartum. J Thromb Haemost 2005;3(2):268-71. Overige overwegingen Er bestaan inmiddels vele bepalingen van het D-dimeerantigeen. De huidige commercieel beschikbare immunoassays voor de bepaling van het D-dimeerantigeen zijn te vinden in tabel 5. De volgende punten zijn essentieel voor een verantwoorde uitvoering van de D-dimeerbepaling (test) en opname in een protocol. 1. De bepaling (test) moet objectiveerbaar zijn, dat wil zeggen kwantitatief (getalsmatig) of kwalitatief (positief - negatief). Vooral de objectiveerbaarheid van de kwalitatieve tests laat te wensen over. Een dubbele aflezing van de kwalitatieve test vermindert de interobserveerdersvariabiliteit. 2. De bepaling (test) moet worden uitgevoerd door adequaat opgeleid personeel. 3. Bij de kwantitatieve bepaling moet de cutoff-waarde zijn bepaald en de bepaling (test) moet klinisch gevalideerd zijn. 4. De bepaling (test) moet onderhevig zijn aan een systeem van interne en externe kwaliteitscontrole. Literatuur 1. Schutgens RE, Haas FJ, Ruven HJ, Spannagl M, Horn K, Biesma DH. No influence of heparin plasma and other (pre)analytic variables on D-dimer determinations. Clin Chem 2002;48(9):1611-3. 2. Graaf F van der, Borne H van den, Kolk M van der, Wild PJ de, Janssen GW, Uum SH van. Exclusion of deep venous thrombosis with D-dimer testing – comparison of 13 D-dimer methods in 99 outpatients suspected of deep venous thrombosis using venography as reference standard. Thromb Haemost 2000;83(2):191-8. 3. Gosselin RC, Owings JT, Kehoe J, Anderson JT, Dwyre DM, Jacoby RC, et al. Comparison of six D-dimer methods in patients suspected of deep vein thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14(6):545-50. 4. Schutgens RE, Haas FJ, Gerritsen WB, Horst F van der, Nieuwenhuis HK, Biesma DH. The usefulness of five D-dimer assays in the exclusion of deep venous thrombosis. J Thromb Haemost 2003;1(5):976-81. 5. Gardiner C, Pennaneac’h C, Walford C, Machin SJ, Mackie IJ. An evaluation of rapid D-dimer assays for the exclusion of deep vein thrombosis. Br J Haematol 2005;128(6):842-8. 1.2.3 D-dimeerbepaling bij verdenking op diepveneuze trombose Uit cohortonderzoeken bij patiënten met een verdenking op DVT blijkt dat de sensitiviteit voor het uitsluiten van DVT door middel van D-dimeerbepaling hoog is, maar dat de specificiteit laag is. Dit laatste wordt veroorzaakt doordat de D-dimeerconcentratie ook stijgt bij tal van niet-trombotische aandoeningen, zoals maligniteit, infectie, operatie, of tijdens de zwangerschap, maar ook bij toename van de leeftijd. Een lage specificiteit leidt tot meer fout-positieve uitslagen. Er bestaat een sterke variatie in sensitiviteit en specificiteit voor de verschillende commercieel beschikbare bepalingen, zoals aangetoond in drie meta-analysen over dit onderwerp, waarbij D-dimeer werd vergeleken met een referentiebepaling.1-3 De sensitiviteit van de D-dimeer bedroeg bij 97 prospectieve onderzoeken met verschillende assays gemiddeld 90,5% (95%-BI: 90,0-91,1), terwijl de specificiteit 54,7% (95%-BI: 54,0-55,4%) was. Naast aanzienlijke heterogeniteit door verschil in patiëntenpopulatie, referentiebepaling en prevalentie van DVT was er een verschil in sensitiviteit tussen de ELISA- (94%), latex- (89%) en de volbloed-agglutinatiebepalingen (SimpliRED) (87%). De in Nederland frequent gebruikte Vidas en Tinaquant hadden beide een hogere sensitiviteit van 96%. De variatie van de sensitiviteit van zowel de ELISA- als de snelle ELISAbepaling is lager dan van de kwantitatieve latexagglutinatiebepaling bij patiënten met verdenking op DVT. Verder lijkt de D-dimeerbepaling ook betrouwbaar om DVT uit te sluiten bij opgenomen patiënten, waarbij door comorbiditeit de specificiteit duidelijk lager is dan bij poliklinische patiënten. Samengevat worden voor de bepaling van D-dimeren de ELISA, de snelle ELISA en de LIA als superieur beschouwd bij patiënten met verdenking op DVT, hoewel de verschillende D-dimeerbepalingen niet duidelijk verschillen in onderzoeken met klinische uitkomsten. Dit geldt vooral bij gebruik van de juiste afkapwaarde van de bepaling (meestal 500 µg/l). 6. Waser G, Kathriner S, Wuillemin WA. Performance of the automated and rapid STA Liatest D-dimer on the STA-R analyzer. Thromb Res 2005;116(2):165-70. 7. Abcarian PW, Sweet JD, Watabe JT, Yoon HC. Role of a quantitative D-dimer assay in determining the need for CT angiography of acute pulmonary embolism. AJR Am J Roentgenol 2004;182(6):1377-81. 8. Schrecengost JE, LeGallo RD, Boyd JC, Moons KG, Gonias SL, Rose CE Jr, et al. Comparison of diagnostic accuracies in outpatients and hospitalized patients of D-dimer testing for the evaluation of suspected pulmonary embolism. Clin Chem 2003;49(9):1483-90. 30 Invloed van de duur van klachten op de D-dimeerconcentratie De duur van de D-dimeerstijging na een DVT is beperkt. Er bestaat een negatieve relatie tussen de duur van de klachten ten gevolge van trombose en de D-dimeerconcentratie. 4,5 De D-dimeerconcentratie daalt mogelijk al binnen 15-20 dagen na het ontstaan van symptomen.6 Tijdens behandeling met antistollingstherapie heeft na een maand 61% en na drie maanden 85% van de patiënten een normale D-dimeerconcentratie.5 31 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Plaats en uitgebreidheid van de trombus De plaats en uitgebreidheid van de trombus zijn van invloed op de sensitiviteit van de D-dimeerbepaling. De sensitiviteit voor proximale DVT is hoger dan voor kuitvenetrombose. Bij verdenking op DVT is de sensitiviteit voor kuitvenetrombose ten opzichte van proximale trombose 86% versus 98% gemeten met ELISA, 79% versus 94% met latex (LIA), en 64% versus 84% voor volbloed-agglutinatie.3 Er zijn geen onderzoeken verricht naar de waarde van D-dimeer bij patiënten met arm­venetrombose. D iagnostiek bi j diepveneuze trombose Literatuur 1. Stein PD, Hull RD, Patel KC, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2004;140:589-602. 2. Heim SW, Schectman JM, Siadaty MS, et al. D-dimer testing for deep venous thrombosis: a metaanalysis. Clin Chem 2004;50:1136-47. 3. Goodacre S, Sampson FC, Sutton AJ, et al. Variation in the diagnostic performance of D-dimer for suspected deep vein thrombosis. QJM 2005;98:513-27. 4. D’Angelo A, D’Alessandro G, Tomassini L, et al. Evaluation of a new rapid quantitative D-dimer assay in patients with clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1996;75:412-6. D-dimeerbepaling tijdens antistollingsbehandeling Bij verdenking op DVT wordt nogal eens heparine toegediend voordat de diagnose duidelijk is. De D-dimeerconcentratie daalt na behandeling met heparine of laagmoleculairgewichtheparine (LMWH).7 Behandeling met heparine gedurende ten minste 24 uur leidt tot een daling van de D-dimeerconcentratie met gemiddeld 25%, waardoor de sensitiviteit van de D-dimeer daalt van 95,6% tot 89,4%.8 Het is onduidelijk of een enkele gift heparine direct de D-dimeerconcentratie beïnvloedt. In veel management­ onderzoeken is het gebruik van heparine < 24 uur overigens toegestaan. Het gebruik van orale vitamine-K-antagonisten (VKA) kan de D-dimeerconcentratie verlagen.9 Of de D-dimeerbepaling waarbij de afkapwaarde van de bepaling wordt aangehouden tijdens antistollingstherapie voldoende betrouwbaar is, is niet duidelijk. In veel onderzoeken zijn patiënten met chronische antistollingstherapie geëxcludeerd. 5. Kuruvilla J, Wells PS, Morrow B. Prospective assessment of the natural history of positive D-dimer results in persons with acute venous thromboembolism (DVT or PE). Thromb Haemost 2003;89:284-7. 6. Kelly J, Rudd A, Lewis RR, et al. Plasma D-dimers in the diagnosis of venous thromboembolism. Arch Int Med 2002;162:747-56. 7. Stricker H, Marchetti O, Haeberli A, et al. Hemostatic activation under anticoagulant treatment: a comparison of unfractionated heparin vs. nadroparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1999;82:1227-31. 8. Couturaud F, Kearon C, Bates SM, et al. Decrease in sensitivity of D-dimer for acute venous thromboembolism after starting anticoagulant therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:241-6. 9. Ombrandza-Moussa E, Samama MM, Horellou MH, et al. Potential use of D-dimer measurement in patients treated with oral anticoagulant for a venous thromboembolic episode. Int Angiol 2003;22:364-9. 10. Rathbun SW, Whitsett TL, Raskob GE. Negative D-dimer result to exclude recurrent deep venous thrombosis: a management trial. Ann Intern Med 2004;131:839-45. D-dimeerbepaling bij verdenking op recidief van diepveneuze trombose Gegevens over de betrouwbaarheid van de D-dimeerbepaling bij mensen met verdenking op een recidief van DVT zijn schaars. In een prospectief cohortonderzoek bij 300 patiënten met verdenking op recidief van DVT had 45% een normale D-dimeerconcentratie (LIA-test), waarvan tijdens drie maanden follow-up twee patiënten een symptomatische VTE kregen (incidentie 1,5%, 95%-BI: 0,18-5,3%).10 Van de patiënten met een normale D-dimeer gebruikte 56% chronisch antistollingstherapie. Conclusie Niveau 1 De sensitiviteit van D-dimeerbepaling bij verdenking op DVT is meestal > 90% en de specificiteit < 50%. De variatie tussen de verschillende bepalingen is groot. De (snelle) ELISA- en LIA-bepalingen hebben doorgaans een hogere sensitiviteit dan de volbloed-agglutinatie­ bepalingen. De D-dimeerbepaling dient uitsluitend in combinatie met de klinische beslisregel of andere diagnostiek ter uitsluiting van DVT te worden gebruikt. A1 Stein et al.1; Heim et al. 2; Goodacre et al.3 32 1.2.4 Combinatie van klinische beslisregels en D-dimeer Een diagnostische strategie met gebruikmaking van klinische beslisregels en een D-dimeertest is met name geschikt voor het uitsluiten van DVT. Bij de combinatie van een lage waarschijnlijkheid en een normale D-dimeer is het achterwege laten van verdere diagnostiek zonder antistollingsbehandeling bij patiënten met verdenking op DVT veilig (recidiefpercentage 0,7%, 95%-BI: 0,3-1,3%).1,2 Deze getallen zijn voornamelijk gebaseerd op een combinatie van een normale D-dimeer en een lage score volgens Wells (≤ 0). In één Nederlands onderzoek werd de combinatie van een lage en intermediaire score volgens Wells (< 3) getest met een normale D-dimeeruitslag (Tinaquant) (recidiefpercentage 0,6%, 95%-BI: 0,1-3,1%).3 In combinatie met een lage klinische voorafkans is het veilig om DVT uit te sluiten wanneer gebruikt wordt gemaakt van een kwalitatieve (SimpliRED) of kwantitatieve (MDA, Tinaquant) D-dimeerbepaling.1,4 De combinatie van een lage klinische voorafkans en een normale hoogsensitieve D-dimeer-assay heeft een negatief voorspellende waarde van 99% (95%-BI: 97-100%) en een negatieve likelihood ratio van 0,10 (95%-BI: 0,03-0,37). 4 Bij een matig tot hoogsensitieve D-dimeerbepaling is de negatief voorspellende waarde 99% (95%-BI: 98-99%) en de negatieve likelihood ratio 0,20 (95%-BI: 0,12-0,31). 4 33 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Bij een intermediaire voorafkans is het alleen veilig om DVT uit te sluiten in combinatie met een hoogsensitieve D-dimeerbepaling (negatief voorspellende waarde 99% (95%-BI: 96-100%), negatieve likelihood ratio 0,05 (95%-BI: 0,01-0,21)). 4 Bij een D-dimeerassay met een lagere sensitiviteit in combinatie met een intermediaire voorafkans is de negatief voorspellende waarde te laag (95% (95%-BI: 93-97%)) om de patiënt antistollingstherapie te onthouden. 4 Onafhankelijk van het type D-dimeerbepaling is het onverantwoord bij een hoge klinische voorafkans en een normale D-dimeeruitslag DVT uit te sluiten (negatief voorspellende waarde van D-dimeer 84% (95%-BI: 77-89%). 4 In één onderzoek werd een dichotome score volgens Wells (< 2 versus ≥ 2) gebruikt bij opeenvolgende poliklinische patiënten met verdenking op DVT en werd vervolgens gerandomiseerd tussen een strategie waarbij na een ‘niet-hoge’ score volgens Wells al dan niet een hoogsensitieve D-dimeer werd bepaald.5 Bij een normale D-dimeeruitslag werd geen verdere diagnostiek verricht. Bij een abnormale D-dimeer werd echografie verricht. De combinatie van een ‘niet-hoge’ score volgens Wells < 2 en een normale D-dimeer gaf een negatief voorspellende waarde van 99,1% (95%-BI: 96,7-99,9%). In de meeste onderzoeken werden de resultaten op poliklinische patiënten gebaseerd. De strategie van klinische beslisregel en normale D-dimeer lijkt echter ook veilig bij opgenomen patiënten. D iagnostiek Niveau 3 diepveneuze trombose Het is onjuist om een D-dimeerbepaling bij de diagnostiek van DVT te gebruiken zonder bepaling van de klinische voorafkans. Een algoritme dient te worden aangevangen met een klinische beslisregel. B Niveau 2 bi j Schutgens et al.3 Het is aannemelijk dat een niet-hoge klinische voorafkans (score < 2) volgens Wells in combinatie met een negatieve hoogsensitieve D-dimeer DVT veilig uitsluit bij patiënten met een klinische verdenking. A2 Wells et al.5 Literatuur 1. Cate-Hoek AJ ten, Prins MH. Management studies using a combination of D-dimer test result and clinical probability to rule out venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2005;3:2465-70. 2. Fancher TL, White RH, Kravitz RL. Combined use of rapid D-dimer testing and estimation of clinical probability in the diagnosis of deep vein thrombosis: systematic review. BMJ 2004;329:821. Het aantal patiënten bij wie de diagnose DVT kan worden uitgesloten, hangt af van de incidentie in de onderzochte populatie. Bij een incidentie van 10-16% kan bij 30-50% van de patiënten de diagnose DVT worden uitgesloten met een klinische beslisregel en D-dimeer, terwijl bij een incidentie van > 20%, zoals geldt voor de Nederlandse situatie, dit 20-25% bedraagt.1-3 Conclusies Niveau 1 De combinatie van een lage klinische voorafkans en een normale D-dimeeruitslag bij patiënten met verdenking op DVT sluit deze diagnose veilig uit, met een negatief voorspellende waarde van 99%. Ook bij een intermediaire voorafkans en een negatieve hoogsensitieve D-dimeeruitslag is het veilig om DVT uit te sluiten. Alle patiënten met een hoge voorafkans en een verdenking op DVT moeten additionele tests zoals echografie ondergaan, aangezien de negatief voorspellende waarde van een normale D-dimeer te laag is om DVT uit te sluiten. Met deze strategie kan bij 20-25% van de patiënten met verdenking op DVT deze diagnose worden uitgesloten. Ook al is de meeste ervaring opgedaan bij poliklinische patiënten, deze strategie is ook veilig bij opgenomen patiënten met verdenking op DVT. A1 Ten Cate-Hoek et al.1; Fancher et al. 2; Wells et al. 4 34 3. Schutgens RE, Ackermark P, Haas FJ, et al. Combination of a normal D-dimer concentration and a non-high pretest clinical probability score is a safe strategy to exclude deep venous thrombosis. Circulation 2003;107:593-7. 4. Wells PS, Owen C, Doucette S, et al. Does this patient have deep vein thrombosis? JAMA 2006;295:199-207. 5. Wells PS, Anderson DR, Rodger M. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2003;349:1227-35. 1.2.5 De rol van de huisarts bij de diagnostiek van diepveneuze trombose De meeste gegevens over diagnostiek van DVT zijn afkomstig van onderzoeken bij poliklinische ziekenhuispatiënten. Deze gegevens zijn niet altijd te vertalen naar de situatie van de patiënt die de huisarts bezoekt. Anders dan in de ziekenhuissituatie bezoeken niet-geselecteerde patiënten de huisarts met klachten die kunnen wijzen op DVT, maar die even goed kunnen passen bij andere aandoeningen.1 De huisarts moet op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek beslissen over een verwijzing voor echo-onderzoek ter objectivering van de aan- of afwezigheid van DVT. Na verwijzing blijkt dat bij 75-80% van de patiënten geen trombose is vast te stellen. Het risico op een (fatale) longembolie bij een gemiste diagnose en de kans op bloedingen bij behandelen spelen een rol bij het verwijzen van patiënten. De uitdaging voor de huisarts is het juiste evenwicht te vinden tussen het niet onnodig doorsturen van patiënten voor diagnostiek naar de tweede lijn en het niet missen van een in potentie fatale aandoening. 35 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en D iagnostiek Afzonderlijke gegevens van anamnese en lichamelijk onderzoek zijn niet sensitief en specifiek genoeg voor de diagnose DVT. De combinatie van deze klinische gegevens in een diagnostische beslisregel doet de diagnostische accuratesse sterk toenemen. Met een beslisregel kunnen patiënten worden gecategoriseerd in hoog of laag risico op DVT, maar niet in aan- of afwezigheid van de diagnose DVT. In ziekenhuizen wordt bij poliklinische patiënten en op de afdeling Spoedeisende Hulp (SEH) de beslisregel van Wells gebruikt in combinatie met een D-dimeertest. Deze strategie met 1% gemiste patiënten met DVT wordt als veilig beschouwd. In de huisartspraktijk bleek dat met de regel van Wells DVT niet veilig was uit te sluiten.2 In combinatie met een kwantitatieve D-dimeertest werd 3% van de patiënten met DVT gemist. Gebruik van een beslisregel die specifiek is ontwikkeld voor patiënten die de huisarts bezoeken, resulteert wel in een veilige strategie met minder dan 1% gemiste DVT-patiënten. 4,5 Deze beslisregel is ontwikkeld in combinatie met sensitieve, kwantitatieve D-dimeertests: Vidas (bioMérieux, Lyon, Frankrijk) en Tinaquant (Roche, Manheim, Duitsland).6 De ervaring met de huisartsen regel is echter beperkt, zeker in vergelijking met de regel van Wells. 1. Knottnerus JA, Leffers P. The influence of referral patterns on the characteristics of diagnos-tic tests. J Clin Epidemiol 1992;45:1143-54. 2. Oudega R, Hoes AW, Moons KG. Wells rule does not adequately rule out deep vein throm-bosis in primary care. Ann Intern Med 2005;143:100-7. 3. Stevens SM, Ageno W. The Wells rule is more useful than individual clinic features for pre-dicting risk for deep venous thrombosis. ACP Journal Club 2006;144: 46-7. 4. Oudega R, Moons KGM, Hoes AW. Ruling out deep venous thrombosis in primary care: a simple diagnostic algorithm including D-dimer testing. Thromb Haemost 2005;94:200-5. 5. Toll DB OR, Hoes AW, Bulten RJ, Moons KGM. Validation of a diagnostic rule for deep vein thrombosis in primary care. J Fam Pract 2006;55:613-8. 6. Oudega R, Toll BD, Bulten RJ, Hoes AW, Moons KGM. Different cut-off values for two D-dimer assays to exclude deep venous thrombosis in primary care. Thromb Haemost 2006;95(4):744-6. 7. Wells PS, Owen C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does this patient have deep vein thrombosis? JAMA 2006;295:199-207. 1.3 Diagnose van diepveneuze trombose door de huisarts Indien de huisarts de mogelijkheid heeft om in het laboratorium of in de eigen praktijk een D-dimeertest uit te voeren, kan bij een lage score van de beslisregel DVT worden uitgesloten zonder verwijzing voor echografie. De D-dimeerbepaling heeft een belangrijk gewicht in de beslisregel. De gebruikte D-dimeerbepalingen moeten daarom klinisch gevalideerd zijn voor gebruik in de huisartspraktijk; de bepaling moet worden uitgevoerd door adequaat opgeleid personeel. Huisartsen die geen D-dimeerbepaling kunnen laten verrichten of die zich niet voldoende ervaren voelen om de afweging voor de diagnose DVT te maken, dienen alle patiënten bij wie de verdenking op DVT is gerezen, te verwijzen naar de SEH. De huisarts dient zich bewust te zijn van de mogelijkheid van fout-negatieve of foutpositieve diagnostische resultaten. Bij patiënten die niet zijn verwezen op grond van toepassing van de beslisregel, is bij persisterende klachten en verdenking op DVT alsnog objectivering door echo-onderzoek aangewezen. Een afwijkende echo-uitslag wordt opgevat als bewijzend voor DVT, maar kan fout-positief zijn, bijvoorbeeld na een eerder doorgemaakte DVT.7 Fysische diagnostiek van diepveneuze trombose Het vermoeden van een diepveneuze trombose in een been ontstaat meestal als een patiënt zich meldt met een eenzijdig dik been zonder duidelijke andere verklaring. Zwelling is het meest specifieke teken van trombose; pijn en roodheid zijn aanwezig bij meer dan de helft van de patiënten.1 Dat vermoeden wordt versterkt indien de anamnese het bestaan van risicofactoren aan het licht brengt.2 Sinds de mogelijkheid bestaat voor aanvullende objectieve diagnsotiek, is duidelijk geworden dat met fysische diagnostiek de diagnose te stellen noch te verwerpen is. Aangezien objectieve diagnostiek relatief eenvoudig is geworden, wordt de drempel daarvoor in het algemeen vrij laag gelegd. Bij ongeveer 20% van de patiënten die door de huisarts worden verwezen met de verdenking op DVT, blijkt bij echografie inderdaad DVT aanwezig te zijn. Omdat noch fysische diagnostiek noch de anamnese noch de voorgeschiedenis alleen of in combinatie correct de aanwezigheid of afwezigheid van DVT kan voorspellen, zijn klinische beslisregels opgesteld.2-4 De indicatie voor objectieve diagnostiek wordt gesteld met behulp van deze klinische beslisregels.5 Conclusie Conclusie Het is aannemelijk dat de huisarts door toepassing van een specifieke huisartsbeslisregel veilig DVT kan uitsluiten bij patiënten met een laag risico en een negatieve D-dimeertest. B 36 diepveneuze trombose Literatuur Beslisregel Niveau 2 bi j Niveau 3 Fysische diagnostiek is onvoldoende om de diagnose DVT te stellen of te verwerpen. Fysische diagnostiek wordt slechts gebruikt voor zover opgenomen in klinische beslisregels. C Wells et al. 2; Tiganas et al.3; Wells et al. 4 Oudega et al. 4; Toll et al.5 37 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Literatuur 1. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jovanovic B, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991;151:933-8. 2. Wells P, Hirsh J, Anderson D, Lensing A, Foster G, Kearon C, et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein D iagnostiek bi j diepveneuze trombose Duplexechografie Bij duplexechografie wordt de verkregen standaard B-mode grijswaardenechografie gecombineerd met dopplerechografie. De dopplerinformatie wordt in kleur weergegeven over de anatomische informatie, waarbij de kleur correspondeert met de snelheid en de stroomrichting van de transducer af of juist ernaartoe. thrombosis. Lancet 1995;345:1326-30. 3. Tiganas D, Durant R, Raschilas F, Blain H, Tigoulet F, Mitermite N, et al. Diagnostic value of the clinical probability score of deep venous thrombosis in the elderly. Rev Med Interne 2005;26:931-7. 4. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, Guy F, Mitchell M, Gray L, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997;350:1795-8. 5. Kraaijenhagen RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EAM, Koopman MMW, et al. Simplification of the Sinds de vorige richtlijn zijn nieuwe onderzoeken verricht waarin compressieechografie wordt vergeleken met flebografie. In drie recente reviews is een uitgebreide analyse verricht van de vele prospectieve onderzoeken waarbij echografie blind werd vergeleken met flebografie bij symptomatische en asymptomatische patiënten,1 asymptomatische patiënten2 en symptomatische patiënten.3 diagnostic management of suspected deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2002;162:907-11. Compressie-echografie en proximale diepveneuze trombose 1.4 Echografie Echografie bij femoropopliteale trombose Nog altijd is echografie een simpele niet-invasieve diagnostische methode om veneuze trombose in het been te diagnosticeren of uit te sluiten. De waarde van echografie is echter sterk afhankelijk van de onderzochte patiëntenpopulatie (symptomatisch versus asymptomatisch), van de gebruikte techniek (compressie-echografie, kleurendopplerecho­ grafie of duplex) en van de locatie van de trombus (proximaal versus distaal). De review van Kearon et al. bij zowel asymptomatische als symptomatische patiënten dateert uit 1998. Hierin wordt geconcludeerd dat echografie een sensitiviteit van 95% heeft voor proximale DVT bij een specificiteit van 96%. In de uitgebreide review van Goodacre uit 2005 worden vergelijkbare resultaten gemeld: zie verder. Conclusie Niveau 1 Techniek Compressie-echografie Het eenvoudigste en betrouwbaarste diagnostische criterium is het wel of niet comprimeerbaar zijn van de femoropopliteale vene met de onderzoekstransducer. Vaak wordt in de klinische praktijk een snelle tweepuntsbeoordeling door middel van grayscale (grijswaarden)-echografie gecombineerd met duplexechografie op indicatie. Het is bekend van de echografie dat de resultaten van het onderzoek sterk afhankelijk zijn van de beoordelaar, en dat de hoogste sensitiviteit wordt verkregen bij de juiste instelling van de technische parameters. Voor de indirecte beoordeling van doorgankelijkheid van het bekkentraject wordt gebruikgemaakt van de valsalvamanoeuvre en de bijbehorende veranderingen in de veneuze flow. Bij een goede doorgankelijkheid tussen v. cava en iliacale venen neemt de flow af bij intrathoracale drukverhoging, met compensatoire flow na beëindiging van de valsalvamanoeuvre. Dopplerechografie Bij Dopplerechografie wordt de verkregen informatie over stroomrichting en -snelheid van het bloed op basis van de dopplerverschuiving op het scherm weergegeven aan de hand van een tijdsas. Het signaal wordt tevens hoorbaar gemaakt. 38 Het is aangetoond dat de sensitiviteit van seriële compressie-echografie bij symptomatische proximale trombose ongeveer 95% is bij een specificiteit 96%. Vooral voor de detectie van proximale diepveneuze trombose is compressie-echografie geschikt. A1 Kearon et al.1; Kassai et al. 2; Goodacre et al.3 Echografische technieken bij symptomatische patiënten In een recente uitgebreide review van 99 artikelen over in totaal 10.323 patiënten is opnieuw gekeken naar de waarde van echografie in vergelijking met venografie onder verschillende omstandigheden. Beschreven zijn de sensitiviteit en specificiteit bij verschillende echografische onderzoekstechnieken proximaal en distaal in de onderste extremiteit (tabel 6). Tabel 6 Sensitiviteit en specificiteit bij verschillende echografische onderzoekstechnieken Overall-sensitiviteit Overall Sensitiviteit proximale DVT Sensitiviteit distale DVT Specificiteit 94,2% 63,5% 93,8% Compressie-echografie 90,3% 93,8% 56,8% 92,7% Kleurenechodoppleronderzoek 81,7% 93,8% 43,5% 92,7% Duplexechografie 92,1% 96,5% 71,2% 94,0% 39 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Conclusie De hoogste specificiteit wordt gevonden bij compressie-echografie. Dit is daarom de meest toepasbare techniek voor alle patiënten. Optimale sensitiviteit wordt gevonden bij de combinatie van compressie- en kleuren­dopplerechografie, hetgeen van belang is bij patiënten met een hoge klinische verdenking. A1 Goodacre et al.3 Echografie bij asymptomatische patiënten Bij patiënten met een hoog risico op DVT, bijvoorbeeld na chirurgie, kan echografie een rol spelen in het uitsluiten van DVT voor ontslag. Om verschillende redenen is in deze groep de accuratesse van echografie lager dan bij symptomatische patiënten. Bij asymptomatische patiënten bevinden de trombi zich bij meer dan 60% van de patiënten geïsoleerd in de kuitvenen, is de omvang van de trombus vaak kleiner, is er nog geen organisatie opgetreden en is non-compressibiliteit moeilijker te vinden. Daarnaast is de mobiliteit van de patiënt soms door de aard van de ingreep beperkt en het echografisch onderzoek derhalve lastig. De gevonden sensitiviteit in deze groep bedraagt ongeveer 62% bij een specificiteit van ongeveer 75%. Conclusie Niveau 3 De waarde van echografie bij asymptomatische patiënten met een verhoogd risico op DVT is beperkt. Het routinematig screenen van patiënten op DVT is in deze groep niet zinvol. B/C Robinson et al. 4; Flinn et al.5 Echografie bij kuitvenetrombose Het belang van een geïsoleerde kuitvenetrombose is onderwerp van discussie. De vorming van een trombus begint vaak onder een klep in de vene onder het niveau van de knie. In 50% van alle gevallen is er een spontane resolutie van de trombus en in ongeveer 17% vindt er een uitbreiding naar proximaal plaats. De accuratesse van echografie voor de diagnose van kuitvenetrombose is onzeker omdat de onderzoeken beperkte patiëntenaantallen betreffen en brede betrouwbaarheidsintervallen hebben. De sensitiviteit lijkt aanzienlijk lager te liggen dan voor proximale DVT, met een sensitiviteit van ongeveer 73% bij combinatie van compressie-echografie en kleurenechodoppleronderzoek. De afzonderlijke echografische technieken geven een nog lagere sensitiviteit (zie tabel 6). 40 D iagnostiek bi j diepveneuze trombose De waarde van flebografie als goudstandaard is hierbij ook beperkt; een recent onderzoek van 100 opeenvolgende patiënten laat zien dat bij niet-vullende veneuze segmenten bij flebografie bij 38% van de patiënten een andere oorzaak dan DVT wordt gevonden (oedeem, bloedingen, ligament- en spierrupturen, Bakerse cysten of oppervlakkige tromboflebitis) en bij 31% van de patiënten geen afwijkingen die de bevindingen bij flebografie konden verklaren.6 Bij patiënten met een normale eerste echografie heeft 2% kleine onopgemerkte trombi proximaal en 5% een geïsoleerde kuitvenetrombose. Geïsoleerd voorkomende kuitvenetrombose is naast relatief zeldzaam (ongeveer 15% van alle symptomatische trombi), zelden een oorzaak voor longembolie. Zonder behandeling zal waarschijnlijk 3% tot 25% van de symptomatische kuitvenetrombose uitbreiden naar proximaal. Uitbreiding vindt plaats binnen twee weken na klinische presentatie.1,7 Conclusie Het is aannemelijk dat echografie inferieur is voor het aantonen van kuitvenetrombose indien vergeleken met flebografie. Niveau 2 A1 Goodacre et al.3 A2 Bjorgell et al.6 Interobserveerdersvariatie bij de diagnostiek van diepveneuze trombose in het been Er is weinig onderzoek gedaan naar de interobserveerdersvariatie bij de diagnostiek van DVT met behulp van echografie of echodoppleronderzoek. Sinds de voorgaande richtlijn (interobserveerdersvariaties kappa 1 en 0,88) zijn twee extra onderzoeken gevonden die specifiek de interobserveerdersvariaties beschrijven.10,11 In het eerste onderzoek wordt een overeenstemming gevonden van 0,88 voor intraobserveerders- en 0,56 voor interobserveerdersvariatie. Het tweede onderzoek betrof een specifieke beoordeling van de interobseerdersovereenstemming van complete compressie-echografie van het been. De kappawaarde voor de complete onderste extremiteit was 0,94 (95%-BI: 0,87-1), voor de proximale venen 1 en voor kuitvenen 0,9 (95%-BI: 0,79-1). Verder distaal werden lagere waarden gevonden van 0,77 tot 0,84. Conclusie Niveau 1 Bij echografie wordt een hoge mate van overeenstemming gevonden tussen onderzoekers in de diagnostiek van DVT, vooral in het proximale deel van de onderste extremiteit. A2 Lensing et al.8; Barrelier et al.9; Bresolette et al.11; Schwarz et al.10 41 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en D iagnostiek bi j diepveneuze trombose Onthouden van behandeling bij negatieve echografie: combinatie echografie en klinische beslisregel of D-dimeer Diagnostiek van veneuze trombose in de arm met behulp van echografie of kleurenechodoppleronderzoek In combinatie met een lage klinische voorafkans is een normaal echografisch onderzoek voldoende om DVT uit te sluiten. Zelfs bij een abnormale D-Dimeertest is de kans op DVT < 1% wanneer de echografie normaal is, zo lang de klinische score laag is.19,20 Ook bij de combinatie van een normale echografie en een normale D-dimeeruitslag is een herhalingsechografie niet nodig, onafhankelijk van de klinische voorafkans. De frequentie van DVT na een normale echografie en D-dimeeruitslag is eveneens < 1%.20-22 Het gebruik van echografie of kleurenechodoppleronderzoek voor de beoordeling van trombose van de bovenste extremiteit kan door de anatomische beperkingen lastig zijn en vaak is er een indicatie voor flebografie. Er is veel minder onderzoek gedaan naar diagnostiek van trombose van de bovenste extremiteit en er zijn slechts gegevens beschikbaar van twee goede onderzoeken. De eerste serie betreft 58 patiënten, waarbij bij 34 patiënten alleen werd gekeken met compressie-echografie. In het tweede meer recente onderzoek werd gekeken met een combinatie van beide technieken bij 126 patiënten (tabel 7). Overigens was in deze serie flebografie niet mogelijk bij een vrij groot percentage van alle patiënten (18%), en was er een hoge correlatie met intraveneuze katheters en maligniteit. Nietcomprimeerbaarheid van de vene kwam goed overeen met de aanwezigheid van trombus; slechts 50% van de flowafwijkingen hing samen met de aanwezigheid van trombus. Conclusie Niveau 1 Het is veilig behandeling met anticoagulantia te onthouden aan patiënten met verdenking op DVT bij een eenmalig verrichte normale echografie in combinatie met ofwel een lage klinische voorafkans ofwel een normale D-dimeerconcentratie. Tabel 7 Sensitiviteit en specificiteit van echografie bij trombose van de arm 20 A1 Wells et al. A2 Wells et al.19; Bernardi et al. 21; Kraaijenhagen et al. 22 Recidief van diepveneuze trombose De diagnose recidief van DVT is vaak lastig te stellen doordat restafwijkingen van het diepveneuze systeem vaak voorkomen na een eerste episode van DVT. Zo is de echografie bijvoorbeeld bij 50% van de patiënten nog steeds afwijkend een jaar na de eerste presentatie. Het niet-comprimeerbaar zijn van een veneus segment is bij deze patiënten niet bewijzend voor een nieuwe trombose. Pas bij aanwijzingen voor recente nieuwe trombusvorming kan worden gesproken van recidief van DVT. Een vergelijking met eerdere echografie is daarom noodzakelijk. Wanneer er sprake is van een nieuw nietcomprimeerbaar veneus segment of van een toename van de trombus met meer dan 4 mm, is vrijwel zeker sprake van een recidief van trombose.1,23 Mede daarom wordt uitgangsechografie na de behandeling van DVT aanbevolen. Conclusie Niveau 2 Bij verdenking op recidief van trombose kan compressie-echografie deze diagnose bevestigen wanneer er sprake is van een nieuw nietcomprimeerbaar veneus segment of van een toename van de trombus met meer dan 4 mm. Hiervoor is een vergelijking met eerder echografisch onderzoek essentieel. Bij twijfel dient flebografie te worden verricht. Sensitiviteit Specificiteit Prandoni et al. Compressie-echografie 96% (26/27) 94% (29/31) Prandoni et al. Kleurenechodoppler-onderzoek 100% (19/19) 93% (14/15) Baarslag et al. Kleurenechodoppler-onderzoek 82% 82% Interobserveerdersvariatie voor de compressie-echografie (51 patiënten): kappa = 0,88. Conclusie Niveau Compressie-echografie heeft bij verdenking op trombose van de bovenste extremiteit een beperkte waarde. Flebografie blijft de goudstandaard. Duplexechografie is het onderzoek van eerste keus, terwijl bij patiënten met geïsoleerde flowafwijkingen altijd flebografie dient te worden uitgevoerd. B Prandoni et al.17; Baarslag et al.18 Literatuur 1. Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of venous ultrasonography in the diagnosis of suspected deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129:1044-9. 2. Kassai B, Boissel JP, Cucherat M, Sonie S, Shah NR, Leizorovicz A. A systematic review of the accuracy of ultrasound in the diagnosis of deep venous thrombosis in asymptomatic patients. Thromb Haemost 2004;91:655-66. 3. Goodacre S, Sampson F, Thomas S, Beek E van, Sutton A. Systematic review and meta-analysis of the diagnostic accuracy of ultrasonography for deep vein thrombosis. BMC Med Imaging 2005;5:6. 1 A2 Kearon et al. B Prandoni et al. 23 4. Robinson KS, Anderson DR, Gross M, Petrie D, Leighton R, Stanish W, et al. Ultrasonographic screening before hospital discharge for deep venous thrombosis after arthroplasty: the post arthroplasty screening study. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1997;127:439-445. 42 43 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 5. Flinn WR, Sandager GP, Cerullo LJ, Havey RJ, Yao JS. Duplex venous scanning for the prospective surveillance of perioperative venous thrombosis. Arch Surg 1989;124:901-5. 6. Bjorgell O, Nilsson PE, Jarenros H. Isolated nonfilling of contrast in deep leg vein segments seen on phlebography, and a comparison with color doppler ultrasound, to assess the incidence of deep leg vein thrombosis. Angiology 2000;51(6):451-61. 7. Macdonald PS, Kahn SR, Miller N, Obrand D. Short-term natural history of isolated gastrocnemius and soleal vein thrombosis. J Vasc Surg 2003;37(3):523-7. 8. Lensing AWA, Prandoni P, Brandjes D, Huisman PM, Vigo M, Tomasella G, et al. Detection of deep vein thrombosis by real-time B-mode ultrasonography. N Engl J Med 1989;320:342. 9. Barrelier MT, Somon T, Speckel D, Fourier L, Denizet D. Duplex ultrasonography in the diagnosis of deep vein thrombosis. Agreement between two operators. Journal des Maladies Vasculaires 1992;17:196-201. 10. Schwarz T, Schmidt B, Schmidt B, Schellong SM. Interobserver agreement of complete compression ultrasound for clinically suspected deep vein thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 2002;8(1):45-9. 11. Bressollette L, Nonent M, Oger E, Garcia JF, Larroche P, Guias B, et al. Diagnostic accuracy of compression ultrasonography for the detection of asymptomatic deep venous thrombosis in medical patients – the TADEUS project. Thromb Haemost 2001;86(2):529-33. 12. Subramaniam RM, Heath R, Chou T, Cox K, Davis G, Swarbrick M. Deep venous thrombosis: withholding anticoagulation therapy after negative complete lower limb US findings. Radiology 2005;237(1):348-52. 13. Noren A, Ottosson E, Rosfors S. Is it safe to withhold anticoagulation based on a single negative color duplex examination in patients with suspected deep venous thrombosis? A prospective 3-month follow-up study. Angiology 2002:53(5):521-7. D iagnostiek bi j diepveneuze trombose Vergelijking van beperkte echografie en uitgebreide echografie bij patiënten verdacht voor diepveneuze trombose Beperkte compressie-echografie (compression ultrasonography = CUS) bij de verdenking op DVT (ook wel tweepuntscompressie-echografie, in lies en knieholte) is in vergelijking met flebografie sensitief en specifiek.1 In eerdere onderzoeken is echter al aangegeven dat dit onvoldoende is voor een volledige uitsluiting van de diagnose DVT, aangezien geïsoleerde kuitvenetrombose zich in ongeveer een zesde van alle gevallen kan uitbreiden naar proximaal.3 Compressie-echografie is echter wel veel beperkter in het aantonen of 1 uitsluiten van geïsoleerde kuitvenetrombose. In veel onderzoeken wordt daarom gebruikgemaakt van herhaalde compressie-echografie (serial CUS) ter uitsluiting van DVT. Het risico op VTE gedurende follow-up is laag (0,7% (95%-BI: 0,3-1,2%) bij patiënten met een normale eerste echografie en een controle een week later.3 Hoewel een veilige strategie, is de opbrengst van de tweede echografie niettemin beperkt: slechts bij ongeveer 2% wordt na een eerst negatieve uitslag bij herhaling alsnog een DVT gevonden.3 In verschillende prospectieve onderzoeken zijn combinaties bestudeerd van proximale compressie-echografie en aanvullende diagnostiek in een poging de efficiency te verbeteren, zoals klinische kansschatting,5 D-dimeertests,5 een combinatie van beide tests,6 en ook flebografie bij geselecteerde patiënten.8 De resulterende gecombineerde strategieën bleken veilig, maar de accuratesse en kosteneffectiviteit bleken afhankelijk van het aantal benodigde aanvullende onderzoeken om DVT uit te sluiten.8 14. Stevens SM, Elliott CG, Chan KJ, Egger MJ, Ahmed KM. With holding anticoagulation after a negative result on duplex ultrasonography for suspected symptomatic deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2004;140(12):985-91. 15. Schellong SM, Schwarz T, Halbritter K, Beyer J, Siegert G, Oettler W, et al. Complete compression ultrasonography of the leg veins as a single test for the diagnosis of deep vein thrombosis. Thromb Haemost 2003;89(2):228-34. 16. Elias A, Mallard L, Elias M, Alquier C, Guidolin F, Gauthier B, et al. A single complete ultrasound investigation of the venous network for the diagnostic management of patients with a clinically suspected first episode of deep venous thrombosis of the lower limbs. Thromb Haemost 2003;89(2):221-7. 17. Prandoni P, Polistena P, Bernardi E, et al. Upper-extremity deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1997;157:57. 18. Baarslag HJ, Beek EJ van, Koopman MM, Reekers JA. Prospective study of color duplex ultrasonography compared with contrast venography in patients suspected of having deep venous thrombosis of the upper extremities. Ann Intern Med 2002;136(12):865-72. 19. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;345:1326-30. 20. Wells PS, Owen C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does this patient have deep vein thrombosis? JAMA 2006;295:199-207. 21. Bernardi E, Prandoni P, Lensing AW, Agnelli G, Guazzaloca G, Scannapieco G, et al. D-dimer testing as an adjunct to ultrasonography in patients with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. The Uit recente onderzoeken is gebleken dat een enkele complete echografie van de onderste extremiteit (van lies tot enkel, dus inclusief de kuitvenen) voldoende is om veilig een DVT te kunnen uitsluiten. Gedurende drie maanden follow-up werden recidiefpercentages voor VTE gevonden variërend van 0,3% tot 0,8% bij ≤ 1% geen uitsluitsel gevende tests.9-12 In een recente uitgebreide review werd de uitbreiding van distale DVT naar proximale DVT beoordeeld evenals de veiligheid van beperkte proximale echografie ten opzichte van echografie van de gehele onderste extremiteit.13 Onderzoeken met beperkte echografie lieten een goed veiligheidsprofiel zien met een gecombineerd recidief van VTE na drie maanden follow-up bij 0,6% (95%-BI: 0,4-0,9%) van de patiënten zonder antistolling. Onderzoeken met zowel proximale als distale beoordeling lieten een vergelijkbaar percentage zien van 0,4% (95%-BI: 0,1-0,6%), maar distale DVT werd gevonden bij maximaal 50% van alle gevonden gevallen van DVT. De resultaten van deze onderzoeken zijn overigens vergelijkbaar met de resultaten van eerdere onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van seriële proximale echografie (alleen boven kuitvenen)3,5 of eenmalig proximale echografie in combinatie met D-dimeer en klinische kansschatting.15 Multicentre Italian D-dimer Ultrasound Study Investigators Group. BMJ 1998;317:1037-40. 22. Kraaijenhagen RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EA, Koopman MM, et al. Simplification of the diagnostic management of suspected deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2002;162:907-11. 23. Prandoni P, Cogo A, Bernardi E, et al. A simple ultrasound approach for detection of recurrent proximal-vein thrombosis. Circulation 1993;88:1730-5. 44 In de klinische praktijk is een enkele uitgebreide echografie zonder verdere diagnostiek aantrekkelijk voor niet-klinische patiënten. Hoewel deze strategie het voordeel heeft dat er geen herhaalde echografie hoeft te worden verricht, is het wel noodzaak echografie te verrichten bij iedere patiënt, wat niet echt kosteneffectief is. In vergelijking met flebo- 45 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en grafie kunnen tot tweemaal zo veel geïsoleerde kuitvenetrombose worden gevonden (12% versus 31% tot 45%, respectievelijk), potentieel leidend tot overbehandeling van een aanzienlijk aantal patiënten.11,12,15,17 De uitkomsten van eerdere onderzoeken suggereren dat de meeste gevallen van distale DVT geen behandeling vereisen. D iagnostiek bi j diepveneuze trombose 9. Righini M, Bounameaux H, Gal G le. Single complete compression ultrasonography for suspected deep venous thrombosis: ideal in routine clinical practice? Ann Intern Med 2004;141:888-9. 10. Stevens SM, Elliott CG, Chan KJ, Egger MJ, Ahmed KM. Withholding anticoagulation after a negative result on duplex ultrasonography for suspected symptomatic deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2004;140:985-91. 11. Elias A, Mallard L, Elias M, Alquier C, Guidolin F, Gauthier B, et al. A single complete ultrasound investigation of Aanvullende bepaling van de D-dimeer kan DVT uitsluiten zonder verdere diagnostiek bij een aanzienlijk aantal patiënten (30%), een strategie die zeer kosteneffectief is.17 the venous network for the diagnostic management of patients with a clinically suspected first episode of deep venous thrombosis of the lower limbs. Thromb Haemost 2003;89:221-7. 12. Schellong SM, Schwarz T, Halbritter K, Beyer J, Siegert G, Oettler W, et al. Complete compression ultrasonog- Verder onderzoek is nodig om de exacte noodzaak tot behandeling van distale DVT vast te stellen. Verder kan de uitgebreide echografische analyse van de onderste extremiteit ook nuttig zijn in de dagelijkse praktijk voor het vinden van andere aandoeningen, zoals hematoom, spierruptuur en Bakerse cysten. Het voordeel van de uitgebreide echografie bij DVT in de klinische praktijk staat op zijn minst ter discussie en is nog steeds onderwerp van verder onderzoek.18 Review of literature data. Thromb Haemost 2006;95(1):56-64. 14. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, Moerloose P de, Lepage R, Slosman D, et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999;353:190-5. 15. Cogo A, Lensing AW, Prandoni P, Hirsh J. Distribution of thrombosis in patients with symptomatic deep vein thrombosis. Implications for simplifying the diagnostic process with compression ultrasound. Arch Intern Med Conclusie Niveau 2 raphy of the leg veins as a single test for the diagnosis of deep vein thrombosis. Thromb Haemost 2003;89:228-34. 13. Righini M, Paris S, Gal G le, Laroche JP, Perrier A, Bounameaux H. Relevance of distal deep vein thrombosis. 1993;153:2777-80. Eenmalige complete echografie van de onderste extremiteit (van lies tot enkel, dus inclusief de kuitvenen) is voldoende om veilig een DVT te kunnen uitsluiten. Echter, vanwege toename van detectie van geïsoleerde kuitvenetrombose kan deze techniek tot overbehandeling leiden. 16. El Kheir D, Büller H. One-time comprehensive ultrasonography to diagnose deep venous thrombosis: is that the solution? [Editorial]. Ann Intern Med 2004;140:1052-3. 17. Perone N, Bounameaux H, Perrier A. Comparison of four strategies for diagnosing deep vein thrombosis: a costeffectiveness analysis. Am J Med 2001;110:33-40. 18. Extended versus rapid analysis of the leg vein system: a multicenter ultrasound study (the ERASMUS study) – an A2 Righini et al.13 B/C Stevens et al.10; Elias et al.11; Schellong et al.12 Literatuur 1. Kearon C, Julian JA, Newman TE, Ginsberg JS. Noninvasive diagnosis of deep venous thrombosis. McMaster Diagnostic Imaging Practice Guidelines Initiative. Ann Intern Med 1998;128:663-77. 2. Philbrick JT, Becker DM. Calf deep venous thrombosis. A wolf in sheep’s clothing? Arch Intern Med 1988;148:2131-8. 3. Cogo A, Lensing AW, Koopman MM, Piovella F, Siragusa S, Wells PS, et al. Compression ultrasonography for diagnostic management of patients with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. interim analysis. Pathophysiol Haemost Thromb 2004;33:314-8. 1.5 Flebografie Ten opzichte van de richtlijn van 1998 blijft flebografie onveranderd de goudstandaard bij de diagnostiek van diepveneuze trombose. In de technische uitvoering zijn sinds de vorige richtlijn geen wijzigingen opgetreden.1-9 Het is echter wel een feit dat de ervaring met deze onderzoeksmethode sterk afneemt, omdat deze in de klinische praktijk nagenoeg niet meer wordt aangevraagd en verricht. Dit onderzoek wordt in de klinische praktijk nagenoeg volledig vervangen door de compressie-echografie.10 BMJ 1998;316:17-20. 4. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, Lensing AW, Foster G, Kearon C, et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;345:1326-30. 5. Kraaijenhagen RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EA, Koopman MM, et al. Simplification of the diagnostic management of suspected deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2002;162:907-11. 6. Bates SM, Kearon C, Crowther M, Linkins L, O’Donnell M, Douketis J, et al. A diagnostic strategy involving a quantitative latex D-dimer assay reliably excludes deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2003;138:787-94. 7. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, Moerloose P de, Lepage R, Slosman D, et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999;353:190-5. 8. Kraaijenhagen RA, Lensing AW, Lijmer JG, Prandoni P, Prins MH, Ginsberg JS, et al. Diagnostic strategies for the management of patients with clinically suspected deep-vein thrombosis. Curr Opin Pulm Med 1997;3:268-74. 46 Trombose van de onderste extremiteiten Sinds 1998 zijn twee onderzoeken beschikbaar gekomen waarin de flebografie alsnog gevalideerd is. In een onderzoek worden prospectief de uitkomsten beschreven van 100 patiënten klinisch verdacht voor DVT met vullingsdefecten bij flebografie, gecontroleerd door middel van compressie-echografie.11 Slechts bij 31% bevestigde de echografie de aanwezigheid van trombus, bij 38% werd andere pathologie gezien verantwoordelijk voor het vullingsdefect (oedeem, bloeding, ligamenten en spierrupturen, Bakerse cysten of een oppervlakkige thromboflebitis). Bij 31% werden geen verklarende afwijkingen gevonden. 47 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Het tweede onderzoek laat bij 136 prospectieve patiënten in 32,4% van de gevallen geen uitsluitsel gevende resultaten zien.12 De validatie van echografie met flebografie geeft een sensitiviteit van 92,8% en een specificiteit van 98%. De gevonden accuratesse was 96,8%. De auteurs waarschuwen echter voor het optreden van embolieën ten gevolge van het onderzoek, hetgeen in dit onderzoek gebeurde bij één patiënt (0,7%), met fatale afloop. Op basis van de accuratesse van echografie en het risico op longembolieën bij flebografie wordt echografie geadviseerd. In oudere literatuur is de uitslag van het onderzoek onzeker of zijn de onderzoeken niet geheel te beoordelen bij 4-31% van de onderzochte patiënten. Bij het beoordelen van het onderzoek werd voor intraobserveerdersovereenstemming een kappa tussen 0,84 en 0,91 gevonden, terwijl deze waarden voor de interobserveerdersovereenstemming 0,51-0,92 zijn.3,6 Deze waarden zijn in de recente literatuur ongewijzigd. Een recente ontwikkeling is de indirecte flebografie door middel van CT in aansluiting op het onderzoek naar longembolieën. Conclusie Niveau 1 De accuratesse van compressie-echografie en het risico van flebografie pleiten voor het uitvoeren van echografie bij verdenking op DVT van de bovenste extremiteit. Er resteren twee indicaties voor flebografie. Ten eerste is flebografie geïndiceerd bij een sterke klinische verdenking op diepveneuze trombose tezamen met negatieve bevindingen bij compressie-echografie. Ten tweede is het geïndiceerd bij verdenking op een recidief van diepveneuze trombose. Gezien de afnemende ervaring met flebografisch onderzoek dient de uitvoering bij voorkeur plaats te vinden in ervaren centra. D iagnostiek bi j diepveneuze trombose 82%. Bij 36% van de patiënten bleek de aanwezigheid van trombose samen te hangen met katheters of maligniteit.15 Het voorkomen van diepveneuze van de bovenste extremiteit is niet ongebruikelijk, vooral niet bij patiënten met centraalveneuze katheters. In de praktijk worden er geen klinisch relevante longembolieën gezien bij deze patiënten.16 Conclusie Niveau 1 Diagnostiek van trombose van de bovenste extremiteiten is pas dan een indicatie voor flebografie als sterke klinische verdenking samengaat met een negatieve uitslag van compressie-echografie. Gezien de afnemende ervaring met flebografisch onderzoek dient de uitvoering bij voorkeur plaats te vinden in centra die ervaring hebben met de procedure. A2 Prandoni et al.13; Elliot et al.14 Literatuur 1. Rabinov K, Paulin S. Roentgen diagnosis of venous thrombosis in the leg. Arch Surg 1972;104:134-44. 2. Kälebo P, Antmyr BA, Eriksson BI, Zachrisson BE. Optimization of ascending phlebography of the leg for screening of deep vein thrombosis in thromboprophylactic trials. Acta Radiologica 1997;38:302-26. 3. Lensing AWA, Büller HR, Prandoni P, Batchelor D, Molenaar AHM, Cogo A, et al. Contrast venography, the gold standard for the diagnosis of deep vein thrombosis: improvement in observer agreement. Thromb Haemostas 1992;67:8-12. 4. Katayama H. Adverse reactions to ionic and non-ionic contrast media. Radiology 1990;175:621. 5. Lensing AWA, Prandoni P, Büller HR, Casara D, Cogo A, Cate JW ten. Lower extremity venography with iohexol: results and complications. Radiology 1990;177:503-5. 4 7 8 6 A2Katayama et al. ; Hull et al. ; Hull et al. ; Bjorgell et al. ;Theodorou et al.12 B/C McLachlan et al.6 6. McLachlan MSF, Thomson JG, Taylor DW, Kelly ME, Sachett Dl. Observer varation in the interpretation of lower limb venograms. AJR 1979;132:227-9. 7. Hull R, Hirsh J, Sackett D, Taylor W, Carter C, Turpie A. Clinical validity of a negative venogram in patients with clinically suspected venous thrombosis. Circulation 1981;64:622-5. 8. Hull RD, Carter CJ, Jay RM. The diagnosis of acute recurrent deep-vein thrombosis: a diagnostic challenge. Trombose van de bovenste extremiteiten Ook diepveneuze trombose van de bovenste extremiteiten kan worden aangetoond met flebografie.13,14 Bij deze methode wordt op de handrug een vene aangeprikt en wordt een steunband om de onderarm gelegd, waarna een contrastinjectie eventuele intraveneuze vullingsdefecten zichtbaar maakt. Het onderzoek wordt uitgevoerd met de arm in extensie. Vult zich een veneus segment niet, dan wordt het onderzoek herhaald met de arm 90° in abductie. De complicaties zijn waarschijnlijk identiek aan die van flebografie van de onderste extremiteiten. In een recent prospectief onderzoek bij 126 patiënten waren flebografie en echografie niet mogelijk bij 23 patiënten (18%) respectievelijk 1 patiënt (0,8%). De sensitiviteit en specificiteit van echografie waren bij een onderlinge vergelijking respectievelijk 82% en 48 Circulation 1983;67:901-6. 9. Wheeler H, Hirsh J, Wells P, Anderson F. Diagnostic tests for deep vein thrombosis Clinical usefulness depends on probability of disease. Arch Intern Med 1994;154:1921-8. 10. Stein PD. Tracking the uptake of evidence: two decades of hospital practice trends for diagnosing deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2003;163(10):1213-9. 11. Bjorgell O, Nilsson PE, Jarenros H. Isolated nonfilling of contrast in deep leg vein segments seen on phlebography, and a comparison with color doppler ultrasound, to assess the incidence of deep leg vein thrombosis. Angiology 2000;51(6):451-61. 12. Theodorou SJ, Theodorou DJ, Kakitsubata Y. Sonography and venography of the lower extremities for diagnosing deep vein thrombosis in symptomatic patients. Clin Imaging 2003;27(3):180-3. 13. Prandoni P, Polistena P, Bernardi E, Cogo A, Casara D, Verlato F, et al. Upper extremity deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1997;157:57-62. 49 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 14. Elliot G. Upper-extremity deep vein thrombosis. Lancet 1997;349:1188-9. D iagnostiek bi j diepveneuze trombose Conclusie 15. Baarslag HJ, Beek EJ van, Koopman MM, Reekers JA. Prospective study of color duplex ultrasono-graphy compared Door een lagere gemiddelde sensitiviteit en specificiteit en een percentage mislukte onderzoeken tot 25% zijn IPG en SGP in vergelijking met echografie niet geschikt voor de diagnostiek van proximale en distale DVT. with contrast venography in patients suspected of having deep venous thrombosis of the upper extremities. Ann Intern Med 2002;136(12):865-72. 16. Mustafa S, Stein PD, Patel KC, Otten TR, Holmes R, Silbergleit A. Upper extremity deep venous thrombosis. Chest 2003;123(6):1953-6. 1.6 Niveau 1 Plethysmografie Plethysmografie was vóór de introductie van de echografie een van de meest gebruikte niet-invasieve methoden om diepveneuze trombose op te sporen. De methode is gebaseerd op het meten van volumeveranderingen in het been die worden veroorzaakt door een tijdelijke veneuze obstructie. Een proximale diepveneuze trombose veroorzaakt een outflowbelemmering, waardoor de maximale veneuze outflow verlaagd is. Er werden twee methoden gebruikt om deze volumeveranderingen te meten: impedantieplethysmografie en strain-gauge (rekstrook)-plethysmografie. Beide hebben uitgebreide beperkingen, in het bijzonder bij niet-occlusieve trombose of occlusieve trombose in parallelle veneuze systemen zoals gedupliceerde femorale of popliteale venen.1 A1 Kearon et al.14 A2 Hull et al.1; Hull et al.3; Kahn et al. 4; Barnes et al.7; Croal et al.10; Ginsberg et al.13 B Cooperman et al. 2; Peters et al.5; Bounameaux et al.8; Klein Rouweler et al.9; Laverick et al.10 C Prandoni et al.11; Anderson et al.12; Heijboer et al.6 Literatuur 1. Hull R, Aken van WG, Hirsh J, et al. Impedance plethysmography using the occlusive cuff technique in the diagnosis of venous thrombosis. Circulation 1976;53:690-700. 2. Cooperman M, Martin EWJ, Satiani B, Clark M, Evans WE. Detection of deep venous thrombosis by impedance plethysmography. Am J Surg 1979;137:252-4. 3. Hull R, Hirsh J, Sackett DL. Replacement of venography in suspected deep venous thrombosis by impedance Impedantieplethysmografie (IPG) IPG is gebaseerd op het principe dat veranderingen in het bloedvolume leiden tot veranderingen in de elektrische geleidbaarheid (impedantie) van het been. Alle vergelijkende onderzoeken dateren van eind jaren 70 en begin jaren 80. Bij proximale DVT is de sensitiviteit in vergelijking met flebografie ongeveer 65% voor proximale DVT. Voor distale DVT is deze minder dan 20%. Een IPG-test is een tijdrovende test die slechts succesvol kan worden uitgevoerd met een coöperatieve patiënt en ervaren personeel. Het percentage niet-succesvolle onderzoeken loopt op tot 25%. 4,15 Om die reden is er na de opkomst van de echografie nauwelijks nog plaats voor de IPG als klinische test. plethysmography and 125I-fibrinogen leg scanning. An Intern Med 1981;94:12-5. 4. Kahn SR, Joseph L, Grover SA, Leclerc JR. A randomized management study of impedance plethysmography vs. contrast venography in patients with a first episode of clinically suspected deep vein thrombosis.Thromb Res 2001;102(1):15-24. 5. Peters SH, Jonker JJ, Boer AC de, Ottolander GJ den. Home-diagnosis of deep venous thrombosis with impedance plethysmography. Thromb Haemost 1982;48:297-300. 6. Heijboer H, Cogo A, Büller HR, Prandoni P, Cate JW ten. Detection of deep vein thrombosis with impedance plethysmography and real-time compression ultrasonography in hospitalized patients. Arch Intern Med 1992;152:1901-3. 7. Barnes RW, Hokanson DE, Wu KK, Hoak JC. Detection of deep vein thrombosis with an automatic electrically calibrated strain gauge plethysmograph. Surgery 1977;82:219-23. 8. Bournameaux H, Krahenbuhl B, Vukanovic S. Diagnosis of deep vein thrombosis by combination of doppler ultrasound flow examination and strain gauge plethysmography. An alternative to venography only in particular Strain-gauge-plethysmografie (SGP) SGP is gebaseerd op het meten van omtrekveranderingen die worden veroorzaakt door de volumeveranderingen in het been. De omtrekveranderingen worden gemeten met strain-gauges (rekstrookjes) rondom het been. De veranderingen leiden tot een evenredige verandering van de elektrische weerstand van het rekstrookje, die wordt omgezet in een relatieve volumeverandering.7-11 Plethysmografie wordt tegenwoordig nagenoeg niet meer toegepast in Nederland. conditions despite improved accuracy of the doppler method. Thromb Haemost 1982;47:141-4. 9. Klein Rouweler BJF, Kuiper JP, Brakkee AJM. Plethysmographic measurement of venous flow resistance and venous capacity in humans with deep venous thrombosis. Phlebology 1990;5:21-9. 10. Croal S, Birkmyre J, McNally M, Hamilton C, Mollan R. Strain gauge plethysmography for the detection of deep venous thrombosis. J Biomed Engl 1993;15:135-9. 11. Prandoni P, Lensing AWA, Büller HR. Failure of computerized plethysmography in the diagnostic management of patients with clinically suspected deep-vein thrombosis. Thromb Haemost 1991;65:233-6. 12. Anderson DR, Lensing AW, Wells PS, Levine MN, Weitz JI, Girsh J. Limitations of impedance plethysmography in the diagnosis of clinically suspected deep-vein thrombosis. Ann Intern Med 1993;118:25-30. 13. Ginsberg JS, Wells PS, Hirsh J, et al. Reevaluation of the sensitivity of impedance plethysmography for the detection of proximal vein thrombosis. Arch Intern Med. 1994; 154: 1930–1933. 14. Kearon C, Julian JA, Math M, et al. Noninvasive diagnosis of deep vein thrombosis. McMaster Diagnostic Imaging Practice Guidelines Initiative. Ann Intern Med 1998;128:663-77. 50 51 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose 1.7 en Diepveneuze trombose bij longembolie D iagnostiek diepveneuze trombose Literatuur 1. Diepveneuze trombose van de beenvenen wordt beschouwd als de meest frequente bron van longembolie en is te beschouwen als uiting van hetzelfde ziektebeeld. Patiënten met longembolie kunnen daarom ook een detecteerbare diepveneuze trombose hebben, ook als die geen aanleiding geeft tot klinische symptomen. Met behulp van echografie is diepveneuze trombose maar bij een beperkt aantal patiënten met longembolie aantoonbaar, bijvoorbeeld omdat de afwijkingen in het been te gering zijn, de diepveneuze trombose in toto naar de longen is geëmboliseerd, of de longembolie af komstig is van een trombose op een andere locatie dan de beenvenen. De exacte prevalentie van DVT bij longembolie is niet bekend. De beperkte gegevens zijn af komstig uit slechts enkele onderzoeken met sterk wisselende cijfers. Daarnaast is bekend dat echografie vaak inconclusief is op het niveau van de kuitvenen (zie sub­paragraaf Echografie bij kuitvenetrombose in paragraaf 1.4). Het aantonen van diepveneuze trombose bij een patiënt bij wie verdenking op longembolie bestaat, maakt nadere diagnostiek naar de feitelijke longembolie overbodig en vormt een direct bewijs voor behandeling. Met behulp van een goedkope en eenvoudige test, zoals compressie-echografie van de beenvenen, kan op deze manier het diagnostische traject in theorie snel worden afgerond. De vraag of screening op asymptomatische diepveneuze trombose een rol speelt, hangt voornamelijk af van de kosten van de gebruikte screenings­test (echografie) en de prevalentie van asymptomatische diepveneuze trombose in deze patiëntengroep (kosteneffectiviteit). bi j Rossum AB van, Houwelingen HC van, Kieft GJ, Pattynama PMT. Prevalence of deep vein thrombosis in suspected and proven pulmonary embolism: a meta-analysis. Br J Radiol 1998;71:1260-5. 2. Smith LL, Iber C, Sirr S. Pulmonary embolism: confirmation with venous duplex US as adjunct to lung scanning. Radiology 1994;191:143-7. 3. Beecham RP, Dorfman GS, Spearman MP, et al. Is bilateral lower extremity compression sonography useful and cost-effective in the evaluation of suspected pulmonary embolism? AJR 1993;161:1289-92. 4. Quinn RJ, Nour R, Butler SP, et al. Pulmonary embolism in patients with intermediate probability lung scans: diagnosis with doppler venous US and d-dimer measurement. Radiology 1994;190:509-11. 5. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, et al. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning and venography for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Intern Med 1983;98:891-9. 6. Schiff MJ, Feinberg AW, Naidich JB. Noninvasive venous examinations as a screening test for pulmonary embolism. Arch Intern Med 1987;147:505-7. 7. Killewich LA, Nunnelee JD, Auer AI. Value of lower extremity venous duplex examination in the diagnosis of pulmonary embolism. J Vasc Surg 1993;17:934-9. 8. Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS, et al. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994;154:289-97. 9. Kruit WHJ, Boer AC de, Sing AK, et al. The significance of venography in the management of patients with clinically suspected pulmonary embolism. J Int Med 1991;230:333-9. 10. Turkstra F, Kuijer PMM, Beek EJR van, et al. Diagnostic utility of ultrasonography of leg veins in patients suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med 1997;126:775-81. 11. Girard P, Musset D, Parent F, et al. High prevalence of detectable deep venous thrombosis in patients with acute pulmonary embolism. Chest 1999;116:903-8. Literatuuronderzoek naar de prevalentie leverde negen nieuwe onderzoeken op. In zes hiervan werd de diagnose longembolie gesteld met pulmonalisangiografie.2,4-8,14 In de overige onderzoeken was sprake van longembolie op basis van high-probability-VQ, CT of een combinatie van de drie technieken. De afzonderlijke onderzoeken verschillen aanzienlijk wat de prevalentie van diep­veneuze trombose bij bewezen longembolie betreft en zijn deels gebaseerd op compressie-echografie en op indirecte CT-venografie. De schattingen variëren van 10% tot 93%. De gevonden prevalenties van diepveneuze trombose bij bewezen longembolie lopen uiteen van 22% tot 61%. 12. Cham MD, Yankelevitz DF, Shaham D, et al. Deep venous thrombosis: detection by using indirect CT venography. Conclusie 1.8 Niveau 2 Het is aannemelijk dat diepveneuze trombose voorkomt bij een derde tot twee derde van de patiënten met longembolie. Diepveneuze trombose van het been is aantoonbaar bij grofweg de helft van de patiënten met longembolie. BBeecham et al.3; Quinn et al. 4; Hull et al.5; Schiff et al.6; Killewich et al. 7 C Smith et al. 2; Turkstra et al.10; Van Rossum et al.1; Girard et al.11; Cham et al. 12; Loud et al.13 52 The Pulmonary Angiography – Indirect CT Venography Cooperative Group. Radiology 2000;216:744-51. 13. Loud PA, Katz DS, Bruce DA, et al. Deep venous thrombosis with suspected pulmonary embolism: detection with combined CT venography and pulmonary angiography. Radiology 2001;219:498-502. 14. Elias A, Colombier D, Victor G, et al. Diagnostic performance of complete lower limb venous ultrasound in patients with clinically suspected acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2004;91:187-95. 15. Musset D, Parent F, Meyer G, et al. Diagnostic strategy for patients with suspected pulmonary embolism: a prospective multicentre outcome study. Lancet 2002;360:1914-20. Algoritme voor diagnostiek bij verdenking op diepveneuze trombose Bij een klinische verdenking op diepveneuze trombose dient een algoritme te worden gevolgd met een dichotome klinische beslisregel volgens Wells. Bij een uitslag < 2 wordt een D-dimeerconcentratie bepaald. Wanneer deze laag is, is diepveneuze trombose uitgesloten. Bij een klinische beslisregel ≥ 2 of een abnormale D-dimeerconcentratie wordt aanvullend echodoppleronderzoek verricht. Wanneer hiermee trombose wordt aangetoond, kan worden gestart met antistollingsbehandeling. Indien het echodoppleronderzoek normaal is, en ofwel de D-dimeerconcentratie ofwel de klinische beslisregel laag is, is trombose uitgesloten. Indien echter bij een normale echografie de klinische verden- 53 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en king en de D-dimeerconcentratie hoog zijn, dient het echografieonderzoek na vijf tot zeven dagen te worden herhaald. Hoofdstuk 2 Diagnostiek van longembolie Verdenking op DVT Klinische beslisregel (Wells) <2 2.1 ≥2 Epidemiologie van longembolie Natuurlijk beloop De incidentie van longembolieën in Nederland is onbekend. Op basis van een enquête onder Nederlandse longartsen en internisten wordt gesteld dat bij 2,6 patiënten per 1000 inwoners per jaar in Nederland wordt gedacht aan longembolie.1 In de Verenigde Staten worden 2-3 patiënten per 1000 inwoners per jaar onderzocht vanwege de verdenking op een longembolie.2 Van de patiënten die werden onderzocht in verband met deze verdenking, bleek circa 30% daadwerkelijk longembolieën te hebben.3 In een 30 jaar durend longitudinaal onderzoek in Zweden was de incidentie van longembolieën bij mannen tussen 50 en 80 jaar 205 per 100.000 observatiejaren.4 D-dimeer ≤ 500 > 500 Echo/duplex Geen DVT DVT De eerste echo is negatief. Wanneer is een herhaalecho noodzakelijk? KBR D-dimeer Herhaalecho <2 ≤ 500 Nee ≥2 ≤ 500 Nee <2 > 500 Nee ≥2 > 500 Ja In het Nederlandse Christopher-onderzoek bedroeg de mortaliteit in de drie maanden follow-up na een longembolie tijdens antistollingtherapie 8,2% (95%-BI: 6,2-10,5%). Twintig procent van deze patiënten overleed aan een recidief van longembolie; 60% van de sterfgevallen trad op in de eerste maand na de longembolie. Onafhankelijke risicofactoren voor overlijden waren leeftijd, maligniteit, immobilisatie > 3 dagen en opgenomen patiënten. Tijdens de follow-up trad een recidief van niet-fatale veneuze trombo-embolie op bij 3% (95%-BI: 1,8-4,6%) van de patiënten. Onbehandeld De sterfte als gevolg van klinisch evidente longembolieën (rechterhartfalen, long­ infarct) zonder behandeling is hoog. Barritt en Jordan randomiseerden in het ziekenhuis opgenomen patiënten met het klinisch beeld van longembolieën in een groep die werd behandeld met heparine en in een groep die onbehandeld bleef.5 De sterfte door longembolieën was na een maand in de behandelde groep 6% en in de onbehandelde groep 26%. Het staat echter niet vast of patiënten met onbehandelde kleinere embolieën eenzelfde slechte prognose hebben. In het PIOPED-onderzoek werden door omstandigheden 20 patiënten met bewezen ‘milde’ longembolieën (uitval < 3 segmenten) niet behandeld.6 Hiervan stierven acht patiënten 1-53 dagen na de diagnose (mediaan 20 dagen); bij één patiënt (5%) was het overlijden het gevolg van niet-behandelde embolieën. Een recidief van longembolie kwam voor bij eveneens één patiënt (follow-up drie maanden). Bij de behandelde patiënten in het PIOPED-onderzoek was de sterfte door embolieën 2,4%. 54 55 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en In een groot prospectief onderzoek bij 711 patiënten met het vermoeden van longembolieën en een non-high-probability scan werd in plaats van pulmonalisangiografie serieel niet-invasief onderzoek gedaan naar diepveneuze trombose.7 Als diepveneuze trombose niet werd vastgesteld, werd geen antistolling gegeven. Bij 16 patiënten werd na 2-13 dagen diepveneuze trombose gevonden, bij 12 patiënten na 14-84 dagen. De meeste patiënten hadden dus dagen tot weken onbehandelde kleinere embolieën. Van deze onbehandelde patiënten stierf er één door longembolie. D iagnostiek Niveau 2 longembolie Conclusie Het is aangetoond dat 1,5-2,3% van de patiënten overlijdt aan een longembolie tijdens de behandeling met anticoagulantia. Niveau 1 Conclusie Het is aannemelijk dat patiënten met onbehandelde kleinere longembolieën een veel minder slechte prognose hebben dan patiënten met onbehandelde grotere longembolieën. van A1 A2 B C Douketis et al.8 Van Beek et al.10; Simonneau et al.11; The Colombus Investigators12 Carson et al.9 Paraskos et al.13 Literatuur 1. Beek EJR van, Büller HR, Royen EA van, et al. Het diagnostische beleid bij vermoeden van longembolie: resultaten van een enquête onder Nederlandse internisten en longartsen. Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136:319-23. B 5 6 7 Barrit et al. ; Stein et al. ; Hull et al. 2. Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary emboli. Prog Cardiovasc Dis 1975;17:259-70. 3. The prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED) investigators. Value of the ventilationperfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the prospective investigation of pulmonary emblism Behandeld Uit een grote meta-analyse bleek dat 1,5-2,3% van de patiënten stierf aan de longembolieën tijdens de behandeling met anticoagulantia.8 Alle sterfgevallen traden op binnen twee weken na aanvang van de behandeling. Na drie maanden antistolling overleden er geen patiënten meer door longembolieën gedurende een follow-up van 256 patiëntjaren (95%-BI: 0-36). Recidief van niet-fatale longembolieën trad op bij 53 van de 1302 patiënten gedurende een follow-up van 3-12 maanden, hetgeen neerkomt op 9 per 100 patiëntjaren (95%-BI: 6,8-11,6). Deze resultaten zijn niet zonder meer te extrapoleren naar alle patiënten met longembolieën omdat bepaalde patiëntengroepen waren uitgesloten (trombolyse-indicatie, beperkte levensverwachting, contra-indicatie voor antistoling). Overigens blijkt dat, afhankelijk van de onderzoekspopulatie, 17-23% van de patiënten bij wie de diagnose embolie is gesteld, na een jaar is overleden aan comorbiditeit zoals maligniteit, cardiale of andere pulmonale aandoeningen.9-12 Over de resultaten van de behandeling op langere termijn is weinig bekend. In een retrospectief onderzoek werden 60 patiënten beschreven die een acute, goed gedocumenteerde episode met acute longembolieënen hadden overleefd.13 Zij werden gevolgd gedurende gemiddeld 29 maanden. Er waren 19 patiënten (32%) overleden. Een followup-perfusiescan kon bij 43 patiënten worden gemaakt. Deze liet bij 65% en bij 23% partiële resolutie zien. Bij 12% van de patiënten bleek geen resolutie te zijn opgetreden. Eén patiënt ontwikkelde een post-embolische pulmonale hypertensie en een cor pulmonale. dianososis. JAMA 1990;263:2753-9. 4. Hansson PO, Welin L, Tibblin G, et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population. Arch Intern Med 1997;157:1665-70. 5. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. Lancet 1960;1:1309-12. 6. Stein P, Henry JW, Relyea B. Untreated patients with pulmonary embolism. Chest 1995;107:931-5. 7. Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS, et al. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994;154:289-97. 8. Douketis JD, Kearon C, Bates S, et al. Risk of fatal pulmonary emblism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998;279:458-62. 9. Carson JL, Kelley MA, Duff A, et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992;326:1240-5. 10. Beek EJR van, Kuijer PMM, Büller HR, et al. The clinical course of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1997;157:2593-8. 11. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low-molecular-weigth heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997;337:663-9. 12. The Colombus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1197;337:657-62. 13. Paraskos JA, Adelstein SJ, Smith RE, et al. Late prognosis of acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1973;289:55-8. 2.2 Klinische beslisregel en D-dimeer bij verdenking op longembolie Algemeen Bij patiënten met een klinische verdenking op longembolie kan de diagnose in circa 25% van de gevallen worden bevestigd. Wegens de potentiële morbiditeit en mortaliteit van onbehandelde longembolie en onnodige antistollingsmedicatie moet elke verdenking worden gevolgd door aanvullend objectief onderzoek. Aangezien diagnostiek naar de aanwezigheid van longembolie invasief of weinig specifiek is, is er veel 56 57 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en onderzoek verricht naar de waarde van klinische beslisregels en D-dimeerbepalingen. Met behulp van anamnese en lichamelijk onderzoek kan de voorafkans op longembolie worden bepaald door middel van een klinische beslisregel, waarbij in combinatie met de D-dimeerbepaling een aanzienlijke reductie van verdere diagnostiek kan worden bereikt. Daarnaast optimaliseert de implementatie van de klinische beslisregel de kosteneffectiviteit. 2.2.1 Klinische beslisregels bij longembolie De klinische beslisregels worden toegepast om een voorspelling te maken van de aanwezigheid van longembolie. Er is bij patiënten met verdenking op longembolie onderzoek verricht naar twee verschillende klinische beslisregels: de regel van Wells en de Genevaregel. Deze regels zijn samengesteld uit verschillende gegevens uit anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumdiagnostiek (bloedgaswaarden), thoraxfoto en elektrocardiogram. Daarnaast zijn tevens de empirische regels ofwel gestalt onderzocht. Klinische beslisregel volgens Wells De klinische beslisregel volgens Wells et al. is het best gevalideerd in prospectieve onderzoeken. Aanvankelijk bestond deze beslisregel uit vele items,1 maar later is de beslisregel versimpeld op basis van logistische regressie tot zeven items, gebaseerd op symptomen, lichamelijk onderzoek en een alternatieve diagnose (tabel 8).2,3 Tabel 8 Klinische beslisregel volgens Wells bij longembolie1,2 Klinische tekenen van trombosebeen (minimaal zwelling en pijn bij palpatie) 3,0 punten Longembolie waarschijnlijker dan alternatieve diagnose 3,0 punten Hartfrequentie groter dan 100 slagen/minuut 1,5 punten Immobilisatie of operatie in vier voorafgaande weken 1,5 punten DVT of longembolie in voorgeschiedenis 1,5 punten Hemoptoë 1,0 punt Maligniteit (tot zes maanden na laatste behandeling, of tijdens palliatie) 1,0 punt Hoog risico Intermediair risico Laag risico Waarschijnlijk Onwaarschijnlijk ≥6 2-6 <2 >4 ≤4 Met behulp van de score volgens Wells is stratificatie van patiënten in een lage, intermediaire of hoge kans op longembolie mogelijk. Van alle patiënten met een verdenking op longembolie had 40% een lage score, 53% een intermediaire score en 7% een hoge score.2,3 In prospectieve onderzoeken waarbij de diagnose longembolie werd bevestigd door middel van ventilatie-perfusiescan of pulmonalisangiografie, werd longembolie gediagnosticeerd bij respectievelijk 3-28% van de patiënten met een lage score, 16-46% met een intermediaire score en 38-98% met een hoge score. 4 In een populatie bestaande 58 D iagnostiek van longembolie uit poliklinische en opgenomen patiënten is de negatief voorspellende waarde voor longembolie met een lage klinische voorafkans 97% (95%-BI: 72-99%).5 De positieve likelihood ratio voor een hoge score volgens Wells was 6,7 (95%-BI: 2-35). In al deze onderzoeken werd naast de beslisregel ook aanvullende diagnostiek naar de aanwezigheid van longembolie verricht. Gezien deze scores kan de regel van Wells zowel worden gebruikt bij het uitsluiten als bij het aantonen van longembolie, maar is de voorspellende waarde van de test te gering om de regel van Wells als enig diagnosticum te gebruiken: aanvullende diagnostiek, zoals D-dimeerbepaling, ventilatie-perfusiescan of multisliceCT-scan van de longvaten, is geïndiceerd. Net als bij de beslisregel voor DVT is de waarschijnlijkheid van een alternatieve diagnose een discussiepunt van de klinische score. Dit subjectieve element kan leiden tot een verlaagde reproduceerbaarheid en tot aanzienlijke heterogeniteit.5 Verder werden bij het samenstellen van de klinische score patiënten met een eerder doorgemaakte longembolie uitgesloten: klachten > 3 dagen, zwangeren en antistollingstherapie gedurende > 72 uur. Dit betekent dat de score volgens Wells bij deze patiënten niet gevalideerd is. Daarnaast zijn er meer gegevens van de betrouwbaarheid van de score volgens Wells bij poliklinische patiënten dan bij patiënten die opgenomen zijn. Desondanks is de score volgens Wells inmiddels gevalideerd in verschillende tweedelijns settings met consistente resultaten en kan bij zowel poliklinische als bij opgenomen patiënten dit model uitstekend worden gebruikt. In 2001 heeft Wells zijn score gesimplificeerd tot twee categorieën: ‘onwaarschijnlijk’ bij een score ≤ 4 en ‘waarschijnlijk’ bij een score > 4 (zie verder paragraaf 2.2.3, Combinatie van klinische beslisregel en D-dimeer).3 Deze regel is gevalideerd in een grote prospectief Nederlands managementonderzoek bij opeenvolgende patiënten met verdenking op longembolie.6 Van de patiënten had 66,7% een score ‘onwaarschijnlijk’ en 33,3% had een score ‘waarschijnlijk’. Deze dichotome beslisregel was in combinatie met D-dimeerbepaling en CT-scan een betrouwbare strategie ter aantoning of uitsluiting van longembolie (zie verder paragraaf 2.2.3).6 De dichtome score heeft mogelijk een betere interobserveerdersvariatie in vergelijking met de uit drie categorieën bestaande score (κ = 0,72 versus κ = 0,52, respectievelijk).7 Genevascore De Genevascore is net als de score volgens Wells ontwikkeld uit een logistisch regressie­ model op basis van een cohort van 1090 poliklinische patiënten met verdenking op longembolie (tabel 9).8 In een prospectief managementonderzoek bij poliklinische patiënten met een klinische verdenking op longembolie, waarbij aanvullend onderzoek naar longembolie werd verricht door middel van D-dimeer, echografie van de beenvaten, single-slice-CT-scan, ventilatie-perfusiescan of pulmonalisangiografie, werd longembolie gediagnosticeerd bij respectievelijk 13% van de patiënten met een lage score, 38% met een intermediaire score en 67% met een hoge score. 4,9 Van alle patiënten met een verdenking op longembolie had 55% een lage score, 41% een intermediaire score en 4% een hoge score.9 Er zijn twee 59 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en belangrijke kritiekpunten op dit onderzoek en dus ook op de Genevaregel. In de eerste plaats bedraagt het percentage patiënten bij wie de regel niet kan worden berekend, gemiddeld 20%, meestal vanwege het niet-verrichten van een arteriële bloedgasanalyse.8-11 Verder werd bij 21% van de patiënten door de behandelend artsen de Genevaregel overruled. Het voordeel van de Genevaregel is het ontbreken van subjectieve elementen in de score. Tabel 9 Genevascore bij verdenking op longembolie8 D iagnostiek van longembolie aan de hand van de drie voorafkansen is vrijwel identiek. Directe vergelijking in een managementonderzoek van de regel van Wells en de Genevascore gaf eenzelfde interobserveerdersvariatie (κ = 0,43).9 De receiver operating curve (ROC) was niet verschillend voor de Genevascore (0,74 (95%-BI: 0,68-0,8) en voor de regel van Wells (0,78 (95%-BI: 0,72-0,84).9 De Genevaregel is specifiek ontwikkeld voor poliklinische patiënten, terwijl de regel van Wells kan worden toegepast bij zowel poliklinische als klinische patiënten. Directe vergelijking van de regel van Wells en de empirische score in een prospectief cohortonderzoek van patiënten met verdenking op longembolie gaf een duidelijk lagere interobserveerdersvariatie tussen ervaren en onervaren clinici voor de regel van Wells (κ = 0,62) dan voor de empirische score (κ = 0,33).13 De mate van ervaring van de behandelend arts lijkt van minder belang bij de regel van Wells en de Genevascore dan bij de empirische score. 4,13-15 Leeftijd 60-79 jaar 1 punt Leeftijd ≥ 80 jaar 2 punten DVT of longembolie in voorgeschiedenis 2 punten Recente operatie 3 punten Hartfrequentie > 100/min 1 punt Klinische beslisregel bij verdenking op recidief van longembolie PaCO2 < 4,8 Kpa 2 punten PaCO2 4,8-5,19 Kpa 1 punt PaO2 < 6,5 Kpa 4 punten PaO2 6,5-7,99 Kpa 3 punten Zoals hierboven vermeld, zijn de regel van Wells en de Genevascore ontwikkeld bij patiënten met een verdenking op een eerste episode van longembolie. Er zijn geen managementonderzoeken verricht naar de effectiviteit van klinische beslisregels bij patiënten met verdenking op recidief van longembolie. PaO2 8-9,49 Kpa 2 punten PaO2 9,5-10,99 Kpa 1 punt Plaatatelectase op X-thorax 1 punt Hoogstaand hemidiafragma op X-thorax 1 punt Hoog risico Intermediair risico Laag risico Conclusie ≥9 5-8 ≤4 Empirische kansschatting Bij de empirische of gestalt-kansschatting schat de behandelend arts de waarschijnlijkheid van longembolie zonder hulp van een pre-existente score. Met behulp van een empirische score van de patiënten met longembolie heeft 8-19% een lage score, 26-47% een intermediaire score en 46-91% een hoge score. 4 De likelihood ratio’s voor respectievelijk een lage, intermediaire en hoge voorafkans zijn 0,25 (95%-BI: 0,14-0,45), 0,92 (0,7-1,2) en 4,7 (2,3-9,7). 4 Het feit dat deze regel niet is gestandaardiseerd, is het belangrijkste kritiekpunt. Ervaring van de behandelend arts verhoogt zowel de positief als negatief voorspellende waarde van de empirische score, zodat deze score minder geschikt is voor onervaren clinici. 4,12,13 Niveau 1 Het is aangetoond dat met behulp van de klinische beslisregel volgens Wells stratificatie mogelijk is van patiënten met verdenking op een longembolie, ofwel met gebruik van een indeling in drie categorieën (lage, intermediaire of hoge kans) ofwel door middel van dichotomisatie van de risicoscore (onwaarschijnlijk versus waarschijnlijk). De sensitiviteit van deze klinische score is te laag om hiermee longembolie veilig uit te sluiten. Men dient aldus aanvullende diagnostiek te verrichten. De waarde van de beslisregels bij verdenking op recidief van longembolie is onbekend. A1 Chunilal et al. 4; Tamariz et al.5; Van Belle et al.6 A2 Wells et al.1; Wells et al. 2 B Wicki et al.8; Chagnon et al.9; Perrier et al.10; Perrier et al.11; Kabrhel et al.12; Rodger et al.14 C Wells et al.3; Wolf et al.7; Rosen et al.13; Iles et al.15 Literatuur Vergelijking van de regel van Wells, de Genevascore en de empirische kansschatting bij verdenking op longembolie 1. Van de drie scores is de klinische beslisregel volgens Wells het best gevalideerd bij patiënten met een klinische verdenking op longembolie. Er lijkt echter geen verschil te zijn tussen de accuratesse van de verschillende scores: de prevalentie van longembolie 2. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients with a 60 Wells PS, Ginsberg JS, Anderson D, et al. Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129:997-1005. probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416-20. 61 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 3. Wells PS, Anderson D, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med 2001;135:98-107. 4. Chunilal SD, Eikelboom JW, Attia J, et al. Does this patient have pulmonary embolism? JAMA 2003;290:2849-58. 5. Tamariz LJ, Eng J, Segal JB, et al. Usefulness of clinical prediction rules for the diagnosis of venous thromboembolism: a systematic review. Am J Med 2004;117:676-84. 6. Belle A van, Büller HR, Huisman MV, et al. Clinical validity of ruling out pulmonary embolism by a diagnostic algorithm, combining clinical probability, D-dimer testing and computed tomography in patients with clinically suspected pulmonary embolism. JAMA 2006;295:172-9. 7. Wolf SJ, McCubbin TR, Feldhaus KM, et al. Prospective validation of Wells criteria in the evaluation of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Emerg Med 2004;44:503-10. 8. Wicki J, Perneger TV, Junod AF, et al. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward. Arch Intern Med 2001;161:92-7. 9. Chagnon I, Bounameaux H, Aujesky D, et al. Comparison of two clinical prediction rules and implicit assessment among patients with suspected pulmonary embolism. Am J Med 2002;113:269-75. 10. Perrier A, Roy PM, Aujesky D, et al. Diagnosing pulmonary embolism in outpatients with clinical assessment, D-Dimer measurement, venous ultrasound, and helical computed tomography: a multicenter management study. Am J Med 2004;116:291-9. 11. Perrier A, Roy PM, Sanchez O, et al. Multidetector-row computed tomography in suspected pulmonary embolism. N Engl J Med 2005;352:1760-8. 12. Kabrhel C, Camargo CA jr, Goldhaber SZ. Clinical gestalt and the diagnosis of pulmonary embolism: does experience matter? Chest 2005;127:1627-30. 13. Rosen MP, Dands DZ, Morris J, et al. Does a physician’s ability to accurately assess the likelihood of pulmonary embolism increase with training? Acad Med 2000;75:1199-205. 14. Rodger MA, Maser E, Stiell I, et al. The interobserver reliability of pretest probability assessment in patients with suspected pulmonary embolism. Thromb Res 2005;116(2):101-7. 15. Iles H, Hodges AM, Darley JR, et al. Clinical experience and pre-test probability scores in the diagnosis of pulmonary embolism. QJM 2003;96:211-5. 2.2.2 D-dimeren Algemeen Trombose gaat gepaard met fibrinolyse, waarbij onder invloed van plasmine uit fibrine fragmenten worden afgesplitst. Een deel van deze fragmenten worden D-dimeren genoemd. Dit betekent dat een normale D-dimeerspiegel een hoge voorspellende waarde heeft voor de afwezigheid van trombose. Het belang van de D-dimeerbepaling ligt in het uitsluiten van trombose, met een hoge sensitiviteit en hoge negatief voorspellende waarde. De D-dimeerbepaling is een snelle, simpele en goedkope methode. Zie voor verdere informatie hoofdstuk 1 over de diagnostiek van diepveneuze trombose. D iagnostiek van longembolie D-dimeerbepaling hoog is, terwijl de specificiteit laag is. Dit laatste wordt veroorzaakt doordat de D-dimeerconcentratie ook stijgt bij tal van niet-trombotische aandoeningen zoals maligniteit en infectie, bij een operatie, maar ook met de leeftijd en tijdens de zwangerschap. Er bestaat een sterke variatie in sensitiviteit en specificiteit voor de verschillende commercieel beschikbare bepalingen. De best onderzochte D-dimeerbepalingen zijn de ELISA- en de snelle ELISA-bepalingen, de turbidimetrische latexbepalingen en de volbloed-agglutinatiebepalingen. Zowel de ELISA- als de snelle ELISA-bepalingen hebben een hoge sensitiviteit, namelijk 95% (95%-BI: 83-100%) maar een matige specificiteit (39-68%).1 De sensitiviteit van latexassays bedraagt 86-90% en van volbloedagglutinatiebepalingen 82%.1 De variatie van de sensitiviteit van zowel de ELISA- als de snelle ELISA-bepaling is lager dan van de kwantitatieve latexagglutinatiebepaling bij patiënten met verdenking op longembolie. De sensitiviteit van kwantitatieve turbidimetrische latexbepalingen waarbij de D-dimeerbepaling wordt gebruikt voor uitsluiting van longembolie, bedraagt 93% (95%-BI: 89-96%) met een specificiteit van 51% (95%-BI: 42-59%), vergelijkbaar met de ELISA-bepalingen.2 Bij analyse van prospectieve managementonderzoeken bij patiënten met een klinische verdenking op longembolie is de negative likelihood ratio van de kwantitatieve ELISA 0,08 (95%-BI: 0,04-0,18), de kwantitatieve latex-D-dimeerbepaling 0,20 (0,10-0,39), de semi-kwantitatieve latex-D-dimeerbepaling 0,29 (0,03-2,46 en de volbloed-agglutinatiebepaling 0,31 (0,18-0,56).3 Het risico op trombo-embolische complicaties tijdens drie maanden follow-up bedraagt 0,21 (95%-BI: 0,0-0,8) voor de kwantitatieve bepalingen (Vidas, Tinaquant) en 0,42 (95%-BI: 0,1-1,2) voor de volbloed-agglutinatiebepaling (SimpliRED). 4 Er zijn drie onderzoeken verricht waarbij aan poliklinische patiënten met een verdenking op longembolie op basis van een normale D-dimeeruitslag (Vidas) antistollingstherapie werd onthouden.5-7 Tijdens drie maanden follow-up traden geen trombo-embolische complicaties op (0%, 95%-BI: 0-1,8%). Verder lijkt de D-dimeerbepaling ook betrouwbaar bij opgenomen patiënten, bij wie door comorbiditeit de specificiteit duidelijk lager is dan bij poliklinische patiënten. Samengevat kan worden gesteld dat voor de bepaling van D-dimeren de kwantitatieve bepalingen (ELISA, snelle ELISA, turbidimetrische latexbepalingen) als superieur worden beschouwd bij patiënten met verdenking op longembolie. Vrijwel in alle onderzoeken wordt de referentiewaarde van de bepaling gebruikt (meestal 500 µg/l). Gezien de hoge sensitiviteit is de D-dimeer vooral bruikbaar bij het uitsluiten van longembolie, maar de lage specificiteit van een verhoogde D-dimeerconcentratie is niet richtinggevend voor de aanwezigheid van longembolie. De D-dimeer moet gezien de te lage sensitiviteit niet als het enige diagnosticum worden gebruikt om longembolie uit te sluiten. Invloed van de duur van klachten op de D-dimeerconcentratie D-dimeerbepaling bij verdenking op longembolie Uit verschillende cohortonderzoeken bij patiënten met een verdenking op longembolie blijkt dat de sensitiviteit voor het uitsluiten van longembolie door middel van 62 De duur van de D-dimeerstijging door trombo-embolie is beperkt. Er bestaat een negatieve relatie tussen de duur van de klachten ten gevolge van trombo-embolie en de D-dimeerconcentratie.7,8 De D-dimeerconcentratie daalt mogelijk al binnen 15-20 63 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en dagen na het ontstaan van symptomen.9 Tijdens behandeling met antistollingstherapie heeft na een maand 61% en na drie maanden 85% van de patiënten een normale D-dimeerconcentratie.8 D iagnostiek van longembolie Literatuur 1. Stein PD, Hull RD, Patel KC, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2004;140:589-602. 2. Brown MD, Lau J, Nelson RD, et al. Turbidimetric D-dimer test in the diagnosis of pulmonary embolism: a meta- Plaats en uitgebreidheid van de longembolie De plaats van de longembolie lijkt van invloed te zijn op de sensitiviteit van de D-dimeerconcentratie. De sensitiviteit voor segmentale en grotere longembolieën is 93% (95%-BI: 90-96%), terwijl de sensitiviteit van subsegmentale longembolieën 50% 10 (95%-BI: 44-56%) bedraagt. analysis. Clin Chem 2003;49(11):1846-53. 3. Roy PM, Colombet I, Durieux P, et al. Systematic review and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331(7511):259. 4. Cate-Hoek AJ ten, Prins MH. Management studies using a combination of D-dimer test result and clinical probability to rule out venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2005;3:2465-70. 5. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. D-dimeerbepaling tijdens antistollingsbehandeling Bij verdenking op DVT wordt nogal eens voordat de diagnose duidelijk is heparine toegediend. De D-dimeerconcentratie daalt na behandeling met heparine of laagmoleculairgewichtheparine.11 Behandeling met heparine gedurende ten minste 24 uur leidt tot een daling van de D-dimeerconcentratie met gemiddeld 25%, waardoor de sensitiviteit van de D-dimeer daalt van 95,6% tot 89,4%.12 Het is onduidelijk of een enkele gift heparine direct de D-dimeerconcentratie beïnvloedt. In veel managementonderzoeken is het gebruik van heparine < 24 uur overigens toegestaan. Het gebruik van orale VKA kan de D-dimeerconcentratie verlagen.13,14 Of de D-dimeerbepaling waarbij de referentiewaarde van de bepaling wordt aangehouden tijdens antistollingstherapie voldoende betrouwbaar is, is niet geheel duidelijk. In veel managementonderzoeken worden patiënten met chronische antistollingstherapie geëxcludeerd. Lancet 1999;353:190-5. 6. Bernier M, Miron MJ, Desmarais S, et al. Use of the D-dimer measurement as the first step in the diagnosis of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) in an emergency department (Abstract). Thromb Haemost 2001;7(Suppl):P754. 7. Perrier A, Roy PM, Aujesky D, et al. Diagnosing pulmonary embolism in outpatients with clinical assessment, D-dimer measurement, venous ultrasound, and helical computed tomography: a multicenter management study, Am J Med 2004;116:291-9. 8. D’Angelo A, D’Alessandro G, Tomassini L, et al. Evaluation of a new rapid quantitative D-dimer assay in patients with clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1996;75:412-6. 9. Kuruvilla J, Wells PS, Morrow B. Prospective assessment of the natural history of positive D-dimer results in persons with acute venous thromboembolism (DVT or PE). Thromb Haemost 2003;89:284-7. 10. Kelly J, Rudd A, Lewis RR, et al. Plasma D-dimers in the diagnosis of venous thromboembolism. Arch Int Med 2002;162:747-56. 11. Stricker H, Marchetti O, Haeberli A, et al. Hemostatic activation under anticoagulant treatment: a comparison D-dimeerbepaling bij verdenking op recidief van longembolie of unfractionated heparin vs. nadroparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost Er bestaan momenteel geen gegevens over de betrouwbaarheid van de D-dimeerbepaling bij mensen met verdenking op een recidief van longembolie. 12. Monyé W de, Sanson BJ, MacGillavry MR, et al. Embolus location affects the sensitivity of a rapid quantitative Conclusie 13. Couturaud F, Kearon C, Bates SM, et al. Decrease in sensitivity of D-dimer for acute venous thromboembolism Niveau 1 D-dimer assay in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:345-8. Het is aangetoond dat de sensitiviteit van D-dimeerbepaling bij een klinische verdenking op longembolie hoog is (> 90%) bij een matige specificiteit (< 50%). De D-dimeerbepaling dient niet als enig diagnosticum ter uitsluiting van longembolie te worden gebruikt en is niet richtinggevend voor de aanwezigheid van longembolie. Het is onbekend wat de waarde is van D-dimeerbepaling bij verdenking op een recidief van longembolie. A1 Stein et al.1; Brown et al. 2; Roy et al.3; Ten Cate-Hoek et al. 4 B/C Perrier et al.5; Perrier et al.7 64 1999;82:1227-31. after starting anticoagulant therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:241-6. 14. Ombrandza-Moussa E, Samama MM, Horellou MH, et al. Potential use of D-dimer measurement in patients treated with oral anticoagulant for a venous thromboembolic episode. Int Angiol 2003;22:364-9. 2.2.3 Combinatie van klinische beslisregel en D-dimeer Een diagnostische strategie met gebruikmaking van klinische beslisregels en D-dimeer is vooral geschikt voor het uitsluiten van longembolie. Bij de combinatie van een lage waarschijnlijkheid en een normale D-dimeer is het achterwege laten van verdere diagnostiek zonder antistollingsbehandeling bij poliklinische en klinische patiënten met verdenking op longembolie veilig (recidiefpercentage 0,1-0,2%, 95%-BI: 0-0,8%).1,2 De prestaties van de verschillende kwalitatieve (SimpliRED) en kwantitatieve (Vidas, Tinaquant) D-dimeerbepalingen verschillen niet wanneer deze worden gecombineerd met een lage klinische kansschatting.1 De combinatie van een D-dimeerbepaling en 65 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en de beslisregel volgens Wells is het meest uitvoerig onderzocht. Het aantal patiënten bij wie de diagnose longembolie kan worden uitgesloten, hangt af van de incidentie in de onderzochte populatie. Bij een incidentie van 10% kan bij 47% van de patiënten de diagnose DVT worden uitgesloten met een klinische beslisregel en D-dimeer, terwijl dit bij een incidentie van > 20%, zoals geldt voor de Nederlandse situatie, 15-29% bedraagt.1 Bij patiënten met verdenking op longembolie heeft de combinatie van een normale D-dimeer (SimpliRED) en een intermediaire vooraf kans volgens Wells een sensiti3 viteit van 93,9% (95%-BI: 89,8-96,7%). Het percentage trombo-embolische complicaties na drie maanden follow-up bedraagt dan 6,5% (95%-BI: 2-11%). 4 In een Nederlands onderzoek, waarbij de Tinaquant-D-dimeerbepaling werd gebruikt, traden tijdens drie maanden follow-up geen trombo-embolische complicaties op (95%-BI: 0,0-5,6).5 Een hoge score volgens Wells in combinatie met een normale D-dimeer (SimpliRED) heeft een sensitiviteit van 88,5% (95%-BI: 69,9-97,6% met 23,6% (95%-BI: 12,5-34,7%) trombo-embolische complicaties na drie maanden follow-up (D-dimeerbepaling met latex-agglutinatieassay). 4 Een dichotome indeling van de regel van Wells in ‘onwaarschijnlijk’ bij een score ≤ 4 en ‘waarschijnlijk’ bij een score > 4 resulteerde bij een combinatie van een score van 4 of minder en een negatieve D-dimeer in een percentage longembolie van 1,7% (95%-BI: 0,2-6,0%).6 Het voordeel van deze dichotomisatie is een groter percentage patiënten bij wie de diagnose longembolie met behulp van deze regel kan worden uitgesloten. Deze strategie werd ook toegepast bij een groot Nederlandse managementonderzoek bij opeenvolgende patiënten met verdenking op longembolie.7 Wanneer antistollingstherapie werd onthouden aan patiënten met een combinatie van een score volgens Wells ≤ 4 en D-dimeerconcentratie ≤ 500 µg/l, dan was na drie maanden follow-up de trombo-embolische incidentie 0,5% (95%-BI: 0,2-1,1%) met een negatief voorspellende waarde van 99,5% (95%-BI: 98,9-99,8%). Hierbij werd de D-dimeerconcentratie gemeten met de Vidas of Tinaquant, met een vergelijkbare betrouwbaarheid. Met deze strategie kon bij 32% van de patiënten een longembolie veilig worden uitgesloten (prevalentie van longembolie 20%). De resultaten van opgenomen en poliklinische patiënten waren vergelijkbaar (VTE-incidentie 0% (95%-BI: 0-6,7%) versus 0,5% (95%-BI: 0,2-1,2%)). Bij patiënten met een hoge klinische vooraf kans (66,7%) werd een multidetector-CT-scan verricht. In totaal werd dit algoritme afgerond bij 97,9% van de patiënten. D iagnostiek van longembolie Conclusie Het is aangetoond dat de combinatie van een lage klinische voorafkans en een normale D-dimeeruitslag bij klinische en poliklinische patiënten met verdenking op longembolie deze diagnose veilig uitsluit. De combinatie van een klinische beslisregel volgens Wells ≤ 4 in combinatie met een normale D-dimeeruitslag is een veilige strategie om longembolie uit te sluiten. Niveau 1 Een algoritme dient aan te vangen met een klinische beslisregel, en een D-dimeerbepaling wordt alleen verricht bij een dichotome klinische beslisregel volgens Wells ≤ 4. Bij een waarschijnlijke of sterke verdenking op longembolie is de D-dimeerbepaling onvoldoende betrouwbaar om longembolie uit te sluiten. A1 A2 B C Ten Cate-Hoek et al.1; Kruip et al. 2; Christopher study group7 Wells et al.3 Siragusa et al. 4; Leclercq et al.5 Wells et al.6 Literatuur 1. Cate-Hoek AJ ten, Prins MH. Management studies using a combination of D-dimer test result and clinical probability to rule out venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2005;3:2465-70. 2. Kruip MJ, Leclercq MG, Heul C van der, et al. Diagnostic strategies for excluding pulmonary embolism in clinical outcome studies. A systematic review. Ann Intern Med 2003;138:941-51. 3. Wells PS, Anderson D, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med 2001;135:98-107. 4. Siragusa S, Anastasio R, Porta C, et al. Deferment of objective assessment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism without increased risk of thrombosis: a practical approach based on the pretest clinical model, D-dimer testing, and the use of low-molecular-weight heparins. Arch Int Med 2004;164:2477-82. 5. Leclercq MG, Lutisan JG, Marwijk Kooy M van, et al. Ruling out clinically suspected pulmonary embolism by assessment of clinical probability and D-dimer levels: a management study. Thromb Haemost 2003;89(1):97-103. 6. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients with a probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416-20. 7. Belle A van, Büller HR, Huisman MV, et al. Clinical validity of ruling out pulmonary embolism by a diagnostic algorithm, combining clinical probability, D-dimer testing and computed tomography in patients with clinically suspected pulmonary embolism. JAMA 2006;295:172-9. 66 67 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose 2.3 en Computertomografie bij verdenking op longembolie Werkingsprincipe van spiraal-CT en MDCT Bij een computertomografie (CT)-onderzoek ligt de patiënt op een horizontale onderzoekstafel en wordt verplaatst door de gantry, waarin een röntgenbuis en een detector ronddraaien in een vlak loodrecht op de lengteas van de patiënt. Er wordt een beeld vervaardigd (van bijvoorbeeld de thorax van een patiënt) door de patiënt vanuit meerdere richtingen te doorstralen met een smalle bundel röntgenstralen en de doorgelaten intensiteit hiervan te meten met detectoren. De metingen worden gedaan terwijl de röntgenbuis een cirkelbeweging maakt rondom de patiënt. Door de data van meerdere richtingen te combineren kan worden berekend hoe groot de absorptie is van röntgenstraling in elk volume-element van de patiënt, als maat voor de röntgenverzwakking van de tussenliggende weefsels. Het uiteindelijke CT-beeld is de weergave van de verschillende weefsels op basis van hun densiteit voor de röntgenstraling. Bij een spiraal-CT-onderzoek blijft de buis continu cirkelbewegingen maken, terwijl de patiënt op de tafel langzaam door het centrum van de CT-scanner wordt bewogen. De röntgenbuis beschrijft in dit geval een spiraalvormige beweging rondom de patiënt, vandaar de naam spiraal-CT of helical CT. Bij de inmiddels verouderde single-slice-spiraalCT is er maar één rij detectoren. Een grote beperking bij deze scanners is vooral de opwarming van de buis, met als gevolg beperking van het af te beelden gebied. Na de introductie van eerst de dual-slice-spiraal-CT in 1992 kwamen al snel CT-scanners beschikbaar met meerdere detectoren, zoals de 4-, 16-, 40- en zelfs de 64-multidetector-CT (MDCT). Bij de MDCT zijn er meerdere rijen detectoren naast elkaar en is er een mogelijkheid om een bredere röntgenbundel te gebruiken. De röntgenenergie wordt hierdoor veel efficiënter gebruikt en er kunnen per rotatie meerdere en dunnere coupes worden vervaardigd. Het grote voordeel van een multidetector-scanner in vergelijking met een single-detector-scanner is dat men nu in veel kortere tijd een langer traject kan scannen met ook dunnere coupes. Het is nu mogelijk de gehele thorax in minder dan 10 seconden af te beelden. Dit geeft een enorme verbetering van de beeldkwaliteit door afname van bewegingsartefacten, partiële volume-effecten en een effectiever gebruik van contrastmiddel. De diagnose longembolie is gebaseerd op de directe visualisatie van een centraal vullingsdefect door materiaal met een lage densiteit (trombus) omgeven door een rand contrastmiddel, door een wandstandig vullingsdefect of door een volledige obstructie van de betreffende pulmonale arterie (complete cut-off-sign). Als aanvullende kenmerken worden wel genoemd de plotselinge veranderingen in diameter van de vaten en de aanwezigheid van wigvormige, naar de pleura gerichte consolidaties typisch voor infarcten. Technische uitvoering De exacte scanparameters zijn afhankelijk van het type CT-scanner, maar bij de uitvoering van een CT-angiografie voor longembolie is een aantal zaken van belang. In het 68 D iagnostiek van longembolie algemeen wordt er gezocht naar een optimale balans tussen dunne coupes, korte opnameduur en een goed contrastaanbod. Hoe dunner de coupes zijn, des te minder last men heeft van een partieel volume-effect en des te beter is daardoor het detail van afgebeelde structuren. Ook nemen hierdoor de fout-positieve en fout-negatieve bevindingen af bij oblique door het scanvlak verlopende vaatstructuren. De meest gebruikelijke coupedikte varieert van 1 tot 3 mm. Het beste scanresultaat wordt bereikt als wordt gescand tijdens een hoge en homogene aankleuring van de pulmonale arteriën. Hiervoor wordt ongeveer 80-100 ml intraveneus jodiumhoudend contrast toegediend, met een flow van 3-5 ml/sec. Dit wordt bij voorkeur gevolgd door een flush van fysiologisch zout van 40 ml om beam-hardeningartefacten in de vena cava superior te verminderen ter hoogte van de vena cava superior. Er kan worden gewerkt met een standaard delay van 16-20 seconden, zeker bij patiënten zonder cardiaal lijden. Echter, juist met MDCT is het nu nodig en ook mogelijk om tijdens optimale aankleuring van de pulmonale arteriën te scannen. De goede timing kan worden bereikt door middel van bolustriggering in de truncus pulmonalis of door het geven van een testbolus. Hiervoor wordt ongeveer de gehele thorax wordt gescand, bij voorkeur in caudocraniale richting, om minder last te hebben van ademhalingsartefacten (de meeste patiënten kunnen ten minste enkele seconden apnoe volhouden) en van eventuele beam-hardening-artefacten van contrast in de vena cava superior. Accuratesse van single-slice-spiraal-CT en multidetector-CT bij verdenking op longembolie Inleiding In de vorige richtlijn over longembolie werd de accuratesse van de eerste generatie single-detector-CT-scanners voor longembolie gerapporteerd. Hierbij werd een sensitiviteit opgegeven van rond de 85-90% en een specificiteit van 90-95%. Dit waren resultaten van onderzoeken waarbij een single-detector-CT (5 mm plakdikte) werd vergeleken met de pulmonalisangiografie. Er is echter in de techniek van de CT sinds de laatste consensus veel veranderd door de introductie van de MDCT. In nieuwere validatieonderzoeken is de CT, maar nu met een dunnere coupedikte, wederom vergeleken met pulmonalisangiografie dan wel met een combinatie ventilatie-perfusiescintigrafie en pulmonalisangiografie. Validatie van CT en pulmonalisangiografie Op dit moment is er maar een klein aantal validatieonderzoeken verschenen waarbij MDCT is vergeleken met de ‘goudstandaard’: de pulmonalisangiografie. Er is echter een trend zichtbaar waarbij door de beperkingen van pulmonalisangiografie als goudstandaard de validatie zich meer gaat richten op de klinische uitkomst (zie verder). In een prospectief onderzoek van 158 opeenvolgende patiënten met een klinische verdenking op een longembolie werd een dual-slice-CT met 2,5 mm-plakdikte vergeleken met digitale substractie-pulmonalisangiografie. Hierbij werd een sensitiviteit van 95% en een specificiteit van 97% gevonden.1 In een ander onderzoek werd een 4-detector (MDCT)- 69 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en D iagnostiek van longembolie scanner vergeleken met pulmonalisangiografie in een populatie van 93 patiënten met een klinische verdenking op een longembolie. De sensitiviteit van CT was 100%, de specificiteit 89% en de diagnostische accuratesse 91%. Met pulmonalisangiografie werden significant meer longembolieën in kleinere vaten gezien dan met CT.2 In twee andere validatieonderzoeken uit 2002 en 2003 met 66 respectievelijk 90 patiënten werd nog de techniek van de single-slice-spiraal-CT gebruikt, maar wel met dunnere plakdikte (3 mm).3,4 Er werden een sensitiviteit van 88 respectievelijk 91% en een specificiteit van 82 respectievelijk 96% gevonden. Er is een belangrijke meta-analyse gepubliceerd in 2005, waarin werd gekeken naar de rol van CT en ventilatie-perfusiescintigrafie in de detectie van acute longembolie. Alleen onderzoeken met pulmonalisangiografie als referentie kwamen in aanmerking. De berekende sensitiviteit van de CT was 86% en de specificiteit 93,7%. In deze metaanalyse zaten acht onderzoeken waarbij gebruik was gemaakt van een single-slicespiraal-CT-scanner en één onderzoek met een dual-slice-CT-scanner.5 van 16-, 40- of 64-MDCT-scanners zijn vergeleken met de goudstandaard pulmonalisangiografie. Wel is er een aantal publicaties waarin is gekeken naar de verbetering van de CT-techniek en in het bijzonder naar de consequenties voor het afbeelden van subsegmentele longembolie c.q. visualisatie van de kleinere perifere longvaten. In een onderzoek uit 2002 werden retrospectief de CT-scans van patiënten met een bewezen longembolie opnieuw gereconstrueerd voor analyse.10 De CT-data waren verkregen met een 4-detectoren-MDCT-scanner met 1 mm-plakdikte, en daarna gereconstrueerd in plakdikte van 1, 2 en 3 mm. Deze CT-beelden werden door drie radiologen onafhankelijk van elkaar beoordeeld. Met gebruik van de 1 mm-plakdikte in plaats van de 3 mm-plakdikte werden 40% meer subsegmentele longembolieën gevonden. Ook was het aantal matig te beoordelen onderzoeken bij de 1 mm-plakdikte veel minder. Het gebruik van een dunne plakdikte verbetert de afbeelding van kleinere longvaten en daarmee de detectie van subsegmentele longembolieën. Deze resultaten worden bevestigd in een aantal andere onderzoeken, waarin ook is gekeken naar verschillende plakdikte voor analyse van de perifere longvaten.11-13 Validatie van CT- en nucleair onderzoek Subsegmentele longembolie Aangezien er in de dagelijkse praktijk veel weerstand bestaat tegen het toepassen van de pulmonalisangiografie, zijn er diverse onderzoeken verricht waarbij de MDCT werd vergeleken met de ventilatie-perfusiescintigrafie, soms in combinatie met echografie en pulmonalisangiografie bij geselecteerde patiënten. In 2003 werd in een prospectief onderzoek een 4-detectoren-MDCT-scanner, waarbij 1 mm-plakdikte werd gebruikt, vergeleken met ventilatie-perfusiescintigrafie. Pulmonalis­ angiografie werd alleen verricht bij geen uitsluitsel gevende bevindingen. De populatie bestond uit poliklinische patiënten met een klinische verdenking op een longembolie en een D-dimeertest van meer dan 500 ng/ml. De sensitiviteit en specificiteit voor CT waren respectievelijk 96% en 98%.6 Bij drie andere onderzoeken werd een single-slice-spiraal-CT met dunne plakdikte (3 mm) vergeleken met een combinatie van referentieonderzoeken zoals hierboven beschreven.7-9 Bij een ongeselecteerde groep in een gemiddeld groot perifeer ziekenhuis was de sensitiviteit van 70% en de specificiteit 91%, zodat de sensitiviteit van CT op basis van dit onderzoek te laag is om als enige diagnosticum te gebruiken in een diagnostische strategie. CT dient altijd in combinatie met andere diagnostische tests worden gebruikt.9 Met CT worden, ondanks de hierboven beschreven betere afbeelding van perifere longvaten, subsegmentele longembolieën gemist. Het klinische belang hiervan, in afwezigheid van centrale longembolieën, is nog niet helemaal duidelijk. Subsegmentele longembolieën kunnen een voorloper zijn van grotere longembolieën en meer impact hebben bij patiënten met een slechte cardiopulmonale conditie. Anderzijds kan het wegvangen van fysiologisch voorkomende kleinere embolieën een belangrijke normale functie van de long zijn. Geïsoleerd voorkomende longembolieën komen bij 6-30% van de symptomatische patiënten voor.14,15 Wanneer wordt gekeken naar de anatomische verdeling van longembolieën, dan is bij 29 van de 130 patiënten (22%) de grootste longembolie gelokaliseerd in een subsegmentele pulmonale arterie.16 Daarom lijken subsegmentele longembolieën toch tamelijk frequent voor te komen. Het is dan ook van groot belang te kijken wat de waarde is van een negatieve CT-uitslag bij een patiënt met een verdenking op een longembolie, ervan uitgaande dat de kans bestaat dat enkele subsegmentele longembolieën kunnen worden gemist. Samengevat is er sinds de vorige richtlijn een verschuiving zichtbaar van de sensitiviteit van 85-90% en specificiteit van 90-95% naar een sensitiviteit variërend van 70-100% en een specificiteit van 82-98% bij de recente validatieonderzoeken. Als men alleen de onderzoeken uitgevoerd met MDCT (maximaal 4 slices) samenvoegt, zijn de sensitiviteit en de specificiteit hoger, variërend van 95 tot 100% respectievelijk van 97 tot 98%. Prospectieve validatie van CT en klinische uitkomst De pulmonalisangiografie als goudstandaard is niet perfect (door interobserveerdersvariatie, fout-negatieve en fout-positieve bevindingen), en daarom is er in de recente literatuur een trend zichtbaar om de accuratesse van CT-angiografie voor longembolieën prospectief te evalueren met klinische uitkomstmaten in plaats van een vergelijking met een referentietest. Er zijn de afgelopen jaren veel onderzoeken verricht waarin gekeken is naar de klinische waarde van een negatieve CT-uitslag. Bij patiënten met een negatieve CT-uitslag werd geen antistolling gegeven en deze patiënten werden gevolgd gedurende een periode van minimaal drie maanden. Multidetector-CT: technische verbeteringen Ondanks de duidelijk verbeterde CT-techniek van de MDCT van de laatste jaren en een daardoor te verwachten betere diagnostische waarde van de CT voor de detectie van longembolie, zijn er helaas nog geen validatieonderzoeken gepubliceerd waarin de resultaten 70 Resultaten van ondezoeken met single-slice-spiraal-CT-scan en klinische uitkomsten In een onderzoek met 485 opeenvolgende patiënten met een verdenking op een acute longembolie werd na een negatieve CT-uitslag voor longembolie geen antistolling gegeven. Het 71 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en onderzoek werd uitgevoerd met een single-slice-spiraal-CT-scanner. Er waren 325 patiënten met een negatieve uitslag, waarvan 269 patiënten konden worden gevolgd gedurende zes maanden. Van deze 269 werden 49 patiënten om allerlei redenen al met antistolling behandeld, dus uiteindelijk waren er 220 patiënten met een negatieve CT-uitslag zonder antistollingbehandeling. De follow-up bestond uit het doornemen van de patiëntenstatus en een interview met de patiënten, waarbij patiënten werd gevraagd een vragenlijst in te vullen. In de follow-upperiode waren er 69 patiënten overleden, waaronder één patiënt met coronair lijden en bij autopsie meerdere longembolieën en een DVT. Bij alle andere patiënten trad in deze zes maanden geen veneuze thromboembolie op. De kans op een recidief van veneuze trombo-embolie (VTE) bedroeg 0,45% (95%-BI: 0,01-2,5).17 In andere klinische onderzoeken met een single-slice-spiraal-CT-scan werd in de drie maanden follow-up bij 0 tot maximaal 2% van de patiënten een veneus trombo-embolische episode gezien.18-24 Er zijn in 2004 en 2005 twee meta-analysen verschenen waarin is gekeken naar de klinische waarde van een negatieve CT-uitslag bij patiënten met een verdenking op een longembolie.25,26 In beide meta-analysen werden ongeveer dezelfde onderzoeken opgenomen, met goed omschreven selectiecriteria, waaronder een minimale followupperiode van drie maanden na een negatieve CT-uitslag. Het betreft bijna allemaal onderzoeken met single-slice-spiraal-CT-scanners. De negatief voorspellende waarde van CT is 99,1% (95%-BI: 98,7-99,5) met een recidief-VTE-percentage van 1,4% (95%-BI: 1,1-1,8) na een negatieve CT-uitslag. De conclusie is dat het veilig lijkt om anticoagulantia te onthouden na een negatieve CT-uitslag, zelfs met een single-slice-spiraal-CT-scan. Bij een geen uitsluitsel gevend CT-onderzoek is, in verband met een veel te hoog percentage voor recidief van VTE, verdere diagnostiek aangewezen. Resultaten van MDCT-scan in onderzoeken met klinische uitkomsten Voor de Nederlandse situatie zijn hierbij de resultaten van het Antelope-onderzoek en het recente Christopher-onderzoek van belang.24,27 Bij het Christopher-onderzoek werden een klinische beslisregel en D-dimeertest uitgevoerd bij 3306 prospectief geïncludeerde patiënten. Bij een lage kans op een longembolie en een normale dimeertest bij 1057 patiënten (32%) werd geen verdere diagnostiek verricht en was er na drie maanden een recidiefpercentage voor VTE van 0,5% (vijf patiënten, waaronder geen fatale PE). Deze strategie leidde tot een definitieve diagnose bij 97,9% van alle patiënten. De prevalentie van longembolie gezien door middel van CT was 20,4%. CT sloot een longembolie uit bij 1505 patiënten, waarbij 1436 patiënten niet werden behandeld met antistolling; bij deze patiënten werd een recidiefpercentage voor VTE gevonden van 1,3% (95%-BI: 0,7-2,0%). In dit onderzoek is bij 10% van de patiënten nog gebruikgemaakt van een single-slicespiraal-CT-scanner. Voor alle andere patiënten is gebruikgemaakt van een 4- of 16-detectoren-MDCT-scanner. Bij twee andere klinische onderzoeken met een MDCT-scanner werd een recidief van VTE gevonden van 1,7% (95%-BI: 0,7-3,9) en 1%.28,29 In het eerste onderzoek werd vooral gebruikgemaakt van een 4-detectoren-CT-scanner; bij 11% van de patiënten werd een 16-detectoren-CT-scanner gebruikt.28 In het andere onderzoek werden alle onderzoeken gedaan met een 4-detector-CT-scanner.29 72 D iagnostiek van longembolie Samenvattend kan worden gesteld dat er bij prospectieve onderzoeken met validatie van CT volgens klinische uitkomstmaten recidiefpercentages worden gevonden van 0-2%. Deze resultaten zijn hoofdzakelijk afkomstig uit onderzoeken waarbij single-slicespiraal-CT werd gebruikt. Als men kijkt naar de resultaten van de onderzoeken waar gebruik is gemaakt van een MDCT-scanner, dan zijn de recidiefpercentages 1-1,7%. Het is te verwachten dat de recidiefpercentages in de toekomst verder zullen dalen bij het gebruik van MDCT met een hoger aantal detectoren (16 en 64). Het percentage VTE na een negatieve CT-uitslag is laag en vergelijkbaar met de kans op een trombo-embolische episode na een negatief ventilatie-perfusiescintigram dan wel pulmonalisangiografie. CT is een veilig onderzoek om klinisch belangrijke longembolie uit te sluiten. Alleen bij patiënten met een sterke klinische verdenking op een longembolie en een negatieve CT-uitslag zal nog verder onderzoek (pulmonalisangiografie) moeten plaatsvinden. De ervaring met pulmonalisangiografie is echter door de nog beperkte toepassing in veel centra afgenomen. Dit onderzoek dient dan ook bij voorkeur te geschieden in gespecialiseerde centra. Interobserveerdersovereenstemming bij CT CT-angiografieonderzoek blijkt een redelijk tot goede interobserveerdersovereenstemming te hebben, met kappawaarden variërend van 0,65 tot 0,97.1-3,6 In een onderzoek uit 2005 is naar de reproduceerbaarheid van een 16-detectoren-MDCT gekeken, vooral op subsegmenteel niveau. Zij vonden een reproduceerbaarheid met kappawaarden van 0,84 tot 0,97 tussen drie observeerders in een onderzoek met 400 klinische patiënten. Voor subsegmenteel niveau was de kappawaarde 0,56 tot 0,85.30 Bij pulmonalisangiografie wordt in een onderzoek uit 1999 een overeenstemming beschreven van 90% op segmenteel niveau en een overeenstemming van 66% op subsegmenteel niveau.31 Bij de CT-onderzoeken wordt van 1% tot ongeveer 12% gerapporteerd dat ze geen uitsluitsel geven.1,6,8,9,32 CT en alternatieve diagnose Bij het uitsluiten van longembolie kunnen bevindingen bij beeldvormende diagnostiek een alternatieve verklaring voor de klachten waarschijnlijk maken. In tegenstelling tot nucleair onderzoek en pulmonalisangiografie heeft CT de mogelijkheid om naast een directe afbeelding van de trombus in de pulmonale vaten ook uitgebreide informatie te geven over de overige anatomische structuren in het gescande gebied. De percentages alternatieve verklaringen voor de klachten variëren van 51% in oudere onderzoeken tot ongeveer 25% in meer recente onderzoeken. In slechts één onderzoek is tevens ook follow-up beschikbaar, waarbij bij 95% van de patiënten deze diagnose ongewijzigd bleef tijdens drie maanden follow-up. Bij één patiënt werd na een voor longembolie normale CT een DVT gevonden. Bij geen enkele patiënt trad een longembolie op, hoewel de doodsoorzaak bij één patiënt onduidelijk bleef.33 De conclusie is dat bij afwezigheid van longembolie de CT van waarde is voor het stellen van een alternatieve diagnose voor de klachten van de patiënt en het starten van een adequate behandeling. Atelectase, 73 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en pneumonie en emfyseem zijn hierbij de meest voorkomende bevindingen naast cardiovasculaire pathologie (decompensatio, dissectie, tamponnade) of een nieuwe of progressieve maligniteit. D iagnostiek van longembolie 7. Macdonald WGB, Patrikeos AP, Thompson RI, et al. Diagnosis of pulmonary embolism: ventilation perfusion scintigraphy versus helical computed tomography pulmonary angiography. Australian Radiology 2005;49:32-8. 8. Kim KI, Muller NL, Mayo JR. Clinically suspected pulmonary embolism: utitlity of spiral CT. Radiology 1999;210:693-7. Conclusies 9. Perrier A, Howarth N, Didier D, et al. Performance of helical computed tomography in unselected outpatients Het is aangetoond dat de sensitiviteit van CT voor de diagnostiek van longembolie is verbeterd. Wanneer gebruik wordt gemaakt van een multidetector-CT kan bij een negatieve CT-uitslag antistollingsbehandeling veilig worden onthouden. Bij een onderlinge vergelijking is de betrouwbaarheid van de MDCT groter dan die van de single-detectorCT. MDCT toont longembolie met zeer hoge betrouwbaarheid aan. with suspected pulmonary embolism. Ann Int Med 2001;135:88-97. 10. Schoepf JU, Holzknecht N, Helmberger TK, et al. Subsegmnetal pulmonary emboli: improved detection with thin collimation multidetector row spiral CT. Radiology 2002;222:483-90. 11. Remy-Jardin M, Remy J, Baghaie, et al. Clinical value of thin collimation in the diagnostic workup of pulmonary embolism. AJR 200;175:407-11. 12. Ghaye B, Szapiro D, Mastora I, et al. Peripheral pulmonary arteries: how far in the lung does multidetector row spiral CT allow analysis. Radiology 2001;219:629-36. Niveau 1 25 26 5 A1 Moores et al. ; Quiroz et al. ; Hayashino et al. A2 Nilsson et al. 4; Perrier et al.9; Van Strijen et al. 24; Van Belle et al. 27 B/CQuanadli et al.1; Winer-Muran et al. 2; Ruiz et al.3; Coche et al.6; Mac Donald et al.7; Kim et al.8; Krestan et al.17; Perrier et al. 28; Freira et al.18; Musset et al.19; Gottsater et al. 20; Kavanagh et al. 29; Donato et al. 21; Goodman et al. 22; Tillie-Leblond et al. 23 13. Patel S, Kazerooni EA, Cascade PhN. Pulmonary embolism: optimization of small pulmonary artery visualization at multidetector row CT. Radiology 2003;227:455-60. 14. The PIOPED investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of thee prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 1990;263:2753-9. 15. Oser RF, Zuckerman DA, Gutierrez FR, et al. Anatomic distribution of pulmonary emboli at pulmonary angiography: implications for cross-sectional imaging. Radiology 1996;199:31-5. 16. Monye W de, Strijen MJL van, Huisman M, et al. Suspected pulonary embolism: prevalence and anatomic ditribu- Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat CT meerwaarde heeft ten opzichte van nucleair onderzoek en pulmonalisangiografie wat betreft de mogelijkheid om de symptomen te verklaren met een alternatieve diagnose. tion in 487 consecutive patients. Radiology 2000;215:184-8. 17. Krestan CR, Klein N, Fleishmann D, et al. Value of negative spiral CT angiography in patients with suspected acute PE: analysis of PE occurence and outcome. Eur Rad 2004;14:93-8. 18. Friera A, Olivera MJ, Suarez C, et al. Clinical validity of negative helical CT for clinical suspicion of pulmonary A2 Van Strijen et al.33 embolism. Respiration 2004;71:30-6. 19. Musset D, Parent F, Meyer G, et al. Diagnostic strategy for patients with suspected acute pulmonary embolism: a prospective multicentre outcome study. Lancet 2002;360:1914-20. Literatuur 1. Qanadli SD, Hajjam ME, Mesurolle B, et al. Pulmonary embolism detection: prospective evaluation of dual-section helical CT versus selective pulmonary arteriography in 157 patients. Radiology 2000;217:447-55. 2. Winer-Muran HT, Rydberg J, Johnson MS, et al. Suspected Acute pulmonary embolism: evaluation with multidetector row CT versus digital substraction pulmonary arteriography. Radiology 2004;233:806-15. 3. Ruiz Y, Caballero P, Caniego JL, et al. Prospective comparison of helical CT with angiography in pulmonary embolism: global and selective vascular territory analysis. Interobserver agreement. Eur Radiol 2003;13:823-9. 4. Nilsson T, Soderberg M, Lundqvist G, et al. A comparison of spiral computed tomography and latex agglutination D-dimer assay in acute pulmonary embolism using pulmonary arteriography as gold standard. Scan Cardiovasc J 2002;36:373-7. 5. Hayashino Y, Goto M, Noguchi Y, et al. Ventilation-perfusion scanning and helical CT in suspected pulmonary embolism: meta-analysis of diagnostic performance. Radiology 2005;234:740-8. 6. Coche E, Verschuren F, Keyeux A, et al. Diagnosis of acute pulmonary embolism in outpatients: comparison of thin-collimation multi-detector row spiral CT and planar ventilation perfusion scintigragphy. Radiology 2003;229:757-65. 74 20. Gottsäter A, Berg A, Centergard J, et al. Clinically suspected pulmonary embolism: is it safe to withhold anticoagulation after a negative spiral CT? Eur Rad 2002;11:65-72. 21. Donato AA, Scheirer JJ, Atwell MS, et al. Clinical outcomes in patients with suspected acute pulmonary embolism and negative helical computed tomographic results in whom anticoagulation was withheld. Arch Int Med 2003;163:2033-8. 22. Goodman L, Lipchik RJ, Kuzo RS, et al. Subsequent pulmonary embolism: risk after a negative helical CT pulmonary angiogram- prospective comparison with scintigraphy. Radiology 2000;215:535-42. 23. Tillie Leblond I, Mastora I, Radenne F, et al. Risk of pulmonary embolism after a negative spiral CT angiogram in patients with pulmonary disease: 1 year clinical follow up study. Radiology 2002;223:461-7. 24. Strijen MJ van, Monye W de, Schierek J, et al. Single-detector helical computed tomography as the primary diagnostic test in suspected pulmonary embolism: a multicentre clinical management study of 510 patients. Ann Int Med 2003;138:307-14. 25. Moores LK, Jackson WL, Shorr AF, et al. Meta-analysis: outcomes in patients with suspected pulmonary embolism managed with computed tomographic pulmonary angiography. Ann Intern Med 2004;141:866-74. 26. Quiroz R, Kucher N, Zou KH, et al. Clinical validity of a negative computed tomography scan in patients with suspected pulmonary embolism. A systematic review. JAMA 2005;293:2012-7. 75 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 27. Belle A, Büller HR, Huisman MW, et al. Clinical validity of ruling out pulmonary embolism by a diagnostic algoritm, combining clinical probability, D-dimer testing and computed tomography in patients with clinically suspected pulmonary embolism. JAMA 2006;295:172-9. 28. Perrier A, Roy PM, Sanchez O, et al. Multidetector row computed tomography in suspected pulmonary embolism. N Engl J Med 2005;352:1760-8. 29. Kavanagh EC, O’Hare A, Hardagen G, et al. Risk of pulmonary embolism after negative MDCT pulmonary angiography findings. AJR 2004;182:499-504. 30. Brunot S, Corneloup O, Latrabe V, et al. Reproducibility of multi-detector spiral computed tomography in detection of sub-segmental acute pulmonary embolism. Eur Radiology 2005;15:2057-63. 31. Stein PD, Henry JW, Gottschalk A. Reassesment of pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: relation of interpreter agreement to the order of the involved pulmonary arterial branch. Radiology 1999;210:689-91. 32. Revel MP, Pertover D, Hernigou A, et al. Diagnosing pulmonary embolism with four detector row helical CT: D iagnostiek van longembolie longembolieën werd de klinische follow-up of een pulmonalisangiogram voldoende bewijzend geacht. Kruip et al. beschreven dat bij 441 patiënten (zeven onderzoeken) met een normaal perfusiescintigram het percentage gemiste embolieen 0,9% bedraagt.5 Indien het normale scintigram wordt gecombineerd met een negatief onderzoek naar het bestaan van diepveneuze trombose van de benen, daalt het aantal gemiste longembolieën tot 0,6% (negen onderzoeken bij 1423 patiënten). Compressie-echografie en impedantieplethysmografie droegen overigens niet bij tot de verbetering van de accuratesse van de negatieve longperfusiescintigrafie.5,7 Bij de evaluatie van de data van negen onderzoeken (3170 patiënten) vinden Roy et al. een waarschijnlijkheid (negative likelihood ratio) voor de aanwezigheid van longembolieën bij een negatieve scanuitslag kleiner dan 0,05.6 In de Guidelines van de British Thoracic Society, gepubliceerd in 2003, wordt gesteld dat een normaal longperfusiescintigram longembolieën op betrouwbare wijze uitsluit.8 prospective evaluation of 216 outpatients and inpatients. Radiology 2005;234:265-73. 33. Strijen MJ van, Bloem JL, Monye W de, et al. Helical computed tomography and alternative diagnosis in patients with excluded pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2005;3(11):2449-56. 2.4 Ventilatie-perfusiescintigrafie bij verdenking op longembolie Perfusiescintigrafie voor het aantonen van longembolieën De positief voorspellende waarde van perfusie(-ventilatie)scintigrafie voor het aantonen van longembolieën bij ongeselecteerde patiënten is > 90% indien er sprake is van scanafwijkingen typisch voor longembolie (zie Criteria voor beoordeling).3,4 Inleiding Sinds de PIOPED1 en de PISA-PED2 zijn er voor de bepaling van de sensitiviteit, specificiteit en de negatief en positief voorspellende waarde van het longperfusie(-ventilatie) scintigram slechts enkele grote prospectieve onderzoeken uitgevoerd in een ongeselecteerde patiëntengroep.3,4 In deze onderzoeken werden de resultaten van de scintigrafische bevindingen vergeleken met de resultaten van de pulmonalisangiografie in combinatie met klinische follow-up. Net als in de eerdere grote onderzoeken werd een hoge diagnostische accuratesse gevonden voor het normale perfusiescintigram en het high-probability-scintigram. Als grootste nadeel van de scintigrafie wordt het hoge aantal niet- diagnostische onderzoeken genoemd. Veel van de latere onderzoeken zijn er daarom op gericht de diagnostische waarde van het perfusiescintigram te optimaliseren door hetzij selectie van patiëntengroepen hetzij combinatie van het perfusiescintigram met een tweede test. Perfusiescintigrafie voor het uitsluiten van longembolieën De onderbouwing van de rol van perfusiescintigrafie voor het uitsluiten van longembolieën wordt beschreven en samengevat in twee systematische reviews en meta-analysen, verschenen in 20035 en 2005.6 De beide analysen tonen een grote overlap wat betreft de geïncludeerde patiëntenpopulaties. In beide meta-analysen werden uitsluitend onderzoeken geïncludeerd die prospectief werden uitgevoerd bij een populatie van opeenvolgende patiënten verdacht voor longembolieën. De referentie voor het aantonen van longembolieën was in alle gevallen het pulmonalisangiogram. Voor het uitsluiten van 76 Perfusiescintigrafie en klinische kansschatting In 2005 verscheen er een meta-analyse van vijf onderzoeken door Hayashino et al. waarin de diagnostische waarde van longperfusie-ventilatiescintigrafie bij de variërende klinische kansschatting werd geanalyseerd.9 De vijf onderzoeken bevatten de data van meer dan 1250 patiënten. Vier van de vijf onderzoeken waren prospectief van opzet. Pulmonalisangiografie was steeds de referentietest waarmee longembolie werd aangetoond. Bij een hoge klinische kansschatting is de kans op longembolie bij een positieve test > 98%, bij een intermediaire klinische kansschatting is de waarschijnlijkheid op een PE iets lager, circa 84%. In dezelfde meta-analyse is de kans op longembolieën bij een lage klinische kansschatting in combinatie met een normaal of vrijwel normaal perfusiescintigram buitengewoon laag (< 1%). Ook in het reeds in 1996 gepubliceerde prospectieve onderzoek van Miniati et al. wordt melding gemaakt van een relatie tussen de klinische kansschatting en het scanresultaat. 4 Bij een groep van 890 opeenvolgende patiënten werd een sensitiviteit van het perfusiescintigram gevonden van 99% indien de voorafkans hoog was. De sensitiviteit daalde tot 92% als de voorafkans als ‘mogelijk longembolie’ werd ingeschat. De negatief voorspellende waarde was 97% bij een lage klinische kansschatting. Het aantal patiënten bij wie een grote discrepantie bestaat tussen de klinische voorafkans en het scanresultaat (normale scan bij hoge voorafkans of high-probability-scan bij lage voorafkans) is echter zeer laag. In het onderzoek van Nilsson et al. bedroeg dit percentage circa 3,5% van de totale populatie (n = 170); 3 in het onderzoek van Miniati et al. was dit 1% (n = 390 patiënten).10 77 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en D iagnostiek van longembolie Perfusiescintigrafie bij poliklinische en klinische patiënten Conclusies Een normaal perfusiescintigram sluit klinische relevante longembolie uit. Niveau 1 Niveau 2 A1 Guidelines British Society8 A2 Kruip et al5; Roy et al6 Een low-probability-longperfusiescintigram in combinatie met een lage klinische kansschatting sluit longembolie uit. A2 Roy et al6; Hayashino et al9 Perfusiescintigrafie en positieve D-dimeertest Coche et al. onderzochten prospectief 94 patiënten uit een opeenvolgende groep van 841 patiënten met verdenking op longembolie.11 Patiënten met een negatieve D-dimeertest of aangetoonde DVT werden uitgesloten. De prevalentie van PE in de uiteindelijke groep van 94 bestudeerde patiënten was 30%. De negatief voorspellende waarde van een normaal of (vrijwel) normaal scintigram was 98% (58/59). In 1999 publiceerden Perrier et al. de resultaten van een onderzoek naar de waarde van longscintigrafie bij poliklinische patiënten verdacht voor longembolieën.12 In dit prospectieve onderzoek werd longperfusiescintigrafie uitsluitend uitgevoerd indien de D-dimeertest positief was (> 500 µg/l). Er werden 237 patiënten geïncludeerd. Bij 37 patiënten (16%) kon de diagnose op basis van het scanresultaat worden verworpen. Bij nog eens 107 patiënten (45%) werd de diagnose verworpen op basis van een niet-diagnostisch scintigram in combinatie met een lage klinische waarschijnlijkheid. Slechts bij 50 patiënten (21%) moest alsnog een pulmonalisangiogram worden uitgevoerd om de diagnose te stellen. Bij 17 van deze patiënten werd de diagnose op basis van het angiogram verworpen. Bij 43 patiënten (18%) werd een high-probability-scan gevonden, bij 13 werd de diagnose op basis van het angiogram gesteld. In totaal werden er bij deze diagnostische work-up 56 (24%) patiënten behandeld en 181 patiënten (76%) niet behandeld. In de niet-behandelde groep traden in de drie maanden volgend op de diagnose geen trombo-embolische complicaties op. De diagnose werd op basis van scintigrafie en klinische voorafkans uitgesloten bij 61% van de patiënten. Conclusie Niveau 2 Het is aannemelijk dat bij selectie van patiënten met een positieve D-dimeertest een (vrijwel) normaal longperfusiescintigram long­ embolie uitsluit. A2 Perrier et al12 B Coche et al11 78 In een prospectief onderzoek bij 114 klinische patiënten werd gevonden dat het longperfusie(-ventilatie)scintigram bij slechts 33% diagnostische betekenis had (normaal, vrijwel normaal of high probability).13 Dit percentage kon tot 51% worden verhoogd als de klinische voorafkans in de beoordeling werd meegenomen. Deze percentages wijken niet essentieel af van percentages in gevonden populaties van poliklinische patiënten met een vergelijkbare prevalentie van longembolie.14 De negatief voorspellende waarde van een normale scanuitslag is ook bij klinische patiënten erg hoog. Bij geen van de 73 onderzochte klinische patiënten met een normaal longperfusiescintigram ontstonden trombo-embolische processen in de drie maanden volgend op de scan. Conclusie Niveau 1 Het aantal niet-diagnostische longperfusie-ventilatieonderzoeken is bij klinische patiënten niet wezenlijk anders dan bij poliklinische patiënten. A2 Miron et al13; Perrier et al14 Perfusiescintigrafie en leeftijd De diagnostiek van longembolieën bij ouderen wordt bemoeilijkt door het veelvuldig voorkomen van bijkomende ziekten, zoals cardiopulmonale aandoeningen, met overlappende symptomatologie. Bovendien kan bij ouderen de diagnose minder vaak met behulp van een negatieve D-dimeertest worden uitgesloten.14 Het aantal niet-diagnostiche scans neemt, door het gelijktijdig aanwezig zijn van cardiopulmonale ziekten, toe tot circa 60%. Bij jongeren ligt dat percentage veel lager (32%). Door een hogere prevalentie van longembolieën bij ouderen (> 80 jaar) is het aantal high-probability-scans ook hoger dan bij patiënten < 40 jaar.15 Conclusie Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat de kans op een niet-diagnostisch longperfusiescintigram bij ouderen toeneemt tot > 50%. C Rhigini et al15 Longperfusiescintigrafie planair versus SPECT Van tomografische technieken, zoals multislice-CT en MRI, is aangetoond dat zij voor de diagnostiek van longembolie van toenemend belang zijn. In vergelijkende onderzoeken worden deze technieken vergeleken met de thans meest gebruikte scintigrafische techniek: het planaire scintigram. Hoewel de diagnostische waarde van het normale perfusiescintigram en het high-probability-perfusie-ventilatiescintigram hoog is, is het niet ondenkbaar dat een tomografische techniek ook voor scintigrafie een betere diagnostische opbrengst 79 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en heeft. Een prospectief onderzoek van 114 patiënten door Collart et al. liet zien dat SPECTperfusiescintigrafie leidt tot een betere interobserveerdersvariabiliteit en een lager aantal niet-diagnostische scans.16 De sensitiviteit en negatief voorspellende waarde waren vergelijkbaar, maar de specificiteit, positief voorspellende waarde en diagnostische accuratesse waren voor SPECT significant hoger. In een onderzoek van Reinartz et al. ondergingen 83 geselecteerde patiënten perfusie-ventilatie-SPECT.17 Uit de SPECT-acquisitiebeelden werden tevens de planaire beelden geëxtraheerd. In dit onderzoek werden met SPECT niet significant meer segmentele afwijkingen gevonden, maar wel significant meer perfusiedefecten op subsegmenteel niveau. De bevindingen met SPECT waren in dit onderzoek vergelijkbaar met de bevindingen van de 4-slice-CT uitgevoerd bij dezelfde patiënten. Conclusie Er zijn onvoldoende aanwijzingen dat SPECT de sensitiviteit of de negatief voorspellende waarde van perfusiescintigrafie verbetert. Niveau 3 B C D iagnostiek Bij ongeselecteerde patiënten is het percentage niet-diagnostische perfusie(-ventilatie) onderzoeken hoog (30-70%). In recente onderzoeken is aangetoond dat dit aantal drastisch afneemt (tot < 9%) als het perfusiescintigram uitsluitend wordt uitgevoerd bij patiënten met een normale X-thorax.21,22 Zowel het aantal niet-diagnostische als het aantal high-probability-scans daalt van 48 en 25% bij een afwijkende X-thorax naar respectievelijk 9 en 10% bij een normale X-thorax.22 Het percentage normale thoraxfoto’s loopt uiteen van 36 tot 60%. De British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism Guideline stelt dat het longperfusiescintigram als eerstelijns diagnosticum kan worden toegepast, mits de thoraxfoto normaal is, er geen significant symptomatisch cardiovasculair lijden bestaat en gestandaardiseerde beoordelingscriteria worden gehanteerd.8 Triage met behulp van de X-thorax heeft waarde om het aantal nietdiagnostische onderzoeken drastisch terug te brengen. Conclusie Collart et al Reinartz et al17 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat het longperfusiescintigram een hogere diagnostische opbrengst heeft indien het wordt gecombineerd met een normale X-thorax. C Criteria voor beoordeling Daftary et al21; Forbes et al22 Literatuur 1. The PIOPED investigators. Value of ventilation/perfusionscan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis(PIOPED). JAMA 1990;263:2753-9. 2. Miniati M, Pistolesi M, Marini C, Ricco G di, Formichi B, Prediletto R, et al. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: results of the Prospective Investigative Study of Acute Pulmonary Embolism (PISA-PED). Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1387-93. 3. Nilsson T, Måre K, Carlsson A. Value of structured clinical and scintigraphic protocols in acute pulmonary embolism. J Intern Med 2001;250:213-8. 4. Miniati M, Prediletto R, Formichi B, Marini C, Ricco G di, Tonelli L, et al. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:864-71. 5. Kruip MJHA, Leclercq MGL, Heul C van de, Prins MH, Büller HR. Diagnostic strategies for excluding pulmonary embolism in clinical outcome studies. Ann Intern Med 2003;138:941-51. 6. Roy J-M, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sorseyer G. Systematic review and meta-analysis of strategies for Conclusie Niveau 1 longembolie Perfusiescintigrafie en bevindingen op de X-thorax 16 De criteria voor het classificeren van het longperfusie-ventilatiescintigram zijn de laatste jaren onveranderd gebleven. De gemodificeerde PIOPED-criteria worden geadviseerd voor de classificatie van scintigrafische bevindingen. Hierbij wordt ervan uitgegaan dat er pas sprake is van een high-probability-scan indien er ≥ 2 segmentele perfusie­defecten aanwezig zijn met een normale ventilatie of het rekenkundige equivalent hiervan bij grote (> 25%) subsegmentele perfusieafwijkingen. De positief voorspellende waarde van een high-probability-scanuitslag bij toepassing van de gemodificeerde PIOPEDcriteria is circa 90%.18,19 De positief voorspellende waarde neemt af indien sprake is van patiënten met cardiopulmonale aandoeningen of wanneer < 2 segmentele perfusiedefecten met een ventilatie-mismatch als ‘high probability’ worden beschouwd.18,19 Gestalt-interpretatie van de beelden heeft een nauwkeurigheid die vergelijkbaar is met de PIOPED- en met de Hull-criteria, maar heeft een significant lagere interobserveerdersovereenkomst (κ = 0,65) dan de PIOPED-criteria (κ = 0,70) of Hull-criteria (κ = 0,79).20 van the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331:259-67. Voor de beoordeling van longperfusie-ventilatieonderzoek dienen de gemodificeerde PIOPED-criteria te worden toegepast. De positief voorspellende waarde van een high-probability-scanuitslag bij toepassing van de gemodificeerde PIOPED-criteria is circa 90%. 7. Hull RD, Raskob G, Ginsberg JS, Panju AA, Brill-Edwards P, Coates G, et al. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994;154:289-97. 8. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003;58:470-84. 9. Hayashino Y, Goto M, Fukui T. Ventilation-perfusion scanning anf helical CT in suspected pulmonary embolism: A1 Stein et al18; Stein et al19 80 meta-analysis of diagnostic performance. Radiology 2005;234:740-8. 81 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 10. Miniati M, Monti S, Bauleo C, Scoscia E, Tonelli L, Dainelli A, et al. A diagnostic strategy for pulmonary embolism based on standardized pretest probability and perfusion lung scanning: a management study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:1450-6. 11. Coche E, Verschuren F, Keyeux A, Goffette P, Goncette L, Hainaut P, et al. Diagnosis of acute pulmonary embolism in outpatients: comparison of thin-collimation multi-detector row spiral CT and planar ventilation-perfusion scintigraphy. Radiology 2003;229:757-65. 12. Perrier A, Desmarais S, Miron M-J, Moerloose P de, Lepage R, Slosman D, et al. Non-invasive diagnosis of venous D iagnostiek van longembolie de katheter verder opgevoerd tot in de truncus pulmonalis. Ook hier wordt weer eerst een proefinjectie gegeven om een eventuele centrale trombusmassa te visualiseren. Daarna worden selectief de linker en rechter a. pulmonalis opgespoten. Dit gaat met 40 ml contrast met een flow van 20 ml/sec. Per long worden minimaal twee series gemaakt in twee richtingen: een postero-anterieure opname en een 20-40° uitgedraaide opname. Er worden opnames gemaakt met minimaal drie beelden per seconde. De opnames worden vervaardigd door middel van de arteriële digitale substractietechniek. thromboembolism in outpatients. Lancet 1999;353:190-5. 13. Miron M-J, Perrier A, Bounameaux H, Moerloose P de, Slosman DO, Didier D, et al. Contribution of noninvasive evaluation to the diagnosis of pulmonary embolism in hospitalized patients. Eur Respir J 1999;13:1365-70. 14. Perrier A, Bounameaux H, Morabia A, Moerloose P de, Slosman D, Didier D, et al. Diagnosis of pulmonary embolism by a decision-based strategy including clinical probability, D-Dimer levels and ultrasonography: a management study. Arch Intern Med 1996;156:531-6. Criteria voor longembolie Er wordt gesproken van een longembolie als er een intraluminaal vullingsdefect zichtbaar is. Dan wel dat er een acute cut-off van een arterie is, bij een arterie van meer dan 2 mm diameter. 15. Rhigini M, Goehring C, Bounameaux H, et al. Effects of age on the performance of common diagnostic tests for pulmonary embolism. Am J Med 2000;109:357-61. 16. Collart J-P, Roelants V, Vanpee D, Lacrosse M, Trigaux J-P, Delaunois L, et al. Is a lung perfusion scan obtained by using single photon emission computed tomography able to improve the radionuclide diagnosis of pulmonary embolism? Nucl Med Commun 2002;23:1107-13. 17. Reinartz P, Wildberger JE, Schaefer W, Nowak B, Mahnken AH, Buell U. Tomographic imaging in the diagnosis of pulmonar embolism: a comparison between V/Q lung scintigraphy in SPECT technique and multiscilce spiral CT. J Nucl Med 2004;45:1501-8. 18. Stein P, Gottschalk A, Henry JW, Shivkumar K. Stratification of patients according to prior cardiopulmonary disease: approaches and probability assessment based on the number of mismatched segmental equivalent perfusion defects to strengthen the diagnostic value of ventilation/perfusion lung scans in acute pulmonary embolism. Chest 1993;104:1461-7. Nadelen Een belangrijk nadeel van pulmonalisangiografie is het invasieve karakter. De kans op complicaties is gedaald met de introductie van kleinere katheters, betere technieken en veiligere contrastmiddelen. De kans op fatale en niet-fatale complicaties wordt geschat op 0,03% respectievelijk 0,3 tot 0,5% (conform consensus 1998).1-3 Ondanks de lage kans op complicaties bestaat er bij de behandelend artsen duidelijk weerstand om deze techniek te gebruiken, mede door de komst van andere diagnostische modaliteiten zoals de CT. Hierdoor neemt ook de expertise van de algemeen radioloog af. Het onderzoek zal dan ook alleen in die centra kunnen worden uitgevoerd waar men voldoende ervaring heeft met pulmonalisangiografie. 4 19. Stein P, Henry JW, Gottschalk A. Mismached vascular defects: an easy alternative to mismached segmental equivalent defects for the interpretation of ventilation/perfusion lung scans in pulmonary embolism. Chest 1993;104:1468-71. 20. Hagen PJ, Hartmann IJC, Hoekstra OS, Stokkel MPM, Postmus PE, Prins MH. Comparison of observer variability and accuracy of different criteria for lung scan interpretation. J Nucl Med 2003;44:739-44. 21. Daftary A, Gregory M, Daftary A, Seibyl JP, Saluja S. Chest radiograph as a triage tool in the imaging-based diagnosis of pulmonary embolism. Am J Radiol 2005;185:132-4. 22. Forbes KPN, Reid JH, Murchison JT. Do preliminary chest X-ray findings define the optimum role of pulmonary scintigraphy in suspected pulmonary embolism? Clin Radiol 2001;56:397-400. 2.5 Pulmonalisangiografie Techniek Pulmonalisangiografie bestaat uit het selectief katheteriseren van de linker en rechter a. pulmonalis. Dit gaat meestal via de seldingertechniek, waarbij een 5F-pig-tail-katheter via de v. femoralis wordt ingebracht. Na een proefinjectie met jodiumhoudend contrastmiddel om een eventuele v. iliaca-trombose dan wel v. cava-trombose te detecteren, wordt 82 Sensitiviteit en specificiteit Pulmonalisangiografie is officieel de referentietest voor de diagnostiek voor longembolieën. Derhalve is een formele evaluatie van de sensitiviteit en specificiteit niet mogelijk. Algemeen wordt geaccepteerd dat het vermogen om een longembolie aan te tonen dan wel uit te sluiten groot is. Er zijn na de richtlijn van 1998 geen nieuwe validatieonderzoeken verschenen. De getallen van onderzoeken vermeld in deze richtlijn blijven derhalve ongewijzigd. De sensitiviteit is nooit formeel aangetoond. Echter, uit follow-uponderzoeken, waarbij antistolling werd onthouden bij een normaal pulmonalisangiogram, kwam een sensitiviteit van 98-100% naar voren. In 2001 is een reviewartikel verschenen waarin dezelfde getallen worden gerapporteerd.5 In dit onderzoek werd gekeken naar de waarde van een negatief pulmonalisangiogram bij patiënten met een verdenking op een longembolie. Zij selecteerden acht artikelen waarbij pulmonalisangiografie als laatste test was gebruikt ter uitsluiting van een longembolie. Van de 1050 patiënten die geen antistolling kregen na een negatieve test, werd bij 18 patiënten (1,7%) een recidief van trombo-embolie gezien. Zij concludeerden dat pulmonalisangiografie nog steeds als referentietest kan 83 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en worden gezien en als laatste test moet worden gebruikt ter uitsluiting van een long­ embolie. Bovendien concludeerden zij dat het veilig is om antistolling te onthouden bij een negatieve uitslag van pulmonalisangiografie. D iagnostiek van longembolie 4. British Thoracic Society Standards of care committee pulmonary embolism guideline development group. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003;58:470-84. 5. Beek EJR van, Brouwers EMJ, Song B, et al. Clinical validity of a normal pulmonary angiogram in patients with suspected pulmonary embolism – a critical review. Clin Radiology 2001;56:838-42. Subsegmentele longembolie Ook met pulmonalisangiografie kunnen longembolieën op subsegmenteel niveau worden gemist door onvoldoende spatiële resolutie en interobserveerdersvariatie. In een onderzoek uit 1999 is gekeken naar de interobserveerdersovereenkomst in relatie tot de grootte van het pulmonale vat waarin de longembolie zich bevindt.6 Zij vonden een interobserveerdersovereenkomst van 98% als de grootste longembolie zich in de hoofdtakken bevond. Als de longembolie zich op segmenteel niveau bevond, was de interobserveerdersovereenkomst 90%, en op subsegmenteel niveau was de overeenkomst nog maar 66%. Hierbij dient wel te worden opgemerkt dat dit een onderzoek betreft waarin gekeken is naar interobserveerdersovereenkomst van conventionele pulmonalisangiografie. Het is bekend dat met de digitale subtractieangiografie een betere interobserveerdersovereenkomst in zijn geheel wordt bereikt.7 Het is dan ook te verwachten dat de interobserveerdersovereenkomst op subsegmenteel niveau beter scoort dat de gerapporteerde 66%. Conclusies Niveau 1 Het is veilig om antistollingsbehandeling te onthouden aan patiënten met een normaal pulmonalisangiogram. A1 Guideline development group4 Niveau 4 Doordat pulmonalisangiografie in de praktijk nog weinig wordt toegepast, dient pulmonalisangiografie alleen te worden uitgevoerd door iemand die daar voldoende ervaring mee heeft c.q. plaats te vinden in een centrum met expertise op dit gebied. D 6. Stein PD, Henry JW, Gottschalk A. Reassesment of pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: relation of interpreter agreement to the order of the involved pulmonary arterial branch. Radiology 1999;210:689-91. 7. Beek EJR van, Bakker AJ, Reeksre JA. Pulmonary embolism: interobserver agreement in the interpretation of conventional angiographic and DSA images in patients with nondiagnostic lung scan results. Radiology 1996;198:721-4. 2.6 Magnetic resonance imaging voor longembolie, MR-angiografie Magnetic resonance imaging ofwel MR-angiografie is een veelbelovende techniek waarmee longembolieën ook goed kunnen worden gedetecteerd.1-3 Er zijn vele mogelijkheden, met verschillende soorten opnametechnieken voor MR-angiografie en voor MR-perfusie- en ventilatieopname. Deze technieken zijn evenwel nog veelal in ontwikkeling. Op dit moment is de spatiële resolutie nog niet adequaat genoeg om perifere pulmonale arteriën goed te kunnen beoordelen. Mede hierdoor, en door de lange onderzoeksduur en de beperkte beschikbaarheid van MRI, wordt dit onderzoek nog niet routine­matig toegepast. Als de techniek zich verder ontwikkelt, is het waarschijnlijk dat MR-angiografie een goed alternatief wordt voor patiënten met bijvoorbeeld een contra-indicatie voor CT-angiografie. Bij MR-angiografie wordt een ander contrastmiddel gebruikt, dat minder nefrotoxisch is. Een ander voordeel van MRI is dat geen gebruik wordt gemaakt van ioniserende straling, waardoor het een veiliger onderzoek is. Het is een non-invasief onderzoek, dat zowel morfologische als functionele informatie over de pulmonale vaten kan geven. Conclusie Niveau 2 Mening van de werkgroep Er zijn aanwijzingen dat MR-angiografie kan worden gebruikt bij de diagnostiek van longembolie. B Oudkerk et al1; Ohno et al2; Oudkerk et al3 Literatuur Literatuur 1. Beek EJR van, Reekers JA, Batchelor D, et al. Feasebility, safety and clinical utitlity of angiography in patients with 1. suspected pumonary embolism and non-diagnostic lung scan findings. Eur Rad 1996;6:415-9. 2. OhnoY, Higashino T, Takenaka D, et al. MR angiography with sensitivity encoding (SENSE) for suspected 2. Hudson ER, Smith TP, Mc Dermott VG, et al. Pulmonary angiography performed with iopamidol: complications in 1434 patients. Radiology 1996;198:61-5. 3. Nilsson T, Carlsson A, Mare K. Pulmonary angiography: a safe procedure with modern contrast media and technique. Eur Rad 1998;8:86-9. 84 Oudkerk M, Beek EJR van, Cate JW ten. Pulmonary embolism. Chapter IV. Blackwell Science, 1999. pulmonary embolism: comparison with MDCT and ventilation perfusion scintigraphy. AJR 2004;183:91-8. 3. Oudkerk M, Beek EJR van, Wielopolski P, et al. Comparison of contrast enhanced magnetic resonance angiography and conventional pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: a prospective study. Lancet 2002;359:1643-7. 85 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose 2.7 en Ecg en echocardiografie bij verdenking op longembolie D iagnostiek Elektrocardiografie De tachycardie, de verhoging van de RV-druk en de dilatatie van de RV optredend bij een grotere longembolie zijn zichtbaar op het elektrocardiogram (ecg). De criteria zijn hiervoor reeds langere tijd internationaal geaccepteerd. Het stellen van de diagnose longembolie door gebruik te maken van het ecg is teleurstellend, mede doordat niet alle longemboliën leiden tot RV-drukstijging en RV-dilatatie. Bij patiënten met een grote longembolie met duidelijke effecten op de RV zijn dergelijke ecg-veranderingen vaak wel aantoonbaar. De criteria voor RV-overbelasting zijn:1 • incompleet of compleet rechterbundeltakblok met veelal ST-elevatie en positieve T in V1; • S-toppen in I en aVL > 1,5 mV; • verschuiving van de overgangszone in de precordaiale afleidingen richting V5; • Q-golf in III en aVF, maar niet in II; • rechterasdeviatie (QRS-as ≥ 90°); • laag voltage in de extremiteitsafleidingen (< 5 mV); • T-topinversie in III en aVF of V1-V4 (subacuut). 86 longembolie Conclusie Hemodynamiek De grootte van de embolisatie en de aan- of afwezigheid van pre-existente cardiopulmonale afwijkingen spelen een rol bij de hemodynamische consequenties van acute longembolie. Embolie en reactieve vasoconstrictie leidend tot afname van het longvaatbed met meer dan 25%, leiden tot rechterventrikel (RV)-afterloadstijging. Bij een acute stijging van de afterload van de RV, kan de RV een druk van ten hoogste 50-60 mmHg genereren. Indien reeds tevoren een verhoogde RV-afterload aanwezig was, kan de RV hogere, zelfs suprasystemische drukken genereren door de aanwezigheid van RV-hypertrofie. Acute RV-drukbelasting leidt tot dilatatie, RV-falen en stijgen van de rechteratrium (RA)-druk. Uiteindelijk treedt een afname van het hartminuut­ volume op, enerzijds door het RV-falen, deels verklaard door RV-ischemie, anderzijds door een verminderde vulling van de LV. Dit laatste is een gevolg van de abnormale geometrie van het interventriculaire septum dat abnormaal convex naar links staat en van LV-compressie door de RV-dilatatie (ventriculaire interdependence). Het afgenomen hartminuutvolume leidt tot hypotensie en tachycardie. Door de aortale hypotensie en de gestegen RA-druk bestaat bovendien een verminderde transcoronaire drukgradiënt met verminderde coronaire perfusie tot gevolg. Tezamen met de verhoogde zuurstofvraag door tachycardie en verhoogde RV-afterload kan dit tot myocardiale ischemie en schade leiden. van Niveau 3 Het elektrocardiogram (ecg) heeft geen betekenis bij de diagnostiek van longembolie. Een ecg kan helpen bij het uitwerken van de differentiaaldiagnose. B Braunwald1 Echocardiografie Net zoals voor het elektrocardiogram geldt, speelt het echocardiogram een belangrijke rol bij het ontrafelen van de differentiaaldiagnose van borstpijn, dyspnoe en collaps, waarbij naast de diagnose acute longembolie veelal andere diagnosen zoals het acuut myocardinfarct of de aortadissectie moeten worden overwogen. Echocardiografie is ruim beschikbaar, non-invasief en kan aan het bed worden uitgevoerd en het biedt de mogelijkheid de hemodynamische gevolgen van een longembolie te onderzoeken. Dit heeft ertoe geleid dat echocardiografie veelvuldig wordt gebruikt bij de diagnostiek van patiënten met een vermoedelijke longembolie. Typische bevindingen bij een hemodynamisch belangrijke longembolie zijn RV-dilatatie, RV (lokale) hypokinesie, abnormale stand van het interventriculaire septum met een toegenomen RV/LV-diameterratio en gedilateerde proximale pulmonale arterieën. Indien tricuspidalisklepinsufficiëntie (TI) aanwezig is, is de lekstroomsnelheid verhoogd tot > 2,7 m/s. Dit past bij een geschat systolisch drukverschil tussen de RV en het RA van 30 mmHg. Als de RA druk 10 mmHg is, bedraagt de geschatte RV-systolische druk 40 mmHg. Ook is de bloedstroomsnelheidscurve van de rechterventrikeluitstroombaan abnormaal met een afgenomen acceleratietijd en soms een specifiek W-patroon. Bij RV-falen is, als teken van een verhoogde RA-druk, de diameter van de v. cava inferior toegenomen en is de variatie in de diameter door de ademhaling verminderd of afgenomen. Er zijn slechts enkele goede prospectieve onderzoeken naar de diagnostische waarde van echocardiografie voor het stellen van de diagnose longembolie.2-4 Bij 162 opeenvolgende en ongeselecteerde patiënten met een vermoeden van longembolie werd echocardiografie verricht met vooraf opgestelde criteria voor de aanwezigheid van een positieve test (RV ≥ LV in apicale 4-kameropname, TI-lekstroomsnelheid > 2,7 m/s bij patiënten zonder rechterventrikelhypertrofie (RVH).2 De prevalentie van longembolie, gediagnosticeerd met high-probability-longscintigrafie en bij een niet-diagnostisch scintigram met pulmonalisangiografie, was 42%. De sensitiviteit varieerde van 29% (beide criteria aanwezig) tot 52% (een van beide criteria aanwezig), terwijl de specificiteit varieerde van 87% (een van beide criteria afwezig) tot 96% (beide criteria afwezig). Het aantal longscintigrammen dat kan worden vermeden door het verrichten van echocardiografie, bedroeg 12-28% ten koste van een onterechte behandeling bij 4-14% van alle behandelde patiënten. De auteurs concluderen dan ook dat de rol van echocardiografie beperkt is voor het stellen van de diagnose longembolie. In een ander onderzoek, bij 110 opeenvolgende patiënten met vermoedelijke longembolie, werd 87 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en bekeken welke echocardiografische criteria de beste voorspellende waarde hebben voor de diagnose acute longembolie (prevalentie 39%, bevestigd met angiografie).3 De RV-diameter (afkapwaarde > 27 mm) en de TI-lekstroomsnelheid (afkapwaarde > 2,7 m/s) bleken de beste voorspellers te zijn voor de diagnose acute longembolie met een sensitiviteit van 56% bij de aanwezigheid van een van beide criteria en een specificiteit van 90% bij het ontbreken van een van beide criteria. Bij massale longembolie is de diagnostische waarde van het echocardiogram groter. Het 60/60-teken, gedefinieerd als de aanwezigheid van een acceleratietijd van de bloedstroomsnelheidscurve in de rechterventrikeluitstroombaan ≤ 60 ms in aanwezigheid van een met TI-lekstroomsnelheid geschatte RV-systolische druk < 60 mmHg, is bij acute longembolie niet sensitief en weinig frequent voorkomend, maar heeft evenals het McConnell-teken (normokinesie of hyperkinesie van de apicale RV vrije wand bij hypokinesie van de overige RV-delen) een hoge positief voorspellende waarde. 4 In een recente meta-analyse werd de diagnostische waarde vergeleken van verschillende diagnostische hulpmiddelen voor de diagnose acute longembolie.5 Echocardiografie kan de aanwezigheid van longembolie niet uitsluiten gezien de gepoolde negatieve likelihood ratio van 0,54 (95%-BI: 0,41-0,86). Alleen bij hoge pre-test probability is echocardiografie bruikbaar om longembolie aan te tonen. In zeldzame gevallen is de trombus direct te visualiseren in de centrale pulmonale vaten of in de rechterharthelft. Met transoesofageaal uitgevoerd echocardiografisch onderzoek bij patiënten met bevestigde longembolie en RV-overbelasting worden bij > 50% van de patiënten trombi in de proximale longarterieën gezien. In deze groep is de specificiteit hoog en vergelijkbaar met spiraal-CT, maar is de sensitiviteit lager dan spiraal-CT.6 D iagnostiek van longembolie Literatuur 1. Braunwald E. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 5th ed, 1996. 2. Bova C, Greco F, Misuraca G, Srafini O, Crocco F, Greco A, et al. Diagnostic utility of echocardiography in patients with suspected pulmonary embolism. Am J Emerg Med 2003;21:180-3. 3. Miniati M, Monti S, Pratali L, Ricco G di, Marini C, Formichi B, et al. Value of transthoracic echocardiography in the diagnosis of pulmonary embolism: results of prospective study in unselected patients. Am J Med 2001;110:528-35. 4. Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, Burakowska B, Fijalkowska A, Kober J, et al. Disturbed right ventricular ejection patten as a new doppler echocardiographic sign of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2002;90:507-11. 5. Roy P, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sors H, Meyer G. Systematic review and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331:259-67. 6. Pruszcyk P, Torbicki A, Kuch-Wocial A, Szulc M, Pacho R. Diagnostic value of echocardiography in suspected haemodynamically significant pulmonary embolism. Heart 2001;85:628-34. 7. Wolde M ten, Söhne M, Quak E, MacGillavry M, Büller H. Prognostic value of echocardiographically assessed right ventricular dysfunction in patients with pulmonary embolism. Arch Intern Med 2004;164:1685-9. 8. Quiroz R, Kucher N, Schoepf U, Kipfmueller F, Solomon S, Costello P, et al. Right ventricular enlargement on chest computed tomography. Prognostic role in acute pulmonary embolism. Circulation 2004;109:2401-4. 2.8 Diagnostiek bij verdenking op recidief van longembolie Of de aanwezigheid van RV-overbelasting bij echocardiografisch onderzoek prognostische betekenis heeft, blijft onzeker.7 De RV/LV-diameterratio, bepaald met multislice-CT bij 63 patiënten met bevestigde longembolie, had in een recent onderzoek een onafhankelijke voorspellende waarde met betrekking tot de mortaliteit.8 Na een eerste episode van longembolie is de kans op een recidief binnen 12 maanden 5-2%.1-4 De kans op een recidief neemt na dit eerste jaar af.3,4 De aanvullende diagnostiek bij een patiënt met een verdenking op recidief van longembolie is vaak moeilijk te interpreteren. Het is meestal niet mogelijk op een scan het verschil te zien tussen verse en oude longembolieën. Restafwijkingen op een scan na longembolieën zijn niet zeldzaam. Wartski constateerde in een onderzoek met 157 patiënten dat bij 66% restafwijkingen zichtbaar bleven op de perfusiescan na drie maanden behandeling.5 Remy-Jardin vond in een onderzoek met 62 patiënten dat bij 52% restafwijkingen zichtbaar bleven op een spiraalCT-scan na 11 maanden behandeling.6 Uit een recente systematische review blijkt dat na een eerste longembolie bij meer dan 50% van de patiënten restafwijkingen aanwezig blijven op de perfusiescan of CT-scan en dat na zes maanden nauwelijks meer resolutie optreedt.7 De diagnostiek van recidief van longembolieën is mogelijk beter te interpreteren indien na de eerste episode een controlescan wordt gemaakt om de mate van trombusresolutie vast te leggen. Bovendien zouden zo patiënten kunnen worden geïdentificeerd met een verhoogde kans op chronische trombo-embolische hypertensie. Om deze veronderstellingen te kunnen staven is verder onderzoek noodzakelijk. Conclusie Conclusies Conclusie Echocardiografisch onderzoek speelt geen rol bij de diagnostiek van longembolie vanwege de lage sensitiviteit. Niveau 1 A2 Bova et al. 2; Roy et al.5 B Miniati et al.3; Kurzyna et al. 4; Pruszcyk et al.6 Niveau 2 Het is nog onvoldoende aangetoond dat de aanwezigheid van RV-overbelasting bij echocardiografie prognostische betekenis heeft. Niveau 2 B 7 Ten Wolde et al. ; Quiroz et al. Het is aannemelijk dat na een eerste episode van longembolieën bij meer dan de helft van de patiënten restafwijkingen zichtbaar blijven op de perfusiescan of de CT-scan. 8 B 88 Wartski et al.5; Remy-Jardin et al.6; Nijkeuter et al.7 89 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose Niveau 4 en Men zou kunnen overwegen om bij een geselecteerde patiëntengroep (hoog risico op recidief) na afloop van de behandeling een controlescan te maken om de mate van resolutie te beoordelen en de diagnostiek van een recidief van longembolie in de toekomst te vereenvoudigen. D Mening van de werkgroep Literatuur 1. Douketis et al. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous tromboembolism. JAMA 1998;279:458-62. 2. Christiansen et al. Thrombophilia, clinical factors and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005;293:2352-61. D iagnostiek van longembolie een effectieve dosis van 10 mSv. Bij een hogere of lagere dosis verandert dit risico evenredig. Het risico voor jonge kinderen en de ongeboren vrucht ligt een factor drie hoger. Bij de keuze tussen verschillende vormen van beeldvormende diagnostiek worden zowel medische, economische, praktische als stralenhygiënische aspecten afgewogen. Allereerst moet echter aannemelijk worden gemaakt dat de toepassing van ioniserende straling gerechtvaardigd is, ofwel dat het stralingsrisico in redelijke verhouding staat tot de verwachte opbrengst van het diagnostisch onderzoek. In het algemeen wordt aangenomen dat een duidelijke klinische indicatiestelling voldoende waarborg biedt voor de rechtvaardiging van de blootstelling aan ioniserende straling. Vervolgens is er de verplichting om de stralenbelasting zo laag mogelijk te houden (optimalisatie). Hierbij mogen praktische en economische aspecten een rol spelen. 3. Kyrle et al.The risk of recurrent venous thromboembolism in men and women. N Engl J Med 2004;350:2558-63. 4. Baglin et al. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003;362:523-6. 5. Wartski et al. Incomplete recovery of lung perfusion after 3 months in patients with acute pulmnary embolism treated with anti-thrombotic agents. J Nucl Med 2000;41:1043-8. 6. Remy-Jardin et al. Acute central thromboembolic disease: posttherapeutic follow-up with spiral CT angiography. Radiology 1997;203:173-80. 7. Nijkeuter M, Hovens MM, Davidson BL, et al. Resolution of thromboemboli in patients with acute pulmonary embolism. Chest 2006;129:192-7. 2.9 Stralingsbelasting tijdens diagnostiek Bij beeldvormende diagnostiek van veneuze trombo-embolie kan er gerede aanleiding zijn gebruik te maken van technieken waarbij de patiënt wordt blootgesteld aan ioniserende straling. Dit betreft röntgenstraling (bijvoorbeeld X-thorax, computertomografie-angiografie (CTA) of pulmonalisangiografie) of gammastraling (longperfusie en longventilatiescintigrafie). Er worden in de internationale regelgeving en het Nederlandse Besluit Stralenbescherming bijzondere voorwaarden gesteld aan de medische toepassing van ioniserende straling. Twee belangrijke aspecten zijn de rechtvaardiging en optimalisatie van de blootstelling aan straling. Het wettelijke kader voor de medische toepasssing van ioniserende straling vindt zijn oorsprong in de veronderstelde stralingsrisico’s. Zelfs bij de relatief lage blootstellingen, zoals gebruikelijk bij medische diagnostiek, wordt verondersteld dat er een bepaald stralingsrisico bestaat. Risico’s zijn carcinogenese en schade aan geslachtscellen die vervolgens kunnen leiden tot een genetische afwijking in het nageslacht. Extra aandacht voor stralenbescherming is geboden bij blootstelling van kinderen en zwangere vrouwen omdat kinderen en de ongeboren vrucht extra gevoelig zijn voor ioniserende straling. Voor een gezonde populatie wordt het gemiddelde risico op overlijden ten gevolge van een stralingsgeïnduceerde tumor geschat op ongeveer 0,005 na een blootstelling aan 90 Er zijn veel toepassingen van ioniserende straling die kunnen bijdragen aan de diagnostiek van veneuze trombo-embolie, bijvoorbeeld X-thorax (twee richtingen), CT-angiografie van de longen, flebografie, pulmonalisangiografie en scintigrafie. In tabel 10 wordt een globale indicatie gegeven van de stralenbelasting bij verschillende vormen van diagnostiek met ioniserende straling. De tabel verschaft informatie over de stralenbelasting van de patiënt en de ongeboren vrucht. De waarden in de tabel zijn slechts indicatief. Het is uit veldonderzoek bekend dat er in de klinische praktijk grote variaties voor de stralenbelasting worden waargenomen. Oorzaken hiervan zijn bijvoorbeeld verschillen tussen patiënten (postuur (röntgentoepassingen), in metabolisme (radionuclide)), in de gebruikte apparatuur, in het toegepaste acquisitieprotocol en in de hoeveelheid toegediende activiteit (radionuclide). Tabel 10 Een indicatie van de stralenbelasting bij verschillende vormen van diagnostiek van veneuze tromboembolie met ioniserende straling Stralenbelasting voor de patiënt, effectieve dosis: mSv • Longventilatiescintigrafie (81 mKr, 600 MBq) Nihil • X-thorax (twee richtingen) 0,1 mSv • Longperfusiescintigrafie (Tc-99m-MAA, 100 MBq) 1 mSv • CT-angiografie (longen) (CTA) 4 mSv • Pulmonalisangiografie (DSA) 7 mSv • CT-angiografie (perifere vaten) (CTA) 9 mSv • Perifere-vaten-angiografie (DSA) 10 mSv Stralenbelasting voor de ongeboren vrucht (eerste trimester), equivalente dosis: • Longventilatiescintigrafie (81 mKr, 600 MBq) Nihil • X-thorax (twee richtingen) Nihil • CT-angiografie (longen) (CTA) 0,02 mSv • Longperfusiescintigrafie (Tc-99m MAA, 100 MBq) 0,2 mSv De gegevens zijn ontleend aan de publicaties 1-5. 91 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en De blootstellingen in tabel 10 kunnen bijvoorbeeld worden vergeleken met de natuurlijke stralenbelasting van de Nederlandse bevolking (2 mSv per jaar) of met dosislimieten die gelden voor werkersnemers. Voor blootgestelde werknemers geldt een wettelijke dosislimiet van 20 mSv per jaar en voor de ongeboren vrucht van een werkneemster geldt een dosislimiet van 1 mSv in de periode nadat de zwangerschap aan de werkgever is gemeld. Voor röntgenonderzoek van patiënten zijn geen dosislimieten van toepassing. De tabel toont dat longventilatiescintigrafie en X-thoraxonderzoek gepaard gaan met een bijzonder lage stralenbelasting voor de patiënt. De stralenbelasting is hoger bij longperfusiescintigrafie en aanzienlijk hoger bij CTA en DSA. De stralenbelasting voor de ongeboren vrucht (eerste trimester) is voor alle vermelde onderzoeken relatief laag en is geen contra-indicatie voor röntgen- of nucleair-geneeskundige diagnostiek. De basis voor optimalisatie van stralenbescherming ligt in het uitvoeren van het meest effectieve onderzoek, passend bij het probleem van de individuele patiënt, en het voorkomen van onnodige blootstellingen. Richtlijnen voor de toepassing van diagnostische tests, opgesteld door betrokken beroepsgroepen, worden gezien als een effectief middel om optimalisatie van stralenbescherming te stimuleren. Wanneer eenmaal besloten is voor een diagnostische test die gepaard gaat met blootstelling aan ioniserende straling, zal ook de uitvoering van dat onderzoek moeten worden geoptimaliseerd. Richtlijnen voor de uitvoering van nucleaire geneeskundig onderzoek zijn beschikbaar in de publicatie Aanbevelingen nucleaire geneeskunde.1 Aanwijzingen voor de uitvoering van computertomografie worden gegeven in het boek Computed tomography of the body2 en in de Europese Kwaliteitscriteria voor computertomografie.5 De klinische onderzoeks­protocollen voor multislice-CTA bij de diagnostiek van veneuze tromboembolie verdienen speciale aandacht, omdat de aanbeveling voor een acquisitieprotocol dat gepaard gaat met een relatief lage stralenbelasting, nog niet algemeen geïmplementeerd lijkt te zijn. D iagnostiek 2.10 van longembolie Algoritme voor diagnostiek bij verdenking op longembolie Bij een klinische verdenking op longembolie dient een algoritme te worden gestart met een dichotome klinische beslisregel volgens Wells. Bij een uitslag ≤ 4 wordt een D-dimeerconcentratie bepaald. Wanneer deze laag is, is een longembolie uitgesloten. Bij een klinische beslisregel > 4 of een abnormale D-dimeerconcentratie moet aanvullende diagnostiek worden verricht. Deze kan bestaan uit een multidetector-CT-scan. Een uitstekend alternatief is de longventilatie-perfusiescintigrafie. Bij een geen uitsluitsel gevende uitslag dient aanvullende diagnostiek te worden verricht. Verdenking op longembolie Klinische beslisregel (Wells) ≤4 >4 D-dimeer ≤ 500 Geen longembolie > 500 MDCT Longembolie Literatuur 1. Blokland JAK, Wiarda KS. Aanbevelingen nucleaire geneeskunde. 4e herziene druk. Delft : Eburon, 2000. Uitgave van de Commissie Kwaliteitsbevordering van de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde. 2. Prokop M, Galanski M, Molen AJ van der, Schaefer-Prokop CM (eds). Spiral and multislice computed tomography of the body. Stuttgart: Thieme Verlag, 2002: 699-724. 3. Nijkeuter M, Geleijns J, Roos A de, Meinders AE, Huisman MV. Diagnosing pulmonary embolism in pregnancy: rationalizing fetal radiation exposure in radiological procedures. J Thromb Haemost 2004;2(10):1857-8. 4. Kuiper JW, Geleijns J, Matheijssen NA, Teeuwisse W, Pattynama PM. Radiation exposure of multi-row detector spiral computed tomography of the pulmonary arteries: comparison with digital subtraction pulmonary angiography. 5. Kuiper JW, Geleijns J, Matheijssen NA, Teeuwisse W, Pattynama PM. Radiation exposure of multi-row detector spiral computed tomography of the pulmonary arteries: comparison with digital subtraction pulmonary angiography. Eur Radiol 2003;13(7):1496-500. 6. http://www.msct.info/CT_Quality_Criteria.htm. 92 93 Hoofdstuk 3 Aparte categorieën in het kader van diagnostiek 3.1 Diagnostiek van diepveneuze trombose en longembolie bij kinderen Inleiding Er zijn grote verschillen in de incidentie en de klinische presentatie van veneuze trombose tussen kinderen en volwassenen. De incidentie van veneuze trombose op de kinderleeftijd is 1% van de incidentie op volwassen leeftijd.1,2 Veneuze trombose komt voornamelijk voor bij ernstig zieke neonaten en kinderen. In 50-80% van de gevallen van trombose bij kinderen is deze katheter­gerelateerd en daardoor gesitueerd in de bovenste lichaamshelft.3 Het klinische beeld van deze centraal gelegen trombi is zeer divers, weinig specifiek en vaak ook asymptomatisch. Een tweede piek wordt gezien op de tienerleeftijd. Dit zijn veelal spontane trombi en een eerste uiting van een aanwezigheid van een of meer congenitale stollings­afwijkingen. Op de kinderleeftijd is de klinische diagnose op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek van veneuze trombose niet-sensitief en zijn objectieve radiografische tests geïndiceerd om de diagnose zeker te stellen. Formeel ontwikkelde klinische beslisregels om de vooraf kans op veneuze trombo-embolie te bepalen bestaan niet voor kinderen. Ook zijn geen onderzoeken verricht naar de sensitiviteit en specificiteit van D-dimeerbepalingen bij kinderen met verdenking op veneuze trombo-embolie. Daar de meeste kinderen met verdenking trombo-embolie een onderliggende aandoening hebben, zoals kanker, sepsis of een congenitale hartafwijking, is de verwachting dat de D-dimeerbepaling bij de meeste kinderen positief zal zijn. D-dimeerbepaling zal vooral waardevol kunnen zijn bij de adolescenten met spontane trombi als eerste uiting van de aanwezigheid van een congenitale stollingsafwijking. Aangezien de klinische beslis­regels bij kinderen echter niet gevalideerd zijn, moeten adolescenten met verdenking op veneuze trombo-embolie met een negatieve hoogsensitieve D-dimeeruitslag additionele tests ondergaan. Hoewel flebografie de goudstandaard is, is deze invasieve techniek op de kinderleeftijd vaak onmogelijk om medische en ethische redenen. 95 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose 3.2 Diagnostiek van veneuze trombo-embolie 3.2.1 Veneuze trombose in de bovenste lichaamshelft en Mede vanwege de hierboven beschreven beperkingen is op de kinderleeftijd slechts één prospectief diagnostisch onderzoek verricht waarbij een niet-invasieve techniek (echodoppleronderzoek) ten opzichte van de goudstandaard, i.e. flebografie, werd vergeleken. 4 In dit onderzoek werden 66 kinderen met acute lymfatische leukemie en een centraalveneuze lijn geincludeerd. Veneuze trombose ontstond bij 19 patiënten (29%). Van de 19 trombi werden er 15 gediagnosticeerd door middel van flebografie (sensitiviteit 79%) en 7 door middel van echodoppleronderzoek (sensitiviteit 37%). Deze lage sensitiviteit werd veroorzaakt doordat veneuze compressie technisch niet mogelijk is om intrathoracaal gesitueerde veneuze trombi te detecteren. Een andere beperking is dat onderscheid tussen collateralen en normale vasculatuur moeilijk is. Uit dit onderzoek kwam verder naar voren dat venografie niet sensitief is voor trombi in de v. jugularis. Drie van de vier trombi die met echodoppleronderzoek werden gediagnosticeerd en niet met flebografie, bevonden zich in de v. jugularis. De contrastvloeistof die in een armvene wordt toegediend, kan de v. jugularis retrograde niet volledig vullen, waardoor er oninterpreteerbare vullingdefecten ontstaan. Een nadeel van de flebografie is dat het een invasieve techniek is waarbij gebruik wordt gemaakt van intraveneus contrast. Bij gebruik van niet-ionische contrastmiddelen is de kans op een lichte reactie 3%, op een ernstige reactie 0,4% en op overlijden 1 op 60.000100.000.5 Conclusies Niveau 3 Voor een volledige evaluatie van het veneuze vaatsysteem in de bovenste lichaamshelft is een combinatie van echodoppleronderzoek en flebografie noodzakelijk. B Niveau 4 Indien er klinische verdenking is op veneuze trombose in de bovenste lichaamshelft, kan eerst een echodoppleronderzoek worden verricht. Indien deze test positief is, kan worden gestart met antistolling. Indien de test negatief is, is een flebogram noodzakelijk om een trombus definitief uit te sluiten. Het verrichten van een gebruikt lineogram (contrast door centraalveneuze lijn) heeft een beperkte rol in de diagnostiek van een kathetergerelateerde trombose. Deze techniek kan wel worden gebruikt om de ligging van de katheterpunt te visualiseren, en trombose of fibrinedraden aan de tip van de katheter aan te tonen. D 96 Male et al. 4 Mening van de werkgroep A parte categorie ë n 3.2.2 in kader van diagnostiek Veneuze trombose in de onderste lichaamshelft Bij de diagnostiek van veneuze trombose in de onderste lichaamshelft op de kinderleeftijd wordt gebruikgemaakt van ervaringen die zijn verkregen bij de volwassen populatie. In de afgelopen jaren zijn diagnostische richtlijnen overgenomen en geïmplementeerd in de pediatrische groep zonder verdere evaluatie. Flebografie is nog altijd de goudstandaard bij de volwassen populatie. In de dagelijkse pediatrische praktijk wordt deze techniek echter niet toegepast en wordt volstaan met compressie-echografie van het femoropopliteale traject. Conclusie Niveau 4 Bij klinische verdenking op veneuze trombose in de onderste lichaamshelft is een echodoppleronderzoek de initiële test van keuze. Indien de initiële echodoppler positief is, kan worden gestart met antistollingsbehandeling. Indien de initiële echodoppler negatief en de klinische verdenking zeer hoog is, dient het echografieonderzoek te worden herhaald na vijf tot zeven dagen (dit vanwege de lage sensitiviteit voor kuitvenetrombose). D 3.2.3 Mening van de werkgroep Longembolie Bij kinderen is de klinische diagnose van longembolie moeilijk, omdat de symptomen veelal subtiel zijn en kunnen passen bij de onderliggende aandoeningen. Objectieve diagnostische onderzoeken zijn dus noodzakelijk om een longembolie aan te tonen dan wel uit te sluiten.6 Er zijn echter geen pediatrische onderzoeken beschikbaar die de sensitiviteit en specificiteit bepalen van klinische evaluatie en/of diagnostische onderzoeksmethoden voor longembolie in vergelijking met de goudstandaard (pulmonalisangiografie). Ventilatie-perfusiescanning is bij kinderen tot nu toe de meest gebruikte methode om een longembolie aan te tonen. Deze methode is veilig, sensitief, reproduceerbaar, gebruikt weinig straling (1,4 mSv) en is eenvoudig uit te voeren, zelfs bij zuigelingen.7 De scans worden beoordeeld aan de hand van criteria voor volwassenen. 8 Een X-thorax is noodzakelijk om bijvoorbeeld een pneumonie uit te sluiten. De laatste jaren gaat de CT steeds meer de plaats innemen van de ventilatie-perfusiescan. Naast embolieën kan een CT ook andere aandoeningen in de thorax diagnosticeren. Het is een snelle methode, hetgeen een groot voordeel is bij ernstig zieke patiënten. Belangrijke nadelen van deze onderzoeksmethode is de grote stralenbelasting (tot 8 mSv, gelijk aan drieënhalf jaar natuurlijke achtergrondstraling), met name bij groeiende kinderen. Pulmonalisangiografie is de goudstandaard voor diagnose van longembolie. Het is echter een invasieve methode, die niet in alle centra beschikbaar is en expertise in uitvoering en interpretatie behoeft, vooral bij kinderen. 97 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Conclusie Niveau 4 het in kader van diagnostiek Conclusie Bij klinische verdenking op een longembolie is een multislice-CT-scan of ventilatie-perfusiescan de initiële test van keuze. Indien men kiest voor een ventilatie-perfusiescan dient eerst een X-thorax te worden gemaakt om een andere oorzaak van de pulmonale klachten uit te sluiten. Een pulmonalisangiografie is te overwegen bij een niet-eenduidige ventilatie- perfusiescan en/of multislice-CT-scan en hoge klinische verdenking op longembolie. Dit onderzoek dient alleen te worden uitgevoerd door iemand met ruime ervaring en in een centrum met expertise op het gebied van angiografie bij kinderen. D 3.3 A parte categorie ë n Niveau 3 Mening van de werkgroep Laboratoriumdiagnostiek naar stollingsafwijkingen Veneuze trombose is een multifactoriële aandoening bij kinderen. Bij ruim 90% van de kinderen worden een of meer risicofactoren gevonden. Klinische factoren zoals een centraalveneuze katheter en een onderliggende ziekte (onder andere cor vitium, sepsis) zijn de belangrijkste etiologische factoren. Congenitale stollingsafwijkingen kunnen ook bijdragen tot het ontstaan van trombose bij kinderen.9,10 De incidentie van een congenitale stollingsafwijking bij pediatrische patiënten met veneuze trombose bedraagt 10-59% en die van gecombineerde congenitale stollingsafwijkingen 3-21%.3 Deze grote spreiding van de resultaten wordt veroorzaakt door verschil in onderzoeksdesign en door verschillende selectiecriteria. In een recent onderzoek van ongeselecteerde kinderen met veneuze trombose werd een hogere frequentie van congenitale stollingsafwijkingen gevonden bij oudere kinderen met spontane veneuze trombose (60%) dan oudere kinderen met veneuze trombose secundair aan onderliggende ziekte (10%).11 Bij kinderen ontstaat veneuze trombose meestal door een combinatie van risicofactoren, waaronder stollingsafwijkingen. Congenitale stollingsafwijkingen worden vooral gevonden bij oudere kinderen met een spontane veneuze trombose. Er zijn verschillende redenen om bij kinderen onderzoek te doen naar congenitale stollingsafwijkingen. • In één onderzoek is aangetoond dat kinderen met een congenitale stollingsafwijking een grotere kans hebben op een recidief.12 • Homozygote vormen van congenitale stollingsafwijkingen kunnen zich reeds manifesteren op de neonatale leeftijd (purpura fulminans of spontane trombose). • Het is niet bekend of kinderen met een congenitale stollingsafwijking langer moeten worden behandeld dan kinderen zonder congenitale stollingsafwijking. • Het is niet bekend welke patiëntengroepen in aanmerking komen voor secundaire profylaxe. C Andrew9; Van Ommen10; Revel-Vilk11 Om meer inzicht te verkrijgen in de pathofysiologie heeft de Subcommittee for Perinatal and Pediatric Thrombosis van de International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in 2002 geadviseerd bij veneuze trombo-embolie op de kinderleeftijd het volgende laboratoriumonderzoek in te zetten:13 • antitrombine; • proteïne-C-activiteit; • proteïne S totaal en vrij; • FV G1691A; • FII G20210A; • nuchtere homocysteïnegehalte; • lupusanticoagulans en anticardiolipine antistoffen; • lipoproteïne (a); • FVIIIc. Conclusie Niveau 4 Bij kinderen met veneuze trombo-embolie kan onderzoek naar stollingsafwijkingen worden overwogen. D 98 Manco-Johnson13 99 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Literatuur 1. Kuhle S, Massicotte P, Chan A, Adams M, Abdolell M, Veber G de, et al. Systemic thromboembolism in children – Data from the 1-800-NO-CLOTS consultation service. Thrombosis Haemostasis 2004;92(4):722-8. 2. Monagle P, Adams M, Mahoney M, Ali K, Barnard D, Bernstein M, et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res 2000;47(6):763-6. 3. Ommen CH van, Peters M. Venous thromboembolic disease in childhood. Semin Thromb Hemost 2003;29(4):391-404. 4. Male C, Chait P, Ginsberg JS, Hanna K, Andrew M, Halton J, et al. Comparison of venography and ultrasound for the diagnosis of asymptomatic deep vein thrombosis in the upper body in children: results of the PARKAA study. Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with ALL treated with Asparaginase. Thromb Haemost 2002;87(4):593-8. 5. Katayama H, Yamaguchi K, Kozuka T, Takashima T, Seez P, Matsuura K. Adverse reactions to ionic and nonionic contrastmedia – A report from the Japanese-Committee-On-The-Safety-Of-Contrast Media. Radiology 1990;175(3):621-8. 6. Babyn PS, Gahunia HK, Massicotte P. Pulmonary thromboembolism in children. Pediatric Radiology 2005;35(3):258-74. 7. Ommen CH van, Heyboer H, Groothoff JW, Teeuw R, Aronson DC, Peters M. Persistent tachypnea in children: keep pulmonary embolism in mind. J Pediatr Hematol Oncol 1998;20(6):570-3. 8. Worsley DF, Alavi A. Comprehensive analysis of the results of the Pioped Study. J Nuclear Med 1995;36(12):2380-7. 9. Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994;83(5):1251-7. 10. Ommen CH van, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001;139(5):676-81. 11. Revel-Vilk S, Chan A, Bauman M, Massicotte P. Prothrombotic conditions in an unselected cohort of children with venous thromboembolic disease. J Thromb Haemost 2003;1(5):915-21. 12. Nowak-Göttl U, Junker R, Kreuz W, Eckardstein A von, Kosch A, Nohe N, et al. Risk of recurrent venous thrombosis in children with combined prothrombotic risk factors. Blood 2001;97(4):858-62. 13. Manco-Johnson MJ, Grabowski EF, Hellgreen M, Kemahli AS, Massicotte MP, Muntean W, et al. Laboratory testing for thrombophilia in pediatric patients. On behalf of the Subcommittee for Perinatal and Pediatric Thrombosis of the Scientific and Standardization Committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH). A parte categorie ë n het in kader van diagnostiek In de literatuur wordt een prevalentie opgegeven van 0,5-3,0 per 1000 zwangeren en kraamvrouwen.6,7,11,18 Het relatieve risico (RR) dat wordt opgegeven varieert van 4 tot 10. Het risico is min of meer gelijk gedurende de drie trimesters van de zwangerschap en in de kraamperiode. Het linkerbeen is significant vaker aangedaan (90% versus 55% buiten de zwangerschap); longembolie wordt vaker gezien in de kraamperiode, vooral na sectio caesarea. Er zijn in de literatuur over het voorkomen van VTE tijdens de zwangerschap en vooral in de kraamperiode veel conclusies te vinden die nogal van elkaar verschillen en elkaar zelfs tegenspreken. Bij nadere beschouwing blijkt dat de verklaring voor de verschillen meestal te vinden is in de volgende aspecten. • De kraamperiode van tegenwoordig is niet te vergelijken met de kraamperiode van 20-30 jaar geleden: strikte bedrust gedurende vele dagen postpartum was toen de norm en het aantal trombo-embolieën navenant hoog. Als bij cohortonderzoeken die een periode van 30 jaar bestrijken, een subgroep van de laatste 10 jaar wordt geanalyseerd, zijn de verschillen in incidentie tussen VTE tijdens zwangerschap en postpartum vrijwel verdwenen en is een eventueel resterend verschil waarschijnlijk grotendeels toe te schrijven aan de postsectionemperiode. • Onduidelijk in de grote cohortonderzoeken die een zeer lange periode omvatten is in hoeverre het weer snel postpartum met orale contraceptie starten (in de jaren 60 en 70 waren er nog geen zogenoemde sub-50-pillen, dus was de anticonceptiepil hoogoestrogeengedoseerd) een rol kan hebben gespeeld. • Profylactische antistolling na sectio caesarea en bij immobilisatie in de zwangerschap en de kraamperiode is gebruikelijk geworden en protocollair vastgelegd. • In de diverse cohortonderozeken wordt de kraamperiode verschillend gedefinieerd: variërend van 6 tot 12 weken. Onderzoeken waaruit een lagere incidentie van VTE postpartum dan tijdens zwangerschap blijkt, hebben mogelijk onvoldoende rekening gehouden met het gegeven dat in bijna de helft van de gevallen de VTE postpartum niet via de verloskundige of gynaecoloog werd vastgesteld, maar na verwijzing door de huisarts naar de internist, waardoor de registratie van zwangerschap suboptimaal is. Thromb Haemost 2002;88(1):155-6. 3.4 Diagnostiek van diepveneuze trombose en longembolie tijdens zwangerschap en in postpartumperiode Inleiding Zwangerschap en kraamperiode veroorzaken een verhoogde kans op diepveneuze trombose en longembolie. Fysiologische stollingsveranderingen, toegenomen veneuze stasis en immobilisatie, vaatlaesies bij partus en chirurgische interventies (met name sectio caesarea) vormen de verklaring voor die verhoogde kans. De precieze prevalentie van veneuze trombo-embolie tijdens de zwangerschap en kraamperiode is onbekend, vooral omdat diagnostiek naar diepveneuze trombose en/of longembolie in de zwangerschap en de kraamperiode meer problemen oplevert dan daarbuiten. 100 Zwangeren met een hereditaire risicofactor hebben een RR van 8 (1-14) op VTE vergeleken met zwangeren die geen hereditaire risicofactor hebben. Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE hebben een verhoogde kans op herhaling tijdens zwangerschap en kraamperiode. De schattingen van het herhalingsrisico (7,5-12%) zijn echter voornamelijk gebaseerd op een enkel retrospectief onderzoek en er zijn geen onderzoeken die differentiëren tussen de verschillende mogelijk onderliggende factoren. De meeste schattingen zijn gebaseerd op vrouwen die een eerdere VTE hadden tijdens gebruik van orale contraceptie of tijdens zwangerschap. Het is dus nog steeds niet goed vast te stellen of risicofactoren die buiten een zwangerschap gelden, in de zwangerschap simpelweg op te tellen zijn bij het risico dat door de zwangerschap wordt veroorzaakt. Wellicht maken die risicofactoren tot op zekere hoogte deel uit van het zwangerschapsrisico. In de 149 artikelen die voor de gehele subgroep Diagnostiek waren geselecteerd voor de diverse onderdelen (zie voor de beschrijving van de selectietermen aldaar), werd geen 101 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en enkel artikel gevonden dat inging op zwangerschap, anders dan een enkele paragraaf met een beschrijving dat de zwangerschap een bijzondere situatie betreft waarover nog te weinig bekend is. Bij het zoeken naar relevante literatuur voor de zwangerschap is vervolgens gebruikgemaakt van de volgende MeSH-termen: “Pregnancy”[MAJR] AND “Embolism and Thrombosis”[MAJR] AND “Diagnosis”[MAJR]. Met deze zoekstrategie werden in Medline 35 artikelen gevonden, waarvan slechts een enkele clinical trial (over D-dimeer)1,2,5 en enkele reviewartikelen,9,10,17 waarvan slechts enkele specifiek over zwangerschap. 4,12,13 Er werden geen gecontroleerde onderzoeken gevonden en geen richtlijnen die specifiek op diagnostiek ingaan. In Embase werden geen relevante artikelen gevonden. Voor de ioniserende straling werden aan de zoektermen toegevoegd de zoektermen “Radiation”[MAJR] AND “Fetus[MAJR]”. Hiermee werden tien artikelen geselecteerd, geen van alle gecontroleerde onderzoeken, maar alleen patiëntcontroleonderzoeken en reviews. De referentielijsten van de gevonden artikelen werden eveneens beoordeeld. Ook daarin werden geen artikelen gevonden die voldeden. In de zeer recente systematische review naar diagnostiek van VTE in zwangerschap van Nijkeuter et al.13 bleven uiteindelijk slechts vier publicaties over voor een analyse. In twee daarvan werd de klinische waarde van een negatieve impedantieplethysmografie (IPG) geëvalueerd. Die onderzoeken zijn niet bruikbaar omdat IPG niet meer wordt gebruikt. Een artikel betrof een pilotonderzoek bij 53 zwangeren bij wie een strategie van D-dimeerbepaling en compressie-ultrasonografie werd onderzocht. Omdat al duidelijk is dat de D-dimeerbepaling in de zwangerschap niet kan worden gebruikt (zie paragraaf D-dimeer) valt ook dit onderzoek af. Het overgebleven vierde onderzoek zal worden besproken in de paragraaf Perfusiescintigrafie. Het blijkt in de dagelijkse praktijk betrekkelijk vaak voor te komen dat men bij twijfel over de diagnose diepveneuze trombose en/of longembolie bij een zwangere na klinische beoordeling en ultrasonografisch onderzoek niet verder gaat met diagnostiek, maar zogenoemd veiligheidshalve start met antistollingstherapie. Daarmee wordt voorbijgegaan aan de risico’s van het langdurig geven van LMW-heparine, dat zeker in therapeutische dosering een verhoogde kans op onder meer bloedingen geeft. Voor de onderdelen klinische beslisregels, D-dimeerbepaling, echodoppler, ioniserende straling, flebografie en pulmonalisangiografie, perfusie-ventilatiescan en CT-scan wordt hier per onderdeel ingegaan op de implicaties van zwangerschap. Klinische beoordeling De informatie die tijdens zwangerschap en in de postpartumperiode kan worden verkregen uit anamnese en fysische diagnostiek, is beperkt. Zwangeren hebben veel en vaak klachten en door hun frequente controles ook de neiging die veel vaker te melden dan ze anders zouden doen: gezwollen benen, pijn in de benen en kortademigheid. Oedeem van de distale onderste extremiteiten komt in de loop van de zwangerschap (en de eerste weken postpartum) zeer frequent voor en is samen met dyspnoe (hoogstand 102 A parte categorie ë n het in kader van diagnostiek van het diafragma) vooral in het derde trimester bijna fysiologisch. Pijn in de kuiten (kramp) is een vaak gehoorde klacht en kan in combinatie met oedeem lastig te beoordelen zijn, zeker als er ook nog varices zijn en/of een oppervlakkige tromboflebitis. Stratificatie van patiënten met een lage of een hoge kans op diepveneuze trombose of longembolie met behulp van de klinische beslisregel volgens Wells, met een empirische kansschatting of met bijvoorbeeld de Genevascore, is in de zwangerschap en de kraamperiode niet mogelijk. De sensitiviteit en de specificiteit zouden door de genoemde fenomenen tijdens zwangerschap zeer te wensen overlaten. Bovendien zouden zwangerschap en kraamperiode in een scoringsysteem waarschijnlijk op zichzelf al voldoende punten genereren voor een hoogrisico-uitkomst. Aangezien in onderzoeken zwangerschap en kraamperiode (vrijwel) altijd een exclusiecriterium vormen, kan niet worden beoordeeld wat die invloed precies zou zijn. D-dimeer Bij gezonde zwangeren zijn D-dimeerplasmaspiegels hoger dan de plasmaspiegels bij gezonde controles buiten de zwangerschap.1,2,5,16 Een onderzoek bij 144 zwangeren bevestigde eerdere bevindingen: al in het eerste trimester van de zwangerschap een spiegelstijging (Vidas-D-dimeer); 5e-95e percentiel in het eerste trimester 139-602 ng/ml, in het tweede trimester 291-1231 ng/ml en in het derde trimester 489-2217 ng/ml.2 Vanaf 35 weken was er geen enkele waarde < 500 ng/ml. Rond de partus waaren de spiegels 678-5123 ng/ml. In een recent onderzoek bij 150 zwangeren bleek de D-dimeer (Vidas) bij alle (ongecompliceerde) zwangerschappen in de loop van de zwangerschap te stijgen tot gemiddeld 1400 ng/ml bij 37 weken (spreiding 632-4105 ng/ml).5 Deze bevinding bevestigde eerdere onderzoeksresultaten. Tijdens een normale vaginale bevalling worden hoge waarden bereikt, gemiddeld 3989 ng/ml (spreiding 1390-16904 ng/ml). Gedurende de eerste drie dagen postpartum is er een scherpe daling, maar in de dagen daarna vlakt die daling af en pas een maand postpartum worden weer normale waarden bereikt, al zijn er ook dan nog uitschieters boven 1000 ng/ml. Na een vaginale kunstverlossing en een sectio caesarea zijn de waarden gedurende de eerste drie dagen significant hoger dan die na een spontane vaginale baring. De conclusie is dat de D-dimeerspiegel tijdens de zwangerschap stijgt, waardoor de opbrengst van de D-dimeer in het uitsluiten van diepveneuze trombose of longembolie daalt. D-dimeerbepalingen lijken geen plaats te hebben in de diagnostiek/uitsluiting van diepveneuze trombose en longembolie vanaf 35 weken van de zwangerschap en in de kraamperiode. Gelet op de mediane waarden zou de D-dimeer pas vanaf vier weken postpartum weer kunnen worden gebruikt in een diagnostisch traject zoals dat buiten een zwangerschap kan worden gedaan.5 Omdat in het betreffende onderzoek de medianen na zes weken toch nog duidelijk lager zijn dan na vier weken en in de dagelijkse praktijk zes weken als de kraamperiode wordt beschouwd, is het waarschijnlijk verstandig te stellen dat gedurende zwangerschap en kraamperiode van zes weken de D-dimeer geen plaats heeft in een diagnostisch pad. 103 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en A parte categorie ë n het in kader van diagnostiek Het feit dat in de genoemde onderzoeksgroepen geen enkele zwangere onder de afkapwaarde van 500 ng/ml bleef , maakt de vraag of de bepaling wellicht een negatief voorspellende waarde zou hebben een theoretische, temeer daar de klinische beslisregels ook al niet kunnen worden toegepast. Omdat ook in het eerste trimester van de zwangerschap fysiologisch al hoge waarden kunnen worden bereikt, is het ook in die fase geen optie. Strikt genomen hoeft met teratogeniciteit in engere zin alleen rekening te worden gehouden in het eerste trimester van de zwangerschap. Dat wil echter niet zeggen dat in het tweede en derde trimester geen nadelige effecten in groei en ontwikkeling meer zouden kunnen optreden. Vooral de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel gaat in het tweede en derde trimester nog door en juist in die fase is het zenuwstelsel ook erg gevoelig; IQ-reductie wordt beschreven bij > 100 mSv en ernstige mentale retardatie en microcefalie bij > 1000 mSv. Echografie Het is de vraag of het hanteren van die grenzen relevant is voor het al dan niet uitvoeren van een onderzoek. Doses van 10 mSv of meer worden met de gebruikelijke en ook in deze CBO-richtlijn beschreven VTE-diagnostiek niet gehaald; dat gebeurt alleen met fluoroscopisch geleide interventieradiologie en met radiotherapie. De aandoening waarvoor onderzoek nodig is, is vrijwel altijd een veel groter risico dan het onderzoek zelf. Wat betreft het informeren van een patiënt over de mogelijke risico’s van diagnostiek met ioniserende straling wordt veelal gesteld dat kan worden uitgelegd dat er een verwaarloosbaar klein risico is bij procedures van < 1 mSv. Van belang is wel dat iedere kliniek waar de beschreven onderzoeken plaatsvinden, de maximale doses voor de apparatuur en omstandigheden van de eigen kliniek in kaart brengt. Er is geen relevante literatuur te vinden over de validatie van dit onderdeel van de diagnostiek in de zwangerschap. Er is echter geen reden om aan te nemen dat compressieultrasonografie (CUS) in de zwangerschap niet zou kunnen worden gebruikt. Bij klinische verdenking op diepveneuze trombose kan een abnormale CUS op dezelfde wijze worden geïnterpreteerd als buiten de zwangerschap. Een normale CUS is wellicht niet even geruststellend als buiten de zwangerschap, omdat een geïsoleerde trombose in de v. iliaca bij zwangeren vaker voorkomt dan bij niet-zwangeren6 en trombi in dat gebied moeilijker zijn vast te stellen met CUS. Technisch kan het onderzoek, door de grootte van de uterus met name in het derde trimester van de zwangerschap, lastiger zijn uit te voeren en te interpreteren. De hemodynamische veranderingen in de zwangerschap en de min of meer fysiologische stuwing spelen wellicht hierbij ook een rol. Tabel 11 Geschatte maximale geabsorbeerde doses voor de foetus (met afdekken abdomen door loodschort)* Ioniserende straling en contrastmiddelen Het gaat bij de beoordeling van de stralingsdoses in de zwangerschap om de geabsorbeerde dosis bij de foetus en niet bij de moeder. De geabsorbeerde doses worden uitgedrukt in gray (Gy). Het product van de dosis en de stralingsweegfactor is de dosisequivalent, die wordt uitgedrukt in sievert (Sv) en die als formele dimensie J/kg heeft. De stralingsweegfactor is de relatieve maat voor de schade aan levend weefsel door ioniserende straling en geeft de biologische werking van verschillende soorten weer. De norm is de werking van röntgen-/gammastraling. Omdat de stralingsweegfactor voor deze stralingssoort 1 is en omdat de grootste blootstelling door deze straling wordt veroorzaakt, is het in de praktijk gebruikelijk de dosis (in Gy) en dosisequivalent (in Sv) door elkaar heen te gebruiken. De ICRP beveelt aan om het begrip equivalente dosis, uitgedrukt in Sv, te gebruiken. Het mogelijke gevaar van ioniserende straling voor de foetus is vaak een reden voor artsen af te zien van onderzoek waarbij van die straling gebruik wordt gemaakt. Bij de beoordeling van mogelijke schadelijkheid dient onderscheid te worden gemaakt in de volgende categorieën: • teratogeen bij > 100 mSv; • carcinogeen bij > 10 mSv (kans op leukemie van 3,6 naar 5 per 10.000); • mutageen: om de baselinemutatie te verdubbelen is 50-100 mSv nodig; • foetotoxisch bij > 100 mSv (?). 104 De eerste echo is negatief. Wanneer is een herhaalecho noodzakelijk? KBR D-dimeer Herhaalecho <2 KDGA 500 Nee GDGA 2 KDGA 500 Nee <2 > 500 Nee GDGA 2 > 500 Ja * Nijkeuter et al./ICRP. Over gebruik van wateroplosbare jodiumhoudende contrastmiddelen waarbij het vrije jodium de placenta kan passeren, bestaat weinig discussie: acceptabel bij een harde indicatie voor het onderzoek. Bovendien is de expositie altijd kortdurend en beperkt in hoeveelheid. De neonatale schildklierfunctie dient wel te worden gecontroleerd, maar dat gebeurt al standaard bij alle pasgeborenen in Nederland. Flebografie/angiografie Er zijn geen onderzoeken beschikbaar over flebografie en angiografie specifiek in de zwangerschap. De indicatie ervoor is dezelfde als buiten de zwangerschap. Er is geen reden om er wegens de ioniserende straling en contrastmiddelen geen gebruik van te maken (zie aldaar). 105 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en In het tweede en derde trimester van de zwangerschap zou vaatcompressie door een grote uterus interpretatieproblemen kunnen veroorzaken bij flebografie, maar als daar door houdingsverandering rekening mee wordt gehouden, hoeft dat geen probleem te zijn. Afdekken van het abdomen ter hoogte van de uterus is aan te bevelen (tabel 11). Voor pulmonalisangiografie geldt dat de a. brachialis als toegangsroute de voorkeur verdient. Ook voor angiografie geldt dat het risico van inaccurate diagnostiek door het achterwege laten ervan terwijl er wel een indicatie voor is, groter is dan het risico van expositie aan ioniserende straling. Of flebografie en pulmonalisangiografie met de komst van nieuwere CT- en MR-technieken nog een indicatie zullen hebben, valt buiten het bestek van dit hoofdstuk. Perfusiescintigrafie Er zijn geen prospectieve onderzoeken die het gebruik van perfusiescintigrafie bij verdenking op longembolie in de zwangerschap beschrijven. Uit een retrospectief onderzoek bleek dat het percentage high-probability-scans bij zwangeren met de klinische verdenking op longembolie met 1,8% zeer laag is (buiten de zwangerschap 10%), van een geen uitsluitsel gevende scan 24,7%, en van een normale scan 73,5% (buiten de zwanger­ schap ongeveer 33%). 4 Net als bij flebografie en pulmonalisangiografie zijn er geen redenen om aan te nemen dat perfusie-ventilatiescans in de zwangerschap anders beoordeeld zouden moeten worden dan erbuiten. Ook hier geldt dat er wellicht interpretatieproblemen zouden kunnen zijn door een grote uterus, bijvoorbeeld door diafragmahoogstand, maar dit is een theoretische overweging. Er zijn geen aanwijzingen in de literatuur te vinden dat dit het geval is. Er is geen reden om in de zwangerschap een andere afweging te maken voor een diagnostische strategie dan daarbuiten. Er wordt wel geadviseerd bij zwangeren een lagere dosering van het radiofarmacon te gebruiken en langer te scannen. Het is de vraag of het nadeel van de langere scantijd juist in de zwangerschap wel opweegt tegen het voordeel van een lager gedoseerd radiofarmacon, dat toch al een uiterst geringe stralenbelasting geeft. A parte categorie ë n van diagnostiek Magnetische resonantie Angiografie, perfusie en ventilatie met MRI zijn technieken die nog in ontwikkeling zijn voor de diagnostiek van longembolie.15 Juist in de zwangerschap zouden ze een goed alternatief kunnen vormen voor technieken waarbij ioniserende straling nodig is. MRI is reeds op grote schaal gebruikt tijdens zwangerschap en kan, voor zover nu bekend, veilig worden gebruikt. Dat het eerste trimester wel eens als contra-indicatie wordt beschouwd, berust niet op aangetoonde schadelijke effecten, maar op de algemene terughoudendheid bij diagnostiek en/of medicatie juist in de fase van organogenese. In een tijd waarin patiënten na counseling steeds vaker expliciet aangeven bepaald onderzoek al dan niet te willen, zou MRI juist bij zwangeren een waardevol alternatief kunnen gaan vormen. Conclusies Niveau 4 Spiraal-CT en multidetector-CT 106 kader Net als bij flebografie, pulmonalisangiografie en perfusie-ventilatiescan zijn er ook hier geen redenen om aan te nemen dat een CT-scan in de zwangerschap anders beoordeeld zouden moeten worden dan erbuiten. De eerder genoemde interpretatieproblemen door een grote uterus zijn ook hier slechts een theoretische overweging en er zijn geen aanwijzingen in de literatuur te vinden dat dit het geval is. De berekende stralingsdosis voor CT is geen reden om in de zwangerschap een andere diagnostische strategie te kiezen dan daarbuiten. Tijdens de zwangerschap en de kraamperiode is door de fysiologische veranderingen en de daarbij behorende frequente (subjectieve) klachten stratificatie van patiënten met een lage of een hoge kans op diep­veneuze trombose of longembolie met behulp van de klinische beslisregel volgens Wells, met een empirische kansschatting of met bijvoorbeeld de Genevascore, niet mogelijk, temeer daar in de diverse onderzoeken die zijn gedaan naar de waarde van de klinische beoordeling, zwangerschap en vaak ook kraamperiode een exclusiecriterium vormden. D Er zijn vrijwel geen gegevens over het gebruik van spiraal-CT en MDCT in de zwangerschap. Het gebruik bij zwangeren wordt in sommige reviews zelfs afgeraden, overigens zonder een ander argument dan gebrek aan gegevens over veiligheid. In alle prospectieve onderzoeken naar de waarde van CT in de detectie of uitsluiting van longembolie wordt zwangerschap als exclusiecriterium gehanteerd. In een onderzoek bij bij 23 zwangeren met verschillende BMI en zwangerschapsduur (eerste, tweede en derde trimester) werden de maternale en foetale geometrie vastgesteld en vervolgens werd berekend welke radiatiedosis iedere foetus zou hebben gekregen als een CT zou zijn gedaan. Zoals verwacht, was de berekende dosis in het derde trimester het hoogst, maar zelfs die is lager dan de dosis die wordt bereikt met een perfusie-ventilatiescan.19 het in Niveau 2 Mening van de werkgroep Bij gezonde zwangeren is de D-dimeerplasmaspiegel rondom de bevalling en vier weken postpartum dermate verhoogd, dat D-dimeerbepalingen niet kunnen worden gebruikt ter uitsluiting van diepveneuze trombose en longembolie. B C Chabloz et al. 2; Epiney et al.5 Bombeli et al.1; Paniccia et al.16 107 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en A parte categorie ë n het in kader van diagnostiek 12. Nijkeuter M, Geleijns J, Roos A de, et al. Diagnosing pulmonary embolism in pregnancy: rationalizing fetal Niveau 3 Perfusiescintigrafie, flebografie/angiografie en CT-scan vormen geen foetaal risico en deze tests kunnen bij verdenking op longembolie in de zwangerschap op dezelfde wijze worden ingezet als buiten de zwangerschap. Men moet het ingezette algoritme ook in de zwangerschap afmaken. Het percentage high-probability-perfusiescans is bij zwangeren met klinische verdenking op longembolie zeer laag (ongeveer 1,8% versus 10% buiten de zwangerschap) en het percentage normale perfusiescans is zeer hoog (ongeveer 73,5% versus 33% buiten de zwangerschap). radiation exposure in radiological procedures. J Thromb Haemost 2004;2:1857-8. 13. Nijkeuter M, Ginsberg JS, Huisman MV. Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy: a systematic review. J Thromb Haemost 2006;4:496-500. 14. Ohno Y, Higashino T, Takenaka D, et al. MR angiography with sensitivity encoding (SENSE) for suspected pulmonary embolism: comparison with MDCT and ventilation-perfusion scintigraphy. AJR 2004;183:91-8. 15. Oudkerk M, Beek EJR van, Wielopolski P, et al. Comparison of contrast-enhanced magnetic resonance angiography and conventional pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: a prospective study. Lancet 2002;359:1643-7. 16. Paniccia R, Prisco D, Bandinelli B, et al. Plasma and serum levels of D-dimer and their correlation with other hemostatic parameters in pregnancy. Throm Res 2002;105:257-62. 12 8 19 B/C Nijkeuter et al. ; ICRP ; Winer et al. ; Chan et al. 4 17. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2000;21:1301-36. Niveau 4 Bij klinische verdenking op diepveneuze trombose kan een abnormale CUS op dezelfde wijze worden geïnterpreteerd als buiten de zwangerschap. Een normale CUS sluit deze diagnose echter niet even betrouwbaar uit als buiten de zwangerschap, omdat een geïsoleerde trombose in de v. iliaca bij zwangeren vaker voorkomt dan bij niet-zwangeren en trombi in dat gebied moeilijker vast te stellen zijn met CUS. D Mening van de werkgroep Literatuur 1. Bombeli T, Raddatz-Mueller P, Fehr J. Coagulation activation markers do not correlate with the clinical risk of thrombosis in pregant women. Am J Obstet Gynecol 2001;184:382-9. 2. Chabloz P, Reber G, Boehlen F, et al. TAFI antigen and D-dimer levels during normal pregnancy and at delivery. Br J Haematol 2001;115:150-2. 3. Chan WS, Ray JG, Murray S, et al. Suspected pulmonary embolism in pregnancy. Arch Intern Med 2002;162:1170-5. 4. Chan WS, Ginsberg JS. Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy. Thromb Res 2002;107:85-91. 5. Epiney M, Boehlen F, Boulvain M, et al. D-dimer levels during delivery and the postpartum. J Thromb Haemost 2005;3:268-71. 6. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999;353:1258-65. 7. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005;143:697-706 8. ICRP Publication 84. Pregnancy and medical radiation. Ann ICRP 2000:1-39. 9. Kearon C. Diagnosis of pulmonary embolism. CMAJ 2003;168:183-94. 10. Kyrle PA, Eichinger S. Deep vein Thrombosis. Lancet 2005;365:1163-74. 11. Lindqvist P, Dahlback B, Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet Gynecol 1999;94:595-9. 108 18. Toglia MR, Weg JG. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996;335:108-14. 19. Winer-Muram HT, Boone JM, Brown HL, et al. Pulmonary embolism in pregnant patients: fetal radiation dose with helical CT. Radiology 2002;224:487-92. 3.5 Diagnostiek van tromboflebitis Onder oppervlakkige tromboflebitis, in het kort tromboflebitis genoemd, wordt verstaan een aseptische ontstekingsreactie ten gevolge van trombusvorming in een oppervlakkige vene. Een oppervlakkige tromboflebitis kenmerkt zich door acuut ontstane rode, gezwollen, (druk)pijnlijke, verharde streng in het verloop van een oppervlakkige vene, in ongeveer tweederde van de gevallen een variceuze vene. De flebitis kan gepaard gaan met beperkte lokale ontstekingsverschijnselen van de huid rondom de ontstoken vene: roodheid, warmte, lichte zwelling. De beenomtrek is niet toegenomen; er is geen sprake van koorts. In de Engelstalige literatuur wordt zowel de term superficial thrombophlebitis als superficial venous thrombosis gehanteerd. Hierbij moet worden aangetekend dat de diagnose ‘tromboflebitis’ meestal een klinische diagnose is, terwijl de diagnose ‘superficial venous thrombosis’ meestal een echografische diagnose betreft. Bij de primaire vorm gaat het om een tromboflebitis in een oppervlakkige vene zonder dat er een directe oorzaak voor aan te wijzen is. In de literatuur wordt onderscheid gemaakt tussen een proximale lokalisatie (proximale deel v. saphena magna respectievelijk uitmonding v. saphena magna in v. femoralis) en een distale lokalisatie (v. saphena parva en distale deel v. saphena magna). Achter een tromboflebitis kan soms een diepveneuze trombose (DVT) schuilgaan, maar cijfers over niet-geselecteerde patiëntenpopulaties ontbreken. Bij voor diagnostiek verwezen patiënten bleek in 6% respectievelijk 9% van de gevallen van tromboflebitis gelijktijdig een DVT aanwezig te zijn.3,4 Over het risico van uitbreiding naar het diepe systeem respectievelijk de ontwikkeling van diepveneuze trombose (DVT) of longembolie (PE) zijn de cijfers zeer divers: DVT 5-44%, PE 1-34%.1-3 Vooral een tromboflebitis van de proximale v. saphena magna zou een verhoogd risico op (reeds aanwezige) DVT opleveren. In een historisch cohortonderzoek bij 551 patiënten ingestuurd onder 109 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en de klinische diagnose oppervlakkige tromboflebitis werd bij 31 patiënten (6%) een DVT gevonden; bij nog eens 2% ontstond nieuwe DVT binnen drie maanden.1 Een ander onderzoek in een gedurende twee jaar verwezen populatie van 232 patiënten met het klinisch beeld van een oppervlakkige tromboflebitis, rapporteerde 20 gevallen (9%) van uitbreiding naar het diepe systeem (18 vanuit de v. saphena magna, hieruit ontstond 1 PE; 2 vanuit de v. saphena parva).1 In een recent historisch cohortonderzoek in de Nederlandse huisartspraktijk werden alle gevallen van spontane oppervlakkige tromboflebitis die optraden in een periode van acht jaar bij 34 huisartsen gedurende een halfjaar gevolgd (n = 185). Er werden slechts vijf gevallen van DVT en één PE (samen 3%) gevonden.6 Bij patiënten met (ernstige of binnen een week niet verbeterende) verschijnselen van spontane oppervlakkige tromboflebitis van de proximale v. saphena magna (above knee) dan wel tromboflebitis nabij de uitmonding in het diepveneuze systeem (v. saphena magna en parva) kan worden overwogen aanvullend diagnostisch onderzoek te doen naar DVT/PE. C Fernandez3; Bounameaux4 Literatuur 1. Medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie 4.1 Conclusie Niveau 3 Hoofdstuk 4 Pannier F, Rabe E. Notfälle in der Phlebologie. Der Hautarzt 2004;55:533-42. 2. Nisio M di, Middeldorp S, Wichers IM. Treatment for superficial thrombophlebitis of the leg (Protocol). The Cochrane Library 2005, Issue 4. 3. Fernandez L. Up to date: superficial phlebitis. UpToDate 13.3, 2005. www.uptodate.com 4. Bounameaux H, Reber-Wasem MA. Superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis. A controversial asso- Inleiding In dit hoofdstuk wordt de behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) beschreven, waaronder wordt verstaan een veneuze trombose van het diepveneuze systeem van de extremiteiten (been en arm) en longembolie. Ook wordt de behandeling van tromboflebitis beschreven. Andere vormen van veneuze trombose, zoals cerebrale veneuze trombose, v. porta-trombose en v. centralis retinae-trombose, vallen buiten het bestek van deze consensus. De nadruk ligt op de medicamenteuze behandeling met antitrombotica (laagmoleculairgewichtheparine (LMWH), ongefractioneerde heparine en vitamine-Kantagonisten (VKA)) en daarnaast op de mogelijkheden van chirurgische interventie en v. cava-filters. Ook worden in dit hoofdstuk interventies besproken die dienen ter preventie van chronische complicaties van veneuze trombo-embolie (VTE), zoals het posttrombotisch syndroom (PTS) en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie. De laatste jaren is de behandeling van diepveneuze trombose verplaatst van het ziekenhuis naar de thuis­situatie. Er worden medische en verpleegkundige richtlijnen gegeven voor thuisbehandeling van VTE. De antitrombotica van de nieuwe generatie worden wel kort besproken, maar zijn niet in de richtlijnen opgenomen, daar ze niet geregistreerd zijn voor deze indicatie. ciation. Arch Intern Med 1997;157:1822-4. 5. Blumenberg RM, Barton E, Gelfand ML, Skudder P, Brennan J. Occult deep venous thrombosis complicating superficial thrombophlebitis. J Vasc Surg 1998;27(2):338-43. 6. Weert H van, Dolan G, Wichers I, Vries C de, Riet G ter, Büller H. Spontaneous superficial thrombophlebitis: Does it increase risk for thromboembolism? A historic follow-up study in primary care. J Fam Practice 2006;55(1):52-7. 4.2 Initiële behandeling van diepveneuze trombose van het been Wetenschappelijke onderbouwing Antistollingsbehandeling is de belangrijkste therapie voor acute diepveneuze trombose (DVT) van het been. Het doel van antistollingsbehandeling in dit stadium van de ziekte is zowel het voorkomen van uitbreiding van het stolsel als het optreden van vroege en late recidieven van DVT en longembolie. In diverse gerandomiseerde en ongecontroleerde onderzoeken is aangetoond dat onthouden van antistolling de mortaliteit verhoogt.1-5 Dit betekent dat patiënten met DVT dienen te worden behandeld zodra de diagnose is gesteld met behulp van objectieve diagnostiek. De initiële behandeling van DVT gebeurt met heparine, waarbij de voorkeur uitgaat naar subcutaan toegediende LMWH’s.5,7 Tegelijkertijd dient te worden gestart met VKA. Het toevoegen van heparine aan de behandeling met VKA reduceert de kans op asymptomatische uitbreiding van 110 111 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en DVT, alsmede de kans op het optreden van het gecombineerde eindpunt van symptomatische uitbreiding of recidief van VTE.8 Heparine dient ten minste vijf dagen te worden gecontinueerd en kan worden gestaakt indien de International Normalized Ratio (INR) stabiel is en gedurende twee dagen boven de 2,0. De INR-streefwaarde bedraagt 2,5 met een therapeutische breedte van 2,0-3,0.5 Overige overwegingen Hoewel dit niet is onderzocht, kan worden overwogen bij een sterke klinische verdenking op DVT de behandeling met anticoagulantia te starten alvorens de diagnostiek is afgerond. Het risico op bloedingen tijdens de (achteraf soms onnodig toegediende) kortdurende behandeling met anticoagulantia is waarschijnlijk kleiner dan het risico op progressie en/of embolisatie bij patiënten met uiteindelijk geobjectiveerde DVT die niet met anticoagulantia behandeld zijn. Aanbevelingen 1. Patiënten met objectief aangetoonde DVT dienen ten minste vijf dagen te worden behandeld met heparine. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 2. Bij patiënten met een hoge klinische verdenking op DVT wordt behandeling met anticoagulantia in afwachting van bevestiging van de diagnose met objectieve tests aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 3. Na het vaststellen van DVT dienen patiënten naast de heparine ook direct te worden behandeld met vitamine-K-antagonisten. De heparine kan worden gestaakt indien de INR stabiel is en twee dagen hoger dan 2,0 is (met een minimale heparinebehandeling van vijf dagen). (graad 1A volgens ACCPgradering) 4.2.1 Initiële behandeling met heparine Laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) LMWH heeft een betere voorspelbare farmacokinetiek en biologische beschikbaarheid dan ongefractioneerde heparine.9 Hierdoor is het mogelijk om effectief en veilig LMWH, in een dosering aangepast aan het lichaamsgewicht, een- of tweemaal daags toe te dienen zonder laboratoriumcontrole. De meest recente meta-analyse van 22 gerandomiseerde onderzoeken waarin LMWH is vergeleken met intraveneuze ongefractioneerde heparine, toonde betere uitkomsten met betrekking tot recidief van trombo-embolische complicaties onder behandeling met LMWH (odds ratio (OR) 0,68; 95%-BI: 0,55-0,84) en ernstige bloedingen (OR 0,57; 95%-BI: 0,39-0,83).10,11 De meta-analyse toonde ook een verschil in mortaliteit in het voordeel van LMWH (OR 0,76; 95%-BI: 0,62-0,92).11 Dit laatste is waarschijnlijk vooral het gevolg van een overlevingsverschil in de groep van patiënten met een maligniteit.7,11 Er is geen uitspraak mogelijk over een eventueel verschil tussen de verschillende LMWH-preparaten. In de enige twee gerandomiseerde 112 M edicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie onderzoeken waarin LMWH’s met elkaar zijn vergeleken, werd geen verschil aangetoond.12,13 De therapeutische dosering geschiedt op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt. LMWH’s kunnen zowel een- als tweemaal daags worden toegediend. De meeste onderzoeken zijn verricht met een doseringsschema van tweemaal daags. De eerste twee gerandomiseerde onderzoeken waarin eenmaal daags werd vergeleken met tweemaal daags, toonden een vergelijkbare effectiviteit en veiligheid.14,15 In een recente metaanalyse van vijf gerandomiseerde onderzoeken werd een statistisch niet-significant verschil gevonden tussen de twee behandelingsstrategieën met betrekking tot recidief van VTE (OR 0,82; 95%-BI: 0,49-1,39 in het voordeel van een eenmaaldaagse dosering) en ernstige bloedingen (OR 0,77; 95%-BI: 0,40-1,45 in het voordeel van eenmaaldaagse dosering). Er werd geen verschil in mortaliteit gevonden tussen een- of tweemaal daags LMWH (OR 1,14; 95%-BI: 0,62-2,08 in het voordeel van eenmaaldaagse dosering). Op basis hiervan kan er geen uitspraak worden gedaan over een voorkeur voor een- of tweemaaldaagse dosering van LMWH.16 Een van de grote voordelen van LMWH is dat het ook eenvoudig en veilig in de thuissituatie kan worden toegepast bij patiënten met een acute DVT.17,18 Dit heeft belangrijke voordelen voor de patiënt, die niet hoeft te worden opgenomen in het ziekenhuis. Daardoor ontstaat ook een aanzienlijke kostenbesparing. Voor de voorwaarden van thuisbehandeling van DVT wordt verwezen naar paragraaf 5.1. Intraveneuze ongefractioneerde heparine In diverse onderzoeken waarin intraveneuze ongefractioneerde heparine werd vergeleken met LMWH, bleek dat de intraveneuze heparinetherapie niet adequaat werd gecontroleerd door middel van een op de anti-Xa-activiteit gebaseerde verlenging van de APTT.19 Het is mogelijk dat dit heeft bijgedragen tot het bovengenoemde verschil in uitkomsten tussen LMWH en intraveneuze ongefractioneerde heparine. Bij aanvang van de behandeling wordt een oplaaddosis gegeven van 5000 IE (of indien gewicht < 50 kg 3500 IE of indien gewicht > 100 kg 7500 IE), gevolgd door continue intraveneuze toediening. Daarbij is het streven zo snel mogelijk een APTT-verlenging te verkrijgen tot in de therapeutische range, met gebruik van een nomogram.9,20,21 Intraveneus toegediende ongefractioneerde heparine wordt steeds minder toegepast omdat het een onvoorspelbare dosisrespons en een smalle therapeutische breedte heeft. Daarom is goede controle met de APTT of een anti-Xa-spiegelbepaling noodzakelijk voor een optimale werkzaamheid en veiligheid. Ieder laboratorium dient zelf de therapeutische range van de APTT vast te stellen en wel zodanig dat deze gelijk is aan een plasmaheparinespiegel van 0,3-0,7 IE/ml anti-Xa-activiteit. Bij patiënten bij wie ondanks een hoge dosis ongefractioneerde heparine geen therapeutische APTT wordt bereikt, is het advies om anti-Xa-spiegels te meten (therapeutische range 0,3-0,7 IE/ml).9,22 Subcutaan toegediende ongefractioneerde heparine Voor de initiële behandeling van DVT kan worden gekozen voor subcutane toediening van ongefractioneerde heparine tweemaal daags. In een meta-analyse van acht geran- 113 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en M edicamenteuze behandeling veneuze trombo - embolie 2. Indien mogelijk, wordt aanbevolen de behandeling van DVT van het been, na objectieve diagnostiek, thuis plaats te laten vinden of na een korte ziekenhuisopname thuis voort te zetten. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 3. Het is niet noodzakelijk routinematig anti-Xa-spiegels te meten bij patiënten met DVT die met LMWH worden behandeld. (graad 1A volgens ACCPgradering) 4. Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/ min) dient intraveneus ongefractioneerde heparine te worden gegeven in plaats van LMWH. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 5. Bij patiënten met DVT wordt subcutane ongefractioneerde heparine aanbevolen als een alternatief voor LMWH of intraveneuze toediening van ongefractioneerde heparine bij de initiële behandeling. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 6. Indien wordt gekozen voor subcutane ongefractioneerde heparine, dient een startdosering te worden gegeven van 35.000 IE/24 uur (eenmalig i.v. bolus van 5000 IE, gevolgd door 2 dd 17.500 IE, gevolgd door tweemaal daags s.c. toediening op basis van een therapeutische APTT-range, overeenkomend met een heparinespiegel van 0,3-0,7 IE/ml anti-Xa-activiteit. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 7. Indien wordt gekozen voor intraveneus toegediende ongefractioneerde heparine, dient te worden gestreefd naar een therapeutische APTT-range, overeenkomend met heparinespiegels van 0,3-0,7 IE/ml anti-Xa-activiteit. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 2 8. Bij patiënten met extreme obesitas (BMI > 50 kg/m of gewicht meer dan 150 kg) kan worden overwogen de anti-Xa-spiegel te controleren en de dosering aan te passen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) domiseerde onderzoeken waarin intermitterende subcutane toediening van ongefractioneerde heparine werd vergeleken met intraveneuze toediening, bleek subcutane toediening effectiever. Het eindpunt was gedefinieerd als het voorkómen van uitbreiding van trombose en recidief van veneuze trombo-embolie (OR 0,62; 95%-BI: 0,39-0,98) in het voordeel van subcutane toediening. Ook bleek subcutane toediening ten minste even veilig als intraveneuze toediening, waarbij de uitkomst was gedefinieerd als ernstige bloedingen (OR 0,79; 95%-BI: 0,42-1,48).23,24 Ook voor subcutane toediening geldt dat een adequate intraveneuze startdosis dient te worden toegediend gevolgd door tweemaal daags een subcutane dosis, waarbij dosisaanpassing plaatsvindt op geleide van de APTT. De gebruikelijke dosering bedraagt een initiële intraveneuze bolus van 5000 E, gevolgd door tweemaal daags subcutaan 17.500 IE. De APTT dient zes uur na de ochtendtoediening te worden geprikt en dient verlengd te zijn overeenkomstig een anti-Xa-spiegel van 0,3-0,7 IE/ml.5,24,25 Aanvullend werd in een recent open, gerandomiseerd onderzoek subcutane ongefractioneerde heparine gedoseerd op basis van de APTT vergeleken met LMWH gedoseerd op basis van lichaamsgewicht.24 Hierbij werd geen verschil gezien in recidief van veneuze trombose (absoluut verschil in percentage 0,3%; 95%-BI: –2,5% tot 3,1%) en bloedingen (absoluut verschil in percentage 0,3%; 95%-BI: –1,2% tot 1,7%). Overige overwegingen Het is niet nodig om routinematig anti-Xa-spiegels te controleren bij het gebruik van LMWH. Bij sommige patiënten met VTE is controle van spiegels wel noodzakelijk, bijvoorbeeld in geval van nierinsufficiëntie, zwangerschap of extreme obesitas. De anti-Xa-spiegel dient vier uur na subcutane toediening te worden afgenomen. De streefwaarde is bij toediening eenmaal daags tussen 1,0 en 2,0 IE/ml en bij toediening tweemaal daags tussen 0,6 en 1,0 IE/ml.5,9 Bij nierinsufficiëntie is de klaring van LMWH afgenomen en kan accumulatie van LMWH optreden. Dit is niet volledig te voorspellen op basis van de creatinineklaring. In de meeste onderzoeken naar de effectiviteit en veiligheid van LMWH bij DVT zijn patiënten met nierinsufficiëntie uitgesloten. Daarom gaat bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (met een creatinine­ klaring < 30 ml/min) de voorkeur uit naar ongefractioneerde intraveneus toegediende heparine.9,26 Indien toch LMWH wordt toegediend bij nierinsufficiëntie, is het noodzakelijk de anti-Xa-spiegels te controleren.9 Bij patiënten met extreme obesitas (BMI > 50 kg/m2 of meer dan 150 kg) dient ten minste eenmalig een anti-Xa-spiegel te worden afgenomen om overdosering te voorkomen.9 van Literatuur 1. Barrit DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism: a controlled trial. Lancet 1960;1:1309-12. 2. Kernohan RJ, Todd C. Heparin therapy in thromboembolic disease. Lancet 1966;1(7438):621-3. 3. Alpert JS, Smith R, Carlson J, et al. Mortality in patients treated for pulmonary embolism. JAMA 1976;236(13):1477-80. 4. Kanis JA. Heparin in the treatment of pulmonary thromboembolism. Thromb Diath Haemorrh 1974;32(2-3):519-27. 5. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic ther-apy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):401S-28S. Aanbevelingen 1. Bij patiënten met DVT van het been wordt aanbevolen te starten met LMWH eenmaal daags of tweemaal daags subcutaan toegediend. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 6. Lensing AW, Prins MH, Davidson BL, et al. Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis. Arch Intern Med 1995;155(6):601-7. 7. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, et al. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160(2):181-8. 8. Brandjes DP, Heijboer H, Buller HR, et al. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992;327(21):1485-9. 114 115 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 9. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):188S-203S. 10. Belt AG van den, Prins MH, Lensing AW, et al. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboem-bolism. Cochrane Database Syst Rev 2000(2): CD001100. 11. Dongen CJ van, Belt AG van den, Prins MH, et al. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2004(4): CD001100. 12. White RH, Ginsberg JS. Low-molecular-weight heparins: are they all the same? Br J Haematol 2003;121(1):12-20. 13. Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomized trial comparing 2 low-molecular-weight heparins for the outpatient treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2005;165(7):733-8. 14. Merli G, Spiro TE, Olsson CG, et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2001;134(3):191-202. 15. Charbonnier BA, Fiessinger JN, Banga JD, et al. Comparison of a once daily with a twice daily subcutaneous low molecular weight heparin regimen in the treatment of deep vein thrombosis. FRAXODI group. Thromb Haemost 1998;79(5):897-901. 16. Dongen CJ van, MacGillavry MR, Prins MH. Once versus twice daily LMWH for the initial treatment of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2005(3): CD003074. 17. Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcuta-neous low-molecular-weight heparin administered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med 1996;334(11):682-7. 18. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thrombo­ em-bolism. N Engl J Med 1997;337(10):657-62. 19. Raschke R, Hirsh J, Guidry JR. Suboptimal monitoring and dosing of unfractionated heparin in comparative studies with low-molecular-weight heparin. Ann Intern Med 2003;138(9):720-3. 20. Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med 1996;156(15):1645-9. 21. Bernardi E, Piccioli A, Oliboni G, et al. Nomograms for the administration of unfractionated heparin in the initial treatment of acute thromboembolism – an overview. Thromb Haemost 2000;84(1):22-6. 22. Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. A randomized trial comparing activated thrombop-lastin time with heparin assay in patients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med 1994;154(1):49-56. 23. Hommes DW, Bura A, Mazzolai L, et al. Subcutaneous heparin compared with continuous intravenous heparin administration in the initial treatment of deep vein thrombosis. A meta-analysis. Ann Intern Med 1992;116(4):279-84. 24. Prandoni P, Carnovali M, Marchiori A. Subcutaneous adjusted-dose unfractionated heparin vs fixed-dose low-molecular-weight heparin in the initial treatment of venous throm-boembolism. Arch Intern Med 2004;164(10):1077-83. 25. Bernardi E, Prandoni P. Subcutaneous unfractionated heparin compared with low-molecular-weight heparin for the initial treatment of venous thromboembolism. Curr Opin Pulm Med 2005;11(5):363-7. 26. Nagge J, Crowther M, Hirsh J. Is impaired renal function a contraindication to the use of low-molecular-weight heparin? Arch Intern Med 2002;162(22):2605-9. 116 M edicamenteuze behandeling 4.2.2 van veneuze trombo - embolie Trombolyse bij diepveneuze trombose van het been Trombolyse heeft tot doel het stolsel in de vene op te lossen en daarmee snel de doorgankelijkheid van het veneuze systeem te herstellen. Theoretisch is het direct oplossen van het stolsel de beste therapie voor DVT, maar de klinische betekenis van het snel oplossen van de veneuze obstructie is onzeker. Het belangrijkste effect op korte termijn zou zijn om het risico op recidief van trombose te verkleinen. Het risico op een vroeg recidief van DVT bij direct gestarte en adequaat gedoseerde antistolling is echter klein, waardoor het voordeel van trombolyse bij de initiële behandeling van DVT beperkt is. Een tweede doel van trombolyse is het voorkomen van het posttrombotisch syndroom (PTS) op de lange termijn. Trombolyse kan zowel systemisch, locoregionaal als kathetergeleid worden toegediend. Tot op heden zijn slechts kleine gerandomiseerde onderzoeken verricht om het effect van trombolyse te vergelijken met heparine als initiële behandeling van DVT. In een recent review van de Cochrane collaboration werden 12 onderzoeken met in totaal meer dan 700 patiënten geïncludeerd.1 Alleen gerandomiseerde onderzoeken van trombolyse (streptokinase, urokinase of tissue plasminogen activator, rt-PA) met systemische, locoregionale of kathetergeleide toediening versus conventionele antistolling werden geïncludeerd. In deze meta-analyse werd geen verschil gezien in het vroeg optreden van longembolie (OR 1,23; 95% BI: 0,34-4,45) en recidief van DVT (dit was slechts in één onderzoek een eindpunt: OR 1,41; 95%-BI: 0,37-5,40). Stolsels werden vaker volledig opgelost in de met trombolyse behandelde patiënten, resulterend in een relatief risico op resttrombus van 0,24 (95%-BI: 0,07-0,82). Ook de veneuze doorgankelijkheid, gemeten met venografie, was duidelijk beter in de met trombolyse behandelde patiënten (OR 0,4; 95%-BI: 0,250,78). Ook eerdere reviews en meta-analysen, waarin deels dezelfde onderzoeken zijn geïncludeerd, tonen dat trombolyse leidt tot meer oplossen van het stolsel (> 50% lysis bij 72 van de 117 patiënten met trombolyse met streptokinase versus 18 van de 112 patiënten behandeld met ongefractioneerde heparine; OR 8,5; 95%-BI: 4,4-16,3).2 Met betrekking tot lysis van het stolsel werd dezelfde resultaten verkregen met trombolyse door middel van rt-PA (11,7; 95%-BI: 2,61-52,5). Hiertegenover stond een grotere kans op complicaties, zoals lichte en ernstige bloedingen, allergie, en andere complicaties waardoor de therapie moest worden onderbroken, bij gebruik van rt-PA (OR 9,95; 95%-BI: 2,21-44,72).3 In slechts twee onderzoeken, die werden geïncludeerd in de Cochrane collaboration, werd op vergelijkbare wijze de frequentie van het klinisch vastgestelde PTS gerapporteerd. 4,5 In deze kleine patiëntenpopulatie van in totaal 101 patiënten hadden patiënten die trombolyse ondergingen, significant minder vaak een PTS (RR 0,66; 95%-BI: 0,47-0,94). Bij de andere onderzoeken in deze meta-analyse werd het PTS op een andere wijze vastgesteld, maar was de follow-up beperkt, of werd het PTS niet geëvalueerd. In eerdere meta-analysen werd ook een verlaagde incidentie van het PTS gerapporteerd. Helaas waren de meeste onderzoeken methodologisch inadequaat uitgevoerd (niet geblindeerd of ontbreken van goede classificatie van het PTS) en is een verlaagde incidentie van het PTS niet met zekerheid vast te stellen.6 In de Cochrane meta-analyse komt naar voren dat de kans op ernstige bloedingen significant toegenomen was bij trombolyse (RR 1,73; 95%-BI: 1,04-2,88), waaronder ook de kans op hersenbloeding, al was de frequentie 117 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en hiervan laag (0,4% versus 0% bij de standaardbehandeling). Een belangrijke uitkomst van de Cochrane meta-analyse was dat er geen verschil was tussen de met trombolyse behandelde patiënten en de patiënten met conventionele antistolling met betrekking tot de mortaliteit na een week (OR 0,84; 95%-BI: 0,29-2,42), en na meer dan zes maanden (OR 1,33; 95%-BI: 0,34-5,24).1 Concluderend kan worden gesteld dat er enerzijds voordeel is van trombolyse, namelijk de verbetering van veneuze doorgankelijkheid en mogelijk ook een vermindering van het PTS. Anderzijds zijn er nadelen, zoals toename van complicaties, waaronder lichte en ernstige bloedingen. Ook is er geen afname van vroege longembolie, van recidief van DVT, en wordt geen mortaliteitsverbetering wordt gezien. Dit maakt dat trombolyse wordt afgeraden als behandeling bij DVT.7 M edicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie 3. Forster A, Wells P. Tissue plasminogen activator for the treatment of deep venous thrombosis of the lower extremity: a systematic review. Chest 2001;119(2):572-9. 4. Arnesen H, Heilo A, Jakobsen E, et al. A prospective study of streptokinase and heparin in the treatment of deep vein thrombosis. Acta Med Scand 1978;203(6):457-63. 5. Schweizer J, Kirch W, Koch R, et al. Short- and long-term results after thrombolytic treatment of deep venous thrombosis. J Am Coll Cardiol 2000;36(4):1336-43. 6. Forster AJ, Wells PS. The rationale and evidence for the treatment of lower-extremity deep venous thrombosis with thrombolytic agents. Curr Opin Hematol 2002;9(5):437-42. 7. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):401S-28S. 8. Augustinos P, Ouriel K. Invasive approaches to treatment of venous thromboembolism. Circulation 2004;110(9 Overige overwegingen De optimale keuze van het soort trombolyticum, de dosis en de wijze van toediening dienen verder te worden onderzocht in gerandomiseerde onderzoeken alvorens trombolyse voor patiënten met DVT kan worden geadviseerd. Daarom wordt alleen bij zeer ernstige veneuze trombose met bedreiging van het ledemaat trombolyse geadviseerd. Voor kathetergeleide trombolyse zijn onvoldoende adequate gerandomiseerde onderzoeken in vergelijking met standaardbehandeling verricht. Over het nut ervan is derhalve geen uitspraak mogelijk. Nieuwe technieken van trombolyse in combinatie met percutane mechanische trombectomie vormen mogelijk in de toekomst een behandelingsoptie bij jonge patiënten met een iliofemorale DVT.8-10 Voor plaatsbepaling hiervan zijn ook goede gerandomiseerde onderzoeken nodig. De kosten van trombolyse zijn hoger dan van de standaardbehandeling met antistolling. Er zijn echter geen kosten-batenanalysen beschikbaar waarbij ook langetermijncomplicaties worden meegenomen.1 Indien wordt besloten trombolyse toe te passen, dient de patiënt volledige uitleg te krijgen over het risico en de mogelijke voordelen van een trombolytische behandeling om informed consent te kunnen geven. Aanbevelingen 1. Bij patiënten met DVT wordt het gebruik van systemische intraveneuze trombolyse of kathetergeleide trombolyse afgeraden. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 2. Bij geselecteerde patiënten, zoals jonge patiënten met massieve ileofemorale trombose met een bedreiging van een ledemaat secundair aan de veneuze obstructie, kan intraveneuze trombolyse of kathetergeleide trombolyse worden overwogen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Watson LI, Armon MP. Thrombolysis for acute deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2004(4): CD002783. 2. Wells PS, Forster AJ. Thrombolysis in deep vein thrombosis: is there still an indication? Thromb Haemost Suppl 1):I27-34. 9. Elsharawy M, Elzayat E. Early results of thrombolysis vs anticoagulation in iliofemoral venous thrombosis. A randomised clinical trial. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;24(3):209-14. 10. Ramaiah V, Santo PB del, Rodriguez-Lopez JA, et al. Trellis thrombectomy system for the treatment of iliofemoral deep venous thrombosis. J Endovasc Ther 2003;10(3):585-9. 4.3 Initiële behandeling van diepveneuze trombose van de arm Armvenetrombose is een multifactoriële ziekte. Het kan worden veroorzaakt door intrinsieke compressie, aanwezigheid van een centraalveneuze katheter, inspanning (effort-trombose) of het kan idiopathisch zijn. De klinische manifestaties zijn oedeem, gedilateerde collaterale venen en pijn in de arm. De trombotische obstructie kan gelokaliseerd zijn in de v. subclavia, v. axillaris of v. brachialis. Armvenetrombose kan leiden tot chronisch obstructief oedeem – met een incidentie van 8 tot 48% in verschillende onderzoeken – en longembolie bij 4 tot 11%.1-3 De incidentie van deze complicaties is vergelijkbaar voor patiënten met idiopathische armvenetrombose of bij aanwezigheid van een risicofactor, zoals een centraalveneuze katheter. 4 De behandeling van patiënten met acute armvenetrombose kan worden verdeeld in initiële behandeling (antistolling, trombolyse of katheterinterventie/operatieve technieken) en langetermijnbehandeling (of secundaire profylaxe) met anticoagulantia en/of elastische bandages. 4.3.1 Initiële behandeling met heparine Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken verricht naar de relatieve effectiviteit en veiligheid van LMWH of ongefractioneerde heparine bij armvenetrombose. In diverse cohortonderzoeken met 50 tot 120 patiënten is subcutaan toegediende LMWH, gedoseerd naar lichaamsgewicht, vergeleken met intraveneuze ongefractioneerde heparine.2,5,6 Deze behandelingen werden meestal gedurende een week gegeven gecombineerd met VKA. In één onderzoek is behandeling buiten het ziekenhuis met LMWH geëvalueerd.6 2001;86(1):499-508. 118 119 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Er zijn geen betrouwbare onderzoeken voorhanden naar het langetermijnbeloop met betrekking tot recidief van VTE, bloeding en posttrombotische gevolgen. Overige overwegingen Ondanks het ontbreken van gerandomiseerde onderzoeken moet een DVT van de arm, naar analogie van een DVT van het been, worden behandeld met antistolling. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met kathetergerelateerde trombose verricht. Aanbevelingen 1. Voor patiënten met een armvenetrombose, inclusief kathetergerelateerde trombose, wordt initiële behandeling met LMWH of intraveneuze ongefractioneerde heparine aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 2. De aanbevelingen 2 t/m 8 gegeven voor de initiële behandeling van DVT van het been gelden ook voor DVT van de arm. Literatuur 1. Hingorani, A, Ascher, E, Ward, M, et al. Combined upper and lower extremity deep venous thrombosis. Cardiovasc M edicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie Overige overwegingen Het is onduidelijk of initiële trombolytische behandeling superieur is aan antistolling, gezien het ontbreken van gerandomiseerde onderzoeken. Ook zijn geen betrouwbare data voorhanden met betrekking tot de langetermijnuitkomsten van recidief van VTE, bloedingen en posttrombotische gevolgen. De combinatie van trombolyse en resectie van een eerste rib is niet in gerandomiseerde onderzoeken bestudeerd. Door repeterende compressie ter plaatse van de kruising van de eerste rib en de clavicula zou een chronische beschadiging kunnen optreden van de v. subclavia met dientengevolge trombose. Deze hypothese is echter gebaseerd op patiëntenseries en flebografische bevindingen na trombolyse.3,4 Er is geen gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd waarbij de combinatie van trombolyse en eersteribresectie is vergeleken met een behandeling met alleen trombolyse of alleen antistollingsbehandeling. Hoewel in een retrospectief, niet-gerandomiseerd onderzoek de kans op resttrombose na trombolyse verlaagd is ten opzichte van anticoagulantia (OR 0,4; 95%-BI: 0,2-0,9) is de kans op een posttrombotisch syndroom niet significant verminderd (HR 0,6 (95%-BI: 0,1-2,8).5 Bij geselecteerde patiënten met acute armvenetrombose, namelijk degenen met een laag bloedingsrisico (patiënten jonger dan 40 jaar met een effort-trombose) en recent ontstaan van klachten (minder dan vijf dagen), valt te overwegen trombolyse te geven als initiële behandeling. Na succesvolle trombolyse kan vervolgens worden overwogen aansluitend een eersteribresectie te verrichten indien een veneuze costoclaviculaire compressie is aangetoond. Surg 2001;9:472-7. 2. Lindblad B, Tengborn L, Bergqvist D. Deep vein thrombosis of the axillary-subclavian veins: epidemiologic data, effects of different types of treatment and late sequelae. Eur J Vasc Surg 1988;2:161-5. Aanbeveling 1. Bij de initiële behandeling van armvenetrombose wordt geadviseerd geen trombolyse toe te passen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 3. Prandoni P, Bernardi E, Marchiori A, et al. The long term clinical course of acute deep vein thrombosis of the arm: prospective cohort study. BMJ 2004;329:484-5. 4. Hingorani A, Ascher E, Lorenson E, et al. Upper extremity deep venous thrombosis and its impact on morbidity and mortality in a hospital-based population. J Vasc Surg 1997;26:853-60. 5. Marinella MA, Kathula SK, Markert RJ. Spectrum of upper-extremity deep venous thrombosis in a community teaching hospital. Heart Lung 2000;29:113-7. 6. Savage KJ, Wells PS, Schulz V, et al Outpatient use of low molecular weight heparin (Dalteparin) for the treatment of deep vein thrombosis of the upper extremity. Thromb Haemost 1999;82:1008-10. Literatuur 1. Machleder HI. Evaluation of a new treatment strategy for Paget-Schroetter syndrome: spontaneous thrombosis of the axillary-subclavian vein. J Vasc Surg 1993;17:305-15. 2. Petrakis IE, Katsamouris A, Kafassis E, et al. Two different therapeutic modalities in the treatment of the upper extremity deep vein thrombosis: preliminary investigation with 20 case reports. Int J Angiol 2000;9:46-50. 4.3.2 Trombolyse voor de initiële behandeling van armvenetrombose Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken verricht naar de effectiviteit en veiligheid van trombolytische behandeling bij de initiële behandeling van patiënten met armvene­ trombose. In diverse patiëntenseries met 6 tot 50 patiënten is het effect van streptokinase, urokinase en rt-PA met verschillende doses, methoden en duur van toediening onderzocht.1-4 Toch is in sommige observationele en patiëntcontroleonderzoeken een significant effect van trombolyse gerapporteerd met betrekking tot het rekanaliseren van venen, vooral bij zogenoemde effort-trombose en bij een korte duur (< 5 dagen) van de klachten.1,2 120 3. Yilmaz EN, Vahl AC, Heek NT van, et al. Long-term results of local thrombolysis followed by first rib resection: an encouraging clinical experience in treatment of subclavian vein thrombosis. Vasc Surg 2000;34:17-23. 4. Lee MC, Grassi CJ, Belkin M, et al. Early operative intervention after thrombolytic therapy for primary subclavian vein thrombosis: an effective treatment approach. J Vasc Surg 1998;27:1101-7. 5. Sabeti S, Schillinger M, Mlekusch W, et al. Treatment of subclavian-axillary vein thrombosis: long-term outcome of anticoagulation versus systemic thrombolysis. Thromb Res 2002;108:279-85. 121 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose 4.4 en Initiële behandeling van longembolie De behandeling van DVT en longembolie is identiek omdat de twee ziektebeelden manifestaties van hetzelfde ziekteproces zijn. Als patiënten met VTE zorgvuldig worden onderzocht, blijkt dat de meerderheid van de patiënten met een proximaal gelokaliseerd trombosebeen ook een longembolie heeft (symptomatisch dan wel asymptomatisch) en omgekeerd. Verder hebben klinische onderzoeken naar de behandeling van patiënten met DVT tijdens behandeling dezelfde uitkomsten wat effectiviteit betreft als patiënten met zowel DVT als longembolie en patiënten met alleen longembolie. Het overgrote deel van de patiënten met VTE die adequate antistollingstherapie krijgen, overleeft. Patiënten die worden behandeld vanwege een longembolie, hebben in vergelijking met patiënten met DVT een bijna viermaal zo grote kans om te overlijden (1,5% versus 0,4%) door recidief van VTE in het jaar na diagnosestelling.1 4.4.1 LMWH of intraveneuze ongefractioneerde heparine voor de initiële behandeling van longembolie Meta-analysen van onderzoeken over patiënten met DVT (met bij een substantieel deel van deze patiënten vaak asymptomatische longembolie) hebben laten zien dat initiële behandeling met subcutaan toegediende LMWH op basis van het lichaamsgewicht ten minste even effectief en veilig is als intraveneuze, dosisgetitreerde ongefractioneerde heparine.2 Ongefractioneerde heparine is bewezen effectief als behandeling van longembolie. Vijf onderzoeken bij patiënten met niet-massale longembolie of VTE3-7 alsmede een recentelijk uitgevoerde meta-analyse8 hebben deze bevindingen bevestigd. Aanbevelingen over het starten met LMWH en ongefractioneerde heparine, het starten met VKA en monitoring van VKA zijn grotendeels gebaseerd op bevindingen bij patiënten met DVT. De hierna volgende aanbevelingen zijn hetzelfde als voor patiënten met trombosebeen, behalve voor de patiënten met massale longembolie en chronisch trombo-embolische pulmonale hypertensie. Overige overwegingen Ten aanzien van mobilisatie wordt dezelfde richtlijn aanbevolen als bij behandeling van trombosebeen (zie paragraaf 4.2). Thuisbehandeling bij patiënten met longembolie is tot nu toe alleen onderzocht in kleine groepen geselecteerde patiënten met longembolie en kan daarom niet worden aanbevolen.9,10 122 M edicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie Aanbevelingen 1. Voor patiënten met objectief vastgestelde niet-massale longembolie wordt aanbevolen de behandeling te starten met subcutaan toegediende LMWH, of intraveneus toegediende ongefractioneerde heparine. (beide graad 1A volgens ACCP-gradering) 2. Bij patiënten met een hoge klinische verdenking op longembolie wordt aanbevolen de behandeling met LMWH/ongefractioneerde heparine alvast te starten in afwachting van bevestiging van de diagnose met objectieve diagnostiek. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 3. Bij patiënten met acute niet-massale longembolie heeft het gebruik van LMWH de voorkeur boven ongefractioneerde heparine. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 4. Bij patiënten met niet-massale longembolie wordt behandeling met LMWH of ongefractioneerde heparine gedurende een periode van ten minste vijf dagen aanbevolen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 5. Bij patiënten met longembolie wordt aanbevolen te starten met LMWH eenmaal daags of tweemaal daags subcutaan toegediend. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 6. Bij patiënten met niet-massale longembolie die worden behandeld met LMWH, wordt routinebepaling van anti-Xa-concentraties afgeraden. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 7. Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/ min) dient intraveneus ongefractioneerde heparine te worden overwogen in plaats van LMWH. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 8. Bij diagnose van longembolie dient direct te worden gestart met zowel heparine als vitamine-K-antagonisten. De heparine dient te worden gestaakt indien de INR stabiel is en twee dagen hoger dan 2,0, met een minimale heparinebehandeling van vijf dagen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 9. Indien wordt gekozen voor intraveneus toegediende ongefractioneerde heparine, wordt aanbevolen dezet toe te dienen via continue infusie, waarbij wordt gestreefd naar een therapeutische APT- range, overeenkomend met heparinespiegels van 0,3-0,7 IE/ml anti-Xa-activiteit. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 10.Bij patiënten die een hoge dosis ongefractioneerde heparine nodig hebben zonder dat een therapeutische APTT wordt bereikt, wordt aanbevolen antiXa-concentraties te meten om de heparinedosering vast te stellen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 2 11. Bij patiënten met extreme obesitas (BMI > 50 kg/m of gewicht meer dan 150 kg) wordt aanbevolen de anti-Xa-spiegel te controleren en de dosering zo nodig aan te passen (graad 2C volgens ACCP-gradering) 12.Vooralsnog wordt thuisbehandeling van longembolie afgeraden. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 123 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Literatuur 1. Douketis JD, Kearon C, Bates S, et al. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998;279:458-62. M edicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie < 100 mmHg hebben, al dan niet gepaard gaand met shockverschijnselen (tekenen van orgaanperfusie­stoornissen zoals verlaagd bewustzijn, oligurie, koude en klamme huid, en lactaatacidose bij bloedgasanalyse).3 2. Dolovich, LR, Ginsberg, JS, Douketis, JD, et al. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160:181-8. 3. Valk HW de, Banga JD, Wester JW, et al. Comparing subcutaneous danaparoid with intravenous unfractionated heparin for the treatment of venous thromboembolism: a randomized controlled trial. Ann Intern Med 1995;123:1-9. 4. Meyer G, Brenot F, Pacouret G, et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin fragmin versus intravenous unfractionated heparin in the treatment of acute non massive pulmonary embolism: an open randomized pilot study. Thromb Haemost 1995;74:1432-5. 5. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1997;337:657-62. 6. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997;337:663-9. 7. Hull RD, Raskob GE, Brant RF, et al. Low-molecular-weight heparin vs heparin in the treatment of patients with pulmonary embolism: American-Canadian Thrombosis Study Group. Arch Intern Med 2000;160:229-36. 8. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med Het is af te raden lokale kathetertoediening van trombolytische therapie in de longvaatboom toe te passen omdat er een toegenomen risico op bloeding bij de insertieplaats bestaat. Zowel streptokinase als urokinase heeft gelijke trombolytische effecten bij longembolie, zoals blijkt uit grote klinische trials. 4,5 Met behulp van een angiografische vergelijking bij alle patiënten kon worden aangetoond dat het oplossen van de longembolie vergelijkbaar was na 12 uur of 24 uur urokinasetherapie en na 24 uur streptokinasetherapie, en dat dit effet ongeveer driemaal groter was dan met heparinebehandeling alleen. De pulmonale vaatweerstand nam na 24 uur af met 35% vergeleken met 4% in de met heparine behandelde groep. De aanvankelijke verbetering van de longscan was groter in de trombolysegroep op dag 1 en 3, maar de scanverbetering in de periode daarna was hetzelfde voor de met trombolyse als de met heparine behandelde groep. Urokinase toegediend gedurende 12 uur had eenzelfde trombolytisch effect als gedurende 24 uur toegediende streptokinase. Daarom zijn dit de aanbevolen infusietijden voor deze middelen bij longembolie. Rt-PA heeft een vergelijkbaar trombolytisch effect als urokinase en streptokinase en kan worden toegediend in kortere tijd (twee uur).6-11 2004;140:175-83. 9. Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomised trial comparing 2 low-molecular-weight heparins for the outpatient treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2005;165:733-8. 10. Wells PS, Kovacs MJ, Bormanis J, et al. Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin. Arch Intern Med 1998;158:1809-12. 4.4.2 Trombolyse voor de initiële behandeling van longembolie In een systematische review van negen onderzoeken bij patiënten met acute longembolie, waarbij zowel patiënten met hemodynamisch stabiele als instabiele longembolie waren ingesloten, leidde trombolytische therapie tot het sneller verbeteren van radiologische en hemodynamische afwijkingen dan met antistolling alleen, zij het dat deze voordelen van korte duur waren.1 Er werden echter geen verschillen aangetoond in klinisch relevante uitkomsten zoals overlijden of het verbeteren van klachten bij patiënten die trombolytische behandeling kregen dan wel alleen antistolling kregen.1 In een recente meta-analyse van onderzoeken waarin ook patiënten met massale (hemodynamisch instabiele) longembolie waren betrokken,2 ging trombolytische therapie, in vergelijking met heparine, gepaard met een significante reductie in recidief van longembolie of sterfgevallen. Deze reductie werd niet gezien in een analyse van onderzoeken waarbij patiënten met massale longembolie waren uitgesloten. Derhalve is trombolyse alleen geïndiceerd voor patiënten die zich presenteren met een massale longembolie met hemodynamische instabiliteit. Hemodynamische instabiliteit wordt hierbij gedefinieerd als een conditie waarin patiënten een systolische bloeddruk 124 Overige overwegingen Het gebruik van trombolytica bij de behandeling van longembolie dient op individuele basis te geschieden, en het wordt aangeraden dat behandelend artsen terughoudend zijn in het voorschrijven van deze middelen. In het algemeen zijn patiënten met longembolie met hemodynamische instabiliteit, die een laag risico op bloedingen hebben, de meest geschikte kandidaten. Voor longembolie wordt bij voorkeur rt-PA aanbevolen in een dosering van 100 mg (10 mg bolus, gevolgd door infusie van 90 mg in twee uur). Als alternatief kan ofwel streptokinase in een oplaaddosis van 250.000-IE gevolgd door 100.000 IE/u gedurende 24 uur worden gegeven, of urokinase, in een oplaaddosis van 4400 IE/kg lichaamsgewicht gevolgd door 2200 IE/kg gedurende 12 uur. Wel dient te worden bedacht dat rt-PA bij gelijke effectiviteit vele malen duurder is dan urokinase en streptokinase. Een patiënt met een massale embolie bij wie trombolyse wordt overwogen, dient ongefractioneerde heparine te krijgen. Gelijktijdige toediening van streptokinase of urokinase en heparine wordt afgeraden, bij rt-PA is gelijktijdige toediening wel noodzakelijk. Aanbevelingen 1. Voor de meeste patiënten met longembolie wordt aanbevolen geen systemische trombolytische behandeling toe te passen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 125 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 2. Bij geselecteerde patiënten kan worden overwogen trombolytische therapie te geven. (graad 2B volgens ACCP-gradering) 3. Voor patiënten met hemodynamische instabiliteit kan worden overwogen trombolytische therapie toe te passen. (graad 2B volgens ACCP-gradering) 4. Lokale toediening van trombolytische therapie via een katheter wordt afgeraden. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Anderson DR, Levine MN. Thrombolytic therapy for the treatment of acute pulmonary embolism. Can Med Assoc J 1992;146:1317-24. 2. Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW. Circulation 2004;110:744-9. 3. Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, et al. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation 2000;101:2718-822. 4. Urokinase pulmonary embolism trial. Phase 1 results: a cooperative study. JAMA 1970;214(12):2163-72. 5. Urokinase-streptokinase embolism trial. Phase 2 results. A cooperative study. JAMA 1974;229(12):1606-13. 6. Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit J, Markis J, Sharma GV, Dawley D, et al. Randomized controlled trial of recombinant tissue plasminogen activator versus urokinase in the treatment of acute pulmonary embolism. Lancet 1988;2(8606):293-8. 7. Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, Miller M, Toltzis R, Smith JL, et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993;341(8844):507-11. 8. Goldhaber SZ, Agnelli G, Levine MN. Reduced dose bolus alteplase vs conventional alteplase infusion for pulmonary embolism thrombolysis. An international multicenter randomized trial. The Bolus Alteplase Pulmonary Embolism Group. Chest 1994;106(3):718-24. 9. Meneveau N, Schiele F, Vuillemenot A, Valette B, Grollier G, Bernard Y, et al. Streptokinase vs alteplase in massive M edicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie feit dat patiënten met DVT van de arm langetermijnantistolling (secundaire profylaxe) moeten hebben, zijn geen gerandomiseerde ondezoeken verricht om dit te ondersteunen. In de meeste cohortonderzoeken werd een behandeling met VKA (INR 2,0-3,0) gegeven voor een periode van drie tot zes maanden, of langer bij aanwezigheid van permanente risicofactoren zoals een maligniteit. Vanuit het perspectief van een vergelijkbaar natuurlijk beloop is het redelijk de duur en intensiteit van de behandeling van een armvenetrombose met VKA gelijk te stellen aan die van een trombosebeen. Behandeling met VKA is zeer effectief in de preventie van uitbreiding en recidief van veneuze trombo-embolie (VTE) na het optreden van een proximale DVT of een kuitvenetrombose.1-3 Het risico van recidief neemt in de loop van de tijd beduidend af.4 Prandoni et al. verrichtten een prospectief cohortonderzoek van 355 patiënten met een eerste episode van VTE die drie maanden antistollingsbehandeling kregen en daarna tot acht jaar werden gevolgd. De cumulatieve incidentie van recidief van VTE was 17,5% na twee jaar, 25% na vijf jaar en 30% na acht jaar.4 Christiansen et al. vonden in een follow-up van de Leiden Thrombophilia Study een overall-recidiefrisico van 2,6% per jaar ofwel 12,4% na vijf jaar en 16,5% na zeven jaar.5 In dit laatste onderzoek werden geen oudere (> 70 jaar) patiënten en geen patiënten met kanker geïncludeerd, hetgeen de verschillen met het onderzoek van Prandoni kan verklaren. Hutten en Prins toonden in een meta-analyse aan dat zo lang behandeling met VKA wordt voortgezet, er weinig recidieven (1%) optreden. Hierbij werd wel een substantiële toename van het aantal ernstige bloedingen gezien (OR 4,87; 95%-BI: 1,31-18,15).6 In een meta-analyse vonden Van Dongen et al. dat de recidieffrequentie van VTE onafhankelijk was van de behandelduur. Direct na het staken van de behandeling was de recidieffrequentie relatief hoog, om daarna snel af te nemen en na negen maanden te stabiliseren.7 In een groep patiënten die drie maanden werden behandeld na een eerste veneuze trombo-embolie, trad in de eerste zes maanden na het stoppen van de behandeling bij 6,5% een recidief op, en na één jaar bij 9,3%.7 Recidief van VTE heeft een dodelijke afloop (case-fatality rate) van ongeveer 5%.8 pulmonary embolism. A randomized trial assessing right heart haemodynamics and pulmonary vascular obstruction. Eur Heart J 1997;18(7):1141-8. 10. Verstraete M, Miller GA, Bounameaux H, Charbonnier B, Colle JP, Lecorf G, et al. Intravenous and intrapulmonary recombinant tissue-type plasminogen activator in the treatment of acute massive pulmonary embolism. Circulation 1988;77(2):353-60. 11. Levine M, Hirsh J, Weitz J, Cruickshank M, Neemeh J, Turpie AG, et al. A randomized trial of a single bolus dosage regimen of recombinant tissue plasminogen activator in patients with acute pulmonary embolism. Chest 1990;98(6):1473-9. 4.5 Langetermijnbehandeling van veneuze trombo-embolie 4.5.1 Optimale duur van behandeling met vitamine-K-antagonisten bij veneuze trombo-embolie (trombosebeen, trombosearm en/of longembolie) De langetermijnbehandeling met vitamine-K-antagonisten (VKA) is vooral onderzocht voor DVT van het been en longembolie. Hoewel er algemene consensus bestaat over het 126 Het risico op ernstige bloedingscomplicaties onder VKA-behandeling is 1-3% per jaar.9-11 In de meeste onderzoeken wordt een ernstige bloeding gedefinieerd als een fatale bloeding, een bloeding in hersenen, centraal zenuwstelsel, retroperitoneum, ogen of gewricht, of een bloeding gepaard gaande met een Hb-daling van ten minste 1,2 mmol/l of met een transfusie van tenminste twee packed cells. Na de initiële behandelperiode neemt het bloedingsrisico enigszins af om daarna, met het stijgen van de leeftijd, weer toe te nemen. Deze ernstige bloedingen hebben een case-fatality rate van ongeveer 20%.11 Het nut van een langdurig voortgezette antistollingsbehandeling neemt in de loop van de tijd dus af omdat de frequentie van recidief van VTE in de loop van de tijd afneemt, terwijl het nadeel (ernstige bloedingscomplicaties) juist toeneemt. Er kunnen vier groepen van patiënten met een verschillend risicoprofiel worden onderscheiden: 1. eerste episode van VTE na/bij een voorbijgaande, tijdelijke risicofactor zoals een operatie, een recent trauma of immobilisatie; 2. eerste episode van idiopathische VTE (ontbreken van een tijdelijke risicofactor); 127 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 3. eerste episode van VTE bij een protrombotisch genotype of een prognostische marker van een verhoogd risico op recidief van VTE (bevat patiënten met deficiëntie van antitrombine, proteïne C of proteïne S, factor V Leiden, protrombinemutatie, antifosfolipidenantilichamen, hyperhomocysteïnemie, verhoogde factor VIII, patiënten met resttrombose bij herhaalde echo of met een verhoogd D-dimeergehalte na staken van de VKA-behandeling); 4. recidiverende VTE (twee of meer episoden). 1) Eerste episode van VTE na/bij een voorbijgaande, tijdelijke risicofactor In vier onderzoeken werd een behandeling gedurende vier tot zes weken vergeleken met behandeling gedurende drie tot zes maanden.12-15 De kortere behandeling geeft meer recidieven, die vooral optreden bij patiënten met kanker, idiopathische VTE of recidiverende VTE. De aanwezigheid van een tijdelijke risicofactor bleek een verminderd risico op recidief van VTE te geven (hazard ratio 0,4 respectievelijk 0,5). Er zijn geen onderzoeken verricht waarbij in een prospectieve, gerandomiseerde setting bij patiënten met een tijdelijke risicofactor bij het optreden van een eerste VTE, een behandelingsduur van bijvoorbeeld zes weken, drie maanden of zes maanden (in feite welke dan ook) werd vergeleken. 2) Eerste episode van idiopathische VTE Er zijn drie onderzoeken verricht bij patiënten met een eerste idiopathische DVT en één onderzoek bij patiënten met longembolie waarin behandeling met VKA gedurende een tot twee jaar wordt vergeleken met behandeling gedurende drie tot zes maanden.9,10,16,17 Er werd in deze onderzoeken niet dezelfde definitie van ‘idiopathisch’ gebruikt. In de onderzoeken van Kearon et al. en Agnelli et al. was de aanwezigheid van kanker en deficiënties van proteïne C, S of antitrombine een uitsluitingscriterium, maar er werd niet actief naar deficiënties gezocht en patiënten met de factor V Leiden-mutatie, de protrombinemutatie en lupus anticoagulans kwamen in het onderzoek voor.9,10 In het onderzoek van Ridker et al. werd kanker wel uitgesloten, maar trombofilie niet.16 ‘Idiopathisch’ dient in dit kader dus te worden beschouwd als het ontbreken van een tijdelijke risicofactor en niet als het ontbreken van trombofilie. Tijdens behandeling is er een duidelijke afname van de recidieffrequentie, met in twee onderzoeken een inhalen van de recidieffrequentie na staken van de behandeling.10,17 Bij een antistollingsintensiteit van INR 2,0-3,0 werd een relatieve risicoreductie gevonden van meer dan 90% (absolute risicoreductie 7 respectievelijk 26%).9,10 Bij een antistollingsintensiteit van INR 1,5-2,0 werd een relatieve risicoreductie van 64% gevonden (absolute risicoreductie 4,6%).16 De winst in de vermindering van het aantal recidieven van VTE wordt ten dele tenietgedaan door het optreden van ernstige bloedingen in een frequentie van 3 respectievelijk 3,8% in de onderzoeken met INR 2,0-3,0.9,10 128 M edicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie 3) Eerste episode van VTE bij een protrombotisch genotype of een prognostische marker van een verhoogd risico op recidief van veneuze trombo-embolie. In diverse onderzoeken zijn vele protrombotische markers geassocieerd met een verhoogd risico op recidief van VTE. In andere onderzoeken wordt deze associatie niet bevestigd. Het betreft hierbij deficiënties van antitrombine, proteïne C en S, APC-resistentie, de specifieke genmutaties factor V Leiden en protrombine G20210A, een verhoogd gehalte van stollingsfactor VIII, verhoogde homocysteïnespiegels en de aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen (lupus anticoagulans of anticardiolipine antistoffen). Aanwijzingen dat de aanwezigheid van een resttrombose op het moment van stoppen van de VKA-behandeling een verhoogd risico op recidief trombose geeft,18 kon recentelijk in een ander onderzoek niet worden bevestigd.19 Een verhoogd D-dimeergehalte na staken van de VKA-behandeling werd in twee onderzoeken geassocieerd met een verhoogd recidiefrisico.20,21 Andere risicofactoren voor een recidief van VTE die de laatste jaren zijn beschreven, zijn het mannelijk geslacht, een hoog gehalte van stollingsfactor IX, een hoog thrombin activatable fibrinolysis inhibator (TAFI)-gehalte, homozygotie voor factor V Leiden ten opzichte van heterozygotie, longembolie ten opzichte van trombosebeen, hoog F1+2 (afsplitsingsproduct van protrombine)-gehalte en de G > T-variant van het endotheliale nitric oxide synthase (eNOS) in interactie met een verhoogd homocysteïnegehalte. Het is aannemelijk, maar niet afdoende aangetoond dat de aanwezigheid van een homozygote protrombotische genmutatie of een dubbele heterozygotie het risico op recidief van trombose extra verhoogt.22,23 Er zijn geen onderzoeken verricht met een behandelingsstrategie die is afgestemd op de aan- of afwezigheid van dit soort risicofactoren naar de duur van de VKA-behandeling. Voor patiënten met antifosfolipidenantistoffen werd een verhoogd risico op recidief van VTE en mortaliteit aangetoond.13,24,25 De effectiviteit en veiligheid van langdurige behandeling werden niet aangetoond. Onder antifosfolipidenantistoffen wordt verstaan een circulerend lupus anticoagulans (LAC) en/of anticardiolipine antistoffen (ACA). Vooral LAC is consistent geassocieerd met veneuze trombose; deze relatie is minder sterk voor de ACA IgG en IgM.26 Recentelijk is aangetoond dat met name LAC, veroorzaakt door antilichamen tegen β2-glycoproteïne I, sterk met veneuze trombose is geassocieerd. De laboratoriumbepalingen zijn echter nog niet overal beschikbaar en de rol in het voorspellen van recidief van veneuze trombose is nog niet bekend. Vooralsnog wordt daarom geadviseerd voor de groep patiënten met antifosfolipidenantistoffen een eenduidig antistollingsbeleid te hanteren. 4) Recidiverende VTE In een gerandomiseerd onderzoek bestudeerden Schulman et al. langdurige behandeling met VKA bij patiënten met een recidief van VTE.24 Een behandeling van zes maanden werd vergeleken met een voortgezette behandelingsduur die in het onderzoek op gemiddeld vier jaar uitwam. Het recidiefpercentage was 20,7% in de gedurende zes maanden behandelde groep en 2,6% in de groep met voortgezette behandeling. Dit gunstige resultaat werd ten dele tenietgedaan door het aantal ernstige bloedingen van 2,7 respectievelijk 8,6%. De number needed to treat om een episode van VTE te voorkomen was 6, de number needed to harm om een ernstige bloeding te veroorzaken was 17. 129 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Overige overwegingen Patiënten met een VTE dienen te worden behandeld met antistollingsmiddelen om uitbreiding en recidief te voorkomen. Naast LMWH in de startfase worden hiervoor de VKA voor de langetermijnbehandeling gebruikt. Onder antistollingsbehandeling met VKA treden weinig recidieven VTE op, echter ten koste van een stijging van het aantal bloedingen.6 Bovendien is na het staken van de antistollingsbehandeling de recidieffrequentie niet afhankelijk van de duur van de behandeling en lijkt er een reboundfenomeen te kunnen optreden.7,10,17 Dit betekent dat bij patiënten met een eerste idiopathische VTE een keuze zou moeten worden gemaakt tussen een levenslang voortgezette behandeling en een behandeling van enkele maanden. Bij de keuze voor levenslang doorbehandelen wordt een groot deel van de patiënten in feite onnodig behandeld en ten onrechte blootgesteld aan de risico’s en ongemakken van VKA-behandeling. Het is daarom beter te kiezen voor een kortere behandeling (zes maanden) om daarna de patiënten die een recidief krijgen, langdurig door te behandelen. Hoe lang patiënten na een recidief van VTE moeten worden doorbehandeld, is niet zeker. Schulman et al. behandelden patiënten met een recidief maximaal vier jaar.24 Er bestaat een neiging om deze resultaten te vertalen naar een levenslang voortgezette behandeling, maar hiervoor is strikt genomen geen bewijs. Het met de leeftijd stijgende risico op bloedingen onder VKA-behandeling in relatie tot het juist in de loop der jaren afnemende risico op recidief van VTE moet hierbij dus worden meebeoordeeld. Bij de patiënten in het onderzoek van Schulman et al. trad het indexrecidief gemiddeld na acht jaar op, met een grote spreiding. Het is daarom te overwegen een onderverdeling te maken in patiënten met een vroeg recidief, arbitrair binnen een jaar na staken van de eerste behandeling, en patiënten met een laat recidief, langer dan één jaar na het stoppen van de eerste behandeling. De eerste groep zou direct levenslang kunnen doorgaan met VKA-behandeling. Patiënten met een laat recidief zouden een periode van een jaar of eventueel langer kunnen worden behandeld. Formeel bewijs hiervoor ontbreekt echter. Dit dient te worden afgewogen tegen het risico op bloedingen. De literatuur is niet eenduidig betreffende het eventuele verhoogde recidiefrisico bij mensen met trombofilie. Vooralsnog zijn er, afgezien van de aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen, onvoldoende aanwijzingen dat de aanwezigheid van trombofilie noopt tot een ander beleid ten aanzien van de duur van antistollingsbehandeling. Dit geldt ook voor een homozygote protrombotische genmutatie en dubbele heterozygotie. Er is dan ook geen reden om bij patiënten met VTE onderzoek naar erfelijke trombofilie­factoren te doen. M edicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie Aanbevelingen 1. Patiënten met een eerste veneuze trombo-embolie die optreedt bij aanwezigheid van een tijdelijke risicofactor (operatie, recent trauma, immobilisatie), dienen gedurende drie maanden te worden behandeld met vitamine-K-antagonisten (VKA). (graad 1A volgens ACCP-gradering) 2. Patiënten met een eerste idiopathische veneuze trombo-embolie dienen gedurende zes maanden met VKA te worden behandeld. (graad 1A volgens ACCPgradering) 3. Patiënten met een eerste VTE en antifosfolipidenantistoffen dienen gedurende een jaar met VKA te worden behandeld. (graad 1C volgens ACCPgradering) 4. Bij patiënten met een recidief van VTE kan worden overwogen gedurende langere, mogelijk onbepaalde tijd (‘levenslang’) met VKA te behandelen (graad 2B volgens ACCP-gradering). Bij patiënten met een recidief van VTE dat optreedt na meer dan een jaar na staken van de antistollingsbehandeling, kan worden overwogen gedurende een jaar met VKA te behandelen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 5. Voor patiënten met armvene-DVT wordt behandeling met VKA aanbevolen naar analogie van een DVT van het been (paragraaf 4.1). (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Lagerstedt CI, Olsson CG, Fagher BO, Oqvist BW, Albrechtsson U. Need for long-term anticoagulant treatment in symptomatic calf-vein thrombosis. Lancet 1985;2(8454):515-8. 2. Hull R, Delmore T, Genton E, Hirsh J, Gent M, Sackett D, et al. Warfarin sodium versus low-dose he-parin in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979;301(16):855-8. 3. Lohr JM, Kerr TM, Lutter KS, Cranley RD, Spirtoff K, Cranley JJ. Lower extremity calf thrombosis: to treat or not to treat? J Vasc Surg 1991;14(5):618-23. 4. Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:1-7. 5. Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Thrombophilia, clini-cal factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005;293(19):2352-61. 6. Hutten B, Prins M. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous throm-boembolism. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1): CD001367. De bovenstaande bewijsvoering en overwegingen maken duidelijk dat de duur van antistollingsbehandeling voor iedere patiënt geïndividualiseerd moet worden vastgesteld, afhankelijk van de specifieke omstandigheden. Het verdient aanbeveling om indien de antistollingsbehandeling langdurig wordt gegeven het beleid periodiek, bijvoorbeeld jaarlijks, te heroverwegen, afhankelijk van onder andere het optreden van eventuele bloedingscomplicaties, het beschikbaar zijn van eventuele alternatieve behandelingsmogelijkheden en nieuwe ontwikkelingen en inzichten betreffende het risico op recidief van VTE. Hierbij moet ook de voorkeur van de patiënt worden meegewogen. 130 7. Dongen CJ van, Vink R, Hutten BA, Buller HR, Prins MH. The incidence of recurrent venous thromboembolism after treatment with vitamin K antagonists in relation to time since first event: a meta-analysis. Arch Intern Med 2003;163(11):1285-93. 8. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998;279(6):458-62. 9. Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999;340(12):901-7. 131 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 10. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M, et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345(3):165-9. 11. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D’Angelo A et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: An inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996;348:423-8. 12. Res Comm of the Brit Thoracic Soc. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet 1992;340:873-6. 13. Schulman S, Rhedin A-S, Lindmarker P, Carlsson A, Lärfars G, Nicol P, et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1995;332:1661-5. 14. Levine MN, Hirsh J, Gent M, Turpie AG, Weitz J, Ginsberg J, et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1995;74:606-11. 15. Kearon C, Ginsberg JS, Anderson DR, Kovacs MJ, Wells P, Julian JA, et al. Comparison of 1 month with 3 months of anticoagulation for a first episode of venous thromboembolism associated with a transient risk factor. J Thromb Haemost 2004;2(5):743-9. 16. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR, et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348(15):1425-34. 17. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, Silingardi M, Taliani MR, Miccio M, et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003;139(1):19-25. 18. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Bernardi E, Marchiori A, Bagatella P, et al. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism. Ann Intern Med 2002;137(12):955-60. 19. Cosmi B, Legnani C, Cini M, Guazzaloca G, Palareti G. D-Dimer but not residual venous obstruction is a risk factor for recurrence after anticoagulation withdrawal for a first idiopathic deep vein thrombosis [Abstract]. J Thromb Haemost 2005;3:177. 20. Eichinger S, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Quehenberger P, Schneider B, et al. D-dimer levels and risk of M edicamenteuze behandeling 4.5.2 van veneuze trombo - embolie Intensiteit van antistollingsbehandeling met vitamine-K-antagonisten Tezamen met een onderzoek van oudere datum hebben enkele recente onderzoeken duidelijkheid verschaft over de optimale intensiteit van antistollingsbehandeling met VKA bij patiënten na een eerste of een recidief van veneuze trombo-embolie.1-4 In 1982 toonden Hull et al. aan dat de ondergrens van de INR voor een adequate behandeling met VKA bij patiënten met een diepveneuze trombose op 2,0 ligt.2 Recentelijk vergeleek Kearon et al. VKA-behandeling met een lage intensiteit (INR-streefwaarden 1,5-1,9) met standaardintensiteit (INR 2,0-3,0) voor een langdurig voortgezette behandeling bij patiënten met idiopathische VTE.3 De gemiddelde follow-up was 2,3 jaar. De incidentie van recidief van VTE in de lage-intensiteitsgroep bedroeg 1,9% per jaar in vergelijking met 0,6% per jaar in de groep met standaardintensiteits (hazard ratio 3,3; 95%-BI: 1,2-9,1). Er was geen verschil in ernstige bloedingen (0,96 versus 0,93% per jaar). Over de intensiteit van VKA-behandeling bij patiënten met een antifosfolipidensyndroom zijn onlangs twee onderzoeken gepubliceerd. 4,5 In beide onderzoeken werd de standaardintensiteit (INR 2,0-3,0) vergeleken met meer intensieve behandeling (INR 3,1-4,0 respectievelijk INR 3,0-4,5). In beide onderzoeken werden meer recidieven van VTE gezien in de hoge-intensiteitsgroep (11,1 respectievelijk 10,7%) dan in de standaardintensiteitsgroep (5,5 respectievelijk 3,4%). In het eerste onderzoek werd geen hoger percentage, maar in het tweede onderzoek werd wel een hoger percentage bloedingen gezien in de hoge-intensiteitsgroep. In een retrospectief onderzoek van 2304 patiënten van de Groningse trombosedienst toonden Veeger et al. aan dat het relatieve risico op een recidief van VTE bij een INR < 2,0 4,5 bedroeg (95%-BI: 3,1-6,6), terwijl het relatieve risico op een ernstige bloeding 6,4 bedroeg bij een INR > 5 (95%-BI: 2,5-16,1). In hetzelfde onderzoek bleek het relatieve risico op een ernstige bloeding niet significant hoger te zijn bij een INR tussen 3,0 en 5,0 in vergelijking met een INR tussen 2,0 en 3,0.6 recurrent venous thromboembolism. JAMA 2003;290(8):1071-4. 21. Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Lunghi B, Bernardi F, et al. Predictive value of D-dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia. Circulation 2003;108(3):313-8. 22. The Progare Group. Is recurrent venous thromboembolism more frequent in homozygous patients for the factor V Leiden mutation than in heterozygous patients? Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14:523-9. 23. Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Risk of recurrent venous thromboembolism in pa-tients with common thrombophilia: a systematic review. Arch Int Med 2006;166:729-36. 24. Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M, Carlsson A, Lindmarker P, Nicol P, et al. The duration of oral antico­ agulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1997;336(6):393-8. 25. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GRV. The management of throm-bosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med 1995;332:993-7. 26. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta-2-glycoprotein I; antiprothrombin antibodies and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102:2717-23. 132 Overige overwegingen VKA-behandeling wordt gekenmerkt door een smalle therapeutische breedte, dat wil zeggen dat er slechts een klein verschil in INR-waarden bestaat tussen het voorkómen van recidief van VTE en het optreden van bloedingen. Daarnaast bestaan er grote inter- maar ook intraindividuele verschillen in de benodigde dosering om het gewenste antistollings­niveau te bereiken. De intensiteit van antistollingsbehandeling wordt onder andere beïnvloed door het dieet, door gebruik van andere, interfererende medicijnen en door intercurrente ziekten. Als gevolg hiervan zijn patiënten onder langdurige antistollingsbehandeling in de praktijk maximaal 70-80% van de tijd binnen de streefwaarden ingesteld (samenvatting medische jaarverslagen van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT), 2004). In 10-20% van de tijd is de INR lager dan de streefwaarden. Door de ondergrens van de streefwaarden kunstmatig iets te verhogen tot 2,5 wordt het percentage tijd binnen de streefwaarden (c.q. boven de absolute ondergrens van INR 2,0) verhoogd omdat een deel van de tijd onder de 2,5 maar boven de 2,0 antistolling plaatsvindt. Ook dit wordt geïllustreerd in de samenvatting van medische jaarverslagen van de FNT uit 2004: 61% van de tijd was de INR tussen 133 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 2,5 en 3,5 en 77,5% van de tijd tussen 2,0 en 3,5. Slechts 6,5% van de tijd was de INR < 2,0. Tegelijkertijd wordt het bloedingsrisico bij een – om pragmatische redenen – iets verhogen van de bovengrens tot 3,5 niet hoger, zoals in recente onderzoeken bij patiënten met veneuze trombose en atriumfibrilleren werd aangetoond.6,7 Om deze redenen hanteert de Federatie van Nederlandse Trombosediensten streefwaarden van INR 2,5-3,5 bij een therapeutische range van INR 2,0-3,0. Er is geen onderzoek in de literatuur beschreven over de te hanteren streefwaarden bij patiënten die onder een adequaat ingestelde antistollingsbehandeling met VKA een recidief van VTE ontwikkelen. Gezien het falen van de gehanteerde streefwaarden is het logisch om vervolgens hogere streefwaarden, namelijk INR 3,0-4,0, te hanteren en deze behandeling levenslang te continueren. De afgelopen jaren is een aantal apparaten ontwikkeld voor het meten van de INR in de thuissituatie. Hiermee kunnen patiënten, na adequate training, zelf de INR meten en VKA doseren. In gerandomiseerde onderzoeken is aangetoond dat doseren van VKA door de patiënten zelf zeker even goed is als dosering via de trombosediensten.8 Aanbevelingen 1. Bij de behandeling van veneuze trombo-embolie met VKA dient een therapeutische range van INR 2,0-3,0 te worden aangehouden. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 2. Bij patiënten met een antifosfolipidensyndroom bestaat geen reden tot het hanteren van afwijkende streefwaarden en dient dus een therapeutische range van INR 2,0-3,0 te worden aangehouden. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 3. Er is geen reden om bij patiënten met een eerste VTE of een recidief van VTE onderzoek naar erfelijke trombofilie te verrichten. (graad 2C volgens ACCPgradering) 4. Teneinde de tijd binnen de therapeutische range van INR 2,0-3,0 te optimaliseren kan worden overwogen als streefwaarden INR 2,5-3,5 te hanteren. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR, et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboem-bolism. N Engl J Med 2003;348(15):1425-34. 2. Hull R, Hirsh J, Jay R, Carter C, England C, Gent M, et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1982;307(27):1676-81. 3. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA, et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:631-9. 4. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, Denburg J, Hirsh J, Douketis J, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003;349:1133-8. 134 M edicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie 5. Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, Schinco P, Wisloff F, Musial J, et al. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the pre-vention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost 2005;3(5):848-53. 6. Veeger NJ, Piersma-Wichers M, Tijssen JG, Hillege HL, Meer J van der. Individual time within target range in patients treated with vitamin K antagonists: main determinant of quality of anticoagulation and predictor of clinical outcome. A retrospective study of 2300 consecutive patients with venous thromboembolism. Br J Haematology 2005;128:513-9. 7. Torn M, Bollen ELEM, Meer FJM van der, Tanis BC, Wall EE van der, Rosendaal FR. Optimal level of oral anticoagulant therapy for the prevention of arterial thrombosis in patients with mechanical heart valve prosthese, atrial fibrillation or myocardial infarction: a prospective study of 4202 patients. Thesis, 2005. 8. Cromheecke ME, Levi M, Colly LP, Mol BJ de, Prins MH, Hutten BA, et al. Oral anticoagulation self-management and management by a specialist anticoagulation clinic: a randomized cross-over comparison. Lancet 2000;356:97-102. 4.5.3 Behandeling van veneuze trombo-embolie bij patiënten met maligniteit Patiënten met een maligniteit hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van een VTE en soms is een spontane VTE een eerste uiting van een onderliggende maligniteit. Ongeveer 15-25% van alle VTE is gerelateerd aan een onderliggende maligniteit.1-3 Patiënten met een maligniteit die een VTE doormaken, hebben zowel een hoge kans op recidief van VTE ondanks antistollingsbehandeling, als een hoger risico op bloedingen tijdens antistollingsbehandeling.1,4,5 Diverse recente gerandomiseerde onderzoeken hebben uitgewezen dat bij patiënten met VTE en een maligniteit, behandeling met LMWH gedurende drie tot zes maanden effectiever en veiliger is dan met VKA.6-8 Er is een significante reductie van recidief van trombose van meer dan 50% bij zes maanden behandeling met LMWH ten opzichte van VKA (9% en 17%, respectievelijk). Hull et al. zagen een incidentie van recidief van VTE na 84 dagen en 365 dagen van 6,3% en 7,5% in de LMWH-groep versus 11,5% en 18,4% in de VKA-groep (p = 0,034). In het onderzoek van Lee et al. werd de dosering van LMWH na een maand verlaagd tot 75% van de therapeutische dosis. In de twee andere onderzoeken werd gedurende de gehele onderzoeksperiode van drie maanden de therapeutische dosering LMWH gegeven. De kans op bloedingscomplicaties bij LMWH was vergelijkbaar met VKA.6-8 Patiënten met een niet-gemetastaseerde maligniteit hadden een significant langere overleving bij het gebruik van LMWH (dalteparine) ten opzichte van VKA (20% versus 36% overleden binnen 12 maanden).9 Dit werd niet alleen veroorzaakt door een reductie van het aantal fatale gevallen van VTE, wat suggereert dat LMWH ook een antitumorwerking heeft. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken verricht naar de optimale behandeling van patiënten met maligniteiten die een recidief van VTE krijgen onder antistolling. Patiënten die al VKA krijgen, kunnen in plaats daarvan worden behandeld met LMWH in therapeutische doseringen.10 Voor patiënten die een recidief van VTE krijgen onder LMWH, is het advies deze te behandelen met een hogere dosis LMWH of met ongefractioneerde heparine. Hiernaar zijn echter geen onderzoeken verricht en aanbevelingen zijn gebaseerd op patiëntenseries.10 135 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Overige overwegingen Thuisbehandeling van DVT bij patiënten met een maligniteit met LMWH is wenselijk, lijkt op basis van kleine onderzoeken veilig11 en wordt goed verdragen (thesis Klerk uit 2005).10 Omdat de kans op een recidieftrombose hoog is bij patiënten met een actieve maligniteit, wordt de antistollingsbehandeling voortgezet na de initiële behandeling van zes maanden. Of het beter is door te gaan met LMWH of te behandelen met VKA, is niet onderzocht. Hierbij moet ook rekening worden gehouden met mogelijk bijwerkingen van LMWH, zoals osteoporose en trombocytopenie. Daarom wordt geadviseerd de behandeling met VKA voort te zetten.12 Aangezien patiënten met maligniteit ook een hogere kans hebben op het ontstaan van bloedingen, moet een risicoafweging op individuele basis worden gemaakt. Aanbevelingen 1. Patiënten met een maligniteit die een VTE (DVT of longembolie) ontwikkelen, dienen te worden behandeld met LMWH in therapeutische dosering subcutaan gedurende zes maanden. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 2. Indien de maligniteit niet is genezen, dient antistollingsbehandeling na de initiële zes maanden met vitamine-K-antagonisten te worden gecontinueerd. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):I17-21. 2. Lee AY. Deep vein thrombosis and cancer: survival, recurrence, and anticoagulant choices. Dis Mon 2005;51(23):150-7. 3. Prandoni P. How I treat venous thromboembolism in patients with cancer. Blood 2005;106(13):4027-33. 4. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100(10):3484-8. 5. Hutten BA, Prins MH, Gent M, et al. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18(17):3078-83. 6. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and war-farin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002;162(15):1729-35. 7. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349(2):146-53. 8. Hull R, Pineo GF, MahAF, et al., for the Lite investigators. A randomized trial evaluating long-term low-molecular weight heparin therapy for three months vs. intravenous heparin followed by warfarin sodium in patients with current cancer. J Thromb Haemostas 2003;1: July, P1373a. 9. Lee AY, Rickles FR, Julian JA, et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005;23(10):2123-9. 136 M edicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie 10. Luk C, Wells PS, Anderson D, et al. Extended outpatient therapy with low molecular weight heparin for the treatment of recurrent venous thromboembolism despite warfarin therapy. Am J Med 2001;111(4):270-3. 11. Ageno W, Grimwood R, Limbiati S, et al. Home-treatment of deep vein thrombosis in patients with cancer. Haematologica 2005;90(2):220-4. 12. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):401S-28S. 4.6 Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) Een belangrijke potentiële complicatie van longembolie is het ontstaan van pulmonale hypertensie. Pulmonale hypertensie wordt gedefinieerd als een gemiddelde druk in de a. pulmonalis in rust van > 25 mmHg of bij inspanning > 30 mmHg.1 Tijdens een acute episode van longembolie kan de druk in de a. pulmonalis verhoogd zijn.2,3 Meestal normaliseert deze druk zich bij verbetering van de longdoorbloeding na vier tot zes weken. Wanneer na deze episode van embolisatie nog verhoogde pulmonale drukken worden gevonden, spreekt men van chronisch pulmonale trombo-embolische hypertensie (CTEPH). CTEPH kan zich na een latentieperiode van jaren ontwikkelen, maar een korter beloop na maanden is recentelijk beschreven. 4 Voorheen is altijd gesteld dat CTEPH voorkomt bij minder dan 1% van de patiënten met longembolie. Twee onderzoeken laten echter hogere percentages zien. Ribeiro et al. vinden een jaar na een episode van longembolie bij 5% van de patiënten (deels met klachten) een echocardiografisch gemeten systolische pulmonale druk van meer dan 40 mmHg.2 Een recent onderzoek laat een jaar na de acute longembolie bij patiënten met klachten een incidentie van CETPH van 3,1% zien op basis van echocardiografie. 4 In het laatstgenoemde onderzoek waren risicofactoren voor CTEPH een voorafgaande episode van longembolie, jonge leeftijd, mate van obstructie van het vaatbed en idiopathische longembolie. Overigens heeft slechts 50% van alle CTEPH-patiënten een anamnese van voorafgaande acute episode van longembolie. Er is een associatie tussen CTEPH en hypercoagulabiliteit, zoals verhoogde factor-VIII-waarden in het bloed en de aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen.5,6 De prognose van onbehandeld CTEPH is slecht. Bij een gemiddelde pulmonale druk > 50 mmHg in rust is de tweejaarsoverleving slechts 20%, bij een druk tussen 31 en 50 ongeveer 60%.7 Pulmonale trombo-endarteriëctomie (PT) is een behandeling met effect op klachten en overleving bij CTEPH. Deze conclusie is gebaseerd op de ervaring van het grootste trombo-endarteriëctomiecentrum in de wereld in San Diego.8 Er zijn echter geen gerandomiseerde onderzoeken voorhanden die trombo-endarteriëctomie vergelijken met vaatverwijding en/of antistollingsbehandeling. Alleen patiënten met trombo-embolieën in de proximale pulmonale arteriën komen voor een operatie in aanmerking. De operatiegerelateerde mortaliteit ligt rond 10% in centra die ervaring hebben met deze ingreep. Overlevers van de ingreep hebben een hogere levensverwachting dan op grond van historische data kan worden verwacht. De functionaliteit van deze patiënten verbetert van NYHA-klasse III/IV naar I/II bij 93% van de patiënten (gemiddelde follow-up van 3,3 jaar – spreiding 1-16 jaar bij 300 patiënten).8 137 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Hoewel er geen goed bewijs voor de duur en intensiteit van antistollingsbehandeling bestaat, wordt in het algemeen geadviseerd zowel CETPH-patiënten na een tromboendarteriëctomie als CTEPH-patiënten met inoperabele subsegmentele persisterende longembolieën te behandelen met VKA (INR 2,0-3,0). Voor het plaatsen van een profylactische v. cava-filter na een trombo-endarteriëctomie is het bewijsniveau laag.9 Het plaatsen van een profylactisch v. cava-filter voor/tijdens een PT kan worden overwogen om een recidief van CTEPH te voorkomen. M edicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie 4. Pengo V, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004;350:2257-64. 5. Wolf M, et al. Thrombotic risk factors in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2000;15:395-9. 6. Bonderman D, et al. High prevalence of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thrombo Haemost 2003;90:372-76. 7. Riedel M, et al. Long-term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982;81:151-8. 8. Archibald CJ, et al. Long-term outcome after pulmonary tromboendarterectomie. Am J Respir Crit Care Med Overige overwegingen Voor de diagnostiek en behandeling van pulmonale hypertensie in het algemeen en CTEPH in het bijzonder zijn in Nederland in alle academische ziekenhuizen en het Antonius Ziekenhuis Nieuwegein centra met speciale expertise aanwezig. In één onderzoek wordt bij deze patiëntengroep een gunstig effect op pulmonale drukken en inspanningsvermogen beschreven van pulmonale vaatverwijding met intraveneus prostacycline.10 Er is ook recentelijk een onderzoek verschenen naar het gebruik van bosentan.11 In een ongecontroleerd openlabel-onderzoek wordt een aanzienlijke verbetering van de zesminutenlooptest met 100 meter gezien. Bij inoperabele CTEPHpatiënten kan daarom bosentantherapie worden overwogen. Aanbevelingen 1. Bij patiënten met een doorgemaakte longembolie met persisterende dyspnoe­ klachten na twee maanden behandeling, wordt aanbevolen onderzoek te verrichten naar chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH), zeker indien risicofactoren (voorafgaande episode longembolie, idiopathische longembolie, lage leeftijd en hoge mate van vasculaire obstructie) aanwezig zijn. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 2. Bij geselecteerde patiënten met CTEPH (afwijkingen in proximale arteriën) wordt een pulmonale trombo-endarteriëctomie aanbevolen, mits uitgevoerd in een centrum met ervaring. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 3. Levenslange behandeling met vitamine-K-antagonisten (INR 2,0-3,0) wordt aanbevolen na een trombo-endartiërectomie en voor patiënten met CTEPH die niet in aanmerking komen voor pulmonale trombo-endartiërectomie. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Proceedings of the 3rd World symposium on pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:1S-90S. 2. Ribeiro A, et al. Pulmonary embolism one year follow-up with echocardiography doppler and five-year survival analysis. Circulation 1999;99:1325-30. 3. Lang IM. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension-not so rare after all. N Engl J Med 2004;350:2236-8. 138 1999;160:523-8. 9. Mo M, et al. Reoperative pulmonary thromboendarterectomy. Ann Thorac Surg 1999;68:1770-6. 10. McLaughlin VV, et al. Compassionate use of continuous prostacyclin in the management of secondary pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1999;130:740-3. 11. Bonderman D, et al. Bosentan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2005;128:2599-603. 4.7 Nieuwe medicijnen Dieveneuze trombose Twee nieuwe antitrombotica zijn recentelijk voor de behandeling van DVT geëvalueerd in fase-III-ondezoeken. Fondaparinux, een synthetische selectieve factor-Xa-remmer, die eenmaal daags subcutaan moet worden toegediend, is geëvalueerd bij de initiële behandeling van DVT van het been.1 De uitkomst van behandeling is vergelijkbaar met LMWH gevolgd door VKA, zowel qua effectiviteit als qua bloedingscomplicaties. Idraparinux, een lang werkende synthetische selectieve factor-Xa-remmer, die eenmaal per week moet worden toegediend, is geëvalueerd in een fase-III-onderzoek bij de behandeling van DVT. Fondaparinux noch idraparinux is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van DVT. Ximelagatran, een orale directe trombineremmer, bleek in een gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met DVT even effectief en veilig te zijn als LMWH gevolgd door VKA.2 Als bijwerking traden bij ongeveer 10% van de met ximelagatran behandelde patiënten leverfunctiestoornissen op. Op grond hiervan is ximelagatran geheel van de markt gehaald. Voor fondaparinux noch idraparinux zal een aanbeveling worden gedaan. Longembolie Bij patiënten met niet-massale longembolie is fondaparinux (eenmaal daags subcutaan) vergeleken met intraveneuze ongefractioneerde heparine voor initiële behandeling.3 De onderzoeksresultaten laten zien dat de twee behandelingen wat betreft effectiviteit en veiligheid vergelijkbaar zijn. Idraparinux is onderzocht bij de behandeling van longembolie. Ximelagatran is niet geëvalueerd voor de behandeling van longembolie. Fondaparinux noch idraparinux is voor de behandeling van longembolie geregistreerd in Nederland en er zal daarom geen aanbeveling voor deze middelen worden gedaan. 139 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Literatuur 1. Hoofdstuk 5 Matisse Investigators. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Int Med 2004;140:867-73. 2. Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL, et al. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA 2005;323:681-9. 3. Matisse Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. New Engl J Med 2003;349:1695-702. Niet-medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie 5.1 Thuisbehandeling en leefregels Na introductie van laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) is in twee gerandomiseerde onderzoeken aangetoond dat de initiële behandeling van diepveneuze trombose (DVT) van het been met LMWH thuis even veilig en effectief is als de behandeling met ongefractioneerde heparine in het ziekenhuis.1,2 In een derde (kleiner) onderzoek zijn twee verschillende LMWH’s bij de behandeling van DVT thuis en in het ziekenhuis vergeleken en werd eveneens de conclusie getrokken dat thuisbehandeling even veilig en effectief is.3 In deze drie gerandomiseerde onderzoeken is het aantal geëxcludeerde patiënten echter groot en start de thuisbehandeling deels in het ziekenhuis. Aangezien de thuisbehandeling van DVT nu bijna overal is ingevoerd, is het onwaarschijnlijk dat er nog grote gecontroleerde onderzoeken zullen volgen gericht op specifieke subgroepen die in de bovengenoemde onderzoeken zijn geëxcludeerd. 4,5 Wel zijn in diverse onderzoeken de exclusiecriteria in het algemeen verruimd, waarbij de resultaten vergelijkbaar zijn ten aanzien van veiligheid en effectiviteit.6-10 Een belangrijke controverse ten aanzien van leefregels bij patiënten met diepveneuze trombose (DVT) betreft het risico op longembolie bij mobiliseren. Daarnaast zouden de effecten op korte termijn met betrekking tot symptomen en op langere termijn met betrekking tot de ontwikkeling van het posttrombotisch syndroom (PTS) een rol bij de medische besluitvorming kunnen spelen. Het optreden van nieuwe, objectief vastgestelde longembolie bij mobilisatie is bestudeerd in vier onderzoeken. In een niet-geblindeerd vergelijkend onderzoek bij patiënten met proximale DVT werd bekeken of een longembolie na acht tot tien dagen vaker optrad bij patiënten die werden behandeld met LMWH plus compressieve therapie plus mobilisatie (n = 63) dan bij patiënten die werden behandeld met LMWH plus compressieve therapie plus bedrust (n = 59).11 In twee andere, kleine, niet-geblindeerde onderzoeken bij patiënten met proximale DVT werd bestudeerd of een longembolie na negen dagen vaker optrad bij patiënten die waren behandeld met LMWH plus compressieve (niet-elastische) bandage en/of elastische kous plus mobilisatie (n = 30 respectievelijk 36), dan bij patiënten die waren behandeld met LMWH plus bedrust (n = 15 respectievelijk 17).12,13 In een laatste nietgeblindeerde vergelijkend onderzoek bij patiënten met DVT van v. poplitea, v. femoralis of v. iliaca werd behandeling met LMWH plus vier dagen compressie (bandage of elastische kous) plus minimaal vier uur per dag rondlopen (n = 69) vergeleken met behandeling met LMWH plus vier dagen bedrust (n = 60) wat betreft het optreden van longembolieën.14 In 140 141 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en een onderzoek traden geen longembolieën op.3 Als de resultaten van de drie andere onderzoeken worden gepoold (Cochrane Review Manager 4.2),1,2,4 dan levert dat 44/296 (15%) objectief vastgestelde longembolieën op (mobiel 27/162 versus immobiel 17/134). Daarbij is het gevonden verschil ten nadele van de mobiel behandelde groep statistisch niet significant (gewogen risicoverschil 5% (95%-BI: -3%, +13%), gewogen odds ratio 1,46 (95%-BI: 0,75-2,83). Alle gevallen van longembolie waren asymptomatisch. Samenvattend kan worden geconcludeerd dat bij patiënten met DVT van het been die worden behandeld met LMWH, mobilisatie met compressieve kous of bandage, in vergelijking met bedrust, niet leidt tot een verhoogde kans op asymptomatische longembolie binnen vier tot tien dagen. Overige overwegingen N iet - medicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie Voorwaarden voor thuisbehandeling Om thuisbehandeling mogelijk te maken moeten er op lokaal niveau afspraken worden gemaakt tussen alle betrokkenen: huisartsen, internisten, radiologen, chirurgen, dermatologen, apothekers, trombosedienst, thuiszorgorganisatie, leverancier van therapeutische kousen en ziektekostenverzekeraars. In een richtlijn dienen de taken te worden beschreven van ieder die participeert in de behandeling van de DVT van het been. Deze taken betreffen de medisch inhoudelijke, de organisatorische en de coördinerende aspecten.6,8-12 Daarnaast moeten er afspraken worden gemaakt over wie welke informatie geeft aan de patiënt: over het ziektebeeld, over de complicaties, over de logistiek van de behandeling en wie voor welk probleem moet worden benaderd en verantwoordelijk is. Exclusiecriteria voor thuisbehandeling Medische verantwoordelijkheden (behandelend arts) De exclusiecriteria voor thuisbehandeling in gecontroleerde en ongecontroleerde onderzoeken verschillen sterk van elkaar. Deels zijn deze achterhaald door de dagelijkse praktijk. De incidentie van complicaties is niet de uiteindelijke determinant voor een veilige behandeling thuis. Exclusiecriteria voor thuisbehandeling worden met name bepaald door het risico dat de patiënt in de thuissituatie loopt bij een complicatie of door de noodzaak DVT te behandelen met ongefractioneerde heparine. Op basis van onderzoek en de dagelijkse praktijk gebaseerd op face validity, zijn de volgende exclusiecriteria geformuleerd: • (verdenking op) longembolie; • jonger dan 18 jaar; • phlegmasia coerulea dolens; • nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min); • extreem overgewicht (BMI > 50 kg/m2 en/of gewicht > 150 kg); • (psycho)sociale redenen waardoor thuisbehandeling niet mogelijk is. Allereerst dient te worden vastgesteld welke arts (specialist/huisarts) verantwoordelijk is voor welke van de onderstaande taken. Het blijft noodzakelijk om, naast bovenstaande algemeen geldende exclusiecriteria, op basis van de lichamelijke conditie van de individuele patiënt te beoordelen of deze thuis kan worden behandeld (bijvoorbeeld bij een maligniteit of bij comorbiditeit waarbij er een verhoogde kans bestaat op een ernstige bloeding). Bij twijfel kan een patiënt beter enkele dagen worden opgenomen. Naar de thuisbehandeling van de DVT van de arm is geen onderzoek verricht. Aangezien de behandeling van de DVT van de arm vergelijkbaar is met die van het been, is thuisbehandeling van een trombosearm ook thuis mogelijk onder dezelfde voorwaarden. Over de thuisbehandeling van de longembolie zijn nog onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid te beoordelen. Deze wordt deze derhalve niet aanbevolen (zie ook paragraaf 4.3 over de initiële behandeling van longembolie).7,8 142 Medisch inhoudelijke taken zijn: • objectiveren van de diepveneuze trombose van het been/arm; • beoordelen van de exclusiecriteria voor thuisbehandeling; • keuze van medicatie, dosering en duur van de behandeling (LMWH en VKA); • keuze van zwachtelmateriaal en therapeutisch-elastische kous; • voorlichting geven over: trombose, trombosebehandeling en complicaties; • follow-up van patiënt; • op indicatie nader onderzoek naar oorzaak van DVT (trombofilie, nog onbekende maligniteit). Organisatorische taken zijn: • aanmelden bij trombosedienst en zo nodig bij thuiszorgorganisatie; • afspreken wie de LMWH toedient; • machtiging schrijven voor een therapeutisch-elastische kous; • formulier ‘delegatie medisch handelen’ voor verpleegkundigen invullen; • wanneer geen verpleegkundige is ingeschakeld, is de behandelend arts ook verantwoordelijk voor de onderstaande taken. Verpleegkundige verantwoordelijkheden Indien een verpleegkundige wordt ingeschakeld, dient afstemming plaats te vinden over wie verantwoordelijk is voor: • afstemmen van behandelplan met betrokkenen conform lokale richtlijn/protocol; • controle van patiënt ten aanzien van complicaties: been, bloedingen, thoracale pijn en dyspnoe; • instructie voor toedienen van LMWH aan patiënt of mantelzorger; 143 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose • • • • • en compressief zwachtelen; regelen van het aanmeten van de elastische kous; aanleren van aan- en uitdoen van de therapeutische kous, zo nodig met hulpmiddelen; zo nodig aan- en uitdoen van de therapeutische kous door verpleegkundige; informatie geven over: - LMWH en VKA: gebruik, dosering en bijwerkingen; - trombosedienst: medicatieschema, bloedonderzoek en prikposten; - leefregels (mobiliseren); - therapietrouw (onder meer dragen van de kous); - preventieve maatregelen in de toekomst, waarop te letten op bijvoorbeeld zwangerschap, operaties, immobilisatie, zoals bij gipsverbanden, lange vlieg- of autoreizen. N iet - medicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie 3. Boccalon H, Elias A, Chale JJ, et al. Treatment of deep vein thrombosis at home: from theory to medical practice. Bulletin de l’Académie Nationale de Médecine 1998;182(1):101-15. 4. Schraibman IG, Milne AA, Royle EM. Home versus in-patient treatment for deep vein thrombosis. The Cochrane Library (ISSN 1464-780X). The Cochrane database of systematic reviews 2005, Issue 3. 5. Segal JB, Bolger DT, Jenckes MW, et al. Outpatient therapy with low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism: a review of efficacy, safety and costs. Am J Med 2003;115:298-308. 6. O’Shaughnessy D, Miles J, Wimperis J. UK patients with deep-vein thrombosis can be safely treated as outpatients. Q J Med 2000;93:663-7. 7. Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomised trial comparing 2 low-molecular-weight heparins for the outpatient treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2005;165:733-8. 8. Wells PS, Kovacs MJ, Bormanis J, et al. Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin. Arch Intern Med 1998;158:1809-12. Aandachtspunten Punten van aandacht zijn: • zo nodig inschakelen en coördineren van andere voorzieningen, zoals thuiszorg, alarmering, maaltijdvoorziening, huishoudelijke verzorging, vrijwilligers; • wanneer zorg in de thuissituatie niet mogelijk is, dan tijdelijke opname regelen in bijvoorbeeld een verzorgingshuis; • patiënt informeren over de regelingen en kosten bij aanvraagprocedures met betrekking tot inschakelen van deze voorzieningen; • alle gegevens vastleggen in het daarvoor bestemde medisch en verpleegkundig dossier; • thuiszorgorganisatie zorgt voor een instructie over compressief zwachtelen aan betrokken verpleegkundigen. Aanbevelingen 1. Na objectieve vaststelling van een diepveneuze trombose en na het uitsluiten van de exclusiecriteria wordt de initiële behandeling van de DVT thuis aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 2. Vooralsnog wordt thuisbehandeling van longembolie afgeraden (graad 2C volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Koopman MMW, Prandoni P, Piovella F, et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractioned 9. Hulstein LH van, Brenninkmeijer BJ, Trügg RA, et al. Protocollaire thuisbehandeling van diepe veneuze trombose in een been: effectief en veilig in de dagelijkse praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144(12):557-60. 10. Schwartz T, Schmidt B, Beyer J, et al. Eligibility for home treatment of deep vein thrombosis: A prospective study in 202 consecutive patients. J Vasc Surg 2001;34:1065-70. 11. Schellong SM, Schwarz T, Kropp J, et al. Bed rest in deep vein thrombosis and the incidence of scintigraphic pulmonary embolism. Thromb Haemost 1999;82(Suppl 1):127-9. 12. Partsch H, Blättler W. Compression and walking versus bed rest in the treatment of proximal deep venous thrombosis with low molecular weight heparin. J Vasc Surg 2000;32:861-9. 13. Blättler W, Partsch H. Leg compression and ambulation is better than bed rest for the treatment of acute deep venous thrombosis. Int Angiol 2003;22(4):393-400. 14. Aschwanden M, Labs KH, Engel H, et al. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not increase the frequency of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001;85:42-6. 5.2 Chirurgische interventie 5.2.1 Chirurgische trombectomie als initiële behandeling van diepveneuze trombose Chirurgische trombectomie is voorgesteld voor patiënten jonger dan 40 jaar met een posttraumatische, postoperatieve of postpartum-DVT.1 Deze behandeling wordt vaak gecompliceerd door recidief van trombosevorming.2 Een hoog percentage van de geopereerde patiënten dient alsnog een dilatatie te ondergaan of re-interventie, en langdurige antistollingsbehandeling is noodzakelijk. Behoudens bij patiënten met een massieve ileofemorale DVT van het been, de zogenoemde phlegmasia cerulea dolens, kan een chirurgische trombectomie niet worden aangeraden. heparin in hospital as compared with subcutaneous low molecular weight heparin at home. N Engl J Med 1996;334(11):682-7. 2. Levine M, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of low molecular weight heparin administered primarily at home with unfractioned heparin administered in the hospital for proximal deep vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:677-82. 144 Aanbevelingen 1. Bij patiënten met een DVT van het been wordt een chirurgische trombectomie afgeraden. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 145 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 2. Bij patiënten met een massieve ileofemorale DVT van het been (phlegmasia cerulea dolens) met risico op veneus gangreen secundair aan veneuze occlusie, kan een chirurgische trombectomie worden overwogen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. N iet - medicamenteuze veneuze trombo - embolie Chirurgische embolectomie moet worden overwogen bij een patiënt die aan bovenstaande criteria voldoet en voor wie een ervaren chirurgisch team onmiddellijk beschikbaar is. Aanbevelingen 1. Voor de meeste patiënten met een longembolie wordt chirurgische embolectomie afgeraden. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 2. Bij geselecteerde patiënten met een longembolie die geen trombolyse kunnen ondergaan of bij wie de klinische conditie geen tijd toelaat voor het toedienen van trombolyse, kan chirurgische embolectomie worden overwogen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) secondary interventions. Int Angiol 1989;8(4):188-93. 2. Lansing AM, Davis WM. Five-year follow-up study of iliofemoral venous thrombectomy. Ann Surg 1968;168(4):620-8. Kathetergeleide trombusextractie en chirurgische trombectomie voor initiële behandeling van diepveneuze trombose van de arm Alleen kleine, niet-gecontroleerde patiëntenseries zijn beschikbaar over het toepassen van chirurgische trombectomie of kathetergeleide trombusextractie bij de initiële behandeling van patiënten met acute armvenetrombose. In twee onderzoeken werden deze technieken toegepast nadat initiële antistolling of trombolyse had gefaald.1,2 van Overige overwegingen Winter C, Weber H, Loeprecht H. Surgical treatment of iliofemoral vein thrombosis technical aspects. Possible 5.2.2 behandeling Literatuur 1. Meyer G, Tamisier D, Sors H, Stern M, Vouhe P, Makowski S, et al. Pulmonary embolectomy: a 20-year experience at one center. Ann Thorac Surg 1991;51(2):232-6. 2. Gray HH, Morgan JM, Paneth M, Miller GA. Pulmonary embolectomy for acute massive pulmonary embolism: an analysis of 71 cases. Br Heart J 1988;60(3):196-200. Aanbeveling 1. Bij armvenetrombose wordt afgeraden een operatieve embolectomie of katheter­ geleide trombusextractie uit te voeren. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Lee MC, Grassi CJ, Belkin M, et al. Early operative intervention after thrombolytic therapy for primary subclavian vein thrombosis: an effective treatment approach. J Vasc Surg 1998;27:1101-7. 2. Sanders RJ, Cooper MA. Surgical management of subclavian vein obstruction, including six cases of subclavian vein bypass. Surgery 1995;118:856-63. 5.2.3 Chirurgische embolectomie als initiële behandeling van longembolie Patiënten bij wie conservatieve behandeling niet tot succes heeft geleid, zijn kandidaat voor chirurgische embolectomie. De volgende criteria dienen hierbij aanwezig te zijn: massale longembolie; hemodynamische instabiliteit (shock) ondanks heparine en opvullen; falen van trombolytische therapie of contra-indicatie ervoor. De operatieve mortaliteit varieerde in verschillende ongecontroleerde retrospectieve patiëntenseries van 10 tot 75%.2-4 Bij patiënten die tevoren een hart- of ademstilstand hadden, varieerde de mortaliteit van 50 tot 94%.1-3 146 3. Clarke DB, Abrams LD. Pulmonary embolectomy: a 25 year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1986;92(3 Pt 1):442-5. 4. Ullmann M, Hemmer W, Hannekum A. The urgent pulmonary embolectomy: mechanical resuscitation in the operating theatre determines the outcome. Thorac Cardiovasc Surg 1999;47(1):5-8. 5.3 Katheterfragmentatie en -extractie als initiële behandeling van longembolie Er zijn verschillende methoden ontwikkeld om veneuze trombo-embolieën mechanisch via katheterextractie te verwijderen. Met geen van deze methoden zijn vergelijkende onderzoeken verricht. Teneinde embolusextractie door suctie, onder fluoroscopische controle met ecg-monitoring, mogelijk te maken is een zogenoemd cap device ontwikkeld, dat past over een 8,5 French dubbellumen-, ballontip-katheter. In een serie van 26 patiënten die een katheterembolectomie ondergingen, was extractie succesvol bij 23 patiënten met een mortaliteit van 27%.1 Twee patiënten ondergingen uiteindelijk open embolectomie. Daarnaast is in een serie van 18 patiënten die een katheterembolectomie ondergingen, een mortaliteit van 28% gerapporteerd.2 Meer recentelijk is een kathetersysteem ontwikkeld dat trombo-embolieën fragmenteert door middel van een zogenoemd venturi-effect aan de kathetertip, waarbij hoge snelheidsstromen van een zoutoplossing worden opgewekt. De gefragmenteerde trombus wordt vervolgens weggehaald door het katheterlumen.3 Een andere benadering is gebruik te maken van farmacologische en mechanische trombolyse. 147 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Overige overwegingen Bij ernstig zieke patiënten die kandidaat zijn voor mechanische katheterextractie of chirurgische embolectomie, kan echocardiografie een snelle bedside-diagnose mogelijk maken en aldus behandeling versnellen. Aanbevelingen 1. Voor de meeste patiënten met een longembolie wordt katheterextractie of fragmentatie afgeraden. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 2. Bij geselecteerde patiënten met levensbedreigende longembolie die ofwel geen trombolytische therapie kunnen ondergaan ofwel een zodanige kritieke conditie hebben dat niet voldoende tijd beschikbaar is voor het toedienen van trombolytische therapie, kan een mechanische benadering worden overwogen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Greenfield LJ, Langham MR. Surgical approaches to thromboembolism. Br J Surg 1984; 71(12): 968-970. 2. Timsit JF, Reynaud P, Meyer G, Sors H. Pulmonary embolectomy by katheter device in massive pul-monary embolism. Chest 1991; 100(3): 655-658. 3. Koning R, Cribier A, Gerber L, Eltchaninoff H, Tron C, Gupta V et al. A new treatment for severe pul-monary embolism: percutaneous rheolytic thrombectomy. Circulation 1997; 96(8): 2498-2500. 5.4 Vena cava-filter Het v. cava inferior-filter is een implanteerbaar zeefje dat percutaan via de v. femoralis of v. jugularis wordt ingebracht in de v. cava inferior, onder het niveau van de niervenen. V. cava-filters hebben tot doel de mortaliteit te verlagen van longembolie afkomstig van een DVT in been- of bekkenvenen. Plaatsing ervan is een veilige ingreep met lage mortaliteit van 0,12%.1 Aangezien het risico op longembolie vaak tijdelijk verhoogd is en bescherming dus slechts kortdurend noodzakelijk is, wordt recentelijk het gebruik gepropageerd van tijdelijke of retrievable in plaats van permanente v. cava-filters. Retrievable filters kunnen na enkele weken tot circa drie maanden worden verwijderd.2 De huidige literatuur over indicaties voor plaatsing van v. cava-filters en de effectiviteit en bijwerkingen betreffen met name patiëntenseries en ongecontroleerde onderzoeken.3-5 Er is slechts één gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd over plaatsing van v. cava-filters bij 400 patiënten met een proximale DVT (PREPIC study; Prévention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave).6,7 De patiënten werden gerandomiseerd tussen een behandeling met anticoagulantia alleen of een behandeling met anticoagulantia gecombineerd met een permanent v. cava-filter. De twee subgroepen werden gedurende acht jaar gevolgd, met nagenoeg een volledige follow-up (99% compliantie). Er bleek na acht jaar geen significant verschil te zijn in mortaliteit door longembolie (1,0% in de filtergroep, tegenover 2,5% in de niet-filtergroep) en totale sterfte (48,1 versus 51,0%; OR 0,97; 148 N iet - medicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie 95%-BI: 0,66-1,13). Patiënten met een v. cava-filter hadden minder vaak longembolie: 6,2 versus 15,1% (OR 0,37; 95%-BI: 0,17-0,79). Zij hadden echter vaker DVT: 35,7 versus 27,5% (OR 1,52; 95%-BI: 1,02-2,27). De incidentie van alle VTE (DVT en longembolie) was gelijk in de twee groepen: 36,4 versus 35,4%. Filtertrombose trad op bij 12,8% van de geplaatste filters. De incidentie van PTS was in beide groepen gelijk (70,3 versus 69,7%). De belangrijkste conclusie is dat het v. cava-filter geen extra bescherming biedt tegen longembolie wanneer ook anticoagulantia worden toegepast.6,7 Overige overwegingen Er is geen eenduidig wetenschappelijk bewijs dat v. cava-filters de mortaliteit door longembolie verlagen. Wel is bewezen dat filters bescherming bieden tegen het optreden van longembolie, zij het geen absolute bescherming. Het v. cava-filter zelf echter induceert DVT. Wanneer anticoagulantia kunnen worden toegepast, biedt het filter geen extra bescherming tegen mortaliteit door longembolie. In de recente ACCP-richtlijnen wordt geadviseerd plaatsing van een v. cava-filter te overwegen indien sprake is van een DVT of longembolie, maar er een contra-indicatie is voor antistolling, of een bloeding onder antistolling. Andere mogelijke indicaties zijn: recidief van longembolie onder adequaat ingestelde antistolling of chronisch recidiverende longembolie met pulmonale hypertensie.8 Gerandomiseerde onderzoeken naar bovengenoemde indicaties ontbreken. Tijdelijke, verwijderbare filters hebben de voorkeur boven permanente filters. Veneuze anatomische afwijkingen, zwangerschap en een trombus proximaal van de plaats van filterplaatsing worden gezien als contra-indicaties voor het plaatsen van een v. cava-filter.8 Aanbeveling 1. Men dient terughoudend te zijn met de plaatsing van een v. cava-filter. De indicaties waarvoor een v. cava-filter kan worden overwogen, zijn: DVT of longembolie met een contra-indicatie voor antistolling, of een complicatie (bloeding) van antistolling; recidief van longembolie onder adequaat ingestelde antistolling met of zonder pulmonale hypertensie. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Becker DM, Philbrick JT, Selby JB. Inferior vena cava filters: indications, safety, effectiveness. Arch Intern Med 1992;152:1985-94. 2. Imberti D, Bianchi M, Farina A, et al. Clinical experience with retrievable vena cava filters: results of a prospective observational multicenter study. J Thromb Haemostas 2005;3:1370-5. 3. Jaff MR, Goldhaber SZ, Tapson VF. High utilization rate of vena cava filters in deep vein thrombosis. Thromb Haemost 2005;93:1117-9. 4. Hann CL, Streiff MB. The role of vena caval filters in the management of venous thromboembolism. Blood Reviews 2005;19:179-202. 149 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 5. Girard P, Stern JB, Parent F. Medical literature and vena cava filters: so far so weak. Chest 2002;122:963-7. 6. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, et al. A clinical trial of vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1998;338:409-15. 7. The PREPIC Study Group. Eight year follow-up in patients with permanent vena cava filters in the prevention of N iet - medicamenteuze behandeling van veneuze trombo - embolie in de acute fase (negen dagen) versus bedrust (n=17) in de acute fase werd vergeleken wat betreft het binnen twee jaar optreden van PTS. De conclusie was dat bij patiënten met proximale DVT van het been initiële mobilisatie met compressieve kous of bandage minder vaak tot PTS twee jaar later leidt dan initiële behandeling met bedrust. pulmonary embolism. Circulation 2005;112:416-22. 8. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytc Therapy. Chest 2004;126(Suppl):401-28S. 5.5 Compressietherapie Compressietherapie is behandeling met zwachteltechnieken of therapeutisch-elastische kousen om de ontwikkeling van oedeem van de extremiteiten te reduceren. Compressietherapie wordt gegeven om de kans op het ontstaan van klachten na het doormaken van een acute diepveneuze trombose (DVT) te reduceren. Er is geen eenduidige definitie voor het posttrombotisch syndroom (PTS).1 Algemeen is het de omschrijving van een klachtenpatroon na een doorgemaakte DVT. Er zijn drie gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin de effectiviteit en de mate van complicaties van niet-medicamenteuze behandelingen bij patiënten met DVT ter preventie van het ontstaan van PTS worden vermeld. In twee onderzoeken werd geen interventie vergeleken met het gebruik van therapeutisch-elastische kousen (30-40 mmHg enkeldruk) direct na de DVT.2,3 In een ander kleiner onderzoek werden bij patiënten een jaar na de DVT therapeutisch-elastische kousen (20-30 mmHg enkeldruk) vergeleken met één tot twee maten te grote kousen. 4 Het dragen van therapeutisch-elastische kousen met een retromalleolaire druk van 30-40 mmHg na de diagnose van een DVT geeft een vermindering met 50% van de klachten passend bij een PTS. De gemeten verschillen waren significant na twee jaar. De meta-analyse van bovenstaande artikelen laat zien dat het gebruik van therapeutischelastische kousen gedurende twee jaar statistisch significant geassocieerd was met een afgenomen incidentie van PTS (OR 0,31; 95%-BI: 0,20-0,48).5 Het aantal patiënten dat een ernstige vorm van PTS ontwikkelde, waarbij sprake was van ulcera cruris en/of uitgebreide symptomen en klachten, nam eveneens significant af (OR 0,39; 95%-BI: 0,20-0,76). Het effect van mobiliseren versus bedrust op de afname van klachten en symptomen werd in drie onderzoeken bestudeerd.6-8 Uit deze onderzoeken kan worden geconcludeerd dat bij patiënten met DVT van het been die worden behandeld met LMWH, niet eenduidig vaststaat dat mobilisatie (met compressieve kous of bandage) tot snellere afname van pijn en zwelling van het aangedane been leidt dan behandeling met bedrust. De bevindingen van twee kleine onderzoeken wijzen wel in die richting,6,7 maar de resultaten van een groter onderzoek daarentegen niet.8 Het optreden van PTS na vroege mobilisatie is bekeken in een klein, eenzijdig geblindeerd follow-uponderzoek van een eerder verricht onderzoek bij patiënten met proximale DVT die initieel werden behandeld met LMWH.9 Het effect van mobilisatie met compressie (bandage of elastische kousen, n=36) 150 Overige overwegingen In de diverse onderzoeken zijn kousen op maat maar ook confectiekousen (kant-enklaar) gebruikt. De behandeling met therapeutisch-elastische kousen kan starten op het moment dat het been of de arm oedeemvrij is. De zwachteltechniek staat beschreven in het DKB-pakket Ulcus cruris venosum van het Nederlands Huisartsen Genootschap en de CBO-publicatie Ambulante compressietherapie van de verpleegkundig wetenschappelijke raad uit 1990. Indien oedeem afwezig is, kan direct een therapeutisch-elastische kous worden aangemeten. In de weekenden, avond- en nachtelijke uren kan worden volstaan met een verbandkous (antitrombosekous) die tijdelijk kan worden gedragen totdat het compressief verband kan worden aangelegd. De therapeutisch-elastische kous voor een DVT is van een compressieklasse III (34-46 mmHg). Er kan een uitzondering worden gemaakt indien sprake is van een acute DVT met geringe collaterale circulatie waardoor pijnklachten optreden bij het dragen van de therapeutisch-elastische kous. In dat geval kan men kiezen voor een kous met compressieklasse II (23-32 mmHg).9 Hoewel er geen wetenschappelijke onderbouwing is, wordt geadviseerd gedurende de acute fase een kous voor te schrijven afhankelijk van de hoogte van de trombose. Indien een bovenbeenskous is gegeven, kan deze drie maanden na de diagnose worden omgezet in een kous voor het onderbeen. In de praktijk zijn er vaak problemen (zoals afzakken, afknellen) met een bovenbeenskous, terwijl alleen in de acute fase ook werkelijk klachten (oedeem) van het bovenbeen ontstaan. Onduidelijk is hoe lang een kous moet worden gedragen en welke compressiedruk minimaal moet worden gegeven om één PTS te voorkomen. Uit de analyse van bovengenoemde onderzoeken blijkt er na een jaar al een onderscheid te kunnen worden gemaakt. Een praktisch advies is om na een jaar zonder klachten de kous uit te laten. Bij opnieuw optreden van klachten en/of oedeem kan de kous opnieuw worden aangetrokken. Problemen met de therapietrouw van de patiënt kunnen ontstaan door het moeizaam aan- en uittrekken van elastische kousen. Hiervoor zijn diverse hulpmiddelen in de handel. De pasvorm en warmte van de kous kunnen als oncomfortabel worden ervaren. Aanbeveling 1. Patiënten dienen zo spoedig mogelijk na de diagnose van diepveneuze trombose te starten met het dragen van een therapeutisch-elastische kous (klasse III, 34-46 mmgHg) voor een periode van bij voorkeur twee jaar (graad 1A volgens ACCP-gradering) 151 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Literatuur 1. Hoofdstuk 6 Kolbach DN, Neumann HAM, Prins MH. Definition of the post-thrombotic syndrome, differences between existing classifications. Eur J Vasc Surg 2005;30(4):404-14. 2. Brandjes DP, Buller HR, Heijboer H, et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997;349(9054):759-62. 3. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004;141(4):249-56. Bijzondere situaties van veneuze tromboembolie 4. Ginsberg JS, Hirsh J, Julian J, et al. Prevention and treatment of postphlebitic syndrome: results of a 3-part study. Arch Intern Med 2001;161(17):2105-9. 5. Kolbach DN, Sandbrink MW, Hamulyak K, et al. Non-pharmaceutical measures for prevention of post-thrombotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2004(1): CD004174. 6. Partsch H, Blättler W. Compression and walking versus bed rest in the treatment of proximal deep venous thrombosis with low molecular weight heparin. J Vasc Surg 2000;32:861-9. 7. Blättler W, Partsch H. Leg compression and ambulation is better than bed rest for the treatment of acute deep venous thrombosis. Int Angiol 2003;22(4):393-400. 8. Aschwanden M, Labs KH, Engel H, et al. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not increase the frequency of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001;85:42-6. 9. Partsch H, Kaulich M, Mayer W. Immediate mobilisation in acute vein thrombosis reduces post-thrombotic syndrome. Int Angiol 2004;23(3):206-12. 6.1 Behandeling van veneuze trombo-embolie tijdens zwangerschap In dit hoofdstuk wordt de behandeling van diepveneuze trombose en longembolie tijdens de zwangerschap beschreven. De literatuur over de behandeling tijdens de zwangerschap is zeer beperkt en vaak geëxtrapoleerd van niet-zwangeren. Door het ontbreken van grote gerandomiseerde onderzoeken is het bewijs beperkt voor het te voeren beleid inzake behandeling van VTE tijdens de zwangerschap. Veneuze trombo-embolische (VTE) aandoeningen zijn een belangrijke doodsoorzaak van directe maternale sterfte in Nederland. Zwangerschap en kraambed zijn risicoverhogende momenten voor deze aandoeningen, met name door zwangerschapsgeassocieerde verandering in de bloedstolling. In de literatuur wordt een prevalentie van veneuze trombo-embolische aandoeningen beschreven van 0,5-3 per 1000 zwangeren en kraamvrouwen (of 2 per 1000 vrouwjaren).1-3 Voor behandeling van veneuze trombo-embolie gaat de voorkeur uit naar laagmoleculairgewichtheparine (LMWH). 4-6 Als alternatieve behandeling geldt intraveneuze of subcutane ongefractioneerde heparine, maar deze behandeling geeft ongemak in gebruik door de noodzakelijke frequente controles van de APTT, en een ten opzichte van LWMH verhoogde kans op osteoporose en heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT). 4,7 Bij de behandeling met VKA dient men rekening te houden met teratogeniciteit en foetotoxiteit en het risico op bloedingen tijdens de zwangerschap.8 Laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) Verschillende reviews en patiëntenseries laten zien dat LMWH veilig kan worden toegediend tijdens de zwangerschap.9-12 Net als ongefractioneerde heparine passeert LMWH de placenta niet. Gezien het gebruikersgemak gaat voor de behandeling van VTE de voorkeur, net als buiten de zwangerschap, uit naar subcutaan toegediende LMWH. Omdat de halfwaardetijd van LMWH is afgenomen in de zwangerschap, wordt een dosering tweemaal daags geadviseerd, gebaseerd op het actuele gewicht. 4,11 Aangezien het verdelingsvolume voor LMWH tijdens de zwangerschap kan veranderen en de vrouwen in gewicht toenemen, valt het te overwegen een tot twee keer per maand de anti-Xa-spiegels te controleren. De anti-Xa-spiegels worden vier uur na de s.c. ochtendinjectie gemeten. De streefwaarde bedraagt 0,6-1,0 anti-Xa IE/ml. Indien LMWH eenmaal daags wordt gedoseerd, is de streefwaarde 1,0-2,0 anti-Xa IE/ml. Hierbij dient te worden opgemerkt 152 153 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en dat formeel bewijs voor de wenselijkheid van deze controle tijdens de zwangerschap ontbreekt. In verband met de (lage) kans op HIT wordt geadviseerd het trombocytenaantal eenmalig te controleren zeven tot negen dagen na aanvang van de LMWH-behandeling. In het algemeen wordt geadviseerd de behandeling van VTE ontstaan tijdens de zwangerschap gedurende zes maanden te continueren. Indien de trombose vroeg in de zwanger­schap optreedt, wordt de LMWH-behandeling gecontinueerd gedurende de gehele zwangerschap tot en met zes weken postpartum. Voor vrouwen met een verhoogd risico op bloedingen of osteoporose kan na een periode van drie maanden therapeutische dosering met een hoge profylactische dosering LMWH worden gecontinueerd voor de resterende duur van de zwangerschap. 4 Indien een vrouw bekend is met antifosfolipiden­ antilichamen wordt 12 maanden antistolling geadviseerd. Er zijn onvoldoende argumenten om de behandelduur aan te passen als er andere vormen van trombofilie zijn; dit geldt ook voor homozygote of dubbel heterozygote protrombotische genmutaties. Bij een recidief van VTE tijdens de zwangerschap zal de antistollingsbehandeling veelal langdurig worden voortgezet. Vóór de bevalling, electieve inleiding of primaire sectio caesarea wordt geadviseerd de LMWH in therapeutische dosering 24 uur tevoren te staken of om te zetten in een profylactische dosering. Bij hoogrisicopatiënten (bijvoorbeeld een VTE < 2 weken) moet de LMWH in therapeutische dosering worden omgezet in therapeutische ongefractioneerde heparine, wat vervolgens vier tot zes uur voor de bevalling kan worden gestaakt. Onmiddellijk vóór de ingreep wordt de APTT bepaald (die maximaal 1,5 maal de normaalwaarde mag bedragen) en het trombocyten aantal (dient > 80 × 109/l te zijn). Voor het geven van regionale anesthesie dient ten minste 24 uur tevoren geen LMWH in therapeutische dosering te zijn gegeven. Voor het verwijderen van een epidurale katheter moet ten minste tien uur tevoren geen LMWH in profylactische dosering zijn gegeven. LMWH in therapeutische dosering kan na ten minste 24 uur en LMWH in profylactische dosering kan na ten minste twee uur na verwijdering van de katheter worden hervat. LMWH wordt niet aangetroffen in borstvoeding en kan veilig worden gegeven aan vrouwen die borstvoeding geven. 4 Ongefractioneerde heparine Ongefractioneerde heparine is een alternatief voor LMWH en passeert de placenta eveneens niet. Het is even effectief als LMWH, maar heeft als nadeel een slecht voorspelbare dosisrespons, waardoor er een noodzaak is tot frequente monitoring van APTT.12 Tevens is er in vergelijking met LMWH een verhoogde kans op osteoporose en HIT.13 Vitamine-K-antagonisten (VKA) VKA passeren de placenta en zijn, indien gegeven in het eerste trimester, geassocieerd met embryopathie, zoals nasale hypoplasie, en epifysaire afwijkingen in 6-30% van de zwangerschappen.4 Gedurende de gehele zwangerschap is het gebruik van VKA geassocieerd met zelden optredende afwijkingen van het foetaal centraal zenuwstelsel en met foetale bloedingen.14 Daarom worden VKA bij voorkeur niet gebruikt bij de behandeling van VTE 154 B i j zondere situaties van veneuze trombo - embolie tijdens de zwangerschap en zijn VKA absoluut gecontra-indiceerd tussen de 6e en 16e zwangerschapsweek wegens mogelijke teratogene effecten. Bij vrouwen die reeds voor de zwangerschap VKA gebruiken en die een zwangerschapswens hebben, dient fenprocoumon vanwege de halfwaardetijd te worden gewijzigd in acenocoumarol. Bij een positieve zwangerschapstest worden de VKA vervangen door LMWH tot de 16e week. Men gaat er dan van uit dat VKA geen teratogene effecten hebben in de eerste weken en dat de patiënte bij het uitblijven van de verwachte menstruatie direct een zwangerschapstest verricht.4 Na de 16e week kan de LMWH-behandeling gedurende de gehele zwangerschap worden voortgezet of kunnen als tweede keus eventueel VKA worden toegediend tot de 36e week. Vanaf de 36e week moet weer LMWH worden gegeven vanwege het risico op bloedingen bij het kind tijdens de partus. Postpartum kan worden gestart met acenocoumarol als VKA omdat dit niet overgaat in de borstvoeding. Trombolyse Trombolytische behandeling voor longembolie is mogelijk in de zwangerschap, maar is relatief gecontra-indiceerd. Een indicatie is, evenals bij niet-zwangeren, een massale longembolie met hemodynamische instabiliteit en een dreigende maternale sterfte. Er zijn geen gerandomiseerde onderoeken of grote patiëntenseries beschikbaar over het gebruik van trombolyse in de zwangerschap. Overige overwegingen Bedacht dient te worden dat formele registratie voor het gebruik van LMWH in de zwangerschap ontbreekt. Desondanks wordt de voorkeur gegeven aan LMWH boven ongefractioneerde heparine. Bij een aantal vrouwen treden lokale subcutane infiltraten op de toedieningsplaatsen van LWMH op. Omzetting naar andere LMWH kan dan aangewezen zijn. Er kan worden overwogen de LMWH eenmaal daags te doseren indien tweemaal daags vanwege bijwerkingen (lokale spuitinfiltraten en/of hematomen) niet acceptabel is voor een patiënte. Aanbevelingen 1. Patiënten met objectief aangetoonde veneuze trombo-embolie in de zwangerschap dienen te worden behandeld met heparine, waarbij de voorkeur uitgaat naar LMWH in een dosering van tweemaal daags, aangepast aan het gewicht. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 2. Ter controle van het antistollend effect van LMWH valt het te overwegen één tot twee keer per maand een anti-Xa-spiegel te controleren. De anti-Xa-spiegel dient vier uur na subcutane toediening van LMWH te worden afgenomen. De streefwaarde is bij toediening eenmaal daags tussen 1,0 en 2,0 IE/ml en bij toediening tweemaal daags tussen 0,6 en 1,0 IE/ml (graad 2C volgens ACCP-gradering) 155 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 3. Vrouwen die worden behandeld voor VTE met LMWH dienen 24 uur voor de bevalling of (electieve) sectio caesarea de LMWH te staken. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 4. In de zwangerschap worden bij voorkeur geen VKA gegeven voor de behandeling van VTE. Indien toch wordt besloten tot behandeling met VKA, mogen deze niet in de 6e tot de 16e week en niet na 36e zwangerschapsweek worden gegeven. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 5. Aanbevolen wordt om bij vrouwen die voor een zwangerschap VKA gebruiken als behandeling van VTE en die een zwangerschap nastreven, fenprocoumon om te zetten in acenocoumarol. Zodra de vrouw over tijd is, dient zij een zwangerschapstest te verrichten. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 6. De antistollingsbehandeling dient bij een VTE opgetreden tijdens de zwangerschap ten minste tot zes weken postpartum te worden gecontinueerd. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Toglia MR, Weg JG. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996;335(2):108-14. 2. Lindqvist P, Dahlback B, Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet Gynecol B i j zondere situaties 6.2 van veneuze trombo - embolie Behandeling van veneuze trombo-embolie bij kinderen Inleiding Pediatrische veneuze trombose is meestal een secundaire complicatie van een onderliggende aandoening, zoals een congenitaal cor vitium, maligniteit, ondervulling of infectie. De centraalveneuze katheter is de belangrijkste risicofactor; bij meer dan 90% van de neonaten en meer dan 50% van de oudere kinderen zijn veneuze trombi kathetergerelateerd.1-3 Door een verhoogd gebruik van centraalveneuze katheters en een toenemend aantal pediatrische patiënten met chronische ziekten zal de incidentie van veneuze trombose waarschijnlijk toenemen, waardoor meer pediatrische patiënten antistollingstherapie nodig zullen hebben. Specifieke richtlijnen voor deze leeftijdsgroep ten aanzien van behandeling van veneuze trombose zijn noodzakelijk om een aantal redenen, zoals een verschillende epidemiologie van veneuze trombose bij neonaten/kinderen en volwassenen, een dynamisch en zich ontwikkelend hemostatisch systeem, en een leeftijdsaf hankelijke distributie, binding en klaring van antistollingsmedicatie. Bij pediatrische patiënten zijn slechts enkele gerandomiseerde interventieonderzoeken verricht, zodat de aanbevelingen veelal berusten op onderzoeken bij volwassenen, en op ongecontroleerde onderzoeken en gevalsbeschrijvingen bij kinderen. 1999;94(4):595-9. 3. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ 3rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005;143(10):697-706. 4. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Se-venth ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):627-44S. 5. NVOG richtlijn # 51. Diepe veneuze trombose, longemboli en zwangerschap. www.nvog.nl. 6. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1999;130(10):800-9. 7. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160(2):181-8. 8. Ginsberg JS, Kowalchuk G, Hirsh J, Brill-Edwards P, Burrows R. Heparin therapy during pregnancy. Risks to the fetus and mother. Arch Intern Med 1989;149(10):2233-6. 9. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005;106(2):401-7. 10. Ensom MH, Stephenson MD. Low-molecular-weight heparins in pregnancy. Pharmacotherapy 1999;19(9):1013-25. 11. Stone SE, Morris TA. Pulmonary embolism during and after pregnancy. Crit Care Med 2005;33(10 Suppl):S294-300. 12. Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, Tormene D, Friederich PW, Girolami B, et al. Incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb Haemost 1999;81(2):198-202. 6.2.1 Behandeling van veneuze trombo-embolie: algemeen Neonaten Symptomen en complicaties van neonatale veneuze trombi zijn een pijnlijk gezwollen ledemaat, het v. cava superior-syndroom, respiratoire klachten als gevolg van long­ embolieën, chylothorax, chylopericardium en een onbegrepen trombopenie. Slechts in gevalsbeschrijvingen en patiëntenseries wordt melding gemaakt van de behandeling van neonatale veneuze trombi. Zowel de soort als duur van de behandeling varieert. Bij het merendeel van de neonaten wordt de katheter verwijderd, al dan niet voorafgegaan of gevolgd door antistollingstherapie zoals ongefractioneerde heparine en laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) of trombolytica. De belangrijkste complicatie van antistollingstherapie bij neonaten is een bloeding. In het Nederlandse registratieonderzoek (n = 47 neonaten) traden bloedingen op bij 2 van de 14 (14%) neonaten behandeld met trombolytica en bij 1 van de 28 (3,5%) neonaten behandeld met VKA. Het gebruik van ongefractioneerde heparine en LMWH veroorzaakte geen bloedingen.3 De ernst van de bloedingen werd echter niet geregistreerd. In gevalsbeschrijvingen wordt melding gedaan van het optreden van longembolieën, recidief van trombose en het posttrombotisch syndroom bij neonaten met veneuze trombose. Er zijn echter geen precieze data beschikbaar over de incidentie van deze complicaties. 13. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995;332(20):1330-5. 14. Wesseling J, Driel D van, Smrkovsky M, Veer E van der, Geven-Boere LM, Sauer PJ, et al. Neurological outcome in school-age children after in utero exposure to coumarins. Early Hum Dev 2001;63(2):83-95. 156 Kinderen ouder dan twee maanden Er is één gerandomiseerd multicentrumonderzoek verricht naar de behandeling van veneuze trombose bij kinderen. In de REVIVE-trial werden kinderen met een eerste 157 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en veneuze trombose gerandomiseerd voor ongefractioneerde heparine en VKA voor drie maanden of LMWH (reviparine) voor drie maanden. Recidief van trombose en grote bloedingen traden op bij 2 van de 36 patiënten (5,6%) en 5 van de 40 patiënten (12,5%) in respectievelijk de LMWH-groep en heparine/VKA-groep. 4 Door problemen met de inclusie werd het onderzoek voortijdig afgebroken en het had daardoor onvoldoende bewijskracht. Een review van cohortonderozeken laat zien dat LMWH ten minste even veilig en effectief is als ongefractioneerde heparine/VKA voor de behandeling van veneuze trombo-embolie bij kinderen ouder dan twee maanden.5 Registratie en follow-uponderzoeken tonen aan dat de mortaliteit bij kinderen ten gevolge van veneuze trombose ongeveer 1 tot 4% is.6-8 Recidief van trombose treedt op bij 5,6-11% van de kinderen. 4,6-8 Milde posttrombotische klachten worden gevonden bij 65-70% van de kinderen met veneuze trombose.8,9 B i j zondere situaties van veneuze trombo - embolie Literatuur 1. Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994;83(5):1251-7. 2. Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry. Pediatrics 1995;96(5 Pt 1):939-43. 3. Ommen CH van, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001;139(5):676-81. 4. Massicotte P, Julian JA, Gent M, Shields K, Marzinotto V, Szechtman B, et al. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin compared to heparin and coumadin for the treatment of venous thrombo ­ embolic events in children: the REVIVE trial. Thromb Res 2003;109(2-3):85-92. 5. Sutor AH, Chan AKC, Massicotte P. Low-molecular-weight heparin in pediatric patients. Sem Thromb Hemost 2004;30:31-9. 6. Massicotte MP, Dix D, Monagle P, Adams M, Andrew M. Central venous catheter related thrombosis in children: Overige overwegingen Gezien de ernst van de symptomen en de potentiële complicaties die kunnen optreden bij symptomatische neonatale veneuze trombose, is antistollingstherapie in deze leeftijdsgroep geïndiceerd. De behandeling dient per patiënt te worden bepaald, waarbij de voor- en nadelen (vooral bloedingen) van de in te stellen behandeling worden afgewogen. Om de antistollingsbehandeling bij neonaten in Nederland te uniformeren adviseren de auteurs symptomatische veneuze trombose bij neonaten minimaal drie maanden te behandelen met antistollingsmiddelen. In navolging van het beleid bij kinderen ouder dan twee maanden bestaat de initiële therapie uit LMWH of ongefractioneerde heparine. Vervolgbehandeling kan bestaan uit LMWH of VKA. LMWH heeft de voorkeur, daar de behandeling van jonge zuigelingen met VKA problematisch kan zijn. De totale duur van de behandeling van veneuze trombose bij neonaten en kinderen is afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt. Aanbevelingen 1. De antistollingsbehandeling bij neonaten en kinderen ouder dan twee maanden met veneuze trombo-embolie bestaat initieel uit ongefractioneerde heparine of LMWH. (neonaten: graad 2C, kinderen: graad 1C+ volgens ACCPgradering) 2. Vervolgtherapie vindt plaats met vitamine-K-antagonisten (VKA) of LMWH. Bij jonge zuigelingen tot en met zes maanden gaat de voorkeur uit naar LMWH, omdat het geven van VKA problematisch kan zijn in deze leeftijdsgroep. (neonaten: graad 2C, kinderen: graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 3. De duur van de antistollingsbehandeling is minimaal drie maanden en afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 158 analysis of the Canadian Registry of Venous Thromboembolic Complications. J Pediatr 1998;133(6):770-6. 7. Monagle P, Adams M, Mahoney M, Ali K, Barnard D, Bernstein M, et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res 2000;47(6):763-6. 8. Ommen CH van, Heijboer H, Dool EJ van den, Hutten BA, Peters M. Pediatric venous thromboembolic disease in one single center: congenital prothrombotic disorders and the clinical outcome. J Thromb Haemost 2003;1(12):2516-22. 9. Kuhle S, Koloshuk B, Marzinotto V, Bauman M, Massicotte P, Andrew M, et al. A cross-sectional study evaluating post-thrombotic syndrome in children. Thromb Res 2003;111(4-5):227-33. 6.2.2 Initiële behandeling met heparine Laagmoleculairgewichtheparine Potentiële voordelen van LMWH ten opzichte van ongefractioneerde heparine voor de behandeling van veneuze trombose bij pediatrische patiënten zijn de subcutane toediening en de betere biologische beschikbaarheid. In Nederland zijn LMWH’s niet officieel geregistreerd voor kinderen vanwege het gebrek aan grote effectiviteit- en veiligheidsonderzoeken. Wel is er een aantal cohortonderzoeken verricht naar de doseringen van LMWH die nodig zijn om bij pediatrische patiënten therapeutische anti-Xa-waarden te bereiken.1-4 Zuigelingen jonger dan drie maanden of lichter dan 5 kg hebben meer LMWH nodig dan oudere kinderen. (zie tabel 12). Een review van deze cohortonderzoeken laat zien dat LMWH veilig en effectief is voor de initiële behandeling van veneuze trombose bij kinderen.5 Monitoring van LMWH vindt plaats door middel van bewaking van de anti-Xa-spiegel. Therapeutische anti-Xa-spiegels voor pediatrische patiënten worden geëxtrapoleerd van aanbevelingen voor volwassenen. De anti-Xa-spiegel dient vier uur na subcutane toediening te worden afgenomen. De streefwaarde is bij toediening tweemaal daags tussen 0,5 en 1,0 IE/ml. In de meeste onderzoeken werden tinzaparine en dalteparine eenmaal daags subcutaan toegediend, waarbij ook anti-Xa-straafwaarden werden aagehouden van 0,5-1,0 IE/ml.1,3 159 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Overige overwegingen LMWH kan behalve voor initiële therapie ook worden gebruikt voor vervolgbehandeling van veneuze trombose.6 Bij jonge zuigelingen heeft LMWH zelfs de voorkeur boven orale anticoagulantia. Ook bij kinderen met een maligniteit en chemotherapie heeft LMWH veelal de voorkeur, omdat antistollingstherapie met LMWH gemakkelijk kan worden onderbroken bij ingrepen zoals lumbaalpuncties. Daar de meeste pediatrische patiënten met veneuze trombo-embolie onderliggende aandoeningen hebben, wordt in de literatuur geadviseerd om bij hen anti-Xa-spiegels te controleren totdat de spiegel in de therapeutische range ligt. Zuigelingen nemen snel toe in gewicht en kunnen ‘uit de dosis’ groeien. Bij hen is het zinvol de anti-Xa-spiegel vervolgens eens per maand te controleren. Ook bij patiënten met een verminderde creatinineklaring wordt geadviseerd regelmatig anti-Xa te controleren vanwege mogelijke cumulatie.7 B i j zondere situaties veneuze trombo - embolie is dan bij grote kinderen door een groter verdelingsvolume.8 Voor dosisaanpassingen van ongefractioneerde heparine is een gevalideerd nomogram beschikbaar.9 Bij pediatrische patiënten vindt monitoring van ongefractioneerde heparine plaats door middel van APTT. De therapeutische range van APTT wordt geëxtrapoleerd van aanbevelingen voor de therapeutische range van APTT bij volwassenen vanwege het gebrek aan pediatrische onderzoeken. Elk laboratorium moet de therapeutische APTT-range standaardiseren zodat deze gekoppeld is aan een plasma-heparinespiegel van 0,3-0,7 IE/ml anti-Xa-activiteit met de amidolytische assay. In een prospectief cohortonderzoek correleerde bij ongeveer 70% van de pediatrische patiënten de APTT goed met therapeutische heparineconcentraties.8 Aanbevelingen 1. Indien veneuze trombo-embolie initieel wordt behandeld met ongefractioneerde heparine, dient na een oplaaddosis van 75 IE/kg (max. 5000 IE) in tien minuten intraveneus te worden gestart met een onderhoudsdosis van 28 IE/kg/uur bij zuigelingen tot een jaar en met een dosis van 20 IE/kg/uur bij oudere kinderen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 2. Er dient te worden gestreefd naar een therapeutische APTT-range, overeenkomend met heparinespiegels van 0,3-0,7 IE/ml anti-Xa-activiteit. (neonaten: graad 2C, kinderen: graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Aanbevelingen 1. LMWH kan zowel voor initiële als voor vervolgbehandeling worden gebruikt bij jonge zuigelingen en kinderen met veneuze trombose. (jonge zuigelingen: graad 2C, kinderen graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 2. Indien veneuze trombose wordt behandeld met LMWH, wordt geadviseerd te streven naar een therapeutische anti-Xa-spiegel tussen 0,5 en 1,0 IE/ml in een bloedmonster dat is afgenomen vier uur na een subcutane LMWH-injectie. (neonaten: graad 2C, kinderen: graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 3. De anti-Xa-spiegel dient te worden gecontroleerd totdat deze in de therapeutische range ligt. Bij zuigelingen en patiënten met een verminderde creatinine­ klaring wordt geadviseerd vervolgens de anti-Xa-spiegel minimaal eens per maand te controleren. (graad 2C volgens ACCP-gradering) van Literatuur 1. Kuhle S, Massicotte P, Andrew M, Dinyari M, Marzinotto V, Mitchell D, et al. A dose finding study of tinzaparin in pediatric patients. Blood 2002;100(11):279A. 2. Massicotte P, Adams M, Marzinotto V, Brooker LA, Andrew M. Low-molecular-weight heparin in pediatric patients Tabel 12 Dosis van LMWH voor behandeling van veneuze trombose bij kinderen 13 11 12 with thrombotic disease: a dose finding study. J Pediatr 1996;128(3):313-8. 10 Leeftijd Nadroparine Enoxaparine Dalteparine Tinzaparine 0-2 mnd 2-12 mnd 1-5 jaar 5-10 jaar 10-16 jaar 90-120 IE/kg s.c. 2 dd 85,5 IE/kg s.c. 2 dd 85,5 IE/kg s.c. 2 dd 85,5 IE/kg s.c. 2 dd 85,5 IE/kg s.c. 2 dd 1,5 mg/kg s.c. 2 dd 1,0 mg/kg s.c. 2 dd 1,0 mg/kg s.c. 2 dd 1,0 mg/kg s.c. 2 dd 1,0 mg/kg s.c. 2 dd 129±43 IE/kg s.c. 1 dd 129±43 IE/kg s.c. 1 dd 129±43 IE/kg s.c. 1 dd 129±43 IE/kg s.c. 1 dd 129±43 IE/kg s.c. 1 dd 275 IE/kg s.c. 1 dd 250 IE/kg s.c. 1 dd 240IE/kg s.c. 1 dd 200IE/kg s.c. 1 dd 175 IE/kg s.c. 1 dd 3. Nohe N, Flemmer A, Rumler R, Praun M, Auberger K. The low molecular weight heparin dalteparin for prophylaxis and therapy of thrombosis in childhood: a report on 48 cases. Eur J Pediatrics 1999;158:S134-9. 4. Ommen C van, Peters M. Clinical experience with nadroparin in pediatric patients with venous thrombosis. J Thromb Haemost 2005;3 (Suppl. 1) abstract P2052. 5. Sutor AH, Chan AKC, Massicotte P. Low-molecular-weight heparin in pediatric patients. Sem Thromb Hemost 2004;30:31-9. 6. Massicotte P, Julian JA, Gent M, Shields K, Marzinotto V, Szechtman B, et al. An open-label randomized controlled Intraveneuze ongefractioneerde heparine Naast LMWH kan ook ongefractioneerde heparine worden gebruikt voor de initiële behandeling van veneuze trombose bij kinderen. Een prospectief cohortonderzoek toont aan dat een oplaaddosis van 75 tot 100 IE/kg noodzakelijk is om therapeutische APTT-waarden te bereiken bij 90% van de patiënten. De onderhoudsdosis is leeftijdsafhankelijk: zuigelingen tot twee maanden oud hebben een hogere onderhoudsdosis (gemiddeld 28 IE/kg/uur) nodig dan kinderen ouder dan een jaar (gemiddeld 20 IE/kg/uur) om een therapeutische APTT te verkrijgen. Dit komt doordat de klaring van ongefractioneerde heparine bij neonaten sneller 160 trial of low molecular weight heparin compared to heparin and coumadin for the treatment of venous thromboembolic events in children: the REVIVE trial. Thromb Res 2003;109(2-3):85-92. 7. Duplaga BA, Rivers CW, Nutescu E. Dosing and monitoring of low-molecular-weight heparins in special populations. Pharmacotherapy 2001;21(2):218-34. 8. Andrew M, Marzinotto V, Massicotte P, Blanchette V, Ginsberg J, Brill-Edwards P, et al. Heparin therapy in pediatric patients: a prospective cohort study. Pediatr Res 1994;35(1):78-83. 9. Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Antithrombotic therapy in children. Chest 1995;108(4 Suppl):506-22S. 161 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose 6.2.3 en Trombolyse veneuze trombo-embolie bij kinderen In verschillende gevalsbeschrijvingen en kleine patiëntenseries wordt succesvolle trombolyse in neonaten en kinderen met veneuze trombose vermeld.1-3 Grote prospectieve klinische onderzoeken waarin de effectiviteit en veiligheid van trombolytica met andere anticoagulantia zijn vergeleken, ontbreken echter. Ook zijn er geen onderzoeken waarin de effectiviteit, de veiligheid en de kosten van de drie verschillende trombolytica onderling worden vergeleken bij kinderen. In de meeste centra wordt rt-PA gebruikt vanwege de fibrine­specificiteit, lage immunogeniciteit en betere oplossing van het stolsel in vitro in vergelijking met urokinase en streptokinase. Streptokinase kan allergische reacties veroorzaken. Het belangrijkste nadeel van het gebruik van trombolytica is het risico op bloedingen. In een retrospectieve patiëntenserie werden bloedingen gemeld bij 54 van de 80 patiënten (68%) die 0,5 mg/kg/uur rt-PA kregen gedurende zes uur. Bij 31 patiënten (39%) was een bloedtransfusie noodzakelijk. 4 In een klein prospectief onderzoek worden bloedingen gemeld waarvoor transfusie noodzakelijk was bij 2 van de 20 patiënten (10%), die 0,5 mg/kg/uur rt-PA kregen gedurende zes uur. Zes (30%) patiënten hadden kleine bloedingen.5 Overige overwegingen Aangezien de meeste veneuze trombo-embolieën bij pediatrische patiënten adequaat kunnen worden behandeld met heparine en eventueel VKA, er weinig onderzoek met trombolytica bij pediatrische patiënten alsmede bij volwassenen is verricht, en het risico op bloedingen met trombolytica hoog lijkt, dient trombolyse alleen te worden gegeven indien sprake is van een levensbedreigende trombus of een trombus dat een ledemaat of orgaan bedreigt. Voor de dosering zie tabel 13. Tabel 13 Trombolytica bij kinderen6 r-tPA Urokinase Streptokinase Bolus Onderhoudsdosis Geen 4400 IE/kg i.v. 2000 IE/kg i.v. 0,1-0,5 mg/kg/uur voor 6 uur 4400 IE/kg/uur voor 6-12 uur 2000 IE/kg/uur voor 6-12 uur Aanbeveling 1. Het wordt afgeraden zowel neonaten als oudere kinderen met veneuze trombo-embolie te behandelen met trombolytica, tenzij sprake is van een levensbedreigende trombus dan wel een trombus dat een ledemaat of orgaan bedreigt. (graad 2C volgens ACCP-gradering) B i j zondere situaties van veneuze trombo - embolie Literatuur 1. Wever MLG, Liem KD, Geven WB, Tanke RB. Urokinase therapy in neonates with catheter related central venous thrombosis. Thromb Haemost 1995;73(2):180-5. 2. Beitzke A, Zobel G, Zenz W, Gamillscheg A, Stein JI. Catheter-directed thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute pulmonary embolism after fontan operation. Pediatr Cardiol 1996;17(6):410-2. 3. Leaker M, Massicotte MP, Brooker LA, Andrew M. Thrombolytic therapy in pediatric patients: a comprehensive review of the literature. Thromb Haemost 1996;76(2):132-4. 4. Gupta AA, Leaker M, Andrew M, Massicotte P, Liu L, Benson LN, et al. Safety and outcomes of thrombolysis with tissue plasminogen activator for treatment of intravascular thrombosis in children. J Pediatr 2001;139(5):682-8. 5. Browne M, Newall F, Campbell J. Thrombolytic therapy with tissue plasminogen activator (tPA), analysis of safety and outcome in children. J Thromb Haemost 2003;1(Suppl):1488. 6. Monagle P, Chan A, Massicotte P, Chalmers E, Michelson AD. Antithrombotic therapy in children: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):645S-87S. 6.2.4 Langetermijnbehandeling van veneuze trombo-embolie Voor de vervolgbehandeling van veneuze trombose zijn er in Nederland twee VKA beschikbaar: acenocoumarol (T1/2 = 8 uur) en fenprocoumon (T1/2 = 140 uur). De oplaad- en onderhoudsdosering van acenocoumarol, alsmede een nomogram voor dosis­ aanpassingen, werd in een prospectief cohortonderzoek geëvalueerd. Zowel de oplaadals de onderhoudsdosis is leeftijdsaf hankelijk: jonge kinderen hebben een hogere dosis acenocoumarol nodig dan tieners. De gemiddelde oplaaddosis was 0,16 mg/kg, 0,08 mg/kg, 0,06 mg/kg en 0,05 mg/kg voor respectievelijk kinderen van 2 maanden tot 1 jaar, 1-5 jaar, 6-10 jaar en 11-18 jaar (tabel 14). Bij de 93 onderzochte patiënten traden geen grote bloedingen op tijdens de behandeling.1 Er zijn geen onderzoeken beschikbaar waarin de oplaaddosis van fenprocoumon bij kinderen werd bestudeerd. Praktijkervaring leert dat voor fenprocoumon dezelfde oplaaddosis kan worden gebruikt als voor acenocoumarol. De startdosis dient te worden verlaagd bij lever- en nieraandoeningen en soms bij comedicatie.2 Tabel 14 Oplaaddosis van vitamine-K-antagonisten1 Leeftijd Oplaaddosis: acenocoumarol /fenprocoumon < 1 jaar 1-5 jaar > 5 jaar 0,15 mg/kg p.o. 0,1 mg/kg p.o. 0,05 mg/kg p.o. Overige overwegingen In navolging van het beleid bij volwassenen worden orale anticoagulantia gestart op dag 1. Heparine (LMWH of ongefractioneerde heparine) dient minstens vijf dagen te worden gecontinueerd en kan worden gestaakt indien de INR twee dagen boven 2,0 is. 162 163 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Therapeutische INR-ranges voor pediatrische patiënten worden geëxtrapoleerd van aanbevelingen voor therapeutische INR-ranges voor volwassenen; dit vanwege een gebrek aan pediatrische onderzoeken. Voor de behandeling van veneuze trombo-embolie bij kinderen bedraagt de therapeutische range INR 2,0 tot 3,0.3 Een nomogram voor dosis­aanpassingen is beschikbaar. 4 Het behandelen van jonge zuigelingen met veneuze trombo-embolie met VKA is moeilijk en frequente INR-controles zijn noodzakelijk in verband met de onderliggende ziekten, en de frequente veranderingen in comedicatie en voeding met verschillende hoeveelheden vitamine K. VKA zijn slechts beschikbaar in tabletvorm. Verder is er weinig bekend over de veiligheid en effectiviteit van VKA bij neonaten. Indien het afnemen van veneus bloed moeizaam is, kan voor het meten van de INR gebruik worden gemaakt van een point of care-monitor. Twee point of care monitors (CoaguChek en Protime Microcoagulation) zijn bij pediatrische patiënten onderzocht en ze beide bleken acceptabel en betrouwbaar te zijn.5,6 Aanbevelingen 1. Indien veneuze trombo-embolie wordt behandeld met vitamine-K-antagonisten (VKA), wordt geadviseerd te starten met een leeftijdsafhankelijke oplaaddosis. Bij ernstige lever- en nieraandoeningen en soms comedicatie dient te worden gestart met een lagere dosis. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 2. Met VKA wordt gestart op dag 1. Heparinetherapie kan worden gestaakt na minimaal vijf dagen en indien de INR twee opeenvolgende controles in de therapeutische range is. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 3. Voor behandeling van veneuze trombo-embolie is de therapeutische range INR 2,0 tot 3,0. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 4. Men dient terughoudend te zijn met VKA bij behandeling van veneuze trombo-embolie bij jonge zuigelingen (tot en met zes maanden). Als alternatief wordt geadviseerd LMWH te geven. (graad 2C volgens ACCP-gradering) B i j zondere situaties 6.2.5 van veneuze trombo - embolie Niet medicamenteuze therapie veneuze trombo-embolie Compressietherapie Twee cohortonderzoeken waarin een gestandaardiseerde scoringslijst is gebruikt voor het meten van posttrombotische klachten, laten zien dat milde en matige klachten voorkwamen bij 52-61% respectievelijk 9-13% van de kinderen na symptomatische diep­ veneuze trombose.1,2 Geen van de kinderen ontwikkelde een ulcus. Kuhle et al. toonden aan dat kinderen met posttrombotische klachten grotere trombi, die aanwezig bleven na therapie, hadden dan kinderen zonder klachten. Overige overwegingen Onderzoek bij volwassenen heeft het preventieve effect van therapeutisch-elastische kousen aangetoond.3,4 Het lijkt gerechtvaardigd bij kinderen in navolging van het beleid bij volwassenen het dragen van therapeutisch-elastische kousen te adviseren na een diepveneuze trombose ter preventie van het posttrombotisch syndroom. Vooral indien er klachten van een posttrombotisch syndroom aanwezig zijn, is een therapeutisch-elastische kous geïndiceerd. Aanbeveling 1. Kinderen dienen na diepveneuze trombose gedurende bij voorkeur twee jaar een therapeutisch-elastische kous te dragen. (graad 2C volgens ACCPgradering) Literatuur 1. Ommen CH van, Heijboer H, Dool EJ van den, Hutten BA, Peters M. Pediatric venous thromboembolic disease in one single center: congenital prothrombotic disorders and the clinical outcome. J Thromb Haemost 2003;1(12):2516-22. 2. Kuhle S, Koloshuk B, Marzinotto V, Bauman M, Massicotte P, Andrew M, et al. A cross-sectional study evaluating Literatuur 1. Bonduel M, Sciuccati G, Hepner M, Torres AF, Pieroni G, Frontroth JP, et al. Acenocoumarol therapy in pediatric patients. J Thromb Haemost 2003;1(8):1740-3. 2. Coumarinederivaten. In: Loenen AC van (ed). Farmacotherapeutisch kompas 2005. Utrecht: Roto Smeets Utrecht, 2005:247-9. post-thrombotic syndrome in children. Thromb Res 2003;111(4-5):227-33. 3. Brandjes DPM, Büller HR, Heijboer H, Huisman MV, Rijk M de, Jagt H, et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997;349(9054):759-62. 4. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomized, con-trolled trial. Ann Intern Med 2004;141(4):249-56. 3. Streif W, Andrew M, Marzinotto V, Massicotte P, Chan AKC, Julian JA, et al. Analysis of warfarin therapy in pediatric patients: a prospective cohort study of 319 patients. Blood 1999;94(9):3007-14. 4. Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Antithrombotic therapy in children. Chest 1995;108(4 Suppl):506-22S. 6.3 5. Marzinotto V, Monagle P, Chan A, Adams M, Massicotte P, Leaker M, et al. Capillary whole blood monitoring Oppervlakkige tromboflebitis, in het kort ‘tromboflebitis’ genoemd, is een aseptische ontstekingsreactie ten gevolge van trombusvorming in een oppervlakkige vene. Voor de behandeling is het onderscheid tussen de secundaire en de primaire variant van belang. Bij de secundaire vorm gaat het om een tromboflebitis ten gevolge van een of oral anticoagulants in children in outpatient clinics and the home setting. Pediatr Cardiol 2000;21(4):347-52. 6. Massicotte P, Marzinotto V, Vegh P, Adams M, Andrew M. Home monitoring of warfarin therapy in children with a whole blood prothrombin time monitor. J Pediatr 1995;127(3):389-94. 164 Behandeling van oppervlakkige tromboflebitis 165 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en intraveneuze katheter of infuus. Dit is een lokale ontsteking zonder risico op tromboembolische complicaties. Bij de primaire vorm gaat het om een tromboflebitis zonder dat er een directe oorzaak voor aan te wijzen is. In de Engelstalige literatuur spreekt men zowel over superficial thrombophlebitis als over superficial venous thrombosis. In 60-70% van de gevallen betreft het een patiënt met varices of veneuze insufficiëntie.1,2 De incidentie in de huisartspraktijk wordt geschat op 2-3 per 1000 per jaar en neemt toe vanaf het 25e levensjaar. Bij mensen ouder dan 65 jaar is de incidentie 5-8 per 1000 per jaar.1,3,4 Meestal treedt spontane genezing binnen enkele weken op.3 Achter een tromboflebitis kan soms een diepveneuze trombose (DVT) schuilgaan, maar cijfers over niet-geselecteerde patiëntenpopulaties ontbreken. Bij voor diagnostiek verwezen patiënten bleek in 6% respectievelijk 9% van de gevallen van tromboflebitis gelijktijdig een – asymptomatische – DVT aanwezig te zijn.5,6 Het risico op het later ontstaan van een nieuwe DVT of longembolie bij patiënten met een tromboflebitis wordt in overzichtsartikelen zeer wisselend opgegeven: DVT 5-44%, longembolie 1-34%.6-8 Meestal betrof dit een asymptomatische uitbreiding naar het diepveneuze systeem. Daarnaast ligt dit risico bij patiënten uit de eerstelijnszorg aan de onderkant van deze range.5 In een recent historisch cohortonderzoek in de Nederlandse huisartspraktijk werden alle gevallen van spontane oppervlakkige tromboflebitis die optraden in een periode van acht jaar bij 34 huisartsen gedurende een halfjaar gevolgd (n = 185). Er werden slechts vijf gevallen van DVT en één geval van longembolie (samen 3%) gevonden.9 B i j zondere situaties van veneuze trombo - embolie Aanbeveling 1. Bij patiënten met verschijnselen van infuustromboflebitis kan gedurende twee tot zes dagen lokaal heparinoïdcreme (1-3 dd), NSAID-gel (3 dd) of nitroglycerinezalf (1 dd) of, indien er geen contra-indicaties zijn, een oraal NSAID gedurende minimaal twee dagen worden overwogen om verschijnselen van pijn en ontsteking te verminderen. (graad 2B volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Linden MW van der, Westert GP, Bakker DH de, et al. Tweede nationale studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk. Deel 1: Klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk. Bilthoven: NIVEL/ RIVM, 2004. 2. Vesalio investigators group. High vs. low doses of low-molecular-weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial. J Thromb Haemost 2005;3:1152-7. 3. Lisdonk EH van de, Bosch WJHM van den, Huygen FJA, et al. (red). Ziekten in de huisartspraktijk. Derde druk. Maarssen: Elsevier/Bunge, 1999. 4. Lamberts H. In het huis van de huisarts. Verslag van het Transitieproject. Lelystad: Meditekst, 1991. 5. Bounameaux H, Reber-Wasem MA. Superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis. A contro-versial association. Arch Intern Med 1997;157:1822-4. 6. Blumenberg RM, Barton E, Gelfand ML, et al. Occult deep venous thrombosis com-plicating superficial thrombophlebitis. J Vasc Surg 1998;27(2):338-43. 7. Pannier F, Rabe E. Notfälle in der Phlebologie. Der Hautarzt 2004;55:533-42. 6.3.1 Behandeling van infuustromboflebitis Uit onderzoeken naar medicamenteuze behandelingen voor infuustromboflebitis blijkt dat ontstekingsverschijnselen (inclusief pijn) gemiddeld sneller verdwijnen met heparinoïd­creme (1 dd), diclofenacgel 1% (3 dd) of oraal diclofenac (2 dd 75 mg) in vergelijking met placebo of geen behandeling.10-13 Nitroglycerinegel is niet vergeleken met placebo, maar is mogelijk beter dan heparinoïdcreme wat het verminderen van ontstekingsverschijnselen betreft.14 8. Fernandez L. Up to date: superficial phlebitis. UpToDate 13.3, 2005. www.uptodate.com. 9. Weert H van, Dolan G, Wichers I, et al. Spontaneous superficial throm-bophlebitis: Does it increase risk for thromboembolism? A historic follow-up study in primary care. J Fam Practice 2006;55(1):52-7. 10. Mehta PP, Sagar S, Kakkar VV. Treatment of superficial thrombophlebitis: a randomized, double-blind trial of heparinoid cream. Br Med J 1975;3(5984):614-6. 11. Bergqvist D, Brunkwall J, Jensen N, et al. Treatment of superficial thrombophlebitis. A com-parative trial between placebo, Hirudoid cream and piroxicam gel. Ann Chir Gyn 1990;79(2):92-6. 12. Vilardell M, Sabat D, Arnaiz JA, et al. Topical heparin for the treatment of acute superficial phlebitis secondary to indwelling intravenous catheter. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Eur J Clin Pharmacol Overige overwegingen In Nederland is heparinoïdcreme geregistreerd als hulpmiddel bij de behandeling van tromboflebitis (1-3 dd aanbrengen) en verkrijgbaar als zelfzorggeneesmiddel. Onderzoeken over andere NSAID’s dan diclofenac ontbreken, maar het is aannemelijk dat de effecten van oraal diclofenac generaliseerbaar zijn naar andere eerstekeusNSAID’s (ibuprofen en naproxen). Diclofenacgel en nitroglycerinezalf zijn in de vorm van magistrale bereidingen verkrijgbaar. Nitroglycerine is in de vorm van een pleister (Transiderm Nitro-5) geregistreerd voor de profylaxe van flebitis. 166 1999;54(12):917-21. 13. Becherucci A, Bagilet D, Marenghini J, et al. Effect of topical and oral diclofenac on superficial thrombophlebitis caused by intravenous infusion. Med Clin Barc 2000;114(10):371-3. 14. Almenar L, Hernandez M, Gimeno JV, et al. Heparinoids versus nitroglycerin in the treatment of superficial phlebitis. Rev Clin Esp 1993;193(5):229-31. 6.3.2 Behandeling van spontane oppervlakkige tromboflebitis Voor spontane oppervlakkige tromboflebitis zijn diverse behandelingen beschreven, waaronder lokaal heparinoïdcreme, lokale heparinegelspray, lokaal NSAID-gel, oraal NSAID, orale anticoagulantia (VKA), ongefractioneerde heparine (UFH) in vaste respectievelijk aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering, LMWH in vaste respectievelijk 167 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering, chirurgie (safenofemorale ligatie c.q. disconnectie respectievelijk volledige stripping) voornamelijk bij tromboflebitis van de proximale v. saphena magna) en compressieve bandages en kousen.1-7 In vier onderzoeken werd aan alle interventiegroepen tevens compressieve kousen of bandages voorgeschreven.2-5 In twee hiervan fungeerde de ‘alleen compressiegroep’ als controlegroep. Daardoor zijn vergelijkingen mogelijk ten opzichte van deze ‘nulgroep’ voor NSAID’s, LMWH, UFH, VKA en chirurgie.2,3 In de andere onderzoeken worden behandelingen met elkaar vergeleken. In deze onderzoeken blijkt het risico op uitbreiding tot in het diepveneuze systeem en longembolisatie binnen drie tot zes maanden over het algemeen enkele procenten (0-8%) te zijn, ongeacht de vraag óf en welke behandeling (medicamenteus, chirurgisch, compressie) wordt toegepast.1,6 Het risico op lokale uitbreiding of recidief van tromboflebitis binnen drie maanden is kleiner bij medicamenteuze behandeling met oraal NSAID (12%),2 en LMWH in profylactische of therapeutische dosering (1,3%16 respectievelijk 12%)2 in combinatie met compressieve bandages of kousen, dan bij behandeling met compressieve bandages of kousen alleen (17-29%).2,3 Daarbij hebben 6-12 dagen LMWH en 6-12 dagen oraal NSAID een vergelijkbaar effect 2,4 en hebben 6-30 dagen vaste lage (profylactische) doseringen LMWH respectievelijk aan het lichaamsgewicht aangepaste hoge (therapeutische) doseringen LMWH eveneens een vergelijkbaar effect (op VTE respectievelijk uitbreiding/recidief van tromboflebitis).1,2 Behandelingen met VKA, UFH respectievelijk chirurgische behandeling hebben ten opzichte van compressieve therapie alleen, een minder duidelijke meerwaarde ten aanzien van het effect op lokale uitbreiding of recidief.3 Het effect van behandeling op de lokale ontstekingsverschijnselen van tromboflebitis is niet vergeleken met placebo of compressietherapie alleen. Een klein, niet-geblindeerd onderzoek laat zien dat LMWH beter is dan NSAID. 4 In dit onderzoek werd een relatief lage dosering naproxen gebruikt (1 dd 500 mg). Uit een dubbelblinde RCT komt therapeutisch gedoseerd LMWH niet beter naar voren dan profylactisch gedoseerd LMWH.1 Van geen enkele behandeling worden ernstige bijwerkingen gemeld en er waren wat dit aspect betreft geen verschillen tussen de diverse behandelmethoden. Overige overwegingen De kwaliteit van de meeste onderzoeken was matig. In een recente review wordt deze conclusie ook getrokken en werd slechts één onderzoek als goed beoordeeld.2,8 Het Vesalio-onderzoek, waarin een profylactisch met een therapeutisch doseringsregime LMWH werd vergeleken, is ook een goed uitgevoerd onderzoek (dubbelblinde RCT).1 Alle onderzoeken over de behandeling van oppervlakkige tromboflebitis komen uit de specialistische geneeskunde. Het is mogelijk dat patiënten met een ongecompliceerde spontane tromboflebitis aan het onderbeen (‘distale tromboflebitis’) ondervertegenwoordigd zijn in de hierboven vermelde onderzoeken. In enkele onderzoeken werd zelfs de below knee-groep geëxcludeerd.5,6 Anderzijds werden, naast patiënten bij wie tevens een 168 B i j zondere situaties van veneuze trombo - embolie (‘occulte’) DVT aanwezig was, ook gevallen van een flebitis nabij de safenofemorale overgang geëxcludeerd uit de onderzoeken. Door deze heterogeniteit is onduidelijk in hoeverre het risico van het optreden van VTE bij oppervlakkige tromboflebitis (0-8%) een onder- of een overschatting is. Van belang is te vermelden dat geen van de onderzochte behandelingen het risico op VTE significant heeft verminderd. Voor behandeling met LMWH geldt dat zowel bij een korte (8-12 dagen) als een lange behandelduur (30 dagen) de meeste VTE optrad in de periode na het staken van de therapie.1,2 Het risico op uitbreiding van de tromboflebitis of het optreden van een recidief van tromboflebitis was verminderd door behandeling met NSAID’s (6-12 dagen) respectievelijk LMWH (in profylactische en therapeutische dosering, variërend van 6 tot 30 dagen) ten opzichte van compressietherapie alleen.2,3 Het NSAID tenoxicam is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van artrose, maar heeft een negatief CFH-advies en is bij ouderen gecontra-indiceerd.2 Gegevens over andere NSAID’s dan tenoxicam en naproxen ontbreken, maar het is aannemelijk dat de effecten generaliseerbaar zijn naar NSAID’s zoals ibuprofen en diclofenac. De verschillende LMWH’s die in Nederland verkrijgbaar zijn, zijn niet geregistreerd voor de indicatie ‘oppervlakkige tromboflebitis’. In de hierboven besproken onderzoeken over tromboflebitis liepen doseringen (profylactische dosering, therapeutische vaste dosering, therapeutische dosering op basis van lichaamsgewicht) en behandelduur (6-12-30 dagen) nogal uiteen.1,2,4,5 De jongste richtlijn van de ACCP beveelt voor tromboflebitis een behandeling met LMWH gedurende 30 dagen aan.9 In een recente review wordt op basis van vrijwel dezelfde onderzoeken als hierboven vermeld, een identieke aanbeveling gegeven.8 De resultaten met NSAID’s worden daarbij genegeerd. Bovendien worden de bevindingen van het Vesalio-onderzoek, waarbij – anders dan in het Stenox-onderzoek – gedurende 30 dagen met LMWH werd behandeld, niet in deze review meegenomen. Ook bij deze relatief lange behandelduur trad VTE (2,5-4,8%) vooral op na beëindiging van de behandeling met LMWH.1 Uit de literatuur werd niet duidelijk in hoeverre bij (sommige) patiënten met oppervlakkige tromboflebitis zou kunnen worden volstaan met compressieve bandages of kousen. Compressieve therapie vormde in de gerefereerde onderzoeken vaak onderdeel van de behandeling, maar gedetailleerde informatie over type compressie ontbrak. In het Hulpmiddelenkompas worden bij ‘oppervlakkige trombose’ elastische kousen compressieklasse II of III aanbevolen, afhankelijk van de aanwezigheid van oedeem.10 Bij oedeem kan ook eerst worden gezwachteld, bij ambulante patiënten met een niet-elastisch compressief verband.11 Bij patiënten met een oppervlakkige tromboflebitis is de ervaring dat het aanleggen van compressietherapie met een pelotte (extra druk) ter hoogte van de flebitis een snelle reductie van de pijnklachten geeft. Over dit onderwerp zijn echter geen gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken bekend. Aan de patiënt kan worden uitgelegd dat de symptomen bij een normaal beloop binnen enkele weken zullen verdwijnen en dat de kans op een VTE erg klein is, met of zonder behandeling. Het doel van een eventuele behandeling is het verminderen van het risico op uitbreiding of recidief van de tromboflebitis. 169 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Aanbevelingen 1. Bij patiënten met een spontane oppervlakkige tromboflebitis van de v. saphena magna valt te overwegen 6-12 dagen te behandelen met een NSAID in een therapeutische dosering, of 6-30 dagen te behandelen met LMWH in een (hoge) profylactische dosering. (graad 2A volgens ACCP-gradering) 2. Bij patiënten met een spontane oppervlakkige tromboflebitis van het onderbeen valt te overwegen het natuurlijk beloop af te wachten dan wel te behandelen zoals bij een tromboflebitis van de v. saphena magna. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 3. Bij patiënten met verschijnselen van spontane oppervlakkige tromboflebitis van het been kan daarnaast een compressieve bandage of kous worden overwogen. (graad 2B volgens ACCP-gradering) 4. Bij patiënten met een spontane tromboflebitis van de proximale v. saphena magna (above knee) dan wel tromboflebitis nabij de safenofemorale overgang zou ook een chirurgische behandeling (ligatie) kunnen worden overwogen. (graad 2B volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Vesalio investigators group. High vs. low doses of low-molecular-weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial. J Thromb Haemost 2005;3:1152-7. 2. Superficial Thrombophlebitis Treated by Enoxoparin Study Group. A pilot randomized double-blind comparison of a low-molecular-weight heparin, a nosteroidal anti-inflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med 2003;163:1657-63. 3. Belcaro G, Nicolaides AN, Errichi BM, et al. Superficial thrombophlebitis of the legs: a randomized controlled B i j zondere situaties 6.4 van veneuze trombo - embolie Overbruggingsbehandeling van ingrepen bij patiënten (veneus en arterieel) die worden behandeld met orale anticoagulantia Inleiding Wanneer patiënten die worden behandeld met VKA, een operatie (of invasieve ingreep) moeten ondergaan, is het noodzakelijk de VKA-behandeling te onderbreken. Als deze onderbreking geassocieerd is met een hoog risico op trombo-embolie, moet een overbruggingsbehandeling (bridging) met ongefractioneerde heparine of laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) worden overwogen. Daarbij dient naast het risico op (recidief van) trombo-embolie zonder anticoagulante behandeling, het bloedingsrisico als gevolg van de behandeling met heparine te worden betrokken in de overwegingen. In een review-artikel beschreven Kearon en Hirsh de risico’s van een onderbreking van VKA-behandeling met en zonder overbruggingsbehandeling met ongefractioneerde heparine bij patiënten die een (grote) operatie ondergaan.21 Trombo-embolierisico Onderbreking van VKA-behandeling na veneuze trombo-embolie (VTE) Bij patiënten met eerdere VTE is het risico op een recidief zonder anticoagulante behandeling tijdens de eerste maand na VTE 40%, tijdens de tweede en derde maand 10% en na de derde maand (verlengde anticoagulante behandeling bij verhoogd VTE-risico op basis van recidiverende VTE, trombofilie of actieve maligniteit) jaarlijks 15%. Berekend werd dat het risico op recidief-VTE tijdens de eerste twee weken na een operatie honderdvoudig toeneemt. Dit risico is derhalve excessief bij een operatie tijdens de eerste drie maanden na VTE als deze wordt uitgevoerd zonder anticoagulante behandeling. follow-up study. Angiology 1000;50(7):523-9. 4. Titon JP, Auger D, Grange P, et al. Therapeutic management of superficial venous thrombosis with calcium Onderbreking van VKA-behandeling ter preventie van arteriële trombo-embolie (ATE) nadroparin. Dosage testing and comparison with a non-steroidal anti-inflammatory agent. Angiology Atriumfibrilleren 1999;50(7):523-9. Bij patiënten met atriumfibrilleren is het risico op een systemische embolie zonder anticoagulante behandeling 4,5% per jaar. Afhankelijk van de aanwezigheid van additionele risicofactoren varieert dit risico van 1% tot 20% per jaar; na een eerdere cerebrale embolie is het risico 12% per jaar (tabel 14). Om het risico te schatten wordt de CHADS2score gebruikt.3 Deze omvat de volgende risicofactoren: Congestive heart failure (C), Hypertension (H), Age (A), Diabetes (D) en Previous Stroke or Transient Ischaemic Attack (S). Aan elk van de risicofactoren wordt één punt toegekend, uitgezonderd de risico­factor S (twee punten); de som bepaalt de CHADS2-score. 5. Lozano FS, Almazan A. Low-molecular-weight heparin versus saphenofemoral disconnection for the treatment of above-knee greater saphenous thrombophlebitis: a prospective study. Vasc Endovascular Surg 2003;37(6):415-20. 6. Marchiori A, Verlato F, Sabbion P, et al. High versus low doses of unfractionated heparin for the treatment of superficial thrombophlebitis of the leg. A prospective, controlled, randomized study. Haematologica 2002;87(5):523-7. 7. Górski G, Szopinski P, Michalak J, et al. Liposomal heparin spray: a new formula in adjunctive treat-ment of superficial venous thrombosis. Angiology 2005;56:9-17. 8. Wichers IM, Nisio M di, Büller HR, et al. Treatment of superficial vein thrombosis to prevent deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Haematologica 2005;90(5):672-7. 9. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126(Suppl):401-28. 10. Hulpmiddelenkompas. http: //www.cvzkompassen.nl/hk/. 11. NHG-Standaard Ulcus cruris venosum. http: //nhg.artsennet.nl/. 170 Mechanische hartklepprothese Zonder anticoagulante behandeling is het risico op systemische embolie, secundair aan kleptrombose, 8% per jaar. Dit risico varieert, onder meer afhankelijk van het type en de positie van de klepprothese (tabel 15). Een operatie heeft geen invloed op het ATE-risico bij patiënten met atriumfibrilleren of een mechanische hartklepprothese. Dit risico is bij een onderbreking van de behandeling 171 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en met VKA gemiddeld veel lager dan bij patiënten met een recente VTE. Wanneer gedurende zeven dagen het antistollingsniveau lager is dan 1,5 INR (vanaf het staken van VKA tot het opnieuw bereiken van het therapeutisch INR-niveau na hervatting van VKA), is het perioperatieve risico op ATE bij patiënten met atriumfibrilleren gemiddeld 0,09% (variërend van 0,02% tot 0,4%) en bij patiënten met een mechanische hartklepprothese 0,2%.21 Tabel 15 Risico op trombo-embolie zonder VKA-behandeling2-7 Arteriële trombo-embolie Jaarlijks risico Hoog > 10% • • • • • • • • Geïsoleerd atriumfibrilleren, zonder klepgebrek, CHADS2: 4-6 Geïsoleerd atriumfibrilleren met reumatische hartziekte Atriumfibrilleren met MHV of herseninfarct MHV in mitralispositie Hartklepprothese recentelijk geplaatst (< 3 maand) Hartklepprothese met extra risicofactor MHV oud model: caged ball, tilting disc (Starr-Edwards, Björk Shiley) Intracardiale trombus Intermediair 5-10% • • • Geïsoleerd atriumfibrilleren, CHADS2: 2-3 MHV in aortapositie zonder extra risicofactoren* Recidiverend TIA/herseninfarct zonder cardiale emboliebron Laag < 5% • • Geïsoleerd atriumfibrilleren, CHADS2: 0-1 Cerebrovasculaire ziekte zonder recidiverend TIA/herseninfarct Veneuze trombo-embolie 1-maandsrisico Hoog > 10% • • Binnen 1-3 maanden na VTE VTE met bekende trombofilie of recidiverende idiopathische VTE Intermediair 2-10% • VTE 3-6 maanden geleden Laag < 2% • VTE langer dan 6 maanden geleden B i j zondere situaties van veneuze trombo - embolie fractioneerde heparine.1 Een dergelijke heparinisatie, alleen na operatie, werd door hen aanbevolen tijdens de tweede en derde maand na eerdere VTE. Meer dan drie maanden na eerdere VTE werd postoperatieve behandeling met subcutaan ongefractioneerde heparine of LMWH in een lage dosering, zoals gebruikelijk is voor patiënten met een hoog VTE-risico, gecombineerd met mechanische tromboseprofylaxe (compressiekousen, intermitterende pneumatische compressie), afdoende geacht. Pre- en postoperatieve intraveneuze heparinisatie in therapeutische dosering werd door hen eveneens aanbevolen gedurende de eerste maand na het optreden van een systemische (arteriële) embolie. Bij patiënten met atriumfibrilleren zonder klepafwijking en patiënten met een mechanische hartklepprothese adviseerden zij een profylactische (lage) dosis ongefractioneerde heparine of LMWH na operatie. Onderzoeken naar veiligheid en effectiviteit van overbruggingsbehandeling Om de veiligheid en effectiviteit van verschillende strategieën rond operaties of invasieve ingrepen bij patiënten die VKA gebruiken te beoordelen, werden 31 onderzoeken door Dunn en Turpie in een review opgenomen.11 De kwaliteit van deze onderzoeken was over het algemeen matig, gerandomiseerde trials ontbraken, de groepen waren klein en vaak zonder controlepersonen. Het doseringsschema voor de overbruggingsbehandeling werd dikwijls niet beschreven en de duur van de follow-up was doorgaans niet bekend. Dit review vormde niettemin de basis voor de ACCP-richtlijn voor het beleid rond operaties en invasieve ingrepen bij patiënten die worden behandeld met VKA (alle aanbevelingen geclassificeerd als graad 2C).2 In deze richtlijn uit 2004 wordt overbruggingsbehandeling aanbevolen bij patiënten met een recent (< 3 maanden geleden) opgetreden VTE, een mitraliskunstklep, of een cagedball- en tilting-disc-aortaklep (Starr-Edwards, Björk-Shiley).2 Bij patiënten met een lager tromboserisico, zoals atriumfibrilleren, wordt rondom een operatie profylaxe met een lage dosis LMWH aanbevolen. * De literatuur is niet eenduidig; het tromboserisico varieert van 10-12%2 tot 5-10%3,5-7 Bloedingsrisico De genoemde risico’s op trombo-embolie tijdens onderbreking van de VKA-behandeling moeten worden afgewogen tegen het additionele bloedingsrisico van overbruggingsbehandeling.1 Daarnaast dient rekening te worden gehouden met het intrinsieke bloedingsrisico, dat afhankelijk is van de aard van de operatie, bloedingen bij eerdere ingrepen en gelijktijdig gebruik van plaatjesremmers.8-10 Gedurende preoperatieve behandeling met ongefractioneerde heparine is het additionele risico op een ernstige bloeding gering, terwijl dit wordt geschat op 3% bij toepassing van ongefractioneerde heparine in een therapeutische dosis gedurende de eerste twee postoperatieve dagen. Het beloop van deze bloedingen is dodelijk in 3% van de gevallen. De mortaliteit als gevolg van recidief van VTE is 6%, terwijl deze 20% bedraagt voor ATE. Op grond van de beschreven overwegingen adviseerden Kearon en Hirsh om tijdens onderbreking van VKA-behandeling vanwege een operatie, patiënten gedurende de eerste maand na eerdere VTE pre- en postoperatief te behandelen met intraveneus toegediende onge- 172 Sinds het verschijnen van de zevende ACCP-richtlijn in 2004 zijn twee prospectieve nietgerandomiseerde cohortonderzoeken verschenen die beide overbruggingsbehandeling met LMWH hebben geëvalueerd. Het eerste onderzoek, uitgevoerd door Douketis et al., betrof 650 patiënten die langdurig VKA gebruikten en een chirurgische of invasieve ingreep ondergingen.8 Enkele dagen voor de ingreep werd de behandeling met VKA gestaakt en werd gestart met LMWH in therapeutische dosering (dalteparine 100 IE/kg, 2 dd). De laatste preoperatieve gift was 12 uur voor de ingreep. Afhankelijk van het vooraf ingeschatte postoperatieve bloedingsrisico vond herstart van LMWH plaats: bij hoogrisicopatiënten geen herstart van de LMWH, maar wel hervatten van de VKA (dezelfde avond of volgende dag). Bij een lager ingeschat bloedingsrisico werd 24 uur postoperatief LMWH herstart (100 IE/kg, 2 dd), totdat met VKA het INR-streefniveau weer was bereikt. Tijdens een gemiddelde follow-up van 13 dagen trad bij 0,62% een trombo-embolische gebeurtenis op en bij 0,92% een bloedingscomplicatie. Deze uitkomsten impliceren een veilige en effectieve strategie. Bedenk echter dat slechts 215 van de 650 patiënten een kunsthartklep hadden. Van deze groep van patiënten betrof het in meer dan de helft van de gevallen een kunstklep in de aortapositie, met derhalve een laag trombo-embolierisico. Een gevreesde complicatie 173 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en van onderbreking van de anticoagulante behandeling is het optreden van kunstkleptrombose. De gemiddelde follow-up van 13 dagen is te kort om deze complicatie waar te nemen; doorgaans treedt kunstkleptrombose pas op na enkele weken. Kovacs et al. evalueerden het gebruik van LMWH (dalteparine) bij 224 patiënten, van wie 112 met een kunstklep en 112 met atriumfibrilleren.12 Het antistollingsprotocol verschilt op een belangrijk punt met het eerstgenoemde onderzoek. Eén dag voor de operatie kreeg de patiënt slechts een halve therapeutische dosis LMWH toegediend. Een dag na de operatie werd weer gestart met een therapeutische dosis LMWH. Bij een tevoren ingeschat hoog risico op postoperatieve bloeding werd postoperatief gestart met een vaste dosis van 5000 IE LMWH per dag. Het overige onderzoeksprotocol komt overeen met dat van het eerstgenoemde onderzoek. Tijdens de follow-up van drie maanden trad bij acht patiënten (3,6%) een trombo-embolische complicatie op. Echter, bij vijf patiënten betrof het een myocardinfarct en bij één patiënt diepveneuze trombose; een cardiale emboliebron is minder waarschijnlijk respectievelijk uitgesloten. Tevens dient te worden vermeld dat zes van de acht genoemde trombo-embolische complicaties postoperatief plaatsvonden, nadat met VKA was gestopt of de toediening nog niet was herstart vanwege perioperatieve bloedingsproblemen. Er traden 15 (6,7%) majeure bloedingscomplicaties op, waarvan acht peroperatief of binnen zes uur na afloop van de ingreep, nog voordat LMWH was herstart. Twee bloedingscomplicaties ontstonden vier weken na de ingreep; een relatie met LMWH lijkt onwaarschijnlijk. B i j zondere situaties van veneuze trombo - embolie Aanbevelingen 1. De werkgroep is van mening dat overbruggingsbehandeling met therapeutische doses subcutaan laagmoleculairgewichtsheparine (LMWH) of intraveneus ongefractioneerde heparine (UFH) tijdens onderbreking van de behandeling met vitamine-K-antagonisten vanwege een voorgenomen invasieve ingreep noodzakelijk is bij patiënten met een mechanische kunstklep, atriumfibrilleren of veneuze trombo-embolie (VTE) met een hoog risico (tabel 15) op arteriële en/of veneuze trombose. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 2. Voor dergelijke patiënten met een intermediar risico (tabel 15) valt overbrugging met een therapeutische dosis LMWH of UFH ofwel een profylactische dosis LMWH te overwegen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 3. Voor dergelijke patiënten met een laag risico (tabel 15) wordt overbruggingsbehandeling afgeraden of volstaat een profylactische dosis LMWH. (graad 2C volgens ACCP-gradering) De volgende schema’s zijn geëxtrapoleerd van de in het voorgaande beschreven onde1,8,13 en kunnen voor overbruggingsbehandeling worden overwogen (graad 2C). rozeken Overbruggingsbehandeling bij acenocoumarolgebruik Schema subcutane toediening LMWH Overige overwegingen Dag -3 Stoppen VKA Geconcludeerd kan worden dat er onvoldoende wetenschappelijk bewijs is om duidelijke richtlijnen op te stellen voor wanneer en hoe overbruggingsbehandeling moet worden toegepast. Wel kunnen patiëntengroepen met een hoog tromboserisico worden onderscheiden voor wie overbruggingsbehandeling effectief is bij een maximaal haalbare veiligheid. Het beleid voor overbruggingsbehandeling vóór een operatie of invasieve ingreep moet protocollair goed worden vastgelegd. Het beleid ná een ingreep is niet alleen afhankelijk van het intrinsieke tromboserisico, maar ook van het beloop van de ingreep en het daarmee samenhangende tromboserisico en bloedingsrisico. In de literatuur worden VKA’s over het algemeen als warfarine vermeld. De gegevens zijn derhalve niet zonder meer toepasbaar op de Nederlandse situatie, waar uitsluitend acenocoumarol en fenprocoumon worden gebruikt. Het verschil in de halfwaardentijden zal ook in de aanbevelingen tot uiting komen. LMWH in therapeutische dosering vormt een contra-indicatie voor spinale anesthesie en epidurale anesthesie of analgesie. Er is minimaal 24 uur nodig tussen de laatste preoperatieve dosering LMWH en de punctie, het aanbrengen of het verwijderen van de katheter. Het tijdsinterval tussen de punctie, het aanbrengen of verwijderen van de katheter en de volgende LMWH-dosering is eveneens 24 uur.13 Bij gebruik van LMWH moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een resterend antistollingseffect, ook al is het interval tussen laatste injectie en ingreep op grond van halfwaardetijd voldoende geweest.14 Aanpassing van de dosering van de laatste preoperatieve injectie is een mogelijkheid. Dag -2 (of bij INR < 2,0) Starten therapeutische dosering LMWH Dag -1 tot 0 Stoppen LMWH 24 uur vóór ingreep Dag van ingreep ---- Dag +1 Herstarten LMWH en VKA na 24 uur 174 1 Dag x Stoppen LMWH bij INR > 2,0 1 Overweeg bij een hoog trombo-embolierisico LMWH 12 uur na de ingreep te herstarten. Schema intraveneuze toediening ongefractioneerde heparine Dag -3 Stoppen VKA Dag -2 (of bij INR < 2,0) Starten heparine Dag -1 tot 0 Stoppen heparine 6 uur vóór ingreep Dag van ingreep ---- Dag +1 Herstarten heparine en VKA na 24 uur Dag x Stoppen heparine bij INR > 2,0 1 2 1 Starten met bolus van 5000 IE, vervolgens continue infusie van 1250 IE/uur (streefwaarde APTT-ratio 2,0-2,5). 2 Overweeg bij een hoog trombo-embolierisico de ongefractioneerde heparine 12 uur na de ingreep te herstarten Gebruik van fenprocoumon moet vijf dagen voor de ingreep worden gestopt. Overig schema als voor acenocoumarol. Preoperatieve controle van INR en zo nodig correctie met vitamine K. 175 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Literatuur 1. Hoofdstuk 7 Kearon C, Hirsh J. Managing anticoagulation before and after surgery in patients who require oral anticoagulants. N Engl J Med 1997;336:1506-11. 2. Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonist: the seventh AACP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:204-33. Arteriële preventie 3. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: Results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864-70. 4. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995;333:11-5. 5. Tiede DJ, Nishimura RA, Gastineau DA, et al. Modern management of prosthetic valve anticoagulation. Mayo Clin Proc 1998;73:665-80. 6. Spyropoulos AC, Jenkins P, Bornikova L. A disease management protocol for outpatient perioperative bridge therapy with enoxaparin in patients requiring temporary interruption of long-term oral anticoagulation. Pharmacotherapy 2004;24:649-58. 7. Jaffer AK, Brotman DJ, Chukwumerije N. When patients on warfarin need surgery. Cleve Clin J Med 2003;70:973-84. 8. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-molecular-weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin. Assesment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch Intern Med 2004;164:1319-26. 9. Weibert RT. Oral anticoagulant therapy in patients undergoing dental surgery. Clin Pharm 1992;11:857-64. 10. American Society for Gastrointestinal Endoscopy. Guideline on the management of anticoagulation and antiplatelet therapy for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 1998;48(6):672-5. 11. Dunn AS, Turpie AGG. Perioperative management of patients receiving oral anticoagulants: a systemic review. Arch Intern Med 2003;163:901-8. 12. Kovacs M, Kearon C, Rodger M, et al. Single arm study of bridging therapy with low molecular weight heparin for patients at risk of arterial embolism who require temporary interruption of warfarin. Circulation 2004;110:1658-63. 13. Richtlijn Neuraxis blokkade en antistolling. CBO, 2004. 14. Douketis JD, Woods K, Foster GA. Bridging anticoagulation with low-molecular-weight heparin after interruption of warfarin therapy is associated with a residual anticoagulant effect prior to surgery. Thromb Haemost 2005;94:528-31. 7.1 Inleiding Met deze CBO-richtlijn wordt preventie van arteriële trombose voor het eerst in een Nederlandse richtlijn opgenomen. Het is opmerkelijk dat dit nooit eerder is gebeurd, te meer daar reeds decennialang wetenschappelijk bewijs voorhanden is aangaande effectiviteit van antitrombotisch handelen bij arteriële aandoeningen. Preventie van arteriële trombose hoort net als preventie van veneuze trombose bij uitstek thuis in een multidisciplinaire richtlijn. Alle relevante disciplines hebben dan ook aan het opstellen van deze richtlijn bijgedragen. In dit hoofdstuk wordt ingegaan op de preventie van arteriële trombo-embolie bij acute coronaire syndromen, bij percutane coronaire interventie (PCI), coronary artery bypass grafting (CABG) en hartkleppen, atriumfibrilleren, perifeer vaatlijden en herseninfarct. Ten slotte wordt ingegaan op de preventie van trombose bij congenitale hartafwijkingen. De rol van primaire preventie van atherosclerotisch vaatlijden met antitrombotische therapie werd niet opgenomen. Hiervoor wordt verwezen naar de CBO-richtlijn Cardiovasculair risicomanagement. Overbrugging van antitrombotische therapie, zeker bij patiënten met arteriële aandoeningen en een zeer hoog tromboserisico, zoals patiënten met kunstkleppen of mitralisklepstenose (al dan samen met atriumfibrilleren), is uitermate belangrijk. Dit onderwerp wordt in een apart hoofdstuk samen met overbrugging bij patiënten met veneuze tromboseprofylaxe opgenomen. Veel zaken zijn nog in ontwikkeling, waaronder de trombolyse bij cerebrovasculaire aandoeningen en combinatietherapie bij de intracoronaire interventiebehandelingen. Desondanks biedt deze richtlijn uitstekend houvast bij het bepalen van antitrombotische strategieën bij genoemde aandoeningen. 7.2 Antitrombotische therapie bij percutane coronaire interventie Acetylsalicylzuur Acetylsalicylzuur (ASA) remt het enzym cyclo-oxygenase van de trombocyt irreversibel en daarmee de aanmaak van tromboxaan-A 2 dat een belangrijke activator van de trombocyt is. Vele patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan, gebruiken reeds ASA daar het heeft bewezen vasculaire dood, myocardinfarct en stroke te voorkomen bij stabiel vaatlijden.1 Indien patiënten geen ASA gebruiken, dient hiermee voor de PCI te worden gestart. ASA voorkomt trombotische complicaties (myocardinfarct en spoed-re-interventie) tijdens en kort na de PCI.2 Het enige placebogecontroleerde onderzoek waarin ASA werd vergeleken met placebo, liet een 176 177 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en afname van periprocedurele infarcten zien (1,2% versus 5,7%).2 Andere onderzoeken waarin de combinatie van ASA en dipyridamol werd vergeleken met placebo, lieten ook een afname van periprocedurele complicaties zien.3-5 Na een orale gift is ASA binnen een uur effectief en kan als bolus van ≥ 300-500 mg tot twee uur voor de PCI worden gegeven.6 De optimale startdosis is echter niet bekend. Een hoge dosis van 1500 mg bleek niet effectiever dan een lage dosis van 80 mg.7 Indien een lagere startdosis van 75-100 mg wordt gebruikt, duurt het enkele dagen voordat een maximaal effect wordt bereikt. Hoewel de optimale dosering voor een chronische behandeling na PCI niet is onderzocht, is een dosering > 100 mg na een acuut coronair syndroom niet effectiever, maar het geeft wel meer gastro-intestinale bloedingen dan een dosering < 100 mg.8 In het Clopidogrel CURE-onderzoek was ASA in een dosering van < 100 mg net zo effectief ter voorkoming van trombotische gebeurtenissen als een hogere dosering. Het aantal bloedingen nam echter toe wanneer een hogere dosis werd gebruikt (1,9% bij < 100 mg ASA, 2,8% bij 101-200 mg ASA, 3,7% bij > 200 mg ASA).8 ASA dient levenslang te worden gecontinueerd na een PCI als secundaire preventie ter voorkoming van cardiovasculaire gebeurtenissen.1 Bij overgevoeligheid voor ASA is clopidogrel een goed alternatief. Bij een hoger risico op maagbloeding (onder andere eerder maagulcus of bloeding) dient aan de ASA een protonpompremmer te worden toegevoegd.9 Thienopyridine: clopidogrel Clopidogrel is een prodrug die wordt omgezet door de hepatische P450-iso-enzymen CYP3A4 en CYP3A5 in een actieve metaboliet. Ongeveer 85% van de drug wordt gehydrolyseerd door esterases tot een inactieve carboxylzuurderivaat, en een klein deel wordt geoxideerd tot de farmacologisch actieve metaboliet. Deze remt de binding van ADP aan de P2Y12-receptor op de trombocyt irreversibel en zo de ADP-gemedieerde activatie van de glycoproteïne (GP)-2b/3a-receptor waarmee de trombocyten aggregeren. Clopidogrel versterkt daarmee de remming van de trombocytenaggregatie door ASA. Een dosering van 75 mg clopidogrel geeft een piekplasmaspiegel van de actieve metaboliet ongeveer een uur na inname. De farmacokinetiek van clopidogrel is lineair bij een dosering van 50 tot 150 mg per dag en een steady state wordt bereikt na drie tot vijf dagen. Om deze reden is het minder effectief in de acute fase. In een hogere dosering van 300 mg is clopidogrel effectief na zes uur en maximaal na 24 uur.10 Een dosering van 600 mg heeft een maximaal effect na twee uur.10,11 Een hogere dosering van 900 mg geeft geen snellere of sterkere remming van trombocytenaggregatie dan 600 mg.12 De thienopyridine ticlopidine in combinatie met ASA is in diverse onderzoeken effectiever gebleken ter voor­koming van trombotische gebeurtenissen (vooral myocardinfarct en/ of stentocclusie) na PCI met een stent dan de combinatie van ASA en orale anticoagulantia.13-16 Clopidogrel is net zo effectief als ticlopidine maar heeft minder bijwerkingen en heeft daarom de voorkeur.17-19 In het PCI-CURE-onderzoek (n = 12.562) werden patiënten met ACS gerandomiseerd naar 300 mg clopidogrel gevolgd door 75 mg/dag gedurende een jaar dan wel placebo. In totaal ondergingen hiervan 2658 patiënten na gemiddeld tien dagen een PCI. Na PCI kreeg 80% in beide groepen gedurende vier 178 A rteri ë le preventie weken open label clopidogrel (75 mg dag, geen oplaaddosis). De voorbehandeling met clopidogrel gaf een reductie van het 30 dagen primaire eindpunt cardiovasculaire dood, myocardinfarct en spoedrevascularisatie (4,5% versus 6,4%, p = 0,03). Na gemiddeld acht maanden was er 31% reductie in cardiovasculaire dood of myocardinfarct.20 In het CREDO-onderzoek werden 2116 patiënten (waarvan 2/3 met ACS) gerandomiseerd naar een voorbehandeling met 300 mg clopidogrel of placebo 3-24 uur voor de PCI. Na de PCI kregen beide groepen gedurende vier weken 75 mg clopidogrel (geen oplaaddosis) waarna de initiële medicatie (clopidogrel of placebo) gedurende 12 maanden werd gecontinueerd. Clopidogreltherapie op de lange termijn gaf een afname van het optreden van het gecombineerde eindpunt dood, myocardinfarct en stroke (8,5% versus 11,5%, p = 0,02).21 Met betrekking tot de periprocedurele events werd geconstateerd dat alleen de patiënten die langer dan zes uur voor de PCI met clopidogrel startten er baat bij hadden. Een kortere voorbehandeling gaf geen reductie van events rondom de PCI (Credo-onderzoek).22 De uitkomsten van een post-hoc-analyse suggereren zelfs dat er pas voordeel optreedt indien de 300 mg clopidogrel ten minste 15 uur voor de procedure wordt gestart.23 Omdat in het Credo-onderzoek hoofdzakelijk patiënten met ACS werden geïncludeerd, is het niet zeker dat 12 maanden clopidogrel beter is dan een maand voor patiënten die een PCI ondergaan voor stabiel coronair lijden. De optimale startdosering van clopidogrel is eveneens onvoldoende onderzocht. De uitkomsten van een klein gerandomiseerd onderzoek (n = 255) suggereren dat een startdosering van 600 mg clopidogrel vier tot acht uur voor de PCI effectiever is ter voorkoming van trombotische gebeurtenissen na PCI dan een dosis van 300 mg clopidogrel.24 Hedentendage wordt bij de meeste patiënten gebruikgemaakt van drug-eluting stents (DES), daar deze het optreden van restenose reduceren in vergelijking met de conventionele bare metal stents (BMS). Echter, de vertraagde endothelialisatie van DES zou aanleiding kunnen geven tot meer stenttromboses. Stenttrombose leidt tot een myocardinfarct waaraan patiënten kunnen overlijden. Om deze reden is in het onderzoek waarin de effectiviteit van DES wordt vergeleken met BMS, de clopidogrel langer gecontinueerd, namelijk twee tot drie maanden na implantatie van een serolimus-eluting stent (RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS,) en drie tot zes maanden na een paclitaxel-eluting stent (ELUTES, TAXUS-II, TAXUSIV). Met dit regime van clopidogreltherapie op de lange termijn is het optreden van stenttrombose na DES laag en waarschijnlijk vergelijkbaar met dat na BMS. Vroegtijdig staken van clopidogrel is een belangrijke risicofactor voor het optreden van stenttrombose.25 Late stenttrombose (> 30 dagen na implantatie) komt voor, en gezien een tragere endothelialisatie van de DES adviseert deze richtlijn in navolging van de Europese Vereniging voor Cardiologie en de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie de clopidogrel een jaar te continueren. Het gebruik van clopidogrel leidt tot meer bloedingen. Zowel in het CURE-onderzoek (2,7% versus 3,7%, p = 0,001)25 als ook in het Credo-onderzoek (8,8% versus 6,7%, p = 0,07)21 gaf het gebruik van clopidogrel en aspirine meer majeure bloedingen dan wanneer alleen aspirine werd gebruikt. Deze bloedingen betroffen geen levensbedreigende bloedingen en traden vooral op indien patiënten binnen vijf dagen na het staken 179 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en van clopidogrel een bypassoperatie ondergingen.26 Het risico op bloeding dient dan ook mee te wegen in de beslissing hoe lang clopidogrel na een PCI te continueren. Voorafgaande aan een bypassoperatie dient de clopidogrel ten minste vijf dagen te worden gestaakt. Overige overwegingen Bij de afweging hoe lang de clopidogreltherapie dient te worden gecontinueerd, is van belang de uitgebreidheid van vaatlijden en de kans op een fatale afloop bij stenttrombose (hoofdstamstenting, stenting last remaining vessel) in ogenschouw te nemen. Ongefractioneerde heparine Ongefractioneerde heparine bindt aan antitrombine en versterkt daarmee de remming van met name trombine en factor-Xa. De binding aan antitrombine vindt plaats door een unieke pentasacharide. Het werkt onmiddellijk en heeft een korte halfwaardetijd waardoor het effect na twee tot drie uur is uitgewerkt. Er zijn geen placebogecontroleerde onderzoeken waarin de effectiviteit van heparine bij PCI wordt aangetoond. Heparine is onmisbaar ter voorkoming van trombose op de guidewire en in de PCI-katheter. De biologische beschikbaarheid is zeer variabel onder andere doordat het bindt aan plasmaeiwitten en monitoring van het ontstollende effect is daarom van belang. De dosering tijdens PCI is veelal empirisch (5000-10.000 IU). Een analyse van zes gerandomiseerde onderzoeken (5216 patiënten) suggereert dat een activated clotting time (ACT) rond de 350 seconden optimaal is ter voorkoming van trombotische complicaties na PCI waarbij het aantal bloedingen niet toeneemt.27 Indien de patiënt additioneel wordt behandeld met een glycoproteïne (GP)-2b/3a-blokker is een lagere ACT (200 sec) toereikend.28 Kleine onderzoeken laten zien dat een lagere dosis ook effectief en veilig is.29-31 In de praktijk gebruikt met daarom veelal een dosering van 100 IE/kg en 60 IE/kg in combinatie met een GP-2b/3a-blokker en wordt de ACT niet gemeten. Heparine dient niet te worden gecontinueerd na een PCI, daar het dan geen afname geeft van trombotische gebeurtenissen maar wel leidt tot meer bloedingen.32,33 A rteri ë le preventie enoxaparine (0,75 mg/kg i.v.) even effectief is als ongefractioneerde heparine, maar minder bloedingen geeft.35 Wanneer patiënten met ACS hoofdzakelijk conservatief worden behandeld, heeft enoxaparine bewezen effectiever te zijn dan ongefractioneerde heparine ter voorkoming van trombotische gebeurtenissen (voornamelijk myocardinfarct).36 Heden ten dage wordt een vroeg invasieve strategie aanbevolen voor patiënten met ACS en een hoog risico op trombotische gebeurtenissen. In de SYNERGY-trial werden 9978 ACS-patiënten die gepland waren voor een vroege interventie gerandomiseerd naar ongefractioneerde heparine of enoxaparine. Het gecombineerde eindpunt dood en myocardinfarct na 30 dagen kwam even vaak voor in beide groepen (14% versus 14,5%), maar enoxaparine gaf meer majeure bloedingen (9,1% versus 7,6%). De bloedingen ontstonden voornamelijk indien tijdens de behandeling werd overgestapt op een andere vorm van heparine.37 In het A tot Z-onderzoek werden bijna 4000 patiënten met ACS gerandomiseerd naar enoxaparine of ongefractioneerde heparine on top of aspirine en tirofiban. Enoxaparine was non-inferieur ter voorkoming van vroege trombotische complicaties aan ongefractioneerde heparine (gecombineerde eindpunt dood, myocardinfarct of refractaire ischemie na zeven dagen 8,4% versus 9,4%, hazard ratio 0,88; 95%-BI: 0,711,08). Enoxaparine gaf meer majeure bloedingen (3,0 versus 2,2, p = 0,13).38 Samengevat heeft ongefractioneerde heparine de voorkeur bij patiënten bij wie een vroege invasieve strategie wordt gekozen. Indien de patiënt is ingesteld op enoxaparine, dient dit gecontinueerd tijdens coronaire angiografie en PCI. Indien de procedure wordt uitgevoerd binnen 8 uur na de laatste gift, is geen extra enoxaparine nodig. Indien de PCI plaatsvindt tussen 8 en 12 uur na de laatste gift, is een extra gift van 0,3 mg/kg enoxaparine i.v. nodig. Indien de laatste gift meer dan 12 uur voor de PCI plaatsvond, heeft een bolus ongefractioneerde heparine de voorkeur. Overige overwegingen Een nadeel van LMWH is dat bij bloedingsproblemen het ontstollende effect minder snel ongedaan kan worden gemaakt. Protamine antagoneert de werking van ongefractioneerde heparine direct. Laagmoleculairgewichtheparine (LMWH’s) Glycoproteïne-2b/3a-blokkers LMWH’s binden minder aan plasma-eiwitten dan ongefractioneerde heparine, waardoor de mate van ontstolling beter te voorspellen is. LMWH’s remmen meer factor-Xa dan trombine. Ze kunnen als een vaste dosis per kilogram lichaamsgewicht worden gegeven en het meten van het ontstollende effect (antifactor-Xa-activiteit) is in het algemeen niet nodig. LMWH’s hebben een lange halfwaardetijd en kunnen daardoor ook subcutaan worden toegediend. Net als bij ongefractioneerde heparine is de dosering van de LMWH’s empirisch. Een aantal onderzoeken waarin het gebruik van LMWH’s bij electieve PCI is getest, toont aan dat LMWH’s effectief en veilig zijn, maar LMWH’s zijn niet bewezen beter dan ongefractioneerde heparine.34 Recente ongepubliceerde data suggereren dat Glycoproteïne (GP)-2b/3a-blokkers inhiberen de trombocytenaggregatie door de binding van fibrinogeen en von-willebrandfactor aan de GP-2b/3a-receptoren van de trombocyten tegen te gaan. Er zijn drie intraveneuze GP-2b/3a-blokkers beschikbaar. GP-2b/3ablokkers remmen de trombocytenaggregatie binnen minuten. Abciximab (ReoPro) bindt irreversibel en blijft gedurende enkele dagen gebonden aan de trombocyt. Eptifibatide (Integrelin) en tirofiban (Aggrastat) binden reversibel aan de trombocyt en hebben een korte halfwaarde tijd (twee tot drie uur). Abciximab lijkt veilig bij patiënten met nier­ insufficiëntie. De dosering van tirofiban dient te worden gehalveerd bij een klaring < 30 ml/min en er zijn geen data over het gebruik van eptifibatide bij patiënten met 180 181 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en ernstige nierinsufficiëntie. In de jaren 90 heeft een groot aantal onderzoeken aangetoond dat de GP-2b/3a-blokkers (abciximab en eptifibatide) trombotische periprocedurele complicaties voorkomen bij electieve en spoed-PCI.39-43 Dit betrof met name onderzoeken met ballonangioplastiek; stents werden in een klein aantal onderzoeken gebruikt. Het recentere ISAR-REACT-onderzoek laat zien dat de GP-2b/3a-blokkers geen toegevoegde waarde hebben bij laagrisicopatiënten die een PCI met stenting ondergaan mits ze adequaat zijn behandeld met clopidogrel en ASA. 44 De uitkomsten van het ISAR-SWEETonderzoek suggereren dat ook patiënten met diabetes mellitus geen baat hebben bij de toevoeging van abciximab aan ASA en clopidogrel indien de PCI met stenting wordt verricht voor stabiel coronair lijden. 45 Het huidige lage complicatiepercentage na electieve PCI maakt dat de GP-2b/3a-blokkers slechts geïndiceerd zijn bij complexe interventies, gecompliceerde procedures zoals bij (dreigende) occlusie, bij laesies met een zichtbare trombus en bij no/slow flow-situaties (bail-out-indicaties), hoewel deze indicaties niet prospectief zijn onderzocht. In een directe vergelijking tussen abciximab en tirofiban bij hoogrisico-, electieve PCI trad het primaire eindpunt dood, myocardinfarct of spoedreïnterventie binnen 30 dagen vaker op in de tirofibangroep (7,6% versus 6,0%, p = 0,037). 45 Wellicht was dit inferieure effect van tirofiban te wijten aan een te lage dosering. GP-2b/3a-blokkers zijn ook onderzocht bij patiënten met ACS. Het percentage patiënten dat een PCI onderging in deze ACS-onderzoeken, is laag daar de beslissing om over te gaan tot een interventie werd overgelaten aan de onderzoeker47,48 of werd ontraden. 49 Uit subgroepanalysen komt echter naar voren dat met name ACS-patiënten met een hoog risico (positieve troponine) bij wie voor een vroeg invasieve strategie wordt gekozen, baat hebben bij GP-2b/3a-blokkers. Recentelijk werden in het ISAR-REACT-II-onderzoek 2022 patiënten met ACS die een PCI ondergingen, gerandomiseerd naar abciximab of placebo on top of ASA en 600 mg clopidogrel. Het primaire eindpunt dood, myocardinfarct of spoedrevascularisatie na 30 dagen trad op bij 8,9% in de abciximabgroep versus 11,9% in de placebogroep (relatief risico 0,75 (95%-BI: 0,58-0,97). In de subgroep van patiënten zonder een verhoogd troponine was er echter geen verschil in het optreden van het primaire eindpunt (4,6% in de abciximabgroep versus 4,6% in de placebogroep), terwijl in de subgroep van patiënten met een verhoogd troponine het primaire eindpunt significant minder vaak optrad dan in de placebogroep (13,% versus 18,3%, RR van 0,71 (95%-BI: 0,54-0,95)). Er was geen verschil in het optreden van bloedingen.50 De GP-2b/3a-blokkers dienen tot 12-18 uur na de PCI te worden gecontinueerd. Directe trombineremmer: bivalirudine Bivalirudine is een synthetisch polypeptide dat reversibel bindt aan trombine zonder tussenkomst van antitrombine. Het heeft een aantal potentiële voordelen boven UFH, onder andere: het remt niet alleen de stollingscascade, maar ook de activatie van trombocyten door trombine, het remt ook gebonden trombine en het heeft een voorspelbare respons. Het werkt direct en heeft een halfwaardetijd van 25 minuten. Bij nierinsufficiëntie dient de dosering te worden aangepast. Het is niet nodig de dosisafhankelijke verlenging van de ACT tijdens PCI te monitoren. In de Bivalirudin Angioplasty Trial 182 A rteri ë le preventie werden 4312 patiënten met instabiele angina pectoris gerandomiseerd naar UFH of bivalirudine. De intention to treat-analyse wees uit dat bivalirudine zowel trombotische als bloedingscomplicaties voorkwam.51 In het recente REPLACE II-onderzoek werden 6010 patiënten die een electieve (55%) of spoed-PCI (exclusie acuut myocardinfarct) met stentplaatsing moesten ondergaan, dubbelblind gerandomiseerd naar UFH plus een GP-2b/3a-blokker of naar bivalirudine plus zo nodig (7%) een GP-2b/3a-blokker. Clopidogrel als voorbehandeling vond plaats in 85% van de gevallen. Na 30 dagen kwam het primaire eindpunt dood, myocardinfarct, spoed-re-interventie of majeure bloeding even vaak voor in beide groepen (9,2% in de bivalirudinegroep versus 10,0% in de UFH-plus-GP-2b/3a-groep). Majeure bloedingen kwamen minder voor in de bivalirudinegroep (2,4 versus 4,1%, p < 0,01).51 Zeer recentelijk werden de effectiviteit en veiligheid van bivalirudine bij patiënten met ACS die een vroege interventie ondergingen onderzocht. Patiënten werden gerandomiseerd naar drie groepen: bivalirudine, bivalirudine in combinatie met een GP-2b/3a-blokker of heparine (UFH of LMWH’s) in combinatie met een GP-2b/3a-blokker. Bivalirudine was even effectief ter voorkoming van dood, myocardinfarct of spoed-re-interventie als de twee combinatietherapieën, maar gaf significant minder majeure bloedingen dan de andere twee combinatietherapieën (Stone G, ACUITY-trial, ACC 2006, Atlanta, VS). De uitkomsten van dit onderzoek suggereren dat bivalirudine een goed alternatief is bij patiënten die een vroege interventie ondergaan voor een ACS, zeker wanneer deze een verhoogd bloedingsrisico hebben. Bivalirudine is het middel van eerste keuze bij patiënten met heparinegeïnduceerde trombocytopenie. Pentasachariden De pentasachariden (zoals fondaparinux) remmen factor Xa maar niet trombine, waarvoor een langere sacharideketen nodig is. Fondaparinux wordt synthetisch geproduceerd en wordt intraveneus of subcutaan toegediend. De mate van ontstolling na een vaste dosering hoeft niet te worden gecontroleerd. De effectiviteit en veiligheid van fondaparinux is recentelijk vergeleken met enoxaparine bij 20.087 patiënten met nonST-elevatie-ACS.54 De patiënten gerandomiseerd naar fondaparinux (2,5 mg s.c. 1 dd, gedurende gemiddeld 5,4 dagen) of enoxaparine (1 mg s.c. 2 dd, gedurende gemiddeld 5,2 dagen). Fondaparinux was even effectief (dood, myocardinfarct of refractaire ischemie na negen dagen 5,8% in de fondaparinuxgroep versus 5,7% in de enoxaparinegroep), maar gaf significant minder majeure bloedingen (2,2 versus 4,1%, p < 0,001). Hierdoor was de mortaliteit na zes maanden significant lager bij de met fondaparinux behandelde patiënten. In de subgroep van patiënten die een vroege interventie ondergingen (ongeveer 40%), werd in de enoxaparinegroep een extra dosis gegeven indien de ingreep plaatsvond > 6 uur na de laatste gift. In de fondaparinuxgroep kregen alle patiënten een extra dosis. Fondaparinux was ook in deze subgroep even effectief als enoxaparine, maar gaf minder bloedingen. In de fondaparinuxgroep trad er echter vaker een trombose in de katheter op.53 Hoewel met een lage dosis ongefractioneerde heparine de verhoogde kans opkathetertrombose kon worden bestreden zonder toename van bloedingen, lijkt fondaparinux om deze reden minder geschikt bij patiënten met non-ST- 183 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en elevatie-ACS bij wie voor een vroeg invasieve strategie wordt gekozen. Indien patiënten reeds worden behandeld met fondaparinux en nadien alsnog een PCI ondergaan, dient voorafgaand aan de ingreep een additionele lage dosis ongefractioneerde heparine te worden toegevoegd. Noodzakelijk gebruik van orale anticoagulantia Er zijn geen prospectieve data betreffende de optimale antitrombotische therapie na PCI (en stentplaatsing) bij patiënten die cumarines moeten gebruiken. Indien patiënten een absolute indicatie hebben voor het gebruik van orale anticoagulantia (kunstklep, atriumfibrilleren), is het risico op bloedingen na stentplaatsing en triple -therapie (ASA, clopidogrel en orale anticoagulantia) verhoogd.54 Om deze reden is te overwegen alleen een ballondilatatie te verrichten en de clopidogrel weg te laten, waarbij uiteraard een grotere kans op restenose wordt geaccepteerd. De combinatie van ASA en cumarine is effectiever ter voorkoming van trombotische complicaties na ballondilatatie dan ASA alleen.55 Clopidogrel weglaten na stenting betekent ook bij laagrisicopatiënten een toename met 50% van de kans op overlijden of een myocardinfarct, en is aldus niet gerechtvaardigd.13-16 Daar drug-eluting stents een langer gebruik van clopidogrel noodzakelijk maken dan bare metal stents, wordt aangeraden een bare metal stent te plaatsen. De kans op stenttrombose na bare metal stents is het hoogst in de eerste twee weken na plaatsing. Daarom wordt aangeraden ten minste twee weken ASA en clopidogrel aan de orale anticoagulantia toe te voegen. Recentelijk werd bij 295 patiënten een regime van de ene dag laaggedoseerde aspirine en de andere dag clopidogrel naast cumarine vergeleken met dagelijks aspirine of clopidogrel naast cumarines. De alternerende therapie gaf een trend naar minder stenttrombose (0,6 versus 2,4%, p = 0,09) en een vergelijkbaar aantal bloedingen (Shamir S, ACC 2006, Atlanta, VS). Aanbevelingen Acetylsalicylzuur Geadviseerd wordt om ten minste een dag voor de PCI te starten met > 300 mg ASA (graad 1A) en na de PCI een dagelijkse dosering van ≤ 100 mg ASA te gebruiken. (ASA bij stabiel coronair lijden: graad 1A volgens ACCP-gradering) De ASA dient levenslang te worden gecontinueerd. Clopidogrel Het wordt aanbevolen om blopidogrel ten minste een dag (> 15 uur) voor de percutane coronaire interventie (PCI) te starten in een dosering van 300 mg naast aspirine. (graad 1C volgens ACCP-gradering). In spoedgevallen dient zo snel mogelijk 600 mg clopidogrel te worden gestart naast aspirine. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 184 A rteri ë le preventie Clopidogrel dient ten minste een maand te worden gecontinueerd na een ongecompliceerde PCI met een BMS voor stabiel coronair lijden. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Na een DES-plaatsing wordt aanbevolen clopidogrel een jaar te continueren. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Het wordt aanbevolen clopidogrel een jaar te continueren indien de patiënt een PCI ondergaat als behandeling voor een ACS (graad 1B volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met een hoger risico op trombotische gebeurtenissen dan wel bij patiënten bij wie een stenttrombose fataal kan zijn, wordt aanbevolen de clopidogrel ten minste een jaar te continueren. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Ongefractioneerde heparine Ongefractioneerde heparine in een dosering van 100 IE/kg wordt geadviseerd tijdens percutane coronaire interventie (PCI). Indien de ACT wordt gemeten, is de streefwaarde 350 seconden. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Indien de patiënt wordt behandeld met een GP-2b/3a-blokker, zijn een dosering van 60 IE en een ACT van 200 seconden toereikend. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Ongefractioneerde heparine na een geslaagde PCI is niet geïndiceerd (graad 1A volgens ACCP-gradering) Ongefractioneerde heparine Ongefractioneerde heparine heeft de voorkeur boven LMWH bij patiënten die een electieve percutane cronaire interventie (PCI) ondergaan. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Ongefractioneerde heparine heeft de voorkeur bij patiënten met ACS bij wie een vroeg invasieve strategie is gekozen. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Indien de patiënt met ACS is ingesteld op enoxaparine, wordt aanbevolen deze te continueren tijdens PCI. Indien de procedure wordt uitgevoerd binnen 8 uur na de laatste gift, is geen extra enoxaparine nodig. Indien de PCI plaatsvindt tussen 8 en 12 uur na de laatste gift, is een extra dosis van 0,3 mg/kg enoxaparine i.v. nodig. Indien de laatste gift meer dan 12 uur voor de PCI plaatsvond, heeft een bolus ongefractioneerde heparine de voorkeur. (graad 1C volgens ACCPgradering) 185 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Glycoproteïne-2b/3a-blokkers Aanbevolen wordt bij patiënten met ACS en een hoog risico (positieve troponine) bij wie een vroege interventie gepland is, zo spoedig mogelijk met GP-2b/3ablokkers (eptifibatide of tirofiban) te starten (upstream treatment). (graad 1A volgens ACCP-gradering) Aanbevolen wordt met GP-2b/3a-blokkers (abciximab) te starten bij patiënten met ACS en positieve troponine tijdens PCI. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Overwogen kan worden om GP-2b/3a-blokkers (abciximab, eptifibatide) bij bailout-indicaties te geven. (graad 2A volgens ACCP-gradering) Directe trombineremmer: bivalirudine Bivalirudine wordt aanbevolen bij patiënten die een PCI ondergaan en een hoog risico op proceduregerelateerde bloedingen hebben. (graad 1B volgens ACCPgradering) Bivalirudine is bij heparinegeïnduceerde trombocytopenie het middel van eerste keuze. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Noodzakelijk gebruik van orale anticoagulantia Geadviseerd wordt een bare metal stent te plaatsen bij patiënten die cumarines gebruiken en ten minste twee weken ASA en clopidogrel aan de orale anticoagulantia toe te voegen. (graad 1 C volgens ACCP-gradering) A rteri ë le preventie 8. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation 2003;108(14):1682-7. 9. Chan FK, Ching JY, Hung LC, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005;352(3):238-44. 10. Muller I, Seyfarth M, Rudiger S, et al. Effect of a high loading dose of clopidogrel on platelet function in patients undergoing coronary stent placement. Heart 2001;85(1):92-3. 11. Hochholzer W, Trenk D, Frundi D, et al. Time dependence of platelet inhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of candidates for percutaneous coronary intervention. Circulation 2005;111(20):2560-4. 12. Beckerath N von, Taubert D, Pogatsa-Murray G, et al. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 2005;112(19):2946-50. 13. Schömig A, Neumann FJ, Kastrati A, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1006;334(17):1084-9. 14. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al., The Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998;339:1665-71. 15. Bertrand ME, Legrand V, Boland J, et al. Randomized multicenter comparison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting. The full anticoagulation versus aspirin and ticlopidine (fantastic) study. Circulation 1998;98(16):1597-603. 16. Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ, et al. Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high-risk patients: the multicenter aspirin and ticlopidine trial after intracoronary stenting (MATTIS). Circulation 1998;98(20):2126-32. 17. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, et al. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a Literatuur 1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration metaanalysis. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324(7329):71-86. 2. Savage MP, Goldberg S, Bove AA, et al. Effect of thromboxane A2 blockade on clinical outcome and restenosis after successful coronary angioplasty. Multi-Hospital Eastern Atlantic Restenosis Trial (M-HEART II) Circulation. 1995;92(11):3194-200. 3. White CW, Chaitman B, Lazar TA, et al. Antiplatelet agents are effective in reducing the immediate complications of PTCA: results from the Ticlopidine Multicenter Trial. Circulation 1987;76:IV-400. 4. Schwartz L, Bourassa MG, Lesperance J, et al. Aspirin and dipyridamole in the prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1988;318(26):1714-9. 5. Chesebro JH, Webster MWI, Reeder GS, et al. Coronary angioplasty: antiplatelet therapy reduces acute complications but not restenosis. Circulation 1989;80:II-64. 6. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330(18):1287-94. 7. Mufson L, Black A, Roubin G, et al. A randomized trial of aspirin in PTCA: effect of high versus low dose aspirin on major complications and restenosis [Abstract]. JACC 1988;11:236A. loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000;102(6):624-9. 18. Muller C, Buttner HJ, Petersen J, et al. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary-artery stents. Circulation 2000;101(6):590-3. 19. Taniuchi M, Kurz HI, Lasala JM. Randomized Comparison of Ticlopidine and Clopidogrel After Intracoronary Stent Implantation in a Broad Patient Population. Circulation 2001;104:539-43. 20. Berger PB, Steinhubl S. Clinical implications of percutaneous coronary intervention-clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (PCI-CURE) study: a US perspective. Circulation 2002;106(17):2284-7. 21. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, et al. CREDO Investigators. Clopidogrel fort he reduction of events during observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized control trial. JAMA 2002;288:2411-20. 22. Kandzari DE, Berger PB, Kastrati A, et al; ISAR-REACT Study Investigators. Influence of treatment duration with a 600-mg dose of clopidogrel before percutaneous coronary revascularization. J Am Coll Cardiol 2004;44:2133-6. 23. Steinhubl SR, Berger PB, Brennan DM, et al. Optimal timing for the initiation of pre-treatment with 300 mg clopidogrel before percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2006;47(5):939-43. 24. Patti G, Colonna G, Pasceri V, et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2005;111(16):2099-106. 186 187 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 25. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005;293(17):2126-30. A rteri ë le preventie 44. Kastrati A, Mehilli J, Schuhlen H, et al. A clinical trial of abciximab in elective percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel. N Engl J Med 2004;350(3):232-8. 26. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. 45. Mehilli J, Kastrati A, Schuhlen H, et al. Randomized clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elective percutaneous coronary interventions after treatment with a high loading dose of clopidogrel. Circulation elevation. N Engl J Med 2001;345(7):494-502. 27. Chew DP, Bhatt DL, Lincoff AM, et al. Defining the optimal activated clotting time during percutaneous coronary intervention: aggregate results from 6 randomized, controlled trials. Circulation 2001;103(7):961-6. 28. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. The EPILOG Investigators. N Engl J Med 1997;336(24):1689-96. 29. Kaluski E, Krakover R, Cotter G, et al. Minimal heparinization in coronary angioplasty – how much heparin is really warranted? Am J Cardiol 2000;85(8):953-6. 30. Koch KT, Piek JJ, Winter RJ de, et al. Safety of low dose heparin in elective coronary angioplasty. Heart 1997;77(6):517-22. 31. Rabah M, Mason D, Muller DW, et al. Heparin after percutaneous intervention (HAPI): a prospective multicenter randomized trial of three heparin regimens after successful coronary intervention. J Am Coll Cardiol 1999;34(2):461-7. 32. Ellis S, Roubin G, Wilentz J, et al. Effect of 18-to 24-hour heparin administration for prevention of restenosis after uncomplicated coronary angioplasty. Am Heart J 1989;117:777-82. 33. Friedman HZ, Cragg DR, Glazier SM, et al. Randomized prospective evaluation of prolonged verus abbreviated intravenous heparin therapy after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1994;24:1214-9. 34. Young JJ, Kereiakes DJ, Grines CL. Low-molecular-weight heparin therapy in percutaneous coronary intervention: the NICE 1 and NICE 4 trials. National Investigators Collaborating on Enoxaparin Investigators. J Invasive Cardiol 2000;12(Suppl E):E14-8. 35. Montalescot G, White HD, Gallo R, et al. STEEPLE Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2006;355:1006-17. 36. Antman EM, Cohen M, Radley D, et al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/nonQ-wave myocardial infarction. TIMI 11B-ESSENCE meta-analysis. Circulation 1999;100(15):1602-8. 37. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, et al. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-STsegment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA 2004;292(1):45-54. 38. Blazing MA, Lemos JA de, White HD, et al. Safety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized 2004;110(24):3627-35. 46. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, et al. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001;344(25):1888-94. 47. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. N Engl J Med 1998;338(21):1488-97. 48. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. N Engl J Med 1998;338(21):1488-97. 49. GUSTO IV-ACS investigators. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet 2001;357(9272):1915-24. 50. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, et al. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA 2006;295(13):1531-8. 51. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, et al. Bivalirudin versus heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina: Final report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am Heart J 2001;142(6):952-9. 52. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2003;289(7):853-63. 53. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al; Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;354(14):1464-76. 54. Orford JL, Fasseas P, Melby S, et al. Safety and efficacy of aspirin, clopidogrel, and warfarin after coronary stent placement in patients with an indication for anticoagulation. Am Heart J 2004;147(3):463-7. 55. Berg JM ten, Kelder JC, Suttorp MJ, et al. Effect of coumarins started before coronary angioplasty on acute complications and long-term follow-up: a randomized trial. Circulation 2000;102(4):386-91. controlled trial. JAMA 2004;292(1):55-64. 39. The EPIC Investigation. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. N Engl J Med 1994;330(14):956-9. 40. The EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 1997;336(24):1689-96. 7.3 Antistolling rondom en na coronaire bypass grafting (CABG)-operaties Aspirine 41. The EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting. Lancet 1998;352(9122):87-92. Rondom CABG 42. Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, et al. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in Het voorschrijven van aspirine is een belangrijk onderdeel van de behandeling van patiënten met instabiele angina pectoris en van patiënten met een recent myocardinfarct. Vrijwel alle patiënten met hart- en vaatziekten die een spoedbehandeling ondergaan, krijgen dit medicament voorgeschreven ter secundaire preventie om ongewenste cardiovasculaire incidenten te vermijden. Indien dergelijke patiënten een relation to serum troponin T levels. c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med 1999;340(21):1623-9. 43. ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000;356(9247):2037-44. 188 189 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en CABG-operatie moeten ondergaan, weegt het voordeel van het gebruik van aspirine op tegen het nadeel van de verhoogde bloedingsneiging. De Society of Thoracic Surgeons (STS) geeft een aanbeveling (mate van bewijs B en C, aanzienlijk effect uit matig bewijs en aanbeveling van experts) om aspirine te continueren rondom spoed CABGoperaties(binnen zes uur). De STS adviseert tevens om aspirine te starten bij spoedoperaties indien dit middel preoperatief niet wordt gebruikt, tenzij er contra-indicaties voor aspirine bestaan (overgevoeligheid, interacties met andere medicijnen. enzovoort).1 Er kan worden gesteld dat preoperatief gebruik van aspirine leidt tot een significante toename van het postoperatieve bloedverlies, het aantal bloedtransfusies en het aantal rethoractomieën (mate van bewijs A, sterk bewijs).2 De toename van het bloedverlies als gevolg van aspirinegebruik is echter beperkt en dosisaf hankelijk.3 Het verhoogde bloedverlies lijkt te kunnen worden verminderd door bloedconserverende maatregelen te treffen rondom de operatie of door de CABG-operatie off-pump uit te voeren 4 (zie ook Overige overwegingen). Na CABG In veel onderzoeken is de invloed van aspirine op de veneuze graft-occlusie bestudeerd en vergeleken met een placebo.5 Er zijn geen onderzoeken bekend die de invloed van aspirine op de occlusie van alleen arteriële grafts hebben onderzocht, wel de combinatie van arteriële graft(s) met veneuze graft(s). De optimale onderhoudsdosis voor aspirine na een CABG is 325 mg/d, maar zowel hogere (975 mg) als lagere (75 mg) doses hebben een even gunstig effect.6 Zes uur na de operatie dient met aspirine te worden gestart,7 maar indien aspirine op dat moment gecontra-indiceerd is, in ieder geval zo spoedig mogelijk. Indien dipyridamol wordt toegevoegd aan de aspirine, heeft dit geen significant effect op de graftocclusie.8 De duur van de behandeling met aspirine wordt gesteld op minstens een jaar.9 In de American College of Chest Physicians (ACCP)-richtlijn wordt aanbevolen alle patiënten met hart- en vaatziekten aspirine voor te schrijven (75-325 mg/d), ongeacht of ze een CABG-operatie hebben ondergaan of niet.3,10 A rteri ë le preventie die een CABG hebben ondergaan en die allergisch zijn voor aspirine 300 mg, clopidogrel als oplaaddosis te geven zes uur na de operatie, gevolgd door een onderhoudsdosering van 75 mg/d.13 Dipyridamol, sulfinpyrazon, indobufen en ticlopidine De ACCP ontraadt het gebruik van dipyridamol naast aspirine bij patiënten die een CABG ondergaan.5 Aangezien er te weinig informatie uit onderzoeken beschikbaar is over het gebruik van deze vier middelen als enig antistollend medicament rondom een CABG-operatie, worden deze middelen niet aanbevolen.5 Ongefractioneerde heparine Rondom CABG Ongefractioneerde heparine in combinatie met aspirine heeft een significant gunstig effect bij patiënten met acute coronair syndromen of met een recent myocardinfarct.1 Er is geen bewijs dat ongefractioneerde heparine, indien gecontinueerd tot enkele uren voor de CABG, het bloedverlies verhoogt al dan niet in de aanwezigheid van aspirine. Ongefractioneerde heparine dient te worden gecontinueerd tot vlak voor de start van de CABG-operatie. Laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) Rondom CABG Er zijn vele onderzoeken die laten zien dat LMWH, indien gegeven 12 tot 24 uur voor de CABG, leidt tot een verhoogd postoperatief bloedverlies. Dit is aanleiding voor een aanbeveling (aanzienlijk effect uit matig bewijs) om het gebruik van LMWH te stoppen 12 tot 24 uur voor de CABG en te vervangen door ongefractioneerde heparine indien dat geïndiceerd is.1 Orale vitamine-K-antagonist (warfarine en acenocoumarol) Aspirineongevoeligheid en overresponsiveness Rondom CABG Rondom CABG Bij patiënten met een indicatie voor langdurige antistolling, dienen orale vitamine-Kantagonisten (VKA) enkele dagen voor de operatie te worden gestopt, zodat de INR tot normale waarde kan terugkeren. Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolieën, zoals patiënten met boezemfibrilleren of een mechanische kunstklep, dient ongefractioneerde heparine te worden gegeven zodra de INR < 2 is.1 Bij aspirine-overresponsiveness hebben patiënten veelal een sterk verlengde bloedingstijd.11 Staken van de aspirine enkele dagen voor de operatie is voldoende. Na CABG Van de patiënten die aspirine gebruiken, toont 5-10% onvoldoende remming van de trombocytenaggregatie op de voorgeschreven hoeveelheid; het effect van de dosis kan variëren in de tijd.12 Dergelijke patiënten hebben een driemaal zo grote kans op cardiovasculaire complicaties op de lange termijn. Verhoging van de dosis aspirine kan dit antitrombocyteneffect alsnog verbeteren. Daarnaast kunnen andere antitrombocytenmiddelen worden gegeven. De STS beveelt aan om patiënten met hart- en vaatziekten 190 Na CABG De ACCP beveelt aan om patiënten die een CABG hebben ondergaan en die geen andere indicatie hebben voor het geven van een VKA, geen VKA te geven. De ACCP beveelt aan om bij patiënten die wel een indicatie hebben om een VKA voor te schrijven, zoals patiënten met een mechanische kunstklep, aspirine toe te voegen.5 191 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en A rteri ë le preventie Directe trombineremmers (onder andere bivalirudine, hirudine, argatroban) Kwalitatieve trombocytstoornissen Rondom CABG Rondom CABG Deze middelen worden soms gebruikt bij een acuut coronair syndroom (ACS) en tijdens percutane coronaire interventies, zoals stentimplantaties. Het is onwaarschijnlijk dat de kortwerkende directe trombineremmer (bivalirudine) aanleiding geeft tot een verhoogd bloedverlies rondom de CABG-operatie. De STS beveelt aan om met het middel vlak voor de ingreep te stoppen. Het gebruik van langer werkende directe trombineremmers (onder andere hirudine en argatroban) dient, afhankelijk van de lengte van hun halfwaardetijd, tijdig te worden gestopt en te worden vervangen door het gebruik van ongefractioneerde heparine.1 Patiënten met een lage erytrocytconcentratie voorafgaande aan de operatie, bijvoorbeeld ten gevolge van een preoperatief bestaande anemie (nierinsufficiëntie, frequente bloedmonstering op de IC, enzovoort), hebben een verhoogde kans op postoperatieve bloedtransfusies, hetgeen kan worden versterkt door preoperatief aspirinegebruik.15 Aspirine dient dan ook te worden gestopt bij deze patiënten. ADP-receptorblokkers (onder andere ticlopidine en clopidogrel) Rondom CABG Deze middelen hebben een zeer gunstig effect bij patiënten rondom een PCI, met name bij patiënten met een CABG in de voorgeschiedenis. In veel onderzoeken wordt echter gewezen op het verhoogde bloedverlies na de CABG indien deze middelen gebruikt zijn. Het is een aanbeveling van de STS om deze middelen vijf tot zeven dagen voor een CABG te staken.1 GP-2b/3a-remmers (onder andere eptifibatide, tirofiban en abciximab) Overige overwegingen Wat te doen indien de aspirine niet kan worden gestopt voor de operatie? De optimale benadering van dit probleem bestaat uit een combinatie van interventies; toedienen van hemostatische middelen zoals aprotinine, bloedsparende operatietechnieken toepassen (off-pump CABG), het gebruik van bloedconserverende apparatuur en een gecontroleerde perioperatieve anemie handhaven/accepteren.16,17 Ook de directe preoperatieve bloeddonatie valt hieronder. De aanbeveling van de STS om bij patiënten met preoperatief gebruik van aspirine aprotinine toe te dienen, is van een hogere categorie dan die van tranexaminezuur of epsilon-aminocapronzuur. Sommige bloedsparende technieken, zoals het teruggeven van het restantbloed uit de hart-longmachine, zijn effectief na electieve CABG-procedures. Of ze ook effectief zijn tijdens een spoedprocedure, is twijfelachtig. Dit geldt eveneens voor andere technieken, zoals autologe predonatie van bloed, erytropoëtinetoediening en preoperatieve trombocytenplasmaforese. Rondom CABG Deze remmers van de fibrinogeenreceptor veroorzaken een ernstige trombocytenfunctiestoornis. Patiënten die met deze middelen zijn behandeld, hebben een sterk verhoogd risico op excessief bloedverlies na de operatie. Dit treedt met name op na toediening van het langwerkende abciximab.14 Voor de kortwerkende middelen zoals eptifibatide en tirofiban geldt dat na het staken vrijwel direct kan worden geopereerd. Voor het langer werkende abciximab verdient het aanbeveling om 12 tot 24 uur te wachten. Indien niet kan worden gewacht, beveelt de STS een perioperatieve transfusie van trombocyten aan. Daarnaast kan perioperatieve toediening van aprotinine het bloedverlies verminderen.1 Trombocytopenie, ITP, HIT/HITT, myelodysplasie Rondom CABG Patiënten met een trombocytopenie (< 50.000 mm3), hebben een zeer hoog risico op excessief bloedverlies na een CABG. Aspirine verergert dit effect en dient niet te worden voorgeschreven.1 Aanbevelingen Rondom de CABG-operatie (STS) Bij een patiënt die met spoed (binnen zes uur) een CABG-operatie moet ondergaan in verband met een acuut coronair syndroom en die niet behoort tot de categorie patiënten met een versterkte reactie op aspirine, kan worden overwogen aspirine te geven zowel vóór als na de operatie. (graad 2A volgens ACCP-gradering) Bij patiënten die een electieve CABG-operatie moeten ondergaan en bij patiënten met een versterkte reactie op aspirine, kan worden overwogen de aspirine drie tot vijf dagen voor de operatie te staken. (graad 2A volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met een versterkte reactie op aspirine waarbij aspirine niet tijdig is gestaakt voor de operatie, kan worden overwogen meerdere bloedconserverende technieken toe te passen, inclusief de toediening van aprotinine aan de priming van de hart-longmachine. (graad 2A volgens ACCP-gradering) Bij patiënten die clopidogrel hebben gekregen en die een CABG-operatie moeten ondergaan, wordt aanbevolen de clopidogrel vijf dagen voor de operatie te staken. (graad 1B volgens ACCP-gradering) 192 193 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Na de CABG-operatie (ACCP) Bij alle patiënten met hart- en vaatziekten wordt aanbevolen aspirine te gebruiken (75-162 mg/d). (graad 1A volgens ACCP-gradering) Bij patiënten die een CABG-operatie ondergaan, wordt aanbevolen aspirine te starten zes uur na de operatie (graad 1A) of, indien dat op dat moment gecontraindiceerd is, zo spoedig mogelijk daarna. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten die een CABG-operatie hebben ondergaan, wordt ontraden dipyridamol te geven naast aspirine. (graad 1A volgens ACCP-gradering) A rteri ë le preventie 8. Meer J van der, Hillege HL, Kootstra GJ, et al. Prevention of one-year vein-graft occlusion after aortocoronary-bypass surgery: a comparison of low-dose aspirin, low-dose aspirin plus dipyridamole, and oral anticoagulants. The CABADAS Research Group of the Interuniversity Cardiology Institute of The Netherlands. Lancet 1993;342(8866):257-64. 9. Williams A, Hennekens CH. The role of aspirin in cardiovascular diseases – forgotten benefits? Expert Opin Pharmacother 2004;5(1):109-15. 10. Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M, et al. Antithrombotic therapy for coronary artery disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):513S-48S. 11. Zimmermann N, Wenk A, Kim U, et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation 2003;108(5):542-7. 12. Ferraris VA, Ferraris SP, Lough FC, et al. Preoperative aspirin ingestion increases operative blood loss after Bij patiënten die overgevoelig zijn voor aspirine en die een CABG moeten ondergaan, wordt aanbevolen clopidogrel te geven; oplaaddosis 300 mg, beginnend zes uur na de operatie, gevolgd door een onderhoudsdosis van 75 mg/d. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1988;45(1):71-4. 13. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345(7):494-502. 14. Lemmer JH Jr. Clinical experience in coronary bypass surgery for abciximab-treated patients. Ann Thorac Surg 2000;70(2 Suppl):S33-7. Bij patiënten die een CABG-operatie hebben ondergaan en die geen andere indicatie hebben voor het geven van een VKA, kan worden overwogen de VKA niet voor te schrijven. (graad 2B volgens ACCP-gradering) 15. Ferraris VA, Gildengorin V. Predictors of excessive blood use after coronary artery bypass grafting. A multivariate analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 1989;98(4):492-7. 16. Ferraris VA, Ferraris SP. Limiting excessive postoperative blood transfusion after cardiac procedures. A review. Tex Heart Inst J 1995;22(3):216-30. Bij patiënten die een CABG-operatie hebben ondergaan en bij wie een VKA is geïndiceerd, zoals bij patiënten met een mechanische kunstklep, kan worden overwogen aspirine aan de medicatie toe te voegen. (graad 2C volgens ACCPgradering) 17. Boonstra PW, Oeveren W van. Clopidogrel and postoperative bleeding. Ann Thorac Surg 2004;78(5):1522. 7.4 Acuut coronair syndroom (ACS) Inleiding Literatuur 1. Ferraris VA, Ferraris SP, Moliterno DJ, et al. The Society of Thoracic Surgeons practice guideline series: aspirin and other antiplatelet agents during operative coronary revascularization (executive summary). Ann Thorac Surg 2005;79(4):1454-61. 2. Ferraris VA, Ferraris SP, Joseph O, et al. Aspirin and postoperative bleeding after coronary artery bypass grafting. Ann Surg 2002;235(6):820-7. 3. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324(7329):71-86. In het afgelopen decennium zijn de begrippen hartinfarct en dreigend hartinfarct bij clinici vervangen door nieuwe termen. De belangrijkste reden hiervoor is dat besluiten over behandeling direct bij opname moeten worden genomen, voordat bekend is of de klachten van de patiënt gepaard gaan met schade aan de hartspier. Dit wordt namelijk meestal pas duidelijk in het eerste etmaal na opname, op grond van het beloop van de ecg-afwijkingen en de resultaten van bloedonderzoek (vrijkomen van cardiale markers, met name enzymen en onderdelen van het contractiele apparaat van hartspiercellen). 4. Srinivasan AK, Grayson AD, Pullan DM, et al. Effect of preoperative aspirin use in off-pump coronary artery bypass operations. Ann Thorac Surg 2003;76(1):41-5. 5. Stein PD, Schunemann HJ, Dalen JE, et al. Antithrombotic therapy in patients with saphenous vein and internal mammary artery bypass grafts: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):600S-8S. 6. Goldman S, Copeland J, Moritz T, et al. Long-term graft patency (3 years) after coronary artery surgery. Effects of aspirin: results of a VA Cooperative study. Circulation 1994;89(3):1138-43. 7. Goldman S, Copeland J, Moritz T, et al. Starting aspirin therapy after operation. Effects on early graft patency. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. Circulation 1991;84(2):520-6. 194 Opnamediagnose De diagnose bij opname wordt gesteld op basis van de klachten en het ecg. Als op het ecg elevatie zichtbaar is van ST-segmenten, wordt de opnamediagnose gesteld op ‘STE ACS’. Dit komt grotendeels overeen met de minder precieze diagnose ‘acuut hartinfarct’. Er is dan meestal sprake van transmurale ischemie en van occlusie van een coronaire arterie. De behandeling dient gericht te zijn op het openen van het betrokken vat (reperfusietherapie), door systemische trombolyse of door percutane coronaire interventie (PCI). Als er 195 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en sprake is van angineuze klachten maar geen elevatie van ST-segmenten op het ecg, dan luidt de opnamediagnose ‘non-STE ACS’. Dit komt grotendeels overeen met de minder precieze diagnosen ‘instabiele angina pectoris’ en ‘dreigend hartinfarct’. Aan de hand van het beloop van de ecg-afwijkingen en van de uitslagen van bloedonderzoek is duidelijk of schade aan de hartspier is opgetreden. In het geval van schade wordt (als ontslagdiagnose) gesproken van een acuut myocardinfarct (AMI). Afhankelijk van de ecg-bevindingen wordt de ontslagdiagnose uiteindelijk een STE AMI (STEMI) of een non-STE AMI (NSTEMI). Tevens kan bij ontslag onderscheid worden gemaakt op grond van het ontstaan van Q-golven op het ecg: ‘Q-wave MI’ of ‘non-Q wave MI’. Als geen schade van het myocard is gedocumenteerd luidt de ontslagdiagnose ‘non-STE ACS’ of ‘STE ACS’. Daar antitrombotische therapie bij opname moet worden gestart, wordt vrijwel altijd de indeling op grond van het ST-segment bij opname gebruikt, dus het onderscheid tussen non-STE ACS en STE ACS. In de onderstaande tekst wordt daarom deze nomenclatuur aangehouden. Diagnose acuut myocardinfarct Volgens de huidige definities van de Europese en Amerikaanse beroepsverenigingen wordt gesproken van een myocardinfarct als er schade is aangetoond door middel van bloedonderzoek, ook als dit gering is. Ook in het spraakgebruik wordt in het geval van hartschade vaak gesproken over een myocardinfarct (hartinfarct), en in afwezigheid van schade over een acuut coronair syndroom, hoewel letterlijk genomen een myocardinfarct ook een acuut coronair syndroom is, en er ook bij aangetoonde schade geen sprake hoeft te zijn van een afsluiting van een kransvat. Algemene informatie Aspirine Aspirine (acetylsalicylzuur) remt het enzym cyclo-oxygenase irreversibel in het bloedplaatje. Dit enzym speelt een rol in de synthese van tromboxaan-A2, een stimulator van plaatjesaggregatie en van vasoconstrictie. Aspirine remt slechts een deel van de functie van bloedplaatjes. Zowel de uitstoot van protrombotische mediatoren als de aggregatie blijft mogelijk, zij het geremd, door stimulatie van andere biochemische mechanismen. De belangrijkste bijwerkingen van aspirine bestaan uit bloedingen, vooral uit het maagdarmkanaal. Schattingen over de kans op maag-darmbezwaren lopen uiteen van 5 tot 40% van alle patiënten. Maag-darmbloedingen die tot stoppen van de behandeling leiden, zijn zeldzaam: rond 1% (CAPRIE). Deze bijwerkingen zijn dosisafhankelijk. De optimale dosis bij patiënten met een non-STE ACS lijkt te liggen tussen 75 en 100 mg per dag (CURE). Ten aanzien van STE-ACS is er veel minder informatie over de optimale dosis, maar daarbij wordt dezelfde aanbeveling gegeven. Bij dergelijke lage doseringen is het niet nodig routinematig protonpompremmers toe te voegen, behalve na een eerder 196 A rteri ë le preventie doorgemaakt ulcus of bij andere risicofactoren die het toevoegen van een PPI wenselijk (kunnen) maken, zoals hogere leeftijd (vooral > 70 jaar), ernstige comorbiditeit of gelijktijdig gebruik van een klassieke NSAID of COX2-selectieve remmer, oraal anticoagulans of ander interacterend middel. Bij opname wegens een ACS wordt voor een snel intreden van het klinisch effect een oplaaddosis aanbevolen (160-300 mg). Bij patiënten die geen orale medicatie kunnen gebruiken, kan een intraveneuze injectie (bijvoorbeeld Aspegic 900 mg) of een zetpil (aspirine 300 mg) als alternatief worden gebruikt. Bij gebruik van carbasalaatcalcium (Ascal) moet ervan uit worden gegaan dat een dosis van 100 mg overeenkomt met het effect van 75 mg acetylsalicylzuur. Het testen van het therapeutisch effect in het laboratorium wordt niet aanbevolen. Na starten van de behandeling wordt deze in principe levenslang voortgezet, omdat de acute fase van het coronair lijden overgaat in de fase van chronische secundaire preventie. Ook hiervoor wordt in principe bij alle patiënten met coronair lijden het gebruik van aspirine aanbevolen, in dezelfde dosis (75-100 mg per dag). Thienopyridines Ticlopidine en clopidogrel behoren tot de groep van de thienopyridines, antagonisten van de ADP-receptor op bloedplaatjes. Ticlopidine wordt in Nederland niet meer gebruikt vanwege de (zeldzame) bijwerking van beenmergdepressie, maar bij clopidogrel komt dit probleem niet voor. Het bijwerkingenprofiel van clopidogrel is ook gunstiger dan dat van aspirine, met name ten aanzien van maag-darmbloedingen en voor patiënten die eerder een ulcus hebben doorgemaakt. Vanwege de (veel) hogere kosten van clopidogrel heeft dit middel aspirine in de praktijk niet vervangen. Het is wel een goed alternatief voor aspirine bij patiënten die aspirine niet goed verdragen (allergie). De voornaamste toepassing van clopidogrel is echter in combinatie met aspirine bij patiënten met ACS en bij patiënten die een percutane coronaire interventie hebben ondergaan. In genoemde situaties voorkomt de combinatie atherosclerotische complicaties en sterfte significant beter dan aspirine alleen. De duur van de behandeling verschilt per situatie. Na een doorgemaakt NSTE ACS wordt clopidogrel zes tot twaalf maanden toegevoegd aan aspirine. Na plaatsing van een stent in de coronaire vaten wordt de combinatie ten minste gedurende een maand gegeven. Na plaatsing van een stent die een delingsremmend geneesmiddel afscheidt (drug-eluting stent, om restenose op basis van proliferatie van gladdespiercellen te voorkomen) wordt gedurende drie tot zes maanden clopidogrel aan aspirine toegevoegd. Glycoproteïne-2b/3a-receptorremmers De aggregatie van bloedplaatjes vindt plaats door binding van specifieke plasmaeiwitten (met name fibrinogeen) aan de glycoproteïne (GP)-2b/3a-receptor op de membraan van het plaatje. Elk bloedplaatje bezit circa 50.000 van deze receptoren, die kunnen worden geactiveerd door een groot aantal stimuli. Ondanks gebruik van aspirine en thyenopyridines kan toch aggregatie blijven optreden. Het remmen van de GP-2b/3a-receptor kan daarom additionele remming van de plaatjesfunctie geven. Er bestaan ruwweg twee soorten remmers. De eerste zijn chimerische antilichamen, met 197 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en name abciximab, die een irreversibele blokkering van de receptor geven. Vergelijkbaar met de werking van aspirine en thyenopiridines houdt het effect ongeveer een week aan, zo lang als nodig is om voldoende nieuwe bloedplaatjes in de circulatie te brengen. De tweede categorie zijn kleine moleculen (tirofiban, eptifibatide, lamifiban) die lijken op de ligand voor de receptor. Deze gaan een reversibele binding aan met de receptor, en geven zo een competitieve remming. Het nadeel van alle GB-2b/3a-receptorremmers is het vergroten van het bloedingsrisico. Abciximab, een eiwit, kan aanleiding geven tot ontwikkeling van antistoffen. Dit kan bij herhaald gebruik leiden tot allergische reacties. Dipyridamol Het remmende effect van dipyridamol op bloedplaatjes verloopt via een interactie met de ADP-receptor op de celmembraan. Er is geen literatuur die het gebruik steunt van dipyridamol bij patiënten met een acuut coronair syndroom. Heparines Heparines zijn een groep polysachariden die indirect de stolling van bloed remmen. Dit geschiedt door stimulering van het natuurlijk voorkomende molecuul antitrombine-III. Ongefractioneerde heparine (UFH) is een heterogeen mengsel van polysachariden met verschillende molecuulgroottes, dat wordt gewonnen uit dierlijk materiaal. Het wordt intraveneus toegediend. Het klinisch effect is niet goed voorspelbaar. De dosis moet daarom regelmatig worden aangepast op geleide van in-vitrostollingstests. Een klein deel van de patiënten ontwikkelt een immuunrespons tegen bloedplaatjes als gevolg van interactie tussen heparine en plaatjesfactor 4 (heparin-induced trombocytopenia: HIT). Heparine wordt bij patiënten met ACS meestal gedurende enkele dagen gegeven in combinatie met plaatjesaggregatieremmers. Laagmoleculairgewichtheparines (LMWH’s) behoren tot de klasse van heparinemoleculen met een molecuulgewicht tussen 2000 en 10.000 dalton. Dit geeft een veel betere voorspelbaarheid van het klinische effect. Laboratoriumcontroles (bepaling van antifactor-Xa-spiegels) zijn dan ook niet nodig. De middelen worden tweemaal per dag subcutaan toegediend. Er zijn verschillende varianten van LMWH’s op de markt. Een goede vergelijking van de werkzaamheid bij patiënten met een ACS ontbreekt. De gepropageerde verschillen zijn voornamelijk het gevolg van de verschillende manieren waarop de middelen zijn onderzocht. Pentasachariden Het deel van een heparinemolecuul dat een interactie aangaat met het antitrombine-III- molecuul is een sequentie van vijf suikermoleculen. Deze pentasacharide wordt momenteel synthetisch geproduceerd als antitromboticum: fondaparinux voor een dosering eenmaal daags, en idraparinux voor een dosering eenmaal per week. De middelen hebben het voordeel dat ze niet biologisch worden gewonnen. Ze kunnen net als LMWH in een vaste dosis worden gegeven zonder laboratoriumcon- 198 A rteri ë le preventie trole. Heparinegeïnduceerde trombocytopenie is bij dit middel niet waargenomen. Pentaschariden worden intraveneus of subcutaan toegediend. Recentelijk zijn twee grote onderzoeken bij patiënten met ACS gepubliceerd. Het OASIS5-onderzoek bij NSTE-ACS, waarin fondaparinux wordt vergeleken met enoxaparine, en het OASIS-6-onderzoek bij STE-ACS, waarin fondaparinux wordt vergeleken met ‘standaard’-behandeling, dat wil zeggen UFH of geen antitrombotische therapie. In beide gevallen is er een verbetering van het klinische resultaat, terwijl een belangrijke afname wordt gezien in het aantal bloedingscomplicaties. Deze afname van het bloedingsrisico in vergelijking met heparines gaat gepaard met een verlaging van de mortaliteit in de eerste maanden na opname. Bij PCI beschermen pentasachariden onvoldoende tegen de vorming van trombus op katheters. Om die reden wordt het middel niet aanbevolen bij patiënten van wie wordt verwacht dat zij op korte termijn een PCI zullen ondergaan (zoals bij primaire PCI voor acuut hartinfarct). Voor patiënten die onder gebruik van fondaparinux een PCI moeten ondergaan, kan het risico op kathetertrombose met een kleine dosis ongefractioneerde heparine worden voorkomen, zonder toename van het bloedingsrisico. Directe trombineremmers Hirudine en bivalirudine zijn eiwitten die zijn ontwikkeld uit het speeksel van bloedzuigers. Zij worden parenteraal gebruikt. Het antitrombotische effect is direct, dus onafhankelijk van antitrombine-III. In gerandomiseerde vergelijkingen van hirudine met heparines was er een reductie van het risico op sterfte en acuut myocardinfarct, maar tegen de prijs van een toename van bloedingscomplicaties, met name bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. In een recent onderzoek bij patiënten met een acuut coronair syndroom werd bivalirudine vergeleken met heparine en laagmoleculairgewichtheparine, beide in combinatie met glycoproteïne-2b/3a-receptorremmers (ref. ACUITY, gepresenteerd op ACC 2006, nog niet gedrukt). Bivalirudine was even effectief als de controlebehandeling, maar ging gepaard met significant minder bloedingen. Ximelagatran is een oraal beschikbare directe trombineremmer. Hoewel in verschillende klinische situaties de bruikbaarheid ervan was gedocumenteerd, is het middel onlangs van de markt gehaald vanwege zeldzame maar ernstige leverbeschadigingen. Trombolytica Voor het doorgankelijk maken van een trombotische occlusie van een bloedvat kunnen fibrinolytische (trombolytische) geneesmiddelen worden toegediend. Deze zijn te onderscheiden in fibrinespecifieke middelen, zoals tissue plasminogeen activator (tPA, het recombinant gemaakte geneesmiddel wordt rtPA genoemd) en niet-fibrine specifieke middelen, met als belangrijkste streptokinase als meest gebruikte middel. Streptokinase splitst naast fibrine ook fibrinogeen. Dit leidt tot een systemische ‘lytische’ toestand. Het gaat gepaard met een iets hogere kans op bloedingscomplicaties. De fibrinespecifieke middelen zijn iets effectiever gebleken dan streptokinase in het herstellen van de bloedstroom bij een hartinfarct.1 Van tPA zijn verschillende nieuwe varianten afgeleid, die verschillen ten 199 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en aanzien van de specificiteit voor fibrine, de plasmahalfwaardetijd en de gevoeligheid voor remming door plasminogen-activator inhibitor (PAI) in het plasma. De verschillen van de nieuwere middelen met rtPA in klinisch onderzoek zijn echter gering. Streptokinase is wereldwijd het meest gebruikte middel, omdat het goedkoper is dan tPA. Non-ST-segmentelevatie acuut coronair syndroom Aspirine Aspirine verlaagt bij patiënten met een non-ST-segmentelevatie acuut coronair syndroom (NSTE-ACS) het risico op complicaties en sterfte met circa 45% (ATTC, BMJ), en wordt in principe aan alle patiënten gegeven die worden opgenomen met een ACS, tenzij er duidelijke contra-indicaties bestaan zoals allergie voor dit middel of maag-darmbloedingen. In dat geval kan het gebruik van clopidogrel als alternatief worden overwogen. De aanbevolen dosis is 75-100 mg (CURE). Het nut van een oplaaddosis is onvoldoende klinisch onderzocht. Op grond van mechanistische gegevens is het raadzaam te starten met een dosis van 160-300 mg (Patrono et al, EHJ 2004). Ondanks aspirine komt recidiverende ischemie, infarct of sterfte bij 10-20% van de patiënten voor. Om deze reden is combinatie met andere plaatjesremmers uitgebreid onderzocht. Tegenwoordig wordt aspirine bij patiënten met non-STE ACS routinematig gecombineerd met een of twee andere plaatjesremmers (zie hieronder). Daar aspirine de basis is van secundaire preventie (CBO-richtlijn Cardiovasculair risicomanagement), wordt de behandeling levenslang voortgezet. Clopidogrel Bij patiënten met een NSTE-ACS (en enkele prognostisch ongunstige factoren zoals ecg-veranderingen en stijging van cardiale markers in het bloed) geeft het toevoegen van clopidogrel (oplaaddosis 300 mg, onderhoudsdosis 75 mg) aan aspirine en heparine een relatieve risicoreductie van 20% op complicaties en sterfte (CURE). De absolute risico­ reductie in CURE bedroeg 2,1%. Er werd een toename van het bloedingsrisico gezien van 2,7 naar 3,7%, vooral als een PCI wordt verricht. Er is ook een toename van bloedingscomplicaties waargenomen bij patiënten die een coronaire bypassoperatie moesten ondergaan onder behandeling met aspirine plus clopidogrel. Als de toediening van clopidogrel vijf dagen of langer was gestaakt, nam het bloedingsrisico niet meer toe. Bij patiënten met NSTE-ACS wordt toevoegen van clopidogrel aan aspirine aanbevolen. De aanbevolen duur van de gecombineerde behandeling is zes maanden tot een jaar. Recentelijk is in het CHARISMA-onderzoek dezelfde combinatie vergeleken met aspirine alleen bij secundaire preventie. Er bleek geen belangrijke verbetering van de uitkomst; wel was er een toename van het bloedingsrisico. Voortgezet gebruik van clopidogrel in combinatie met aspirine wordt dan ook niet aanbevolen. Bij patiënten met een uitzonderlijk hoog risico op recidieven en/of complicaties kan dit echter wel worden overwogen. Glycoproteïne-2b/3a-receptorremmers Het effect van routinematig (intraveneus) toevoegen van glycoproteïne (GP)-2b/3areceptorremmers aan aspirine en/of clopidogrel en heparine is beperkt. In een meta- 200 A rteri ë le preventie analyse werd een relatieve risicoreductie van 9% waargenomen (absoluut verschil 1%, Boersma, Lancet 2002). Een beschermend effect wordt voornamelijk gezien bij patiënten met een verhoogd troponinegehalte in het bloed en/of ecg-veranderingen (dus een verhoogd risico op complicaties) en bij patiënten die een PCI ondergaan tijdens opname voor een NSTE-ACS. Deze twee categorieën vertonen aanzienlijke overlap. Hiertegenover staat een toename van het risico op bloedingen (van 1,4 naar 2,4% in meta-analyse Boersma), en een hoge prijs van deze middelen. In Europese en Amerikaanse richtlijnen wordt het gebruik van deze middelen aanbevolen. De winst is echter gering, en bestaat voornamelijk uit het voorkómen van geringe myocardschade. Dit voordeel wordt over­ wegend behaald bij patiënten die een PCI ondergaan. Een ander belangrijk probleem in de positionering van deze middelen is het feit dat ten tijde van de beschreven onderzoeken geen clopidogrel werd gegeven. Na introductie van dit middel (op basis van CURE) is de indicatie voor GP-2b/3a-receptorremmers onzeker geworden. In het eerste ISAR-REACT-onderzoek bij patiënten die een electieve PCI ondergingen, werd aangetoond dat het toevoegen van abciximab aan aspirine en clopidogrel (hoge oplaaddosis van 600 mg) geen verbetering geeft. In ISAR REACT-2 werd een groep van 2000 patiënten met een ACS onderzocht, met verhoogde troponines en met ST-segmentdepressies op het ecg.2 Zij werden allen behandeld met clopidogrel (oplaaddosis van 600 mg, daarna 2 dd 75 mg tot ontslag, waarna 1 dd 75 mg, samen met aspirine). Deze patiënten werden gerandomiseerd naar toevoeging van abciximab of placebo. Alle patiënten ondergingen een PCI. Complicaties, waaronder sterfte en hartinfarct, werden gezien bij 8,9% van de patiënten die abciximab kregen versus 11,9% van de placebo patiënten (RR 0,75). Er was geen significante toename van het aantal bloedingen. Om deze redenen wordt het gebruik van GP-2b/3a-receptorremmers aanbevolen voor patiënten die tijdens opname voor NSTE-ACS een percutane interventie ondergaan, wanneer sprake is van een verhoogd risico (op basis van ecg en cardiale markers). In de praktijk worden GP-2b/3areceptorremmers vaak pas gebruikt als tijdens een PCI complicaties ontstaan (bail-out). Hoewel het logisch lijkt de middelen te reserveren voor dergelijke patiënten met hoge risico’s, is er geen wetenschappelijk onderzoek verricht dat deze praktijk steunt. Heparines In een gecombineerde analyse van vergelijkingen van ongefractioneerde heparine (UFH, continu intraveneus toegediend) en placebo, beide in combinatie met aspirine, is bij patiënten met NSTE-ACS een relatieve risicoreductie van 56% gevonden, bovenop het gebruik van aspirine (ACCP, Antithrombotic Triallists Collaboration, BMJ 2002).35-38 Hierbij wordt een aPTT nagestreefd van 1,5 maal de uitgangswaarde, of in het algemeen een aPTT van 50-70 seconden. De hoogte van de aPTT is gerelateerd aan het risico op bloedingen (GUSTO 2b, ACCP). 44 Er bestaan weinig gegevens over het risico van bloedingen onder UFH in vergelijking met placebo. In het onderzoek van Theroux werden patiënten met ACS behandeld met aspirine, heparine of beide. De incidentie van ernstige bloedingen bedroeg 1,7, 1,7 respectievelijk 3,3%.3 De onvoorspelbaarheid van het klinische effect en de noodzaak van frequente laboratoriumcontrole zijn belangrijke nadelen van UFH. In vergelijking met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) is de kortere half- 201 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en waardetijd van het klinisch effect juist een voordeel bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingscomplicaties, en dus ook bij patiënten die een PCI ondergaan. In directe vergelijkingen van UFH en LMWH bij patiënten met NSTE-ACS lijkt het verschil in de kans op complicaties voornamelijk af te hangen van het al dan niet ondergaan van PCI. In onderzoeken waarin dat bij een minderheid geschiedde (ongeveer een derde), was er een voordeel voor LMWH (relatieve risicoreductie circa 20%, gecombineerde analyse TIMI 11B en ESSENCE), zonder toename van het bloedingsrisico. Hierbij werd LMWH doorgaans langer (vijf tot zeven dagen) gegeven dan UFH (twee dagen), en het verschil wordt hierdoor deels verklaard. Het is niet zeker of de beschikbare varianten van LMWH’s onderling verschillen bij de behandeling van NSTE-ACS-patiënten. In de verschillende klinische onderzoeken van de middelen verschilt namelijk de behandelingsduur sterk, hetgeen de vergelijkbaarheid van de onderzoeken beperkt. In onderzoeken waarin de behandelingsduur van UFH en LMWH gelijk was, werd geen verschil gevonden (FRAXIS, FRIC), terwijl in onderzoeken waarin de LMWH langer werd gegeven dan UFH, een voordeel werd waargenomen voor LMWH (TIMI 11B en ESSENCE). In een recente vergelijking van UFH en LMWH, waarbij de meerderheid van de patiënten PCI onderging en clopidogrel gebruikte, werd geen voordeel van LMWH gevonden, terwijl er een significante toename van het aantal bloedingen werd waargenomen (SYNERGY). Er is geen voordeel gebleken van langdurige (na)behandeling met LMWH na ontslag, bij patiënten die aspirine gebruiken (FRIC, FRISC 1). Bij patiënten die na ontslag tevens clopidogrel gebruiken is dit niet onderzocht, maar een voordeel is onwaarschijnlijk. Pentasachariden In het recent gepubliceerde OASIS-5-onderzoek bij meer dan 20.000 patiënten met NSTE-ACS werd fondaparinux, eenmaal daags 2,5 mg subcutaan, vergeleken met enoxaparine (een laagmoleculairgewichtheparine) 1 mg per kg tweemaal daags subcutaan, beide gedurende zes dagen (OASIS-5, NEJM 2006). Na een week was er geen verschil in effectiviteit, maar bijna een halvering van het aantal bloedingscomplicaties met fondaparinux. Dit vertaalde zich in een significante daling van de mortaliteit na 30 dagen (2,9 versus 3,5%, relatief risico 0,83 (0,71-0,97), p = 0,02). Bij patiënten die een PCI ondergingen, werd een toename gezien van de kans op katheter­ strombose met fondaparinux. Bij toediening van een (kleine) dosis UFH (200 IE) werd deze complicatie niet meer gezien, terwijl het bloedingsrisico niet toenam. Fondaparinux is (nog) niet geregistreerd voor NSTE-ACS. Op grond van de recente literatuur kan het echter wel worden aanbevolen voor gebruik bij patiënten met NSTE-ACS. Als de kans groot is dat op korte termijn een PCI moet worden uitgevoerd, gaat de voorkeur uit naar UFH, vanwege de lagere kans op kathetertrombose. Directe trombineremmers Recentelijk zijn de resultaten gepresenteerd van ACUITY. Bij patiënten met NSTE-ACS werd bivalirudine met en zonder GP-2b/3a-receptorremmers vergeleken met een combinatie van GP-2b/3a-receptorremmers en heparine (ongefractioneerde of laagmoleculair- 202 A rteri ë le preventie gewichtheparine) (ACC maart 2006). Alle patiënten kregen aspirine, en ongeveer 60% kreeg tevens clopidogrel. Allen werden gekatheteriseerd en zo nodig gerevasculariseerd. Bij patiënten die bivalirudine kregen, zonder GP-2b/3a-receptorremmers, was de incidentie van sterfte en infarct niet significant hoger, terwijl het bloedingsrisico lager was dan in de andere groepen. Dit suggereert dat bivalirudine, gegeven zonder GP-2b/3areceptorremmers, veilige antitrombotische bescherming biedt bij deze patiëntencategorie. Vooruitlopend op publicatie van de onderzoeksgegevens kan nog geen aanbeveling worden gedaan wat betreft het gebruik van bivalirudine. Aanbevelingen Non-ST-segmentelevatie acuut coronair syndroom Aan alle patiënten met NSTE-ACS dient aspirine te worden gegeven, behoudens contra-indicaties. (graad 1A volgens ACCP-gradering). De aanbevolen dosis is 75-100 mg per dag, met een oplaaddosis van 160-300 mg. De behandeling wordt levenslang voortgezet. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Als alternatief, bij patiënten die niet met aspirine kunnen worden behandeld, wordt aanbevolen clopidogrel te geven, 75 mg per dag, oplaaddosis 300 mg. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Aan patiënten met NSTE-ACS die geen laag risico hebben op basis van ecg en cardiale markers, dient clopidogrel in combinatie met aspirine te worden gegeven, behoudens contra-indicaties. De aanbevolen dosis is 75 mg per dag, met een oplaaddosis van 300 mg. De behandeling wordt zes tot twaalf maanden voortgezet. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Bij indicatie voor coronaire bypasschirurgie wordt aanbevolen clopidogrel zo mogelijk niet te starten of vijf dagen preoperatief te staken. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Gebruik van glycoproteïne-2b/3a-receptorremmers bij patiënten met NSTE-ACS die geen PCI ondergaan, wordt niet routinematig aanbevolen. (graad 2B volgens ACCP-gradering) Gebruik van glycoproteïne-2b/3a-receptorremmers wordt alleen aanbevolen voor patiënten die tijdens opname voor NSTE-ACS een PCI ondergaan, met name als er sprake is van een verhoogd risico op basis van ecg-veranderingen of stijging van cardiale markers in het bloed. (graad 2B volgens ACCP-gradering) Het gebruik van glycoproteïne-2b/3a-receptorremmers in bail-out-situaties kan worden overwogen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 203 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Bij alle patiënten met een NSTE-ACS wordt aanbevolen met een heparine te behandelen, UFH danwel LMWH, gedurende twee tot zeven dagen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Daar aspirine een van de belangrijke onderdelen is van secundaire preventie (CBO-richtlijn Cardiovasculair risicomanagement), wordt de behandeling levenslang voortgezet. Aanbevolen wordt de behandeling met UFH dient nauwkeurig te controleren door laboratoriumtests. Hierbij wordt gestreefd naar 1,5 maal verlenging van de uitgangswaarde van de APTT. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Clopidogrel Bij patiënten die een PCI ondergaan, heeft UFH de voorkeur boven LMWH te geven vanwege de kortere halfwaardetijd en de lagere kans op bloedingscomplicaties. (graad 2B volgens ACCP-gradering) Aanbevolen wordt patiënten met NSTE-ACS te behandelen met fondaparinux in plaats van een heparine. De aanbevolen dosis is 2,5 mg eenmaal daags subcutaan, gedurende zeven dagen of tot aan ontslag uit het ziekenhuis. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Bij patiënten bij wie de kans op een PCI groot is, met name op basis van het risio op ongunstige uitkomst (ecg, cardiale markers), wordt aanbevolen UFH te geven. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten die onder behandeling met fondaparinux een PCI moeten ondergaan, wordt aanbevolen een lage dosis UFH (200 IU) toe te voegen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Bivalirudine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met NSTE-ACS. (graad 2A volgens ACCP-gradering) ST-segmentelevatie acuut coronair syndroom Aspirine Aspirine verlaagt bij patiënten met een STE-ACS het risico op complicaties en sterfte met circa 25% (ATTC, BMJ), althans in het tijdperk voor de invoering van primaire PCI. Er is geen gerandomiseerd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van aspirine bij patiënten met STE-ACS die met primaire PCI worden behandeld. Aspirine wordt in principe aan alle patiënten gegeven die worden opgenomen met een STE-ACS, ongeacht de overige behandeling, tenzij er duidelijke contra-indicaties bestaan zoals allergie of maag-darmbloedingen. In dat geval kan als alternatief het gebruik van clopidogrel worden overwogen. De aanbevolen dosis van aspirine is 75-100 mg (CURE). Het nut van een oplaaddosis is onvoldoende klinisch onderzocht. Op grond van mechanistische gegevens is het raadzaam te starten met een dosis van 160-300 mg (Patrono et al, EHJ 2004). Bij patiënten die geen orale medicatie kunnen gebruiken, kan een intraveneuze injectie (bijvoorbeeld 900 mg Aspegic) of een zetpil (aspirine 300 mg) als alternatief worden gebruikt. 204 A rteri ë le preventie In recent gerandomiseerd onderzoek is de incidentie van recidief van infarct of sterfte tijdens de ziekenhuisopname onder aspirine rond 6-10% bij patiënten met STE-ACS die met trombolyse worden behandeld (CLARITY 6%, COMMIT 10%). Bij patiënten met een STE-ACS die worden behandeld met trombolyse of die geen reperfusietherapie krijgen, geeft het toevoegen van clopidogrel (oplaaddosis 300 mg, onderhoudsdosis 75 mg) aan aspirine en heparine een relatieve risicoreductie van 10% op complicaties en sterfte (CLARITY, COMMIT). De absolute risicoreductie bedraagt circa 1%. In beide onderzoeken werd clopidogrel slechts kortdurend gegeven (maximaal 8 respectievelijk 28 dagen). Er werd geen significante toename van het bloedingsrisico gezien. Bij patiënten met een STE-ACS die met primaire PCI worden behandeld, wordt in de meeste gevallen een stent geplaatst. Dit is een indicatie voor toevoegen van clopidogrel aan aspirine (Schömig, CLASSICS, andere stenttrials). In de (meer uitzonderlijke) situatie van primaire PCI zonder stentplaatsing is de toevoeging van clopidogrel aan aspirine niet onderzocht. Echter, op grond van onderzoek in andere klinische situaties, met name bij (primaire) PCI mét stentplaatsing en bij urgente PCI wegens een NSTE-ACS, wordt het gebruik van clopidogrel wel aanbevolen voor deze indicatie. De duur van de behandeling is afhankelijk van de klinische situatie. Na stentplaatsing is de duur één tot zes maanden, afhankelijk van het type stent (al of niet drug-eluting, zie ook paragraaf 7.2) Bij patiënten die trombolytische behandeling of geen reperfusietherapie krijgen wordt, op grond van bovengenoemde onderzoeken, een behandelingsduur van clopidogrel geadviseerd van één tot twee weken. Afhankelijk van het individuele risico op complicaties kan worden gekozen voor een wat langere behandelduur (enkele maanden), gebaseerd op de gegevens bij patiënten met NSTE-ACS (CURE). Recentelijk is (in het CHARISMA-onderzoek) de combinatie van aspirine en clopidogrel vergeleken met aspirine alleen voor secundaire preventie (follow-up 3,5 jaar). Er bleek geen significant voordeel van de combinatietherapie, wel een toename van het bloedingsrisico. Voortgezet gebruik van clopidogrel in combinatie met aspirine wordt dan ook niet aanbevolen. Bij patiënten met een uitzonderlijk hoog risico op recidieven en complicaties kan dit worden overwogen. Trombolytica Streptokinase In een meta-analyse van The Fibrinolytic Therapy Trialists’ Collaborative Group bleek het gunstige effect van streptokinase sterk afhankelijk van de duur van de klachten op het moment van starten van de therapie: binnen 6 uur worden 30 levens gered per 1000 patiënten, tussen 7 en 12 uur 20 levens en voorbij 12 uur een niet-significante trend naar ongeveer 10 levens. Per 1000 patiënten traden ongeveer 4 beroertes meer op door de 205 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en A rteri ë le preventie behandeling, de meeste binnen 2 dagen. Voor de meeste patiënten die binnen 12 uur na het begin van de klachten kunnen worden behandeld, is het voordeel van de behandeling echter hoger dan het risico op een bloedig CVA. Daarnaast is het van groot belang dat het doseren van heparine, ongefractioneerde of laagmoleculairgewichtheparine, nauwkeurig geschiedt en bij UFH wordt bewaakt door middel van laboratoriumcontroles (zie paragraaf 3.3). tPA Prehospitale trombolyse Angiografische onderzoeken bij patiënten met een acuut hartinfarct laten zien dat met tissue plasminogen activator (tPA) de coronaire doorbloeding vaker wordt hersteld dan met streptokinase, vooral sneller na starten van de behandeling. Toediening door middel van een accelerated infusie gedurende 90 minuten gaf een verdere verbetering van de angio­ grafische resultaten (ACCP).10-12 Het GUSTO-1-onderzoek liet zien dat de betere doorgankelijkheid van het betrokken kransvat ook leidt tot een betere overleving.11 Er was een relatieve risicoreductie van 14%. De absolute risicoreductie was echter niet groot: 1% (6,3% versus 7,4%). Met tPA is het bloedingsrisico hoger dan met streptokinase. Met name de kans op een intracraniële bloeding is hoger: 0,7% met tPA versus 0,5% met streptokinase. Onderzoek liet ook zien dat voor een goede en blijvende doorgankelijkheid van het betrokken kransvat intraveneus (dus niet subcutaan) toegediende heparine belangrijk is. Pogingen met een double bolus-schema van toediening van tPA leidden tot een (geringe) toename van sterfte en recidief van infarct, en tevens van bloedingscomplicaties. (COBALT, ref. 35 in ACCP). Deze toedieningswijze wordt daarom niet aanbevolen. De winst van trombolytische behandeling is groter naarmate de therapie sneller na het ontstaan van de klachten wordt gegeven. Om die reden zijn experimenten gedaan met het herkennen van een STE-ACS door ambulancepersoneel en het direct door hen starten van trombolytische behandeling. In een meta-analyse van zes onderzoeken, die alle patiënten binnen zes uur na het begin van klachten hadden geïncludeerd, werd voor sterfte een odds ratio gevonden van 0,83 (95%-BI: 0,70-0,98).6 In CAPTIM, met een systeem waarbij artsen aanwezig zijn in de ambulance, werd met prehospitale trombolyse zelfs een voordeel bereikt ten opzichte van vervoer naar een ziekenhuis voor primaire PCI. Dit was vooral het geval bij patiënten die binnen twee uur na het ontstaan van de klachten werden behandeld. Prehospitale trombolyse lijkt vooral aangewezen in gebieden waar de reistijd naar een ziekenhuis langer is of waar primaire PCI niet mogelijk is. Een voorwaarde voor deze benadering is een goed opgeleide ambulancebemanning en een betrouwbaar systeem van diagnostiek: automatische analyse van het ecg of beoordeling daarvan op afstand via telefonische verzending. Als prehospitale trombolyse wordt toegepast, moeten ook de adjuvante behandelingen worden gegeven, met name aspirine en een van de heparines of fondaparinux. In deze context is in het ASSENT-3-PLUS-onderzoek enoxaparine vergeleken met UFH, in combinatie met tenecteplase. Enoxaparine, met een bolus die niet op het gewicht werd aangepast, gaf een lagere incidentie van het samengestelde eindpunt van het onderzoek (sterfte, recidief van infarct of refractaire ischemie): 14,2 versus 17,4%. Er was met enoxaparine echter ook een significant hogere incidentie van intracraniële bloedingen: 0,97 versus 2,2% en ook een trend naar meer andere ernstige bloedingen. Mutanten van tPA Door mutaties aan te brengen in tPA zijn varianten ontwikkeld die meer fibrinespecifiek zijn en die wel geschikt zijn voor toediening als bolus. Dit zijn onder meer reteplase (dubbele bolus) en tenecteplase (enkele bolus). Hoewel angiografische resultaten veelbelovend waren, blijken deze middelen geen verdere verlaging van de mortaliteit te geven in vergelijking met natuurlijk tPA.5,10 Het gemak van bolustoediening is echter wel van belang, vooral bij prehospitale toediening. Daarnaast is met een bolusregime de kans op medicatiefouten kleiner, vooral bij tenecteplase, dat als enkele bolus wordt gegeven. Tevens blijkt dosering op basis van lichaamsgewicht belangrijk. Tenecteplase geeft in een dosis van 0,5 mg/kg (of meer) in ongeveer 63% van de gevallen angiografisch succes (normale bloedstroom in het betrokken kransvat), maar bij lagere dosering neemt dit percentage af (refs. 43-45 ACCP). Heparines Ongefractioneerde heparine Risico’s van trombolytische therapie Bij patiënten die geen reperfusietherapie ondergaan, is geen voordeel van behandeling met heparine (bovenop aspirine) aangetoond. Het belangrijkste nadeel van trombolytische therapie is het bloedingsrisico, met als gevaarlijkste complicatie een intracraniële bloeding (in onderzoeken variërend van 0,5 tot 1%). Deze populaties zijn echter geselecteerd, met name op een aanvaardbaar bloedingsrisico. De incidentie in ongeselecteerde populaties is daarom waarschijnlijk hoger. Belangrijke risicofactoren voor intracraniële bloeding zijn een voorgeschiedenis met een cerebrovasculaire complicatie, onbehandelde hypertensie, hoge leeftijd en laag gewicht. Andere oorzaken van een verhoogd bloedingsrisico zijn onder meer recente operaties, maag- en darmulcera en arteriële puncties in het kader van hartkatheterisatie. Bij elke patiënt dient een afweging te worden gemaakt tussen de verwachte voordelen en het risico van bloeding. Er is in de literatuur weinig steun voor het geven van heparine in combinatie met streptokinase. Er is wellicht een voordeel in de vroege fase, maar dat gaat op langere termijn verloren (GISSI-2, ISIS-3). Na één en zes maanden is er geen verschil meer. Bovendien neemt met het geven van heparine het bloedingsrisico toe, met name de kans op een intracraniële bloeding (ISIS-3). In GUSTO-1 werd geen verschil gevonden tussen subcutaan of intraveneus toegediende UFH. Aanbevelingen in richtlijnen variëren van geen adjuvante heparine­sbehandeling tot subcutane of intraveneuze heparine, in verschillende doses.7-9 Bij tPA en varianten daarvan is wel een gunstig effect op angiografische en klinische 206 207 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en uitkomsten van heparine aangetoond. Per 1000 behandelde patiënten voorkomt heparine vijf sterfgevallen, drie recidiefinfarcten en een longembolie.10-12 Richtlijnen zijn eensluidend in het aanbevelen van heparine bij tPA en zijn varianten, gedurende 24 tot 48 uur, met een oplaaddosis (4000 tot 5000 IE, of 60 IE/kg) gevolgd door een onderhoudsdosis (start 1000 IE/uur of 12 IE/kg/uur) gericht op een aPTT van 1,5 tot 2 maal de uitgangswaarde (ruwweg 50-70 seconden). Bij patiënten die primaire PCI ondergaan, wordt het gebruik van UFH tijdens de ingreep algemeen aanbevolen, hoewel daarover weinig literatuur bestaat (referentie HEAP [Verheugt et al], richtlijnen ACC/AHA, ACCP, ASC). Ook over voortzetting van de behandeling na afloop van de procedure bestaan geen goede gegevens. Na een succesvolle ingereep, met voortzetting van aspirine, clopidogrel en eventueel een glycoproteïne-2b/3a-remmer, heeft voortzetting van de behandeling waarschijnlijk geen zin. Op indicatie, bijvoorbeeld bij een onbevredigend angiografisch resultaat, kan hiertoe toch worden besloten. Laagmoleculairgewichtheparine LMWH’s hebben theoretisch enkele voordelen ten opzichte van UFH. Ze kunnen tweemaal daags worden gegeven in een vaste dosis, die niet hoeft te worden bijgesteld op basis van laboratoriumbepalingen. Bovendien is er bij patiënten met NSTE-ACS mogelijk enige verbetering van het klinische resultaat in vergelijking met UFH. In het ASSENT3-onderzoek gaf enoxaparine een significante verbetering van de klinische uitkomst in vergelijking met UFH. In ASSENT-4 bleek enoxaparine, vooral bij oudere patiënten (> 75 jaar), een hoger risico op intracraniële bloedingen te geven. In CREATE werd reviparine vergeleken met placebo. Meer dan 15.000 overwegend Aziatische patiënten met STE-ACS werden voornamelijk behandeld met trombolyse (ongeveer driekwart). Slechts 6% onderging primaire PCI. Bij deze laatste groep werd kortdurend open-label UFH bijgegeven. Het gebruik van reviparine ging gepaard met een relatieve risicoreductie van 13% voor sterfte, recidief van infarct of beroerte (9,6 versus 11,0%), terwijl er een geringe toename was van bloedingscomplicaties (0,2 versus 0,1%, dus 1 per 1000 patiënten).14 Recentelijk zijn de resultaten gepubliceerd van EXTRACT-TIMI 25, een onderzoek bij meer dan 20.000 patiënten met STE-ACS die werden behandeld met trombolyse.13 Zij werden gerandomiseerd naar UFH, gedurende ten minste 48 uur, of naar enoxaparine 1 mg/kg tweemaal daags subcutaan gedurende de opname, met een oplaaddosis van 30 mg intraveneus. Bij ouderen (> 75 jaar) en patiënten met nierfunctiestoornissen werd de dosis enoxaparine verlaagd (0,75 mg/kg tweemaal daags zonder bolus). Bij patiënten met een creatinineklaring van minder 30 ml/min werd de enoxaparine dosis verlaagd naar 1 mg/kg eenmaal per 24 uur. De eerste twee doses enoxaparine mochten bij niemand hoger zijn dan 100 mg, en bij de genoemde subgroepen maximaal 75 mg. Bij alle patiënten die vóór randomisatie ongefractioneerde heparine hadden gekregen, werd de oplaaddosis niet gegeven. De artsen waren vrij in de keuze van het trombolyticum. Er werd een significant verschil in het gecombineerde eindpunt van het onderzoek (sterfte of recidief van hart­infarct) gevonden 208 A rteri ë le preventie van 17% (van 12,0 met UFH naar 9,9% met enoxaparine). Dit werd bereikt ten koste van een toename van 53% (van 1,4 naar 2,1%) van het aantal ernstige bloedingen met enoxaparine. Een deel van de verschillen wordt veroorzaakt door de langere behandelingsduur. Echter, 48 uur na opname, toen beide middelen even lang waren gegeven, was er reeds een verschil zichtbaar het primaire eindpunt in het voordeel van enoxaparine. Enoxaparine lijkt dus effectiever dan UFH als adjuvans bij trombolytische therapie, maar ten koste van een toename van het bloedingsrisico. Een theoretisch nadeel van LMWH’s in deze situatie is dat bij een bloedingscomplicatie het antistollingseffect langer aanhoudt dan bij UFH. Het lijkt verstandig bij elke patiënt een afweging te maken van bloedingsrisico en risico op recidief van infarct en sterfte. Hierbij moeten eveneens de alternatieven worden afgewogen, zoals fondaparinux. Pentasachariden Recentelijk is het OASIS-6-onderzoek gepubliceerd, waarin fondaparinux werd vergeleken met standaardtherapie bij meer dan 12.000 patiënten met STE-ACS.15 Voor een deel van de patiënten betekende dit een vergelijking met placebo (in het geval geen reperfusietherapie werd gegeven), bij een ander deel betrof het een vergelijking met heparine (bij trombolyse of primaire PCI). In de beide strata ging behandeling met fondaparinux gepaard met een lagere sterfte, met uitzondering van de subgroep die primaire PCI onderging. Daar werd een niet-significante toename gezien van het gecombineerde eindpunt (sterfte en recidief van hartinfarct). Rondom primaire PCI werd met fondaparinux een hogere incidentie gezien van kathetergerelateerde trombose, net als in OASIS-5 bij patiënten met NSTE-ACS. Hoewel dit waarschijnlijk kan worden tegengegaan door een kleine dosis UFH toe te voegen, is het waarschijnlijk beter fondaparinux niet te gebruiken bij patiënten die primaire PCI zullen ondergaan. Hierin speelt mee dat in die korte tijd er weinig voordeel te verwachten is van fondaparinux, terwijl er dus wel een potentieel nadeel is. Met fondaparinux was er een lagere incidentie van bloedingen dan met UFH en zelfs een lagere incidentie dan met placebo. Deze laatste bevinding (op basis van intention to treat- analyse) is vooralsnog onbegrepen. Glycoproteïne-2b/3a-receptorremmers Net als bij patiënten met NSTE-ACS lijkt een rol voor glycoproteïne (GP)-2b/3areceptorremmers bij patiënten met een STE-ACS logisch. Toch zijn deze middelen daarbij veel minder onderzocht. Bij patiënten die een primaire PCI ondergingen, al of niet met stenting (referentie CADILLAC), verbeterde de GP-2b/3a-receptorremmer abciximab het klinische resultaat zowel bij patiënten die alleen een ballondilatatie ondergingen als bij patiënten die tevens een stent kregen. De relatieve risicoreductie was ongeveer 17% bij patiënten die geen stent kregen, en 11% als wel een stent werd gebruikt. In een ander onderzoek (ADMIRAL) was het voordeel van toedienen van GP-2b/3a-receptorremmers beperkt tot de patiënten die het middel voor de interventie in de ambulance kregen.16 In een meta-analyse van zes gerandomiseerde onderzoeken naar vroege (voor transport naar de katheterisatiekamer) versus late (op de katheterisatiekamer) toediening (van 209 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en abciximab, de laagmoleculairgewicht-GP-2b/3a-receptorremmers zijn in deze situatie niet getest) leek er een voordeel te zijn voor vroege start van de behandeling (Montalescot, JAMA 2004). Aangezien de absolute risicoreductie gering is (rond 1%) wordt routinematig toedienen van abciximab in de richtlijnen van ACCP en ACC/AHA niet aanbevolen bij primaire PCI. Als toch wordt besloten tot toediening, wordt aanbevolen vroeg met de GP-2b/3a-receptorremmer abciximab te starten.17,18 Stentplaatsing is inmiddels de norm geworden, ook in Nederland, en daarbij is de absolute risicoreductie klein (rond 1%). Daarom wordt in deze richtlijn routinematig toedienen van GP-2b/3a- receptorremmers niet aanbevolen bij primaire PCI. In de praktijk wordt vaak gekozen voor gebruik van GP-2b/3a-receptorremmers indien tijdens een PCI complicaties optreden (bail-out). Hoewel dit rationeel lijkt en mogelijk kosteneffectief, zijn er geen literatuurgegevens die deze strategie ondersteunen. Glycoproteïne-2b/3a-receptorremmers zijn ook onderzocht als adjuvante behandeling bij farmacologische trombolyse. In het grootste onderzoek waarin een klinische (en niet een angiografische) uitkomstmaat werd gehanteerd, GUSTO-V, werd geen voordeel gevonden van het toedienen van abciximab boven placebo bij patiënten die werden behandeld met reteplase, aspirine en heparine.19 Wel werd een toename van bloedingscomplicaties gezien. In ASSENT-3 was er vrijwel geen voordeel van het toevoegen van abciximab aan heparine en (een halve dosis) tenecteplase in vergelijking met een volledige dosis tenecteplase met enoxaparine. Wel waren er met abciximab meer bloedingen. Om deze redenen wordt het gebruik van GP-2b/3a-receptorremmers niet aanbevolen bij patiënten die met trombolyse worden behandeld. Aanbevelingen ST-segmentelevatie acuut coronair syndroom Aan alle patiënten met STE-ACS dient aspirine te worden gegeven, behoudens contra-indicaties. De aanbevolen dosis is 75-100 mg per dag, met een oplaaddosis van 160-300 mg (graad 1A volgens ACCP-gradering). De behandeling wordt levenslang voortgezet. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Als alternatief bij patiënten die niet met aspirine kunnen worden behandeld, wordt aanbevolen clopidogrel te geven, 75 mg per dag, oplaaddosis 300 mg. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met STE-ACS wordt clopidogrel in combinatie met aspirine aanbevolen, ongeacht de overige behandeling en behoudens contra-indicaties. De aanbevolen dosis van clopidogrel is 75 mg per dag, met een oplaaddosis van 300 mg. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 210 A rteri ë le preventie Aanbevolen wordt de behandeling een aantal maanden (maximaal 12) voort te zetten, afhankelijk van het individuele risico op complicaties. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Bij indicatie voor coronaire bypasschirurgie wordt aanbevolen met clopidogrel zo mogelijk niet te starten of de toediening vijf dagen preoperatief te staken. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Voor patiënten met STE-ACS die niet met aspirine kunnen worden behandeld, is clopidogrel een alternatief. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met een STE-ACS en klachten die minder dan 12 uur hebben geduurd, wordt het zo spoedig mogelijk geven van een van de geregistreerde trombolytica aanbevolen: streptokinase, alteplase, reteplase of tenecteplase. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Bij patiënten die minder dan zes uur klachten hebben, wordt aanbevolen aan alteplase, tenecteplase of reteplase de voorkeur te geven boven streptokinase. (graad 2A volgens ACCP-gradering) Bij patiënten die allergisch zijn voor streptokinase, wordt aanbevolen aan alteplase, tenecteplase of reteplase de voorkeur te geven. (graad 1C volgens ACCPgradering) Voor patiënten met STE-ACS die meer dan 12 uur klachten hebben plus hemodynamische instabiliteit wordt reperfusietherapie aanbevolen, bij voorkeur PCI, als alternatief trombolyse. (graad 2C volgens ACCP-gradering) In gebieden waar prehospitale trombolyse kan worden uitgevoerd en waar primaire PCI niet of pas laat beschikbaar is, wordt trombolyse aanbevolen (graad 1C volgens ACCP-gradering) Patiënten met een voorgeschiedenis van intracraniële bloeding, een recente beroerte of hoofdtrauma (beide minder dan drie maanden geleden), of een recente operatie (minder dan twee weken geleden) met risico op een niet-controleerbare bloeding, of een andere reden voor een verhoogd bloedingsrisico, wordt trombolytische therapie afgeraden. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met STE-ACS die geen reperfusietherapie ondergaan, wordt behandeling met fondaparinux (1 dd 2,5 mg) of LMWH aanbevolen. (graad 1B volgens ACCP-gradering) 211 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Bij patiënten met STE-ACS die worden behandeld met trombolyse, wordt fondaparinux aanbevolen. UFH of LMWH zijn goede alternatieven. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met STE-ACS die primaire PCI ondergaan, wordt behandeling met UFH aanbevolen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) De aanbevolen dosis fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags subcutaan, gedurende zeven dagen of tot aan ontslag uit het ziekenhuis. (graad 1A volgens ACCPgradering) De aanbevolen dosis UFH: 5000 IE bolus, gevolgd door 1000 IE/uur bij patiënten > 80 kg, en 800 IU/uur bij patiënten < 80 kg. Streef-APTT 1,5 maal uitgangswaarde. Behandeling gedurende 48 uur. (graad 1C volgens ACCP-gradering) A rteri ë le preventie bij een doorgemaakte trombo-embolie. Wanneer VKA worden gebruikt, is daarmee tevens voorzien in de secundaire preventie van atherosclerotisch vaatlijden en is er geen indicatie voor remmers van de plaatjesaggregatie. Uit gerandomiseerd onderzoek 20,21 en uit cohortonderzoeken22-26 blijkt niet dat VKA beter zijn dan remmers van de plaatjesaggregatie bij patiënten met hartfalen indien niet één van de bovengenoemde indicaties voor VKA bestaat. Er lopen momenteel twee grote onderzoeken die deze vraag opnieuw aan de orde stellen: Warfarin Versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction (WARCEF) en Warfarin Antiplatelet Trial and Chronic Heart Failure (WATCH). Literatuur 1. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673-82. 2. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, et al. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment. The ISAR-REACT 2 Randomized Trial. JAMA De aanbevolen dosis LMWH (enoxaparine): 1 mg/kg, tweemaal daags, met reductie naar 0,75 mg/kg bij patiënten van > 70 jaar of met nierfunctiestoornissen. Behandelduur: gedurende opname, maximaal een week. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 2006;295:1531-8. 3. Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988;319:1105-11. 4. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997;337:1118-23. Aanbevolen wordt om patiënten die (waarschijnlijk) zullen worden behandeld met primaire PCI, te behandelen met UFH. Het verdient aanbeveling zo vroeg mogelijk een bolus UFH toe te dienen (5000 IU). (graad 1C volgens ACCPgradering) 5. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Trombolytic Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999;354:716-22. 6. Morrison LJ, Verbeek PR, McDonald AC, et al. Mortality and prehospital trombolysis for acute myocardial infarction: a meta-analysis. JAMA 2000;283:2686-92. Bij patiënten die onder behandeling met fondaparinux een PCI moeten ondergaan, wordt aanbevolen aan het begin van de procedure UFH (200 IU) toe te voegen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 7. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with Routinematig gebruik van glycoproteïne-2b/3a-receptorremmers bij patiënten met STE-ACS wordt niet aanbevolen. (graad 2A volgens ACCP-gradering) 8. Werf F van de, Ardissino D, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with Het gebruik van glycoproteïne-2b/3a-receptor remmers kan worden overwogen in bail-out-situaties bij patiënten die een primaire PCI ondergaan wegens STE-ACS, maar wordt niet gesteund door literatuur. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 9. Menon V, Harrington RA, Hochman JS, et al. Trombolysis and adjunctive therapy in acute myocardial infarction: ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients with Acute Myocardial Infarction). Circulation 2004;110:e82-292. Stsegment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24(1):28-66. the Seventh ACCP Conference on Antitrombotic and Trombolytic Therapy. Chest 2004;126:549S-75S. 10. Bleich SD, Nichols TC, Schumacher RR, et al. Effect of heparin on coronary arterial patency after trombolysis with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990;66:1412-7. Secundaire preventie Zoals eerder is aangegeven, wordt in deze richtlijn niet ingegaan op antitrombotische behandeling in het kader van secundaire langetermijnpreventie van arterieel vaatlijden. Hiervoor wordt verwezen naar de richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (CBO 2006). Na een doorgemaakt myocardinfarct kan er een indicatie bestaan voor langetermijnbehandeling met VKA. Dit is het geval bij boezemfibrilleren, aneurysma cordis en 212 11. Hsia J, Hamilton WP, Kleiman N, et al. A comparison between heparin and low-dose aspirin as adjunctive therapy with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. Heparin-Aspirin Reperfusion Trial (HART) Investigators. N Engl J Med 1990;323:1433-7. 12. Bono DP de, Simoons ML, Tijssen J, et al. Effect of early intravenous heparin on coronary patency, infarct size, and bleeding complications after alteplase trombolysis: results of a randomised double blind European Cooperative Study Group trial. Br Heart J 1992;67:122-8. 213 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 13. The CREATE Trial Group Investigators. Effects of reviparin, a low-molecular-weight heparin, on mortality, rein- A rteri ë le preventie Tabel 16 Geschatte aantal gevallen (per miljoen vrouwenjaren) van arteriële ziekte (hartinfarct, ischemische) farction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA ten opzichte van hemorrhagische beroerte en veneuze trombose bij vrouwen in de fertiele periode die niet 2005;293:427-36. roken en geen hormonale anticonceptie gebruiken1 14. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, et al, for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354:1477-88. 15. The OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. The OASIS-6 Randomized Trial. JAMA 2006;295:1519-30. ADMIRAL N Engl J Med 2001;344:1895-903. 16. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with 20-24 jr 30-34 jr 40-44 jr Hartinfarct 0,1 1,7 21,3 Ischemische beroerte 6,0 9,8 16,0 Hemorragische beroerte 12,7 24,3 46,3 Veneuze trombose 32,2 45,7 59,3 ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients with Acute Myocardial Infarction). Circulation 2004;110:e82-292. 17. Popma JJ, Berger P, Ohman EM, et al. Antitrombotic therapy during percutaneous coronary intervention: the Seventh ACCP Conference on Antitrombotic and Trombolytic Therapy. Chest 2004;126:576S-99S. Lancet 2001;358:605-13. 18. The WASH Study Steering Committee and Investigators. The WASH study (Warfarin/Aspirin Study in Heart failure) rationale, design and end-points. Eur J Heart Fail 1999;1:95-9. 19. Cokkinos DV, Toutouzas PK. Antithrombotic therapy in heart failure: a randomized comparison of warfarin vs. aspirin (HELAS). Eur J Heart Fail 1999;1:419-23. Van de klassieke risicofactoren van arteriële ziekte, roken, hypertensie, diabetes mellitus, overgewicht en hypercholesterolaemie, moet preventie van roken2 en overgewicht3,4 ook van de artsen alle aandacht hebben. Roken onder met name jonge vrouwen (26% van de 15-16-jarigen; 28% van de jongens) neemt toe,5,6 terwijl het aantal vrouwen dat (meer dan 20 sigaretten per dag) rookt iets afneemt.7,8 Overgewicht (BMI ≥ 25-30) onder de Nederlandse vrouwen (≥ 20 jaar) is toegenomen van 29,6% in 1981, 31,1% in 1991 tot 39,6% in 2005 (een lichte daling ten opzichte van 2004: 41,9%). De getallen voor ernstig overgewicht (BMI ≥ 30) zijn 6,2% in 1981, 6,6% in 1991 en 11,4% in 2005 (mannen 9,9% in 2005).9 20. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302. 21. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-35. 22. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986;314:1547-52. 23. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:303-10. 24. Loh E, Sutton MS, Wun CC, et al. Ventricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336:251-7. 7.5 Secundaire preventie van arteriële trombose bij vrouwen Inleiding Het vakgebied ‘verloskunde en vrouwenziekte’ kan grosso modo worden ingedeeld in obstetrie/perinatologie, reproductieve geneeskunde (fertiliteitstoornissen en anticonceptie) en de chirurgisch ingestelde gynaecologie. Arteriële ziekte (hartinfarct, ischemische beroerte) is voornamelijk een ziekte van de postmenopauze. In de fertiele periode van de vrouw komen de cardiovasculaire ziekten hemorragische beroerte en veneuze trombose het meest frequent voor (tabel 16). 214 Reproductieve geneeskunde Anticonceptie De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft op basis van observationele onderzoeken (graad 1c en 2c, veelal het hoogst haalbare in geval van bijwerkingen van interventies, zeker wanneer het gaat om zeldzaam voorkomende bijwerkingen) adviezen geformuleerd over gebruik van verschillende anticonceptiemethoden, ook in geval van bestaande cardiovasculaire ziekten.10 Deze website is gratis toegankelijk. Voor vrouwen met in de anamnese een arteriële ziekte wordt elke vorm van hormonale anticonceptie met oestrogenen (zoals combinatiepil, pilpleister, vaginale ring) als onacceptabel beschouwd. Gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen die bestaan uit enkel en alleen gestagenen (progestogen-only pills; depotpreparaat oftewel de prikpil dan wel een implantaat, zoals Implanon® zijn verwerkt) kunnen in het uiterste geval worden geadviseerd indien er geen betrouwbaar alternatief is. Het kortdurende gebruik van de zogenoemde pechpil (emergency contraception, morning-after pill) Norlevo® met alleen gestagenen kan worden gebruikt als de werking (het verhinderen van een beginnende zwangerschap) zo ver boven de bijwerking uitstijgt. Overigens is een koperspiraal even effectief indien het wordt geplaatst tot vijf dagen postcoitum (graad 1c, 2b),11 maar dit zal worden geplaatst na een antibioticumtoediening in geval van verhoogde kans op een seksueel overdraagbare aandoening. (Het hormoonhoudende spiraal met het gestageen levonorgestrel (LNG-IUD, Mirena®) werkt niet als emergency-contraceptie.) Omdat het hormoonhoudende spiraal grotendeels lokaal (intra-uterien) werkzaam is, minder kans geeft op hypermenorroe (tijdens antitrombotisch medicatie) en zeer effectief als is anti- 215 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en conceptivum, kan het middel op deze theoretische gronden worden geadviseerd als er geen betrouwbaar alternatief voor anticonceptie is. Aangezien betrouwbare sterilisatie laparoscopisch wordt verricht (over nieuwe hysteroscopische methode als de Essure® is te weinig bekend), is een spiraal gelet op de hoge(re) effectiviteit en geringe invasiviteit aan te bevelen.10 De WHO acht de kans op een arteriële trombose bij vrouwen met een ongecompliceerd hartklepgebrek tijdens het gebruik van hormonale anticonceptie waarin oestrogenen naast de gestagenen zijn gecombineerd, verhoogd, hetgeen niet het geval is wanneer alleen gestagenen (in welke vorm dan wel toepassing ook) worden toegepast.10 De combinatie van oestrogenen en gestagenen is voor vrouwen bij wie het hartklepgebrek gecompliceerd is door een pulmonale hypertensie, atriumfibrilleren dan wel door een subacute endocarditis, volstrekt gecontra-indiceerd. Dit geldt niet voor anticonceptiva met alleen gestagenen. Of tijdens aspirinegebruik in verband met secundaire preventie van arteriële ziekte hormonale anticonceptiva veilig zijn ten aanzien van voorkoming van deze arteriële ziekte is onbekend. Er zijn geen klinisch relevante interactie-effecten van orale anticonceptiva en salicylzuur.12 Ook een interactie tussen clopidogrel en steroïden is niet beschreven. Geassisteerde reproductie Vrouwen met kinderwens en bekend met een arteriële ziekte dienen door een in deze materie gespecialiseerd obstetricus, bij voorkeur preconceptioneel, te worden geïnformeerd en geadviseerd: zie hieronder. Obstetrie In het boek High risk pregnancy van James et al. zijn de kwaliteit van de bewijskracht en de kracht van de aanbeveling aangegeven van diagnostiek en interventie bij ziekten als hartinfarct, ischemische beroerte/transient ischemic attacks (TIA) en bij kunstkleppen.13 Hartinfarct Preconceptioneel Zeldzaam zijn vrouwen met een hartinfarct in de anamnese die zwanger willen worden of zwanger zijn. Preconceptioneel advies dient op de patiënt te worden toegesneden, onder meer op basis van stresstesting en echocardiografie (graad 1C).14 Prenataal Aspirinegebruik van ≤ 80 mg per dag wordt door het RIVM gezien als een geneesmiddel dat door zwangeren is gebruikt zonder dat een verhoogde prevalentie van misvormingen dan wel andere directe of indirecte schadelijke effecten op het embryo/foetus of de pasgeborene zijn waargenomen (categorie A).15 Aspirine in de dosis < 150 mg per 216 A rteri ë le preventie dag tijdens zwangerschap is een geneesmiddel van categorie C volgens de evidencebased website ‘perinatology.com/exposures/druglist.htm’:16 ‘Animal studies have shown an adverse effect and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. OR No animal studies have been conducted and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women’, terwijl in hogere dosering het een categorie D heeft: ‘Adequate well-controlled or observational studies in pregnant women have demonstrated a risk to the fetus. However, the benefits of therapy may outweigh the potential risk. For example, the drug may be acceptable if needed in a life-threatening situation or serious disease for which safer drugs cannot be used or are ineffective.’ Op dezelfde website wordt gewaarschuwd dat ‘All Nonsteroidal Antiinflammatory Agents used near term may cause closure of the ductus arteriosus, and inhibit labor. Oligohydramnios after prolonged use is a common complication.’ Clopidogrel 16 valt onder categorie B: ‘Animal studies have revealed no evidence of harm to the fetus, however, there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. OR Animal studies have shown an adverse effect, but adequate and wellcontrolled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus in any trimester.’ Het is onbekend of clopidogrel in de borstvoeding terechtkomt. Postpartum Bijwerkingen van aspirine voor de neonaat zijn veranderde bloedplaatjesfunctie en dosisgerelateerde metabole acidose. De American Academy of Pediatrics heeft aspirine geclassificeerd als een geneesmiddel ‘which should be given to nursing mothers with caution’. De WHO Working Group on Human Lactation beschouwt salicylaten als onveilig voor het zogende kind,16 hoewel het Farmacotherapeutisch Kompas het niet waarschijnlijk acht dat bij therapeutische doseringen er enig effect op de baby zal optreden.17 Ischemische beroerte en TIA De incidentie van ischemische beroerte geassocieerd met zwangerschap is ongeveer drie tot vier gevallen per 100.000 vrouwjaren, tien keer meer voorkomend postpartum ten opzichte van de prenatale periode.10 Helms en Kittner stellen in CNS Spectrums (2005), een internationaal neuropsychiatrisch tijdschrift, dat er ‘lack of agreement on the use of antitrombotic therapy (aspirine) in pregnant women with prior ischemic stroke’ is,18 terwijl in een obstetrisch handboek High risk pregnancy (2006) laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) voor profylactische en therapeutische doeleinden wordt geadviseerd zonder evidence ervoor aan te geven.13 Wat betreft heparinegebruik tijdens zwangerschap wordt verwezen naar paragraaf 8.7 van deze richtlijn. Het hinken op deze twee gedachten wordt fraai weergegeven in een obstetrisch expert-review.19 Over postpartum antitrombotisch beleid in geval van ischemische beroerte en TIA zijn geen wetenschappelijk adequate gegevens bekend. Antifosfolipidensyndroom Wanneer het hartinfarct of de doorgemaakte beroerte is geassocieerd met het antifosfolipidensyndroom, wordt naar aanleiding van gevalsbeschrijvingen laaggedoseerde (60-80 217 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en mg per dag) aspirine geadviseerd. Omdat bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom zowel veneuze als arteriële trombose wordt waargenomen, wordt in vergelijkbare gevallen naast aspirine heparine geadviseerd (graad 2B en C).20 Mechanische kunstkleppen Vitamine-K-antagonisten zijn gecontra-indiceerd om teratologische redenen. Internationaal wordt het volgende advies gegeven:20-21 • ‘Adjusted-dose bid LMWH throughout pregnancy in doses adjusted either to keep a 4-h postinjection anti-Xa heparin level at approximately 1.0 to 1.2 U/mL (preferable) or according to weight (Grade 1C). Or • Aggressive adjusted-dose UFH (unfractionated heparin) throughout pregnancy, ie, administered SC q12h in doses adjusted to keep the mid-interval aPTT at least twice control or to attain an anti-Xa heparin level of 0.35 to 0.70 U/mL (Grade 1C). Or • Remark: Long-term anticoagulants should be resumed postpartum with all regimens. • In women with prosthetic heart valves at high risk, we suggest the addition of low-dose aspirin, 75 to 162 mg/d (Grade 2C).’ In uitzonderlijke gevallen bij vrouwen met een hoog embolierisico (bijvoorbeeld dubbelkleppen, gestoord ritme) kunnen VKA worden geadviseerd vanwege de grotere effectiviteit ten opzichte van heparine.20 Trombolytische therapie met rt-PTA tijdens zwangerschap mag door Leonhardt et al. (2006) op basis van 28 in de literatuur beschreven casus (10 vanwege beroerte, 7 vanwege getromboseerde hartklepprothese, 10 vanwege veneuze trombose en 1 vanwege hart­ infarct) en op basis van het feit dat het de placenta niet passeert, niet worden onthouden aan deze patiënten in levenbedreigende situaties.22 Gynaecologie Er is graad-1a-bewijs om te stellen dat hormonale suppletietherapie (oestrogenen alleen of in combinatie met gestagenen, dan wel gestagenen met oestrogene werking) niet resulteert in secondaire preventie van arteriële ziekte. Mogelijk is het effect contraproductief: niet-fataal hartinfarct (RR = 1,01; 95%-BI: 0,85-1,20) en beroerte (RR = 1,15; 95%-BI: 0,97-1,36).23 Aanbevelingen Aanbevolen wordt patiënten te motiveren om risicofactoren van arteriële ziekten, zoals roken (graad 1A volgens ACCP-gradering) en overgewicht (graad 1B/C volgens ACCP-gradering), te vermijden. 218 A rteri ë le preventie Hormonale anticonceptie waarin naast de voor de anticonceptie essentiële gestagenen oestrogenen zijn toegevoegd (in pil, pleister, ring), is voor vrouwen met een arteriële ziekte in de anamnese gecontra-indiceerd. (graad 1C volgens ACCPgradering) Hormonale anticonceptie bestaande uit alleen gestagenen kunnen in het uiterste geval worden geadviseerd indien er geen betrouwbaar alternatief is. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Het kortdurende gebruik van de zogenoemde pechpil (emergency contraception, morning-after pill) Norlevo® kan bij deze vrouwen worden geadviseerd (graad 1C). Een koperspiraal (en niet een hormoonhoudend spiraal) is een even effectief alternatief wanneer het wordt geplaatst binnen vijf dagen postcoïtum. (graad 1C en 2B volgens ACCP-gradering) Prenataal aspirinegebruik in een dosis ≤ 80 mg bij de patiënten met een hartinfarct in de anamnese lijkt geen gevaar voor het kind op te leveren. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Wanneer de doorgemaakte arteriële ziekte is geassocieerd met het antifosfolipidensyndroom, kan tijdens de zwangerschap naast aspirine heparine worden overwogen. (graad 2B en 2C volgens ACCP-gradering) In geval van mechanische kunstkleppen wordt gedurende de gehele zwangerschap LMWH aanbevolen (graad 1C volgens ACCP-gradering), dan wel in tweede trimester vitamine-K-antagonisten (VKA) toe te passen (graad 1C volgens ACCPgradering); bij hoogrisicozwangeren kan tevens laaggedoseerd aspirine (75-150 mg per dag) worden overwogen (graad 2C volgens ACCP-gradering). Postpartum kan de LMWH worden vervangen door VKA. In uitzonderlijke gevallen bij vrouwen met een hoog embolierisico (bijvoorbeeld dubbelkleppen, gestoord ritme) kunnen VKA worden geadviseerd. Ook is een goed gecontroleerde orale antistolling door middel van VKA bewezen veilig voor de vrouw met een mechanische klepprothese. Het is daarom een goed alternatief gedurende de periode van 12-36 weken zwangerschapsduur en is soms nodig bij patiënten met die veel bijwerkingen hebben ten gevolge van LMWH, zoals grote spuitinfiltraten of lokale hematomen. Hormonale suppletietherapie (oestrogenen alleen of in combinatie met gestagenen, dan wel gestagenen met oestrogene werking) in de fysiologische menopauze zijn gecontra-indiceerd. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 219 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Literatuur 1. World Health Organization. Cardiovascular disease and steroid contraception: report of a WHO scientific group. WHO Technical Report Series 877, Geneva 1997. 2. J Critchley J, Capewell S. Smoking cessation for the secondary prevention of coronary heart disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD003041.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD003041.pub2. A rteri ë le preventie 22. Leonhardt G, Gaul C, Nietsch H, Buerke M, Schleussner E. Thrombolytic therapy in pregnancy. J Thromb Thrombolysis 2006;21:271-6. 23. Gabriel-Sánchez R, Carmona L, Roque M, Sánchez-Gómez LM, Bonfill X. Hormone replacement therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD002229.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD002229.pub2. 3. Hooper L, Summerbell CD, Higgins JPT, Thompson RL, Clements G, Capps N, et al. Reduced or modified dietary fat for preventing cardiovascular disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 2. Art. No.: CD002137. DOI: 10.1002/14651858.CD002137. 4. Hanna IR, Wenger NK. Secondary prevention of coronary heart disease in elderly patients. Am Fam Physician 2005;71:2289-96. 5. http: //www.rivm.nl/vtv/object_document/o1213n19085.html (gezien op 28 april 2006). 6. Hibell BJ , Andersson B , Ahlström S , Balakireva O , Bjarnason TH , Kokkevi A, et al. The 2003 ESPAD Report; Alcohol and Other Drug Use Among Students in 35 European Countries. Stockholm: ISBN-91-7278-103-3, 2003. 7. http://statline.cbs.nl/StatWeb/table.asp?PA= 03799&D1=106,202-209,276,282-289&D2=2,13-17,3644&D3=0&D4=(l-11)-l&DM=SLNL&LA=nl&TT=2 (gezien 26 april 2006). 8. Visser M, Pluijm SMF, Horst MHL van der, Poppelaars JL, Deeg DJH. Leefstijl van 55-64-jarige Nederlanders in 2002/03 minder gezond dan in 1992/3. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:2973-8. 9. http: //www.cbs.nl/nr/rdonlyres/c5b75b64-9ef5-4667-a8dd-dcd9b2d28a39/0/pb06n034.pdf (gezien op 26 april 2006). 7.6 Arteriële preventie bij hartkleppen Inleiding Een van de belangrijkste complicaties van hartkleplijden is het risico op cerebrale of andere systemische embolieën. Het is duidelijk dat antitrombotische therapie dit risico aanzienlijk kan doen afnemen, maar dat risico’s in de vorm van het optreden van bloedingen hier tegenover staan. Derhalve moet in de verschillende klinische situaties een afweging worden gemaakt van de voor- en nadelen van deze therapie. Daarbij lijkt het uiteraard ook van belang de consequenties van trombo-embolische versus bloedingscomplicaties te laten meewegen, waarbij opvallend is dat uit initiële onderzoeken blijkt dat bij patiënten de vrees voor trombo-embolie groter is dan die voor bloedingscomplicaties bij gebruik van antistolling.1 10. WHO. Improving access to quality care in family planning. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Third edition 2004. http: //www.who.int/reproductive-health/publications/mec/index.htm (accessed 26 April 2006). 11. http: //www.nvog.nl/files/43_postco_anticoncept.pdf; Cheng L, Gülmezoglu AM, Oel CJ van, Piaggio C, Ezcurra E, Look PFA van. Interventions for emergency contraception. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art.No: CD001324.pub2. OI: 10.1002/14651858.CD001324.pub2. 12. Geurts TBP, Goorissen EM, Sitsen JMA. Summary of drug interactions with oral contraceptives. Carnforth UK: Parthenon Publishing Group, 1993:34-5. 13. James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B. High risk pregnancy: textbook. Philadelphia Pennsylvania, USA: Elsevier, 2006. 3rd edition. ISBN 0-7216-0132-4. 14. Vinatier D, Virelizier S, Depret-Mosser S, Dufour P, Prolongeau JF, Monnier JC, et al. Pregnancy after myocardial infarction. Eur J obstet Gynecol Reprod Biol 1994;56:89-93. 15. RIVM. Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding ISBN 90-74027-15-6 1e druk 2000. 16. http: //www.perinatology.com/exposures/druglist.htm (gezien op 28 april 2006). 17. CVZ. Farmacotherapeutisch Kompas 2005 blz 34; www.cvzkompassen.nl/fk/ (gezien op 28 april 2006). 18. Helms AK, Kittner SJ. Pregnancy and stroke. CNS Spectr 2005;10:580-7. 19. Sibai BM, Coppage KH. Diagnosis and management of women with stroke during pregnancy/postpartum. Clin Perinatol 2004;31:853-68. 20. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:627S-44S. 21. Seshadri N, Goldhaber SZ, Elkayam U, Grimm RA, Groce JB 3rd, Heit JA, et al. The clinical challenge of bridging Reumatische mitralisklepstenose De incidentie van trombo-embolische complicaties is relatief hoog bij een reumatische mitralisklepstenose indien geen antistolling wordt gebruikt en neemt daarbij dramatisch toe als er tevens sprake is van boezemfibrilleren.2 Hoewel er nooit een gerandomiseerde gecontroleerd onderzoek is verricht, wijzen observationele onderzoeken op een drastische reductie van trombo-embolie bij gebruik van VKA (samengevat in ref. 3). Het is minder duidelijk of patiënten met een mitralisklepstenose zonder boezemfibrilleren baat hebben bij antistolling. Het risico lijkt daarbij vooral groot als er sprake is van een wijd linker­ atrium (> 55 mm) op een eendimensionale meting. 4 Er zijn geen gegevens over een waarschijnlijk meer precieze linkeratriumvolume-indexmeting en het risico op embolieën. Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van aspirine of andere trombocytenaggregatieremmers aan de therapie met VKA toegenomen effectiviteit in het voorkomen van tromboembolie geeft bij patiënten met hartklepprothesen (zie verder),5 maar dit is nog niet aangetoond voor patiënten met een mitralisklepstenose. Niettemin kan op grond van deze onderzoeken worden aanbevolen bij die patiënten met een reumatische mitralisklepstenose die ondanks goed ingestelde therapie met VKA een episode van systemische embolie hebben doorgemaakt, aspirine (of een andere trombocytenaggregatieremmer) aan de therapie toe te voegen. anticoagulation with low-molecular-weight heparin in patients with mechanical prosthetic heart valves: an evidence-based comparative review focusing on anticoagulation options in pregnant and nonpregnant patients. Am Heart J 2005;150:27-34. 220 221 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Aanbevelingen Bij patiënten met reumatische mitralisklepstenose met boezemfibrilleren en/of een systemische embolie in de voorgeschiedenis wordt behandeling met vitamineK-antagonisten (VKA) (INR-streefwaarde 2,5, range 2,0-3,0) aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met reumatische mitralisklepstenose met boezemfibrilleren die een systemische embolie hebben doorgemaakt terwijl ze onder adequaat ingestelde therapie met VKA waren, dient de antithrombotische therapie te worden uitgebreid met aspirine (80-100 mg). (graad 1C volgens ACCP-gradering) Indien gebruik van aspirine niet mogelijk is, kan het gebruik van clopidogrel als alternatief worden overwogen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met reumatische mitralisklepstenose en normaal sinusritme maar met een wijd linkeratrium (linkeratriumdiameter > 55 mm) wordt behandeling met VKA (INR-streefwaarde 2,5, range 2,0-3,0) gesuggereerd. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met reumatische mitralisklepstenose zonder boezemfibrilleren en normale linkeratriumdimensies kan antistolling achterwege worden gelaten. (graad 2C volgens ACCP-gradering) A rteri ë le preventie Bij patiënten met een mitralisklepprolaps met systemische trombo-embolische complicaties of onverklaarde TIA’s onder gebruik van aspirine kan het voorschrijven van vitamine-K-antagonisten (INR-streefwaarde 2,5, range 2,0-3,0) worden overwogen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Mitralisringcalcificatie Mitralisringcalcificatie omvat een syndroom bestaande uit verkalkingen in de mitralis­ ring, mitralisklepstenose en mitralisklepinsufficiëntie, gecalcificeerde aortastenose, geleidingsstoornissen, aritmieën (dikwijls boezemfibrilleren) en een verhoogde kans op endocarditis en trombo-embolie alsmede embolieën van gecalcificeerd materiaal.3,7 Hoewel er geen formeel onderzoek is gedaan naar de effectiviteit van antitrombotische profylaxe, lijkt in deze situatie, met name als er sprake is van systemische embolie, antistolling geïndiceerd. Aanbeveling Bij patiënten met een mitralisringcalcificatie en systemische embolie kan behandeling met vitamine-K-antagonisten (INR-streefwaarde 2,5, range 2,0-3,0) worden overwogen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Aortaklep- en aortaboogafwijkingen Mitralisklepprolaps Mitraaklepprolaps is de meest voorkomende hartklepaandoening, hoewel recente onderzoeken met moderne echocardiografie een wat meer bescheiden prevalentie documenteren (circa 2,5% van de populatie).6 Er lijkt een minimaal toegenomen risico op trombo-embolie te zijn bij patiënten met een mitralisklepprolaps (circa 1/6000/jaar) (samengevat in ref. 3). Dit betekent dat antistolling bij alle patiënten met een mitralisklepprolaps niet zinvol is maar dat bij hen met onverklaarde TIA’s aspirine wordt aanbevolen (zoals bij alle patiënten met onverklaarde TIA’s) en bij meer ernstige tromboembolische aandoeningen of indien aspirine onvoldoende effectief is, therapie met VKA kan worden overwogen. Aanbevelingen Bij patiënten met een mitralisklepprolaps en zonder aanwijzingen voor tromboembolische complicaties, onverklaarde TIA’s of boezemfibrilleren, wordt behandeling met antitrombotische profylaxe niet aanbevolen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met een mitralisklepprolaps met onverklaarde TIA’s wordt therapie met aspirine (38-100 mg) aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 222 Trombo-embolische complicaties bij aortaklepstenose of -insufficiëntie zijn beschreven, maar lijken zeer zelden voor te komen en dan nog meestal als gevolg van tegelijkertijd bestaande afwijkingen, zoals boezemfibrilleren. Het lijkt dan ook weinig zinvol bij aandoeningen van de aortaklep antistolling in te zetten. Er lijkt wel een toegenomen risico op cerebrale embolie te bestaan bij patiënten bij wie door middel van transoesofageale echografie (TEE) een mobiele atherotrombotische plaque van > 4 mm dikte in de aorta kan worden aangetoond.8 In een onderzoek bij dergelijke patiënten waarin behandeling met aspirine werd vergeleken met VKA, bleek de met vitamine-K-antagonist behandelde groep een veel lagere kans op systemische trombo-embolie te hebben. Een dergelijk gunstig effect van VKA werd ook gezien in een niet-gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek bij patiënten met plaques in de aortaboog, die wel of geen VKA gebruikten, hoewel in dit onderzoek het effect van plaquegrootte minder duidelijk was.9 Aanbevelingen Bij patiënten met aortaklepaandoeningen kan worden overwogen geen antistolling te gebruiken (tenzij er om een andere reden een indicatie voor antistolling is). (graad 2C volgens ACCP-gradering) 223 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Bij patiënten met (mobiele) atherotrombotische plaques in de aorta van > 4 mm bij TEE kan gebruik van vitamine-K-antagonisten (INR-streefwaarde 2,5, range 2,0-3,0) worden overwogen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Mechanische hartklepprothesen Het is duidelijk dat het achterwege laten van therapie met VKA bij patiënten met een mechanische hartklepprothese leidt tot een onacceptabel hoog risico op trombo-embolische complicaties.3 Bij het opstellen van richtlijnen voor optimale antitrombotische profylaxe moet rekening worden gehouden met het feit dat de meeste onderzoeken nietgerandomiseerde en ongecontroleerde series betreffen dan wel retrospectieve patiëntcontroleonderzoeken. Daarbij maakt het feit dat in vrijwel alle onderzoeken de patiënten voor een niet onaanzienlijk deel van de tijd niet in de juiste therapeutische range zijn, een goede interpretatie van de onderzoeksresultaten dikwijls lastig. Er zijn veel publicaties over de gewenste intensiteit van VKA bij patiënten met een mechanische hartklepprothese. Hoewel de uitkomsten van één retrospectief patiëntcontroleonderzoek suggereert dat een hogere intensiteit van de antistolling gepaard gaat met minder trombo-embolie maar meer bloeding,10 werd deze bevinding niet bevestigd in een prospectief gerandomiseerd onderzoek waarin verschillende intensiteiten van antistolling werden vergeleken.11 Een meta-analyse van alle onderzoeken met een totaal van 23.145 patiënten met een mechanische hartklep, die voor een totaal van 108.792 patiëntjaren werden gevolgd, toonde een licht voordeel van behandeling met een hogere intensiteit van antistolling zonder een significant verhoogd bloedingsrisico, hoewel het effect vooral duidelijk was in de groep van patiënten met een mitralisklepprothese.12 De positie van de hartklepprothese lijkt inderdaad van belang. Een mitralisklepprothese geeft een hoger risico op een trombo-embolische complicatie dan een aortaklepprothese.3 Patiënten met een prothese zowel in de aorta- als in de mitraliskleppositie lopen een nog hoger risico. Daarnaast zijn er verschillen tussen het type klep, maar daarbij dient te worden opgemerkt dat deze verschillen tussen de moderne generatie kunsthartkleppen nauwelijks nog aanwezig zijn. Eerdere generaties hartklepprothesen (caged ball of ‘bal-inkooi’, caged disk of ‘schijf-in-kooi’) kenden een hoger risico op trombo-embolie.3,10 Andere factoren die het risico op trombo-embolische complicaties bij patiënten met een mechanische hartklepprothese beïnvloeden, zijn toegenomen leeftijd, de aanwezigheid van boezemfibrilleren en vergroting van het linkeratrium.3 Een aantal onderzoeken toont dat toevoeging van aspirine (of andere trombocytenaggregatieremmers) aan de behandeling met VKA leidt tot een lagere incidentie van trombo-embolische complicaties, hoewel het bloedingsrisico is toegenomen.13 De vraag is in hoeverre dit nodig is wanneer van een goede controle van de INR sprake is. Hoewel definitieve data ontbreken, zijn er aanwijzingen dat LMWH in een therapeutische dosering effectief is bij de preventie van trombo-embolie bij patiënten met een mechanische hartklepprothese.14 Dat is in het bijzonder van belang indien, bijvoorbeeld voor invasieve ingrepen, de therapie met VKA kortdurend moet worden onderbroken.15 In geval van zwangerschap, waarbij VKA gecontra-indiceerd zijn, lijkt LMWH minder 224 A rteri ë le preventie bescherming te bieden bij vrouwen met een mechanische hartklep dan VKA,16 hoewel een meer precieze monitoring van de antifactor-Xa-spiegels tijdens heparinetherapie een betere uitkomst zou kunnen geven.17 Aanbevelingen Bij alle patiënten met een mechanische hartklepprothese wordt behandeling met vitamine-K-antagonisten aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met een hartklepprothese van de moderne generatie (bijvoorbeeld bileaflet valve oftewel ‘dubbeldeursklep’ of een moderne ‘kantelschijfklep’) in de aortapositie, een normale grootte van het linkeratrium en sinusritme is de INR-streefwaarde 2,5 (range 2,0-3,0). (graad 1A volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met mechanische hartkleppen van een oudere generatie en alle mechanische hartkleppen in de mitralispositie is de INR-streefwaarde 3,0 (range 2,5-3,5). (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met mechanische hartklepprothesen in combinatie met additionele risicofactoren, zoals boezemfibrilleren, een vergroot linkeratrium, een voorgeschiedenis van myocardinfarct of een lage ejectiefractie, is de INR-streefwaarde 3,0 (range 2,5-3,5). Tevens wordt gelijktijdige behandeling met aspirine (80-100 mg) aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met mechanische hartklepprothesen zonder additionele risicofactoren maar bij wie eerder een systemische embolie is opgetreden en die onder behandeling zijn met goed ingestelde vitamine-K-antagonisten, wordt aanbevolen een INR-streefwaarde van 3,0 aan te houden (range 2,5-3,5) en tevens aspirine (80-100 mg) aan de behandeling toe te voegen. (graad IC+ volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met een mechanische hartklepprothese bij wie vitamine-K-antagonisttherapie voor langere tijd dient te worden onderbroken, kan LMWH als overbrugging worden overwogen. In geval van zwangerschap dient de antifactor-Xa-spiegel regelmatig te worden gecontroleerd. (graad 1C volgens ACCPgradering) Biologische hartklepprothesen Bij het overwegen van antistollingsprofylaxe bij patiënten met een biologische hartklepprothese moet onderscheid worden gemaakt tussen de eerste drie maanden na implantatie en de periode daarna. In de eerste drie maanden na implantatie lijkt er een relatief hoog risico (meer dan 5%) op trombo-embolische complicaties (met name bij prothesen in de mitralispositie) te bestaan als geen antistolling wordt voor- 225 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en geschreven.3,18 Behandeling met VKA lijkt een significante reductie in de kans op trombo-embolische complicaties te geven, waarbij het tevens van belang is dat in de periode dat de INR nog niet in de therapeutische range is, ter overbrugging LMWH wordt voorgeschreven.19 Risicofactoren voor het krijgen van een trombo-embolische complicatie onder antistolling na implantatie van een bioprothese zijn de aanwezigheid van stolsels in het linkeratrium en een voorgeschiedenis van systemische trombo-embolie.3 In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar de intensiteit van de antistolling in de eerste drie maanden na implantatie van een bio-mitralisklep­ prothese bleek dat een INR-streefwaarde van 2,0-2,5 even effectief was als een INR van 2,5-4,0, maar minder bloedingscomplicaties opleverde.20 In een recent gerandomiseerd onderzoek bleek aspirine 100 mg even effectief als LMWH gevolgd door VKA ter voorkoming van trombo-embolische complicaties in de eerste drie maanden na implantatie van een bioprothese in de aortapositie.21 Het langetermijnrisico op een trombo-embolische complicatie na implantatie van een biologische hartklepprothese is 0,2 tot 3,3% per jaar.3,22. Het laagste risico (0,2% per jaar) is er bij patiënten met een bioklep in de aortapositie en sinusritme.23 Risicofactoren voor een trombo-embolische complicatie bij patiënten met een biologische hartklepprothese zijn een lage ejectiefractie, een groot linkeratrium of aanwezigheid van een permanente pacemaker.24 Gebruik van aspirine (of andere bloedplaatjesaggregatie­ remmers) verlaagt het risico op trombo-embolische complicaties tot < 0,8% per jaar,3 hoewel dit in een enkel onderzoek niet wordt bevestigd.25 Bij patiënten met een bioklepprothese en boezemfibrilleren is er een indicatie voor het gebruik van VKA vanwege het boezemfibrilleren, maar de aanwezigheid van de bioklepprothese in deze situatie lijkt ook bij te dragen aan het risico op een trombo-embolische complicatie.26 Aanbevelingen Bij patiënten in de eerste drie maanden na implantatie van een biologische mitralisklepprothese wordt behandeling met vitamine-K-antagonisten (VKA) met een INR-streefwaarde van 2,5 (range 2,0-3,0) aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCPgradering) Bij patiënten in de eerste drie maanden na implantatie van een biologische aorta­ klepprothese wordt behandeling met VKA met een INR-streefwaarde van 2,5 (range 2,0-3,0) aanbevolen. Eventueel kan aspirine 100 mg als alternatief worden gebruikt. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten bij wie een biologische klepprothese is geïmplanteerd, wordt aanbevolen therapeutische doseringen LMWH toe te dienen tot de INR in de therapeutische range is. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 226 A rteri ë le preventie Bij patiënten met een voorgeschiedenis van systemische trombo-embolische complicaties en/of bij aanwezigheid van stolsels in het linkeratrium wordt antistolling voor ten minste een jaar na implantatie van een bioprothese aanbevolen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met een biologische hartklepprothese met een sinusritme wordt behandeling met aspirine 80-100 mg aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCPgradering) Bij patiënten met een biologische hartklepprothese en boezemfibrilleren wordt behandeling met VKA (INR-streefwaarde 2,5, range 2,0-3,0) aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Endocarditis Embolieën komen frequent voor bij patiënten met endocarditis, met een gerapporteerde incidentie tussen 12 en 40%. Het embolierisico is hoger bij acute endocarditis dan bij subacute vormen en hoger bij rechtszijdige endocarditis dan bij linkszijdige endocarditis.3,27 Uit oudere onderzoeken komt een hoog risico op bloedingen of hemorragische transformatie van herseninfarcten naar voren bij gebruik van antistolling, en dit wordt in de regel dan ook ontraden. Hoewel met echocardiografie in het algemeen patiënten met een verhoogd risico op een embolie kunnen worden geïdentificeerd (> 10 mm of > 15 mm grote of in grootte toenemende, mobiele vegetaties),28,29 lijkt dit voor een individuele patiënt onvoldoende bruikbaar om een beslissing over het starten van antistolling te kunnen beïnvloeden. Uit een retrospectief cohortonderzoek bij patiënten met endocarditis bleek dat vooral na het starten van antibiotica het embolierisico snel afnam, terwijl het al dan niet toevoegen van anticoagulantia hierop geen enkele invloed had.30 Er bestaat controverse over de behandeling met antistolling bij patiënten met een endocarditis van een mechanische hartklepprothese. Deze patiënten hebben ook een hoger embolierisico dan patiënten met een endocarditis van een natieve hartklep en hebben bovendien het trombo-embolische risico dat gepaard gaat met de aanwezigheid van hun prothese.31 Daarentegen lijkt het risico op een bloedingscomplicatie, met name een hemorragisch herseninfarct, zeer hoog.32 Niettemin wordt in het algemeen toch geadviseerd bij patiënten met een mechanische hartklepprothese en endocarditis de antistolling te continueren.3 Ten slotte wijzen enkele kleine series op een indicatie voor toediening van intraveneuze heparine in therapeutische dosering bij patiënten met een non-bacteriële trombotische endocarditis (NBTE) in de context van uitgebreide kanker of fulminante sepsis, al dan niet in combinatie met diffuse intravasale stolling.33 Naast behandeling van de onderliggende ziekte lijkt heparine bij deze aandoening effectief; staken van heparine kan leiden tot recidiverende trombo-embolische complicaties.34 227 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Aanbevelingen Bij patiënten met een endocarditis van een natieve hartklep is antistolling in de regel niet geïndiceerd. (graad 2C volgens ACCP-gradering) A rteri ë le preventie 15. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-molecular-weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a standardized periprocedural anti-coagulation regimen. Arch Intern Med 2004;164:1319-26. 16. Salazar E, Izaguirre R, Verdejo J, et al. Failure of adjusted doses of subcutaneous heparin to prevent thromboembolic Bij patiënten met een endocarditis van een mechanische hartklepprothese zonder duidelijke contra-indicaties voor antistolling wordt geadviseerd behandeling met vitamine-K-antagonisten te continueren. (graad 2C volgens ACCP-gradering) phenomena in pregnant patients with mechanical cardiac valve prostheses. J Am Coll Cardiol 1996;27:1698-703. 17. Laurent P, Dussarat GV, Bonal J, et al. Low molecular weight heparins – A guide to their optimum use in pregnancy. Drugs 2002;62:463-77. 18. Ionescu MI, Smith DR, Hasan SS, et al. Clinical durability of the pericardial xenograft valve: ten years experience Bij patiënten met een niet-bacteriële trombotische endocarditis wordt geadviseerd naast behandeling van het onderliggende lijden, i.v. ongefractioneerde heparine in therapeutische doseringen toe te dienen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) with mitral replacement. Ann Thorac Surg 1982;34:265-77. 19. Heras M, Chesebro JH, Fuster V, et al. High risk of thromboemboli early after bioprosthetic cardiac valve replacement. J Am Coll Cardiol 1995;25:1111-9. 20. Turpie AG, Gunstensen J, Hirsh J, et al. Randomised comparison of two intensities of oral anticoagulant therapy Literatuur 1. Devereaux PJ, Anderson DR, Gardner MJ, et al. Differences between perspectives of physicians and patients on anticoagulation in patients with atrial fibrillation: observational study Commentary: Varied preferences reflect the reality of clinical practice. BMJ 2001;323:1218. 2. Szekely P. Systemic embolization and anticoagulant prophylaxis in rheumatic heart disease. BMJ 1964;1:209-12. 3. Salem DN, Stein PD, Al Ahmad A, et al. Antithrombotic therapy in valvular heart disease – native and prosthetic: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:457-82S. 4. Pumphrey CW, Fuster V, Chesebro JH. Systemic thromboembolism in valvular heart disease and prosthetic heart valves. Mod Concepts Cardiovasc Dis 1982;51:131-6. 5. Turpie A, Gent M, Laupacis A, et al. A Comparison of aspirin with placebo in patients treated with warfarin after heart-valve replacement. N Engl J Med 1993;329:524-9. 6. Freed LA, Levy D, Levine RA, et al. Prevalence and clinical outcome of mitral-valve prolapse. N Engl J Med 1999;341:1-7. 7. Benjamin EJ, Plehn JF, D’Agostino RB, et al. Mitral annular calcification and the risk of stroke in an elderly cohort. N Engl J Med 1992;327:374-9. 8. Amarenco P, Duyckaerts C, Tzourio C, et al. The prevalence of ulcerated plaques in the aortic arch in patients with stroke. N Engl J Med 1992;326:221-5. 9. Dressler FA, Craig WR, Castello R, et al. Mobile aortic atheroma and systemic embolism: efficacy of anticoagulation and influence of plaque morphology on recurrent stroke. J Am Coll Cardiol 1998;31:134-8. 10. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995;333:11-7. 11. Horstkotte D, Bergemann R, Althaus U. German experience with low intensity anticoagulation (GELIA): protocol of a multicenter randomized, prospective study with the St. Jude Medical valve. J Heart Valve Dis 1993;2:411-9. 12. Vink R, Kraaijenhagen RA, Hutten BA, et al. The optimal intensity of vitamin K antagonists in patients with mechanical heart valves: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003;42:2042-8. 13. Cappelleri JC, Fiore LD, Brophy MT, et al. Efficacy and safety of combined anticoagulant and antiplatelet therapy versus anticoagulant monotherapy after mechanical heart-valve replacement – a metaanalysis. Am Heart J 1995;130:547-52. after tissue heart valve replacement. Lancet 1988;1:1242-5. 21. Gherli T, Colli A, Fragnito C, et al. Comparing warfarin with aspirin after biological aortic valve replacement: a prospective study. Circulation 2004;110:496-500. 22. Gibson PR, Dudley FJ, Jakobovits AW, et al. Disseminated intravascular coagulation following peritoneo-venous (LeVeen) shunt. Austr N Z J Med 1981;11:8-12. 23. Cohn LH, Mudge GH, Pratter F, et al. Five to eight-year follow-up of patients under-going porcine heart-valve replacement. N Engl J Med 1981;304:258-62. 24. Louagie YA, Jamart J, Eucher P, et al. Mitral valve Carpentier-Edwards bioprosthetic replacement, thromboembolism, and anticoagulants. Ann Thorac Surg 1993;56:931-6. 25. Blair KL, Hatton AC, White WD, et al. Comparison of anticoagulation regimens after Carpen-tier-Edwards aortic or mitral valve replacement. Circulation 1994;90:II214-9. 26. Gonzalez-Lavin L, Tandon AP, Chi S, et al. The risk of thromboembolism and hemorrhage following mitral valve replacement. A comparative analysis between the porcine xenograft valve and Ionescu-Shiley bovine pericardial valve. J Thorac Cardiovasc Surg 1984;87:340-51. 27. Lerner PI, Weinstein L. Infective endocarditis in the antibiotic era. N Engl J Med 1966;274:388-93. 28. Salvo G di, Habib G, Pergola V, et al. Echocardiography predicts embolic events in infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 2001;37:1069-76. 29. Vilacosta I, Graupner C, San Roman JA, et al. Risk of embolization after institution of antibi-otic therapy for infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 2002;39:1489-95. 30. Paschalis C, Pugsley W, John R, et al. Rate of cerebral embolic events in relation to antibiotic and anticoagulant therapy in patients with bacterial endocarditis. Eur Neurol 1990;30:87-9. 31. Wilson WR, Geraci JE, Danielson GK, et al. Anticoagulant therapy and central nervous system complications in patients with prosthetic valve endocarditis. Circulation 1978;57:1004-7. 32. Lieberman A, Hass WK, Pinto R, et al. Intracranial hemorrhage and infarction in anticoagulated patients with prosthetic heart valves. Stroke 1978;9:18-24. 33. Lopez JA, Ross RS, Fishbein MC, et al. Nonbacterial thrombotic endocarditis: a review. Am Heart J 1987;113:773-84. 34. Rogers LR, Cho ES, Kempin S, et al. Cerebral infarction from non-bacterial thrombotic endocarditis. Clinical and pathological study including the effects of anticoagulation. Am J Med 1987;83:746-56. 14. Shapira Y, Sagie A, Battler A. Low-molecular-weight heparin for the treatment of patients with mechanical heart valves. Clin Cardiol 2002;25:323-7. 228 229 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose 7.7 en Antitrombotische therapie bij atriumfibrilleren en atriumflutter Inleiding Atriumfibrilleren is de meest voorkomende hartritmestoornis en een onafhankelijke risicofactor voor ischemisch herseninfarct. De prevalentie is sterk afhankelijk van de leeftijd: onder de leeftijd van 50 jaar komt deze ritmestoornis vrijwel niet voor. De frequentie van ischemisch herseninfarct bij patiënten met atriumfibrilleren in de zogenoemde primaire-preventietrials was gemiddeld 4,5% per jaar.2 Ook in de Framingham Heart Study werd 4,5% per jaar gevonden.70 Atriumfibrilleren is geassocieerd met een vier- tot vijfvoudige toename van ischemisch herseninfarct in alle leeftijdsgroepen. Vanwege met de leeftijd toenemende prevalentie van atriumfibrilleren neemt ook het risico van herseninfarct ten gevolge van atriumfibrilleren toe (van 1,5% in de groep tussen 50 en 59 jaar tot 23,5% in de leeftijdsgroep 80 tot 89 jaar). Geschat wordt dat atriumfibrilleren voor ongeveer 15% van alle herseninfarcten verantwoordelijk is. Herseninfarct bij atriumfibrilleren blijkt in de helft van de gevallen te bestaan op basis van cardiogene embolie.58 Andere emboliebronnen die in verhoogde mate voorkomen bij patiënten met atriumfibrilleren zijn athero-embolie c.q. trombo-embolie uit de aortaboog of a. carotis. Bovendien komen infarcten voor die niet op basis van embolie zijn: atherotrombose en lacunaire infarcering. Perifere embolieën komen veel minder frequent voor. Atriumfibrilleren Vitamine-K-antagonisten (VKA) Effectiviteit Een meta-analyse van de vijf primaire-preventieonderzoeken liet zien dat ten opzichte van placebo VKA’s een reductie van herseninfarct gaven van 4,5% per jaar naar 1,4% per jaar.5,8,15,51,62 De relatieve risicoreductie (RRR) bedroeg 68%. De absolute risicoreductie bedroeg 31 ischemische herseninfarcten per jaar per 1000 behandelde patiënten (ofwel 32 patiënten gedurende een jaar behandelen om één ischemisch herseninfarct te voorkomen – number needed to treat (NNT) 32). Ongeveer de helft van alle herseninfarcten viel in de categorie matig, ernstig of fataal. VKA’s bleken even effectief in al deze categorieën. Bovendien is het beschermende effect vergelijkbaar in alle categorieën van infarctrisico. Betreffende secundaire preventie: in de European Atrial Fibrillation Trial,13 waarin uitsluitend patiënten met een voorafgaande TIA of minor stroke werden ingesloten, bedroeg de relatieve risicoreductie ongeveer 70%. De jaarlijkse herseninfarctfrequentie bij controlepatiënten was 12% en bij ontstolde patiënten 4% (RRR 66%, NNT 13). Naast verminderen van ischemische herseninfarcten werd ook gezien dat de overallmortaliteit werd gereduceerd met 33%. De gecombineerde uitkomst van ischemisch herseninfarct, systemische embolie en dood werd verminderd met 48%. A rteri ë le preventie de behandeling. Herseninfarct bij patiënten met atriumfibrilleren is in het algemeen veel ernstiger dan bij patiënten zonder atriumfibrilleren, waarschijnlijk door de grootte van de embolieën uit het linkeratrium. Een meta-analyse heeft aangegeven dat de effectiviteit van aspirine vergeleken met placebo afneemt van 22% voor elk herseninfarct naar 13% voor invaliderende herseninfarcten, terwijl VKA’s effectief zijn in het voorkomen van elk soort herseninfarct.23 Dit betekent dat aspirine minder effectief is in het voorkomen van ernstige herseninfarcten vergeleken met VKA. Daarnaast bleek in een recent cohortonderzoek dat patiënten onder VKA een groter herseninfarct kunnen krijgen als op het moment van het infarct de INR kleiner dan 2 is.27 Adequate INR INR-streefwaarden tussen 2,0 en 3,0 worden aanbevolen aangezien bij INR < 2 een significante toename van herseninfarcten wordt gezien en bij INR > 3 het bloedingsrisico onevenredig toeneemt.59 Afhankelijk van de achterliggende problematiek (bijvoorbeeld kleplijden) kan voor een hogere INR-range worden gekozen, bijvoorbeeld 2,5-3,5. Een lage gefixeerde dosering VKA is niet effectief. Risicofactoren voor herseninfarct De klinische risicofactoren voor ischemisch herseninfarct staan vermeld in tabel 17.59 Het type atriumfibrilleren (AF) – paroxismaal versus persisterend dan wel permanent – geldt niet als een aparte risicofactor: patiënten met paroxismaal AF krijgen daarom dezelfde antitrombotische behandeling als persisterend of permanent AF. De incidentie van trombo-embolie bij patiënten met hyperthyreoïdie en atriumfibrilleren is niet anders dan bij atriumfibrilleren van andere etiologieën. Daarom wordt thyreotoxicose niet als een aparte risicofactor beschouwd en dient de antitrombotische behandeling te worden gekozen aan de hand van de gevalideerde risicofactoren voor herseninfarct. Tabel 17 Risicofactoren voor ischemisch herseninfarct59 Zonder VKA • Mechanische metalen kunstklep (niet bioprothese) • Mitralisstenose (ook als patiënt (nog) sinusritme heeft) • Leeftijd boven 75 jaar • Leeftijd boven 65 jaar met diabetes of CAD • Hypertensie (wellicht blijkt in nabije toekomst dat betere behandeling van hypertensie leidt tot afname van belang van deze factor bij ontstaan van herseninfarct) • Hartfalen • Voorafgaand herseninfarct of TIA Onder VKA Ernst van herseninfarct verschilt tussen VKA’s en plaatjesremmers • INR < 2 Hoewel antitrombotica in principe herseninfarct kunnen voorkomen, is er een verschil tussen de antitrombotica betreffende de ernst van de herseninfarcten die optreden onder • Stoppen met orale anticonceptiva in aanwezigheid van risicofactoren voor herseninfarct 230 231 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Voorspellers van bloeding onder VKA De bovengenoemde onderzoeken hebben laten zien dat er met INR’s ≤ 3,0 geen significante toename is van ernstige bloedingen onder VKA (jaarlijkse frequentie van ernstige bloedingen bedroeg 1,0% bij controlepatiënten en 1,3% onder VKA).5,8,15,52,64 Bij ernstige bloeding was inbegrepen het optreden van intracraniële bloeding van 0,1% bij controlepatiënten vergeleken met 0,3% per jaar onder VKA. Vanwege de lage incidentie van intracraniële bloedingen op VKA komen de belangrijkste gegevens in dit verband uit grote cohortonderzoeken.6,28 De risicofactoren voor intracraniële bloedingen tijdens VKA-behandeling staan vermeld in tabel 18. 6,21,28,62 Voor de risicofactoren voor ernstige bloedingen tijdens VKA-behandeling in het algemeen wordt verwezen naar tabel 19. Een leeftijd van 75 jaar of hoger is een onafhankelijk voorspeller van bloedingen: 5,1% versus 1% per jaar.64 Indien de INR > 4,0 is, ontstaat ook een verhoogd risico op intracraniële bloeding bij ouderen > 75 jaar.13,14,49,62,63 Bloedingen in de voorgeschiedenis zijn wisselend gerapporteerd als een risicofactor.7,14,15,18,30,49 Ulcuslijden zonder bloeding vormt geen contra-indicatie voor VKA.7,25,28 Hier is follow-up en handelen naar bevind van zaken geboden. Tabel 18 Risicofactoren voor intracraniële bloeding tijdens behandeling met VKA35,59 INR > 4 Leeftijd > 75 jaar, vooral als INR > 4,0 Voorafgaande ischemisch herseninfarct niet van cardiale origine* * Herseninfarcten op basis van arterie-naar-arterie-embolie of ten gevolge van lokale atherotrombose. 28 Tabel 19 Risicofactoren voor ernstige bloedingen tijdens chronische behandeling met VKA; in deze tabel werden alleen bloedingfactoren bij chronisch gebruik van VKA opgenomen35,59 INR > 4 Leeftijd > 75 jaar (Voorafgaand) ischemisch herseninfarct Gelijktijdig gebruik van medicatie die interfereert met de hemostase A rteri ë le preventie AFASAK-I, SPAF-1 en SPAF-2 liet een RRR van 21% van herseninfarct vergeleken met placebo zien.2 In andere meta-analysen werd een vrijwel identieke risicoreductie gevonden.23,55 VKA versus aspirine De risicoreductie met VKA is substantieel groter dan met aspirine.2,13,22,26,51 In een metaanalyse werd een RRR van 36% voor herseninfarct onder VKA vergeleken met aspirine gevonden, en een RRR van 46% met betrekking tot ischemisch herseninfarct.23 Ook een andere meta-analyse toonde de superioriteit van VKA aan.67 De RRR bedroeg 46% voor alle herseninfarcten en 52% voor ischemische infarcten door VKA vergeleken met aspirine. Ernstige bloedingen kwamen 1,7 keer vaker voor onder behandeling met VKA. Samenvattend zullen bij behandeling van 1000 patiënten met atriumfibrilleren gedurende een jaar met VKA in plaats van aspirine 23 ischemische infarcten kunnen worden voorkomen, terwijl dit negen ernstige bloedingen kost. VKA gecombineerd met plaatjesremmers De volgende redenen worden aangevoerd om een combinatie van VKA met aspirine voor te schrijven: (a) verminderen van bloedingsrisico door toepassen van lagere INR-streefwaarden (blijkt niet effectief); (b) extra reductie van beroerte door plaatjesremmer en VKA met INR 2-3 te combineren, bijvoorbeeld bij patiënten met voorafgaand herseninfarct of bij patiënten met mechanische hartkleppen;65 dit bleek gepaard te gaan met een toename van bloedingen,34 of een onduidelijk resultaat;50 meestal niet noodzakelijk aangezien met INR 2,5-3,5 en strikte monitoring het verhoogde risico voldoende afgedekt lijkt; (c) combinatie zou additionele bescherming kunnen geven tegen coronair lijden bij patiënten met atriumfibrilleren en bekend coronair lijden of diabetes. Ongeveer een derde van alle patiënten met atriumfibrilleren heeft ook coronair lijden. Als deze patiënten antistolling gebruiken om een ischemische beroerte te voorkomen, is het maar zeer de vraag of aspirine moet worden toegevoegd om coronaire syndromen te voorkomen. Er is weinig additioneel effect van de combinatie bij het voorkómen van acute coronaire syndromen of ischemische herseninfarcten bij patiënten met atriumfibrilleren te verwachten. In de Nederlandse situatie, gegeven de relatief strikte INR-controle, lijkt er dus geen plaats voor de combinatie van aspirine met VKA om acuut coronair syndroom of herseninfarct te voorkomen. Gedurende startfase van VKA-therapie Overige antitrombotica Hypertensie Ximelagatran blijkt even effectief als VKA met INR 2 tot 3. Vanwege potentieel leverfalen werd dit medicament in 2006 van de markt genomen. Het wachten is op andere synthetische orale trombineantagonisten. Eind 2005 bleek dat de combinatie van aspirine met clopidogrel inferieur is aan VKA met INR 2-3, met een ongeveer 50% hoger risico op herseninfarct, acuut coronair syndroom en andere vasculaire complicaties. Cerebrovasculaire ziekte Ernstige hartziekte Nierfalen Maligniteit Aspirine versus placebo Overige overwegingen Systematische reviews van onderzoeken naar de effectiviteit van aspirine versus geen aspirine laten zien dat deze lager is dan die van VKA. De meta-analyse van de onderzoeken De onderzoeken naar de effectiviteit van antitrombotische behandeling in real life werden veelal gedaan in ziekenhuispopulaties of bij patiënten in verzorgingshuizen. Nadelen 232 233 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en van deze populaties zijn de beperkte patiëntenaantallen en daardoor een beperkt aantal trombo-embolieën en ernstige bloedingen. In het algemeen duiden de data op significante effectiviteit en betrekkelijke veiligheid van orale antistolling bij atriumfibrilleren in de klinische praktijk indien de behandeling goed wordt ingesteld.7,18 Bij elke individuele patiënt met atriumfibrilleren dient het risico op zowel herseninfarct als bloeding te worden beoordeeld bij het starten van een antitrombotische therapie. Aspirine wordt uitsluitend aanbevolen bij patiënten met een lager risico (onder 75 jaar zonder één enkele risicofactor), aangezien wordt geschat dat bij die patiënten het absolute voordeel van antistolling met VKA waarschijnlijk niet opweegt tegen het licht toegenomen risico op ernstige bloedingen en het ongemak van orale antistolling. Anderzijds kunnen individuele patiënten met een laag risico toch kiezen voor antistolling met VKA omdat zij bescherming tegen herseninfarct voorrang geven boven het risico van bloeden en het ongemak van orale antistolling. Deze individuele benadering is waarschijnlijk de beste verklaring waarom in de algemene praktijk de risicostratificatie geen duidelijke relatie toont met de actuele antitrombotische therapie. 45,46 A rteri ë le preventie Geen verschil in herseninfarctrisico tussen paroxismaal en persisterend of permanent atriumfibrilleren Lang is gedacht dat paroxismaal atriumfibrilleren gepaard gaat met een laag risico op herseninfarct. Uit diverse onderzoeken blijkt echter dat paroxismaal atriumfibrilleren met hetzelfde risico gepaard gaat als andere vormen van atriumfibrilleren.2,24 Patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren zijn in het algemeen jonger en hebben daardoor een lagere absolute herseninfarctfrequentie. Deze conclusie is echter gebaseerd op een zeer beperkt aantal patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren: iets meer dan 10% van de patiënten opgenomen in de vijf primaire-preventieonderzoeken had paroxismaal atriumfibrilleren.2 Bovendien worden de analysen bemoeilijkt door een verschil in definitie van paroxismaal atriumfibrilleren tussen onderzoeken en het feit dat aanvallen vaak asymptomatisch zijn (zelfs bij symptomatische patiënten. 47,52 Totdat er meer zekerheid is, wordt aangeraden patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren hetzelfde te behandelen als patiënten met persisterend of permanent atriumfibrilleren. Optimale INR Aanbevelingen Patiënten met atriumfibrilleren, ongeacht het type atriumfibrilleren, die een hoog risico op herseninfarct hebben (dat wil zeggen met een van de volgende kenmerken: voorgaand herseninfarct, TIA of systemische embolie, leeftijd > 75 jaar, matige systolische disfunctie of congestief hartfalen, voorgeschiedenis van hypertensie, of diabetes mellitus) wordt ontstollen met VKA (INR 2-3) aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Patiënten met atriumfibrilleren, ongeacht het type atriumfibrilleren, die een matig verhoogd herseninfarctrisico hebben (65-75 jaar en zonder een enkele risicofactor), wordt VKA (INR 2-3) of aspirine (bijvoorbeeld 80-100 mg per dag) aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Patiënten met atriumfibrilleren, ongeacht het type atriumfibrilleren, die een laag herseninfarctrisico hebben (< 65 jaar en zonder een enkele risicofactor voor herseninfarct), wordt aspirine aanbevolen. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Beschouwingen Eerste aanval van atriumfibrilleren Indien een patiënt zich voor de eerste maal presenteert met atriumfibrilleren of atrium­ flutter, wordt het risico op een herseninfarct (net als bij de patiënten met herhaalde aanvallen of permanent AF) bepaald door hun risicostatus. Als AF voor het eerst wordt ontdekt, bestaat bij een hoog risico op een herseninfarct (CHADS2-score 2 of hoger) een indicatie voor VKA-therapie. 234 Het optimale niveau van ontstolling paart effectiviteit in het voorkómen van herseninfarcten aan een slechts minimaal verhoogd bloedingsrisico, in het geval van atriumfibrilleren vooral het risico op intracraniële bloedingen. Een INR tussen 2,0 en 3,0 wordt in dit verband als optimaal beschouwd. Diverse cohortonderzoeken hebben laten zien dat bij een INR < 2,0 het aantal herseninfarcten fors toeneemt. Bij een INR > 2,0 neemt het aantal infarcten niet verder af. INR’s > 4,0 gaan gepaard met een fors bloedingsrisico. Er is geen aanleiding een lagere INR-range aan te houden voor ouderen, bijvoorbeeld tussen 1,6 en 2,5. Patiënten > 75 jaar hebben weliswaar een hoger risico op bloedingen, maar ook een sterk verhoogd risico op herseninfarct.16,17,28,48,66 Echter, ook voor de oldest old geldt dat INR < 2,0 onvoldoende beschermt tegen herseninfarct, terwijl het bloedings­ risico pas toeneemt vanaf INR 4,0.28 Patiëntenvoorkeur speelt een rol bij het bepalen van antitrombotische strategie De inbreng van de patiënt bij het besluit over te gaan op orale antistolling is om begrijpelijke redenen erg groot. Ten eerste brengt deze therapie het risico op ernstige bloedingen met zich mee. Ten tweede heeft de therapie door dieeteffecten en door de noodzakelijke INR-controle grote gevolgen voor het dagelijks leven van de patiënt. Daarom is adequate voorlichting van groot belang. Veel patiënten met atriumfibrilleren – paradoxaal met name degenen die een relatief laag herseninfarctrisico hebben – hebben een grote angst voor een beroerte en kiezen daarom voor VKA-therapie. 40 Anderen willen het ongemak en het bloedingsrisico niet nemen en houden het bij aspirine.19,39,40 Het is bij de voorlichting van belang de patiënt te vertellen dat een goed toegeruste trombosedienst goed zorg kan dragen voor een optimale instelling van de INR met een minimaal risico op bloedingen. Behalve klinische risicostratificatie is het van belang rekening te houden met de voorkeuren van patiënten. Vergeleken met de artsen geven patiënten vaker de voorkeur aan het voorkomen van herseninfarct dan aan het vermijden van een grote bloeding.12 Daar dient de arts rekening mee te houden bij het voorschrijven van antistolling. 235 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Start van VKA en overbrugging met heparine Nadat de indicatie is gesteld, kan VKA op poliklinische basis worden gestart. Als de patiënt een bijzonder hoog risico heeft of zich ernstig zorgen maakt over het ontstaan van een herseninfarct, kan overbruggingstherapie met intraveneus of subcutaan heparine met simultaan start van VKA worden ingesteld. Hetzelfde geldt voor patiënten die een (grote) operatie dienen te ondergaan. Voor de meeste patiënten kan de VKA enkele dagen voor de ingreep worden gestopt om vrijwel direct na de ingreep weer te worden gestart zonder dat overbrugging met heparine noodzakelijk is. A rteri ë le preventie Voor patiënten met atriumfibrilleren en prothetische hartkleppen (mechanische hartklep) wordt orale antistolling met VKA aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCPgradering) Tevens wordt gelijktijdige behandeling met aspirine (80-100 mg) aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) De INR bij mechanische hartkleppen dient hoger te liggen dan de bij atriumfibrilleren gebruikelijke INR 2-3, liefst tussen 2,5 en 3,5. (graad 1C+ volgens ACCPgradering) Antitrombotische therapie voor atriumflutter Atriumflutter toont vaak een overgang naar atriumfibrilleren en vice versa. Het vóórkomen van trombi in atria van patiënten met atriumflutter varieert van 1%9,44 tot 7%69 en 21%.3 Naast echocardiografische aanwijzingen dat trombi betrekkelijk vaak voorkomen bij patiënten met atriumflutter, blijkt het risico op trombo-embolie in de praktijk vrij hoog te zijn: 7% over 26 maanden follow-up.56 Aanbeveling Voor patiënten met atriumflutter worden dezelfde aanbevelingen voor antitrombotische therapie gegeven als voor patiënten met atriumfibrilleren. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Patiënten met kleplijden en atriumfibrilleren Patiënten met atriumfibrilleren en hartklepprothese (zowel mechanische als weefselkleppen) of reumatisch kleplijden hebben een hoog herseninfarctrisico. Deze patiënten werden uitgesloten van de grote primaire-preventieonderzoeken, aangezien observationeel onderzoek (Kannel 1982) had aangetoond dat antistolling met VKA zeer effectief is. Een INR tussen 2,0 en 3,0 lijkt voldoende, maar bij weefselkleppen kan waarschijnlijk ook worden volstaan met aspirine, terwijl bij mechanische hartklepprothese de INR liefst tussen 2,5 en 3,5 dient te liggen. Toevoeging van aspirine is waarschijnlijk nooit noodzakelijk indien adequate INR-controle mogelijk is. Aanbevelingen Voor patiënten met atriumfibrilleren en mitralisstenose wordt orale antistolling met VKA aanbevolen, INR 2 tot 3. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Tevens wordt gelijktijdige behandeling met aspirine (80-100 mg) aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 236 Atriumfibrilleren na hartchirurgie Atriumfibrilleren ontstaat bij 10 tot 50% van alle patiënten na openhartchirurgie, meestal in de eerste vijf dagen na de operatie met een piek op de tweede dag. Patiënten die na een CABG atriumfibrilleren ontwikkelen, vertonen vaak hemodynamische instabiliteit waarvoor ze bijvoorbeeld behandeling krijgen met inotropica of ballonpomp of waarvoor reoperatie wegens bloeding noodzakelijk is. Deze patiënten hebben een betrekkelijk hoog risico op een herseninfarct (1 tot 6%) met daarbij een betrekkelijk hoge mortaliteit (13 tot 41%).29,41,60,71 Het risico op trombo-embolie neemt bij CABG-patiënten ouder dan 75 jaar nog verder toe naar bijna 9%. Het is van belang postoperatief atriumfibrilleren met bètablokkers, sotalol of amiodaron te voorkomen. Bovendien is adequate antitrombotische profylaxe aangewezen indien atriumfibrilleren langer dan 48 uur na de operatie bestaat. Hetzelfde geldt voor patiënten die reeds voor de operatie atriumfibrilleren hadden. Welk antitromboticum (heparine en/of VKA) dient te worden gebruikt, hangt af van de individuele klinische situatie. Optimaal is VKA met INR 2-3. Het aanzienlijke risico op bloeden in de vroege postoperatieve periode, vooral bij de oudere patiënt, dient bij het besluit tot ontstollen te worden betrokken. Er bestaan echter geen onderzoeken waarin de relatieve effectiviteit en toxiciteit van antistolling in deze situatie zijn bestudeerd. Of peroperatief sluiten van het linkerhartoor effect heeft op trombo-embolie, is onduidelijk. Aanbevelingen Voor patiënten met atriumfibrilleren na een openhartoperatie, voor zover dit langer duurt dan 48 uur, kan antistolling met VKA met INR 2-3 worden overwogen indien de bloedingsrisico’s acceptabel zijn. (graad 2C volgens ACCPgradering) Overwogen kan worden antistolling tot vier weken na conversie naar sinusritme voort te zetten, zeker indien patiënten een hoog risico op een herseninfarct hebben. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 237 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en A rteri ë le preventie Antistolling voor electieve cardioversie van atriumfibrilleren of atriumflutter Cardioversie van atriumflutter Algemeen Hierbij gelden dezelfde risico’s en daarom dezelfde aanbevelingen als bij atriumfibrilleren Herseninfarct is de meest ernstige complicatie van cardioversie van atriumfibrilleren en kan optreden na elektrische, farmacologische en spontane cardioversie. Er zijn nooit klinische onderzoeken gedaan om te bewijzen dat antistolling effectief is, aangezien dat reeds bleek uit grote observationele onderzoeken:1,4,42,44,52 zonder antistolling 5,3% trombo-embolie versus 0,8% met antistolling.4 Embolisatie treedt meestal binnen 72 uur na conversie op, soms wel tot tien dagen erna. Gedacht wordt dat embolie ontstaat door losraken van trombus uit het linkerhartoor nadat de contractie van de atria weer op gang gekomen is. De voorkeursplaats voor ontstaan van trombi is het linkerhartoor omdat daar de trias van Virchow (lage bloedstroom, vaatwandbeschadiging [endotheelveranderingen ten gevolge van atriumfibrilleren] en verhoogde stolbaarheid) het meest uitgesproken is. Op grond van retrospectieve analysen wordt de duur van antistolling met VKA rondom cardioversie arbitrair gesteld op drie tot vier weken voor en vier weken na de cardioversie.11,36 De bulk aan informatie over effect van ontstollen rond cardioversie komt van elektrische-cardioversieonderzoeken. Recente onderzoeken laten zien dat de incidentie van neurologische events op 0,8-0,9% ligt.20,57 Op grond van transoesofageale echocardiografiestudies weten we dat door voorbehandeling trombusresolutie en organisatie van trombus optreedt. Na cardioversie weten we eveneens uit deze onderzoeken dat vooral na langduriger atriumfibrilleren het weken kan duren voordat de atriale contracties weer op gang komen. Dat is de reden waarom minimaal een maand antistolling voor cardioversie in acht dient te worden genomen. Het lijdt geen twijfel dat antistolling een zo constant mogelijk niveau moet hebben aangezien trombusformatie tussentijds vrij snel kan optreden. Cardioversie gestuurd door transoesofageale echocardiografie In bepaalde klinische situaties is cardioversie gewenst zonder drie tot vier weken voorbehandeling. Dan kan een strategie worden gevolgd met transoesofageale echocardiografie om trombus in het linkerhartoor (meer dan 90% van de trombi bij atriumfibrilleren bevindt zich daar) uit te sluiten. Indien de patiënt trombusvrij is, kan cardioversie onder simultaan te starten heparine en VKA worden verricht. Na het bereiken van INR 2-3 dient de heparinetoediening te worden gestaakt.10,32,33,37,38,61 Cardioversie van AF waarvan de duur bekend is en korter dan 48 uur In het algemeen wordt bij atriumfibrilleren dat korter dan 48 uur bestaat, geen ontstolling toegepast. Het risico op een herseninfarct is laag (< 1%), 43,68 maar het lijkt toch raadzaam vooral patiënten die een verhoogd herseninfarctrisico hebben te ontstollen. Overigens moeten deze patiënten zonder meer chronische ontstolling krijgen, ongeacht de uitkomst van de cardioversie. Een benadering zonder transoesofageale echocardiografie, maar gecombineerd met simultaan starten van duale ontstolling met (tijdelijk ter overbrugging) heparine en (chronisch) VKA vrijwel meteen gevolgd door de cardioversie, is acceptabel. Als de tijd het toelaat, kan eenzelfde strategie worden toegepast bij spoedcardioversie bij patiënten met acuut atriumfibrilleren en risicofactoren voor herseninfarct. In ieder geval dient na de cardioversie onverwijld heparine te worden gestart indien de bloedingsrisico’s acceptabel zijn. 238 Aanbevelingen Voor patiënten met atriumfibrilleren of atriumflutter langer dan 48 uur of van onbekende duur en voor wie farmacologische of elektrische cardioversie gepland is, wordt aanbevolen antstolling in te stellen met orale VKA met INR 2-3 gedurende drie weken voor electieve cardioversie en gedurende ten minste vier weken na succesvolle cardioversie. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Als alternatief voor de klassieke wijze van antistolling rondom cardioversie kan een strategie worden gevolgd met transoesofageale echocardiografie om trombus in het linkerhartoor op te sporen. Indien aanwezig, dient onverwijld VKA te worden gestart (eventueel tevens initieel heparine ter overbrugging) en moet de cardioversie worden uitgesteld. Voor het uitvoeren van de actuele cardioversie wordt aanbevolen de TEE te herhalen. Indien echter geen trombus aanwezig is, kan worden overgegaan op duale antistolling met simultaan gestarte heparine (tijdelijk ter overbrugging) en VKA, vrijwel direct gevolgd door de cardioversie. VKA wordt ten minste vier weken gecontinueerd, onafhankelijk van uitslag van de cardioversie. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met AF < 48 uur is antistolling voor de cardioversie niet noodzakelijk. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Indien deze patiënten echter risicofactoren voor een herseninfarct hebben, wordt aanbevolen vlak voor de cardioversie duale antistolling met heparine en VKA te starten en de VKA, gezien aanwezigheid van risicofactoren voor een herseninfarct, levenslang te continueren. Een benadering met transoesofageale echocardiografie zoals boven beschreven is hierbij niet strikt noodzakelijk. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Bij spoedcardioversie bij acuut atriumfibrilleren wordt geadviseerd om duale antistolling zo vroeg mogelijk – liefst voor de cardioversie – te starten. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Voor cardioversie van atriumflutter gelden dezelfde aanbevelingen als voor patiënten met atriumfibrilleren. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 239 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Beschouwingen Voor alle genoemde categorieën geldt dat (a) deze aanbevelingen van toepassing zijn ongeacht de aan- of afwezigheid van risicofactoren voor een herseninfarct, en (b) voortzetten van antistolling na vier weken na conversie afhangt van de risicofactorstatus en van de vraag of de patiënt meer dan één episode van atriumfibrilleren heeft gehad. Voorts spreekt het voor zich dat voor- en nabehandeling met VKA effectief dient te zijn, dat wil zeggen dat een stabiel niveau van ontstolling essentieel is aangezien tussentijdse trombusvorming zodra INR < 2,0 raakt, een groot risico vormt. Controle van het verloop van de INR voor de cardioversie wordt aangeraden. A rteri ë le preventie 17. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, et al. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 1994;74:236-41. 18. Gage BF, Boechler M, Doggette AL, et al. Adverse outcomes and predictors of underuse of antithrombotic therapy in Medicare beneficiaries with chronic atrial fibrillation. Stroke 2000;31:822-7. 19. Gage BF, Cardinalli AB, Owens DK. The effect of stroke and stroke prophylaxis with aspirin or warfarin on quality of life. Arch Intern Med 1996;156:1829-36. 20. Goldman M. The management of chronic atrial fibrillation: indications and method of conversion to sinus rhythm. Prog Cardiovasc Dis 1959;2:465-79. 21. Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Neurology 1999;53:1319-27. Literatuur 1. Arnold AZ, Mick MJ, Mazurek RP, et al. Role of prophylactic anticoagulation for direct current cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. J Am Coll Cardiol 1992;19:851-5. 2. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154:1449-57. 3. Bikkina M, Alpert MA, Mulekar M, et al. Prevalence of intra-atrial thrombus in patients with atrial flutter. Am J Cardiol 1995;76:186-9. 4. Bjerkelund CJ, Orning OM. The efficacy of anticoagulant therapy in preventing embolism related to DC electrical conversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1969;23:208-16. 5. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990;323:1505-11. 6. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995;333:11-7. 7. Caro JJ, Flegel KM, Orejuela ME, et al. Anticoagulant prophylaxis against stroke in atrial fibrillation: effectiveness in actual practice. Can Med Assoc J 1999;161:493-7. 8. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian atrial fibrillation anticoagulation (CAFA) study. J Am Coll Cardiol 1991;18:349-55. 9. Corrado G, Sgalambro A, Mantero A, et al. Thromboembolic risk in atrial flutter: the FLASIEC (Flutter Atriale Societa Italiana di Ecografia Cardiovascolare) multicentre study. Eur Heart J 2001;22:1042-51. 10. Corrado G, Tadeo G, Beretta S, et al. Atrial thrombi resolution after prolonged anticoagulation in patients with atrial fibrillation. Chest 1999;115:140-3. 11. DeSilva RA, Graboys TB, Podrid PJ, et al. Cardioversion and defibrillation. Am Heart J 1980;100:881-95. 12. Devereaux PJ, Anderson DR, Gardner MJ, et al. Differences between perspectives of physicians and patients on anticoagulation in patients with atrial fibrillation. BMJ 2001;323:1-7. 13. European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993;342:1255-62. 14. Evans A, Kalra L. Are the results of randomized controlled trials on anticoagulation in patients with atrial fibrillation generalizable to clinical practice? Arch Intern Med 2001;161:1443-7. 15. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992;327:1406-12. 16. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC, et al. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients 22. Gullov AL, Koefoed BG, Petersen P, et al. Fixed mini-dose warfarin and aspirin alone and in combination versus adjusted- dose warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation: Second Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation Study. Arch Intern Med 1998;158:1513-21. 23. Hart RG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492-501. 24. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, et al. Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-7. 25. Heit JA, Colwell CW, Francis CW, et al. Comparison of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran with enoxaparin as prophylaxis against venous thromboembolism after total knee replacement: a phase 2 dose-finding study. Arch Intern Med 2001;161:2215-21. 26. Hellemons BS, Langenberg M, Lodder J, et al. Primary prevention of arterial thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: randomised controlled trial comparing two intensities of coumarin with aspirin. BMJ 1999;319:958-64. 27. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Impact of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and stroke mortality in patients with non-valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2003;349:1019-26. 28. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, et al. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335:540-6. 29. John R, Choudhri AF, Weinberg AD, et al. Multicenter review of preoperative risk factors for stroke after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 2000;69:30-5. 30. Kalra L, Yu G, Perez I, et al. Prospective cohort study to determine if trial efficacy of anticoagulation for stroke 452S Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy prevention in atrial fibrillation translates into clinical effectiveness. BMJ 2000;320:1236-9. 31. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, et al. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982;306:1018-22. 32. Klein AL, Grimm RA, Black IW, et al. Cardioversion guided by transesophageal echocardiography: the ACUTE pilot study; a randomized, controlled trial. Assessment of Cardioversion Using Transesophageal Echocardiography. Ann Intern Med 1997;126:200-9. 33. Klein AL, Grimm RA, Murray RD, et al. Use of transesophageal echocardiography to guide cardioversion in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2001;344:1411-20. 34. Lechat P, Lardoux H, Mallet A, et al. Anticoagulant (fluindione)-aspirin combination in patients with high-risk atrial fibrillation: a randomized trial (Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et Contraste Spontane; FFAACS). Cerebrovasc Dis 2001;12:245-52. treated with warfarin. Ann Intern Med 1996;124:970-9. 240 241 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 35. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:287-310S. 36. Mancini GB, Goldberger AL. Cardioversion of atrial fibrillation: consideration of embolization, anticoagulation, prophylactic pacemaker and long-term success. Am Heart J 1982;104:617-21. 37. Manning WJ, Silverman DI, Gordon SP, et al. Cardioversion from atrial fibrillation without prolonged anticoagulation with use of transesophageal echocardiography to exclude the presence of atrial thrombi. N Engl J Med 1993;328:750-5. 38. Manning WJ, Silverman DI, Keighly CS, et al. Transesophageal echocardiographically facilitated early cardioversion from atrial fibrillation using short-term anticoagulation: final results of a prospective 4.5 year study. J Am Coll Cardiol 1995;25:1354-61. 39. Man-Son-Hing M, Laupacis A, O’Connor AM, et al. A patient decision aid regarding antithrombotic therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:737-43. 40. Man-Son-Hing M, Laupacis A, O’Connor AM, et al. Warfarin for atrial fibrillation: the patient’s perspective. Arch Intern Med 1996;156:1841-8. 41. Mathew JP, Parks R, Savino JS, et al. Atrial fibrillation following coronary artery bypass graft surgery: predictors, outcomes, and resource utilization. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group. JAMA 1996;276:300-6. 42. McCarthy C, Varghese PJ, Barritt DW. Prognosis of atrial arrhythmias treated by electrical countershock therapy: a three-year follow-up. Br Heart J 1969;31:496-500. 43. Mitchell MA, Hughes GS, Ellenbogen KA, et al. Cardioversionrelated stroke rates in atrial fibrillation and atrial flutter [Abstract]. Circulation 1997;96:I-453. 44. Morris JJ Jr, Peter RH, McIntosh HD. Electrical cardioversion of atrial fibrillation: immediate and long-term results and selection of patients. Ann Intern Med 1966;65:216-31. 45. Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, et al; European Heart Survey Investigators. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2005;26:2422-34. 46. Nieuwlaat R, Capucci A, Lip GY, et al; European Heart Survey Investigators. Treatment in ‘Real Life’ Atrial Fibrillation Patients. A report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2006;27:3018-26. 47. Page RL, Wilkinson WE, Clair WK, et al. Asymptomatic arrhythmias in patients with symptomatic paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia. Circulation 1994;89:224-7. 48. Palareti G, Leali N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996;348:423-8. 49. Pengo V, Zasso A, Barbero F, et al. Effectiveness of fixed minidose warfarin in the prevention of thromboembolism and vascular death in nonrheumatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998;82:433-7. 50. Perez Gomez F, Zumalde J, Orriach D, et al. The role of combined antiplatelet plus moderate level of anticoagulation for prevention of embolism in atrial fibrillation: a national randomized multicenter trial [Abstract]. Circulation 2002;106:II-633A. 51. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al. Placebocontrolled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. Lancet 1989;1:175-9. 52. Pritchett ELC. Editorial comments: epidemiology of atrial fibrillation and flutter. In: DiMarco J, Prystowsky E (eds). A rteri ë le preventie 54. Schmidt H, Recke G von der, Illien S, et al. Prevalence of left atrial chamber and appendage thrombi in patients with atrial flutter and its clinical significance. J Am Coll Cardiol 2001;38:778-84. 55. Segal JB, McNamara RL, Miller MR, et al. Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: a meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs. J Gen Intern Med 2000;15:56-67. 56. Seidl K, Hauer B, Schwick NG, et al. Risk of thromboembolic events in patients with atrial flutter. Am J Cardiol 1998;82:580-3. 57. Seidl K, Rameken M, Drogemuller A, et al. Embolic events in patients with atrial fibrillation and effective anticoagulation: value of transesophageal echocardiography to guide direct-current cardioversion: final results of the Ludwigshafen Observational Cardioversion Study. J Am Coll Cardiol 2002;39:1436-42. 58. Sherman DG, Kim SG, Boop BS, et al, for the National Heart, Lung, and Blood Institute AFFIRM Investigators. Occurrence and Characteristics of Stroke Events in the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Sinus Rhythm Management (AFFIRM) Study. Arch Intern Med 2005;165:1185-91. 59. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:429-56S. 60. Stamou SC, Hill PC, Dangas G, et al. Stroke after coronary artery bypass: incidence, predictors, and clinical outcome. Stroke 2001;32:1508-13. 61. Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR, et al. Transesophageal echocardiographic guidance of cardioversion in patients with atrial fibrillation. Am Heart J 1995;129:1204-15. 62. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Bleeding during antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 1996;156:409-16. 63. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation study: final results. Circulation 1991;84:527-39. 64. The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:1691-8. 65. Turpie AG, Gent M, Laupacis A, et al. A comparison of aspirin with placebo in patients treated with warfarin after heart-valve replacement. N Engl J Med 1993;329:524-9. 66. Vandermeer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, et al. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy: an analysis of risk factors. Arch Intern Med 1993;153:1557-62. 67. Walraven C van, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs. aspirin in nonvalvular atrial fibrilla-tion-an individual patient meta-analysis. JAMA 2002;288:2441-8. 68. Weigner MJ, Caulfield TA, Danias PG, et al. Risk for clinical thromboembolism associated with conversion to sinus rhythm in patients with atrial fibrillation lasting less than 48 hours. Ann Intern Med 1997;126:615-20. 69. Weiss R, Marcovitz P, Knight BP, et al. Acute changes in spontaneous echo contrast and atrial function after cardioversion of persistent atrial flutter. Am J Cardiol 1998;82:1052-5. 70. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly: the Framingham Heart Study. Arch Intern Med 1987;147:1561-4. 71. Wolman RL, Nussmeier NA, Aggarwal A, et al. Cerebral injury after cardiac surgery: identification of a group at extraordinary risk. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group (McSPI) and the Ischemia Research Education Foundation (IREF) Investigators. Stroke 1999;30:514-22. Atrial arrhythmias: state of the art. Armonk, NY: Futura Publishing, 1995:23-9. 53. Resnekov L, McDonald L. Complication in 220 patients with cardiac dysrhythmias treated by phased DC shock and indications for electroconversion. Br Heart J 1967;29:926-36. 242 243 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose 7.8 en Antitrombotische therapie bij perifere arteriële occlusieve vaatziekten Inleiding A rteri ë le preventie Derhalve is een strikte hematologische controle van de patiënt noodzakelijk. Vanwege deze bijwerkingen heeft clopidogrel de voorkeur boven ticlopidine. Deze paragraaf over antitrombotische therapie voor perifere arteriële occlusieve vaatziekten is gebaseerd op de 7e ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence-based guidelines.1 Clopidogrel Chronische ischemie van de extremiteiten Cilostazol Atherosclerotische perifere arteriële occlusieve vaatziekte (PAOV) is symptomatisch in de zin van claudicatio intermittens bij 2-3% van de mannen en 1-2% van de vrouwen boven de leeftijd van 60 jaar.2-4 Echter, de prevalentie van asymptomatische PAOV, als aangetoond met een verlaagde enkel/arm-systolische-drukindex, is drie- tot viermaal zo hoog.5,6 De prevalentie van PAOV neemt toe met de leeftijd. Tevens is het een belangrijke predictor voor cardiovasculaire mortaliteit en sterfte ten gevolge van een beroerte, die met een factor 2-3 is verhoogd.2,3,7,8 In deze paragraaf wordt de antitrombotische therapie bij patiënten met PAOV behandeld. Hierbij dient te worden opgemerkt dat de conservatieve oefentherapie bij patiënten met claudicatio de maximaal haalbare looptijd verhoogt met 150%.9 Cilostazol is een type-III-fosfodiësteraseremmer die de plaatjesaggregatie onderdrukt. Cilostazol kan zorgen voor een toename van de absolute claudicatieafstand (ACA).17-20 Tevens blijkt cilostazol beter te werken dan pentoxifylline. Cilostazol blijkt een geschikte therapie te zijn voor patiënten met invaliderende claudicatio intermittens die niet in aanmerking komen voor revascularisatie. Echter, de hoge kosten, het bescheiden effect op de loopafstand, het gebrek aan bewezen voordeel bij gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, de goede effecten van bewegingstherapie, en modificatie van risicofactoren pleiten tegen een routinematige toepassing bij patiënten met minder invaliderende claudicatio intermittens. Cliostazol is in Nederland niet verkrijgbaar. Antiplaatjestherapie Een belangrijke reden voor het voorschrijven van antiplaatjestherapie bij patiënten met PAOV is het verminderen van de mortaliteit en invaliditeit als gevolg van een beroerte of myocardinfarct (MI).10 Aspirine in een dagelijkse dosis van 80-325 mg blijkt minstens even effectief als welk ander therapeutisch regime dan ook.10 Aspirine Verschillende onderzoeken waarin de toediening van aspirine met of zonder dypyridamol werd bestudeerd, laten zien dat de progressie van bewezen arteriële occlusieve vaatziekte kan worden vertraagd11 dan wel dat deze combinatie de pijnvrije loopafstand en bloedstroom in de extremiteiten in rust kan verhogen.12 Bijna alle patiënten met PAOV die geen klinisch manifest PAOV vertonen, hebben wel occulte coronaire en cerebrovasculaire aandoeningen. Aspirine is minder effectief dan ticlopidine en clopidogrel (zie verder). Echter, het marginale voordeel van deze andere middelen is klein en aspirine is veel goedkoper. Ticlopidine Patiënten met claudicatio intermittens die worden behandeld met ticlopidine, tonen een significante vermindering van fatale en niet-fatale cardiovasculaire accidenten.13 Ticlopidine heeft tevens een bescheiden positief effect op het verminderen van symptomen, verlengde loopafstand en verbeterde indices van de enkeldruk bij patiënten met claudicatio intermittens.14,15 Echter, ticlopidine is geassocieerd met een substantieel risico op leukopenie en trombocytopenie. 244 Clopidogrel is een thienopyridine, waarvan de chemische structuur lijkt op die van ticlopidine. In vergelijking met aspirine blijkt clopidogrel de totale incidentie van vasculaire accidenten verder te verlagen.16 Het effect is echter beperkt. Pentoxifylline Pentoxifylline is een zwak antitrombotisch medicijn. Het veronderstelde werkingsmechanisme omvat een toename van de rodebloedcel-vervormbaarheid, een afgenomen fibrinogeenconcentratie, plaatjesadhesiviteit en bloedviscositeit.21-23 Over de werkzaamheid van deze stof bestaat controverse.24-35 Het voordeel van dit middel kon niet consequent worden aangetoond. Samengevat is het bewijs voor een positief effect van pentoxifylline niet sterk genoeg om een belangrijke rol in de behandeling van patiënten met PAOV te adviseren.36,37 Prostaglandines Prostaglandines met een antiplaatjes- en vaatverwijdend effect, zoals prostaglandine E1 (PGE1) en prostaglandine I2 (PGI2), zijn intraveneus en intra-arterieel toegediend bij patiënten met gevorderde arteriële insufficiëntie met het doel de rustpijn te verminderen en de ischemische ulcera te doen genezen. PGE1 laat een dosisgerelateerde verbetering in de loopafstand en kwaliteit van leven zien,38,39 maar draagt niet bij aan de genezing van ischemische ulcera. 41 Van PGI2 is wel aangetoond dat het de genezing van ulcera 42 bevordert en rustpijn vermindert, 42,43 maar het geleverde bewijs is niet consistent genoeg om het gebruik te adviseren. Acute ischemie van de extremiteiten De belangrijkste oorzaken van acute arteriële insufficiëntie zijn arteriële trombose, embolieën en trauma. Niet-traumatische acute occlusie wordt meestal veroorzaakt door een embolus of trombose. De meeste embolieën komen van het hart bij patiënten met 245 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en A rteri ë le preventie kleplijden, atriumfibrilleren en murale trombi na een infarct. Ongeveer twee derde van de niet-cerebrale embolieën komen terecht in de vaten van de onderste extremiteiten, waarbij de helft ervan de vaten van het iliofemorale segment obstrueert. De rest komt terecht in de popliteale en tibiale vaten. De bovenste extremiteiten en de renale en viscerale vaten krijgen elke ongeveer 15% van de embolieën. 44-46 Trombotische occlusie van arteriën is vaak geassocieerd met gevorderde atherosclerose. Hierbij is meestal al sprake van collaterale bloedvoorziening. De bovenste extremiteiten kunnen beter tegen een arteriële afsluiting in verband met de uitgebreide collaterale bloedvoorziening. Het grootste verschil tussen trombotische occlusie van een veneuze of een prothetische bypass bestaat uit de trombogeniciteit van het oppervlak. Omdat een vene is bekleed met endotheel, is dit oppervlak minder trombogeen dan bij een prothese. Antitrombotische therapie bij een veneuze graft is dan ook met name van belang in de beginfase na het plaatsen van de bypass. Bij prothesen blijft het materiaal trombogeen, hetgeen ook is aangetoond in onderzoeken met In-gelabelde plaatjes.52-54 Hierbij werd een forse opname gezien in femoropopliteale prothetische bypasses van dacron en nauwelijks opname bij veneuze bypasses. Heparine Intraoperatieve anticoagulatie gedurende vasculaire reconstructies Patiënten met acute ischemie in de extremiteiten als gevolg van een trombo-embolische arteriële occlusie krijgen meestal direct anticoagulantia in therapeutische doses met UFH. Dit ter preventie van voortschrijdende stolselvorming. De belangrijkste reden om na een embolisatie voor langere tijd anticoagulantia te geven (UFH gevolgd door VKA), is het voorkomen van een re-embolus, voor zover de oorzaak van de embolus niet is weggenomen. Intraveneus UFH wordt normaal gesproken toegediend voor het afklemmen van arteriën en het onderbreken van de bloedstroom tijdens operaties. Het doel is het voorkomen van trombose als gevolg van stasis in de vaak zieke proximale en distale vaten. Tevens wordt hiermee getracht te voorkomen dat trombi zich ophopen bij anastomosen en andere plaatsen met vasculair trauma. Sommige chirurgen monitoren de UFH-doses en respons door middel van de geactiveerde stollingstijd.55 Zonder directe monitoring is een relatief forse anticoagulatie aan te bevelen gedurende de operatie als gevolg van de grote verschillen in respons op UFH. Een aan te bevelen UFH-regime is het toedienen van 100-150 IU/kg i.v. voor de applicatie van cross-clamps en om dit aan te vullen met 50 IU/kg elke 45 tot 50 minuten totdat de cross-clamps zijn verwijderd en de circulatie is hersteld. Zelfs bij aortachirurgie kan het gebruik van anticoagulatie trombosen op afstand voorkomen.56 Er bestaat ook nog controverse over het feit of protamine voordeel heeft of veilig is voor het herstellen van hemostatische competentie na routinematige perifere vasculaire chirurgie. Protamine veroorzaakt regelmatig hemodynamische bijwerkingen. De wenselijkheid van het couperen of niet couperen moet nog worden bewezen. Trombolyse Trombolyse met het doel alle trombi en embolisch materiaal te verwijderen en de perfusie te herstellen kan een alternatief zijn voor chirurgische revascularisatie. Systemische trombolyse is obsoleet en vervangen door kathetergestuurde trombolyse. Doseringsschema’s verschillen aanzienlijk en een overzicht van gerapporteerde schema’s is gepubliceerd. 47 Bij een directe vergelijking tussen streptokinase, intra-arterieel rt-PA en i.v. rt-PA liet intra-arterieel rt-PA de beste resultaten zien. 48 In vergelijking met urokinase is het verschil met rt-PA minder duidelijk. 49-51 Tezamen zijn de geanalyseerde data nog onvoldoende bewijs om een van de middelen als het meest effectieve en meest veilige aan te wijzen voor kathetergestuurde trombolyse. In vergelijking met chirurgie is er geen duidelijk verschil qua effectiviteit van trombolyse bij een acute arteriële afsluiting. Het risico op een intracraniële bloeding bij trombolyse blijft een belangrijk minpunt van deze therapie. In een consensusdocument over het gebruik van trombolyse werd trombolyse geadviseerd, gevolgd door het opheffen van de veroorzakende laesie bij patiënten met een ischemie die korter dan 14 dagen duurde. 47 Voor geoccludeerde bypassgrafts hangt de keuze tussen chirurgie en trombolyse af van de leeftijd van de patiënt, de aard van de graft, de duur van de ischemie en de beschikbaarheid van een vene voor een distale bypass. Trombolyse wordt primair aanbevolen bij patiënten met een recente occlusie van een tot dan toe goed werkende graft. Verlengen van de patency van grafts Antiplaatjesmiddelen Zes trials met antiplaatjestherapie bij patiënten met een perifere bypassgraft zijn beschreven in de 6e ACCP consensus conference on antithrombotic therapy.57 Het resultaat is dat er een significante risicoreductie optreedt van 32% voor het krijgen van een graftocclusie bij patiënten die plaatjesremmers krijgen. Antiplaatjestherapie werkt verschillend voor prothetische en veneuze grafts. Een positief effect werd gezien bij de trials die patiënten onderzochten met een prothetische graft, 49,58-60 waarbij trials die veneuze grafts onderzochten, inconclusief waren.62,63 Het is aannemelijk dat de antiplaatjestherapie preoperatief moet worden begonnen.58,59 Vasculaire grafts De veneuze graft blijkt beter te werken dan een prothetische graft.51 De variabiliteit in doorgankelijkheid bij alle arteriële bypasses, zonder onderscheid van materiaal, suggereert dat adjuvante antitrombotische therapie geïndiceerd is. 246 VKA In het Nederlandse BOA-onderzoek is aangetoond dat er sprake is van een lager risico op een veneuze graftocclusie bij patiënten behandeld met VKA’s in vergelijking met 247 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en aspirine. De optimale behandeling van VKA met de laagste incidentie van zowel ischemische als bloedingsaccidenten, was bij een INR van 3-4.63 VKA plus aspirine Er lijkt geen sprake te zijn van een absoluut voordeel wanneer een combinatie van VKA plus aspirine wordt gegeven aan patiënten die zijn behandeld met een veneuze bypass, tenzij deze patiënten een verhoogd risico hebben op occlusie of amputatie.64 A rteri ë le preventie Overige overwegingen Onderstaande aanbevelingen geven een relatief hoge prioriteit aan het voorkómen van hoge uitgaven om relatief lage reducties in vasculaire accidenten te realiseren. Er wordt bovendien weinig waarde gehecht aan het bereiken van kleine verbeteringen van de loopafstand zo lang niet is bewezen dat deze leiden tot een betere kwaliteit van leven. Aanbevelingen chronische extremiteitenischemie Carotisendartiërectomie Aspirine Het doel van antitrombotische therapie is het tegengaan van directe, perioperatieve of op langere termijn voorkomende neurologische complicaties als gevolg van trombusvorming op de endarteriëctomieplaats. Het is van belang dat antitrombotische therapie met aspirine preoperatief wordt gestart.65 Dit heeft tot gevolg dat er een duidelijke reductie optreedt van intraoperatieve en postoperatieve stroke. Tevens blijkt dat lagere doses aspirine (75-325 mg, 1 dd) een beter effect hebben dan hoge doses aspirine.66 Asymptomatische en recurrente carotisstenose Het is onbekend of aspirinetherapie TIA’s en beroertes kan voorkomen bij patiënten met een asymptomatische cerebrovasculaire aandoening. Wel is er indirect bewijs dat aspirine­therapie bij deze patiënten voordelen biedt.67,68 Tevens hebben deze patiënten vaak een hoge prevalentie van geassocieerde coronaire atherosclerotische ziekte of PAOV. Derhalve kan antiplaatjestherapie een positief effect hebben op de lange termijn met betrekking tot cardiovasculaire ziekten. Endovasculaire procedures in de onderste extremiteiten Aanbevelingen voor arteriële ballonangioplastiek zijn moeilijk te geven door het ontbreken van een consensus over de precieze waarde van deze endovasculaire procedure. Er is een algehele consensus dat transluminale angioplastiek geschikt is voor de behandeling van stenotische laesies van de iliacale en femoropopliteale arteriën. Aangezien het hier patiënten betreft met PAOV, en er bij alle patiënten met PAOV wordt aanbevolen levenslang antiplaatjestherapie toe te passen, geldt dit ook voor patiënten die zijn behandeld met een endovasculaire procedure. Er is onvoldoende bewijs om additionele antiplaatjes- en antitrombotische medicatie te geven. Met name de anticoagulatie tezamen met antiplaatjestherapie lijkt niet geïndiceerd en verhoogt slechts de kans op bloedingscomplicaties. Op grond van de data over coronaire circulatie kan een combinatie van aspirine met thienopyridines worden overwogen in hoogrisicogebieden zoals de tibiale arteriën. 248 Antiplaatjestherapie Aanbevolen wordt levenslange aspirinetherapie voor te schrijven (75-325 mg/d). Dit geldt voor patiënten met of zonder manifest coronaire of cerebrovasculaire aandoeningen. (graad 1A respectievelijk graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Aanbevolen wordt clopidogrel voor te schrijven in plaats van ticlopidine. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Aanbevolen wordt clopidogrel voor te schrijven boven het niet geven van antiplaatjestherapie. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Aspirine wordt aanbevolen boven clopidogrel. (graad 2A volgens ACCP-gradering) Cilostazol Patiënten met invaliderende claudicatio intermittens die niet reageren op conservatieve maatregelen (modificatie van risicofactoren en bewegingstherapie) en die geen kandidaat zijn voor chirurgische of percutane transluminale agiografische (PTA) interventies, komen in aanmerking voor cilostazol. (graad 2A volgens ACCP-gradering) Aanbevolen wordt dat clinici cilostazol niet gebruiken bij minder invaliderende claudicatio intermittens. (graad 2A volgens ACCP-gradering) Pentoxifylline Het gebruik van pentoxifylline wordt niet aanbevolen. (graad 1B volgens ACCPgradering) Prostaglandines Voor ischemie van de extremiteiten wordt aanbevolen geen gebruik te maken van prostaglandines. (graad 2B volgens ACCP-gradering) Andere middelen Bij patiënten met claudicatio intermittens wordt het gebruik van anticoagulantia niet aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 249 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en A rteri ë le preventie Overige overwegingen VKA zou niet routinematig moeten worden gegeven aan patiënten die een infrainguïnale femoropopliteale of distale veneuze bypass ondergaan. (graad 2A volgens ACCP-gradering) Er wordt relatief weinig waarde gehecht aan kleine reducties van chirurgische interventies en relatief veel waarde aan het voorkómen van hoge kosten en mogelijk grote bloedings­ complicaties. VKA plus aspirine Voor routinepatiënten die een infra-inguïnale bypass ondergaan zonder een speciaal risico op occlusie, wordt aanbevolen VKA met aspirine niet te gebruiken. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Voor diegenen met een hoog risico op een occlusie of een hoog amputatierisico wordt het gebruik van VKA in combinatie met aspirine wel aanbevolen. (graad 2B volgens ACCP-gradering) Aanbevelingen acute extremiteitenischemie Heparine Bij patiënten met een acute arteriële embolus of trombose worden acute systemische anticoagulantia met UFH aanbevolen; dit ter preventie van voortschrijdende stolselvorming en om verdere embolieën te voorkomen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Ook wordt het gebruik van systemische anticoagulantia met UFH aanbevolen, gevolgd door het langdurig gebruik van VKA ter voorkoming van recurrente embolie bij patiënten die een embolectomie hebben ondergaan. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Trombolyse Bij patiënten met een korte (< 14 dagen) bestaande trombotische of embolische afwijking met een laag risico op myonecrose of ischemische zenuwschade ten tijde van het toepassen van de revascularisatie, wordt intra-arteriële trombolytische therapie aanbevolen. (graad 2B volgens ACCP-gradering) Aanbeveling carotisendarteriëctomie Het levenslange gebruik van aspirine met een dosis van 75 mg tot 325 mg wordt aanbevolen, te beginnen preoperatief bij patiënten die een carotisendartiëctomie ondergaan. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Aanbeveling asymptomatische en recurrente carotisstenose Bij non-operatieve patiënten met bewezen asymptomatische of recurrente stenoses wordt het levenslang gebruiken van aspirine (75-162 mg/d) aanbevolen vanwege geassocieerde atherosclerotische ziekten. (graad 1C+ volgens ACCPgradering) Overige overwegingen Er wordt relatief weinig waarde gehecht aan een kleine toename van langer durende patency en relatief hoge waarde aan het voorkómen van bloedingscomplicaties. Er wordt grote waarde gehecht aan het voorkómen van bloedingscomplicaties. Wel zijn er omstandigheden waarbij dit risico opweegt tegen een mogelijk amputatierisico of grote invaliditeit. Aanbevelingen vasculaire grafts Intraoperatieve anticoagulatie gedurende vasculaire reconstructies Voor patiënten die een grote vasculaire reconstructieve procedure ondergaan, wordt UFH aanbevolen bij het aanbrengen van de vasculaire cross-clamps. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Aanbeveling onderste extremiteiten endovasculaire procedures Voor alle patiënten die een ballonangioplastiek in de onderste extremiteiten (met of zonder stenting) ondergaan, wordt het langdurig gebruik van aspirine, 75-162 mg/d, aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Clagett, et al. Chest 2004;126:609-26. 7e ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence-based guidelines. Chest 2004;126(3 Suppl):609S. 2. Reunanen A, Takkunen H, Aromaa A. Prevalence of intermittent claudication and its effect on mortality. Acta Med Scand 1982;211:249-56. 3. Jelnes R, Gaardsting O, Hougaard Jensen K, et al. Fate in intermittent claudication: outcome and risk factors. Verlengen van de patency van grafts Bij patiënten die een prothetische infra-inguïnale bypass moeten ondergaan, wordt aspirine aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) BMJ 1986;293:1137-40. 4. Skau T, Jonsson B. Prevalence of symptomatic leg ischaemia in a Swedish community: an epidemiological study. Eur J Vasc Surg 1993;7:432-7. 5. Criqui MH, Fronek A, Barrett-Connor E, et al. The prevalence of peripheral arterial disease in a defined population. Circulation 1985;71:510-5. 250 251 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 6. Newman AB, Siscovick DS, Manolio TA, et al. Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in the cardiovascular health study. Circulation 1993;88:837-45. 7. Howell MA, Colgan MP, Seeger RW, et al. Relationship of severity of lower limb peripheral vascular disease to mortality and morbidity: a six-year follow-up study. J Vasc Surg 1989;9:691-7. 8. Ogren M, Hedblad B, Isacsson SO, et al. Non-invasively detected carotid stenosis and ischaemic heart disease in men with leg arteriosclerosis. Lancet 1993;342:1138-41. 9. Leng GC, Fowler B, Ernst E. Exercise for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev (database online). Issue 2, 2000. 10. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86. 11. Hess H, Mietaschik A, Deichsel G. Drug-induced inhibition of platelet function delays progression of peripheral occlusive arterial disease: a prospective double-blind arteriographically controlled trial. Lancet 1985;1:416-9. 12. Libretti A, Catalano M. Treatment of claudication with dipyridamole and aspirin. Int J Clin Pharmacol Res 1986;6:59-60. 13. Boissel JP, Peyrieux JC, Destors JM. Is it possible to reduce the risk of cardiovascular events in subjects suffering from intermittent claudication of the lower limbs? Thromb Haemost 1989;62:681-5. 14. Arcan JC, Panak E. Ticlopidine in the treatment of peripheral occlusive arterial disease. Semin Thromb Haemost 1989;15:167-70. 15. Balsano F, Coccheri S, Libretti A, et al. Ticlopidine in the treatment of intermittent claudication: a 21-month double-blind trial. J Lab Clin Med 1989;114:84-91. 16. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. 17. Money SR, Herd JA, Isaacsohn JL, et al. Effect of cilostazol on walking distances in patients with intermittent claudication caused by peripheral vascular disease. J Vasc Surg 1998;27:267-75. 18. Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH, et al. Cilostazol has beneficial effects in treatment of intermittent claudication: results from a multicenter, randomized, prospective, double-blind trial. Circulation 1998;98:678-86. 19. Dawson DL, DeMaioribus CA, Hagino RT, et al. The effect of withdrawal of drugs treating intermittent claudication. Am J Surg 1999;178:141-6. 20. Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, et al. A new pharmacologic treatment for intermittent claudication: results of a randomized, multicenter trial. Arch Intern Med 1999;159:2041-50. 21. Angelkort B, Maurin N, Bouteng K. Influence of pentoxifylline on erythrocyte deformability in peripheral occlusive arterial disease. Curr Med Res Opin 1979;6:255-8. 22. Johnson WC, Sentissi JM, Baldwin D, et al. Treatment of claudication with pentoxifylline: are benefits related to improvement in viscosity? J Vasc Surg 1987;6:211-6. 23. Angelkort B, Kiesewetter H. Influence of risk factors and coagulation phenomena on the fluidity of blood in chronic arterial occlusive disease. Scand J Clin Lab Invest 1981;156(suppl):185-8. 24. Bollinger A, Frei C. Double blind study of pentoxifylline against placebo in patients with intermittent claudication. Pharmatherapeutica 1977;1:557-62. 25. DiPerri T, Guerrini M. Placebo controlled double blind study with pentoxifylline of walking performance in patients with intermittent claudication. Angiology 1983;34:40-5. 26. Roekaerts F, Deleers L. Trental 400 in the treatment of intermittent claudication: results of long-term, placebocontrolled administration. Angiology 1984;35:396-406. A rteri ë le preventie 27. Strano A, Davi G, Avellone G, et al. Double-blind, crossover study of the clinical efficacy and the hemorheological effects of pentoxifylline in patients with occlusive arterial disease of the lower limbs. Angiology 1984;35:459-66. 28. Lindgarde F, Jelnes R, Bjorkman H, et al. Conservative drug treatment in patients with moderately severe chronic occlusive peripheral arterial disease. Circulation 1989;80:1549-56. 29. Ciocon JO, Galindo-Ciocon D, Galindo DJ. A comparison between aspirin and pentoxifylline in relieving claudication due to peripheral vascular disease in the elderly. Angiology 1997;48:237-40. 30. Porter JM, Cutler BS, Lee BY, et al. Pentoxifylline efficacy in the treatment of intermittent claudication: multicenter controlled double-blind trial with objective assessment of chronic occlusive arterial disease patients. Am Heart J 1982;104:66-72. 31. Dettori AG, Pini M, Moratti A, et al. Acenocoumarol and pentoxifylline in intermittent claudication: a controlled clinical study: the APIC study group. Angiology 1989;40:237-48. 32. Gallus AS, Morley AA, Gleadow F, et al. Intermittent claudication: a double-blind crossover trial of pentoxifylline. Aust N Z J Med 1985;15:402-9. 33. Perhoniemi V, Salmenkivi K, Sundberg S, et al. Effects of flunarizine and pentoxifylline on walking distance and blood rheology in claudication. Angiology 1984;35:366-72. 34. Reilly DT, Quinton DN, Barrie WW. A controlled trial of pentoxifylline (Trental 400) in intermittent claudication: clinical, haemostatic and rheological effects. N Z Med J 1987;100:445-7. 35. Tonak J, Knecht H, Groitl H. Treatment of circulatory disturbances with pentoxifylline: a double blind study with Trental. Pharmatherapeutica 1983;3(suppl 1):126-35. 36. Anand S, Creager M. Peripheral artery disease. Clin Evid 2002;June:79-90. 37. Hiatt WR, Regensteiner JG, Hargarten ME, et al. Benefit of exercise conditioning for patients with peripheral arterial disease. Circulation 1990;81:602-9. 38. Belch JJF, Bell PRF, Creissen D, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of AS-013, a prostaglandin E1 prodrug, in patients with intermittent claudication. Circulation 1997;95:2298-302. 39. Scheffler P, Hamette D de la, Gross J, et al. Intensive vascular training in stage IIb of peripheral arterial occlusive disease: the additive effects of intravenous prostaglandin E1 or intravenous pentoxifylline during training. Circulation 1994;90:818-822. 40. Schuler JJ, Flanigan DP, Holcroft JW, et al. Efficacy of prostaglandin E1 in the treatment of lower extremity ischemic ulcers secondary to peripheral vascular occlusive disease: results of a prospective randomized, double-blind, multicenter clinical trial. J Vasc Surg 1984;1:160-70. 41. Cronenwett JL, Zelenock GB, Whitehouse WM, et al. Prostacyclin treatment of ischemic ulcers and rest pain in unreconstructible peripheral arterial occlusive disease. Surgery 1986;100:369-82. 42. Belch JJF, McKay A, McArdle B, et al. Epoprostenol (prostacyclin) and severe arterial disease: a double-blind study. Lancet 1983;1:315-7. 43. Elliott JP Jr, Hageman JH, Szilagyi E, et al. Arterial embolization: problems of source, multiplicity, recurrence, and delayed treatments. Surgery 1980;88:833-845. 44. Abbott WM, Maloney RD, McCabe CC, et al. Arterial embolism: a 44-year perspective. Am J Surg 1982;143:460-4. 45. Working Party on Thrombolysis in the Management of Limb Ischemia. Thrombolysis in the management of limb peripheral arterial occlusion: a consensus document. Am J Cardiol 1998;81:207-18. 46. Berridge DC, Gregson RHS, Hopkinson BR, et al. Randomized trial of intra-arterial recombinant tissue plasminogen activator, intravenous recombinant tissue plasminogen activator and intra-arterial streptokinase in peripheral arterial thrombolysis. Br J Surg 1991;78:988-95. 252 253 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 47. Meyerovitz MF, Goldhaber SZ, Reagan K, et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator versus urokinase in peripheral arterial and graft occlusions: a randomized trial. Radiology 1990;175:75-8. 48. The STILE Investigators. Results of a prospective randomized trial evaluating surgery versus thrombolysis for ischemia of the lower extremity: the STILE trial. Ann Surg 1994;220:251-68. A rteri ë le preventie 67. Hobson RW, Krupski WC, Weiss DG, et al. Influence of aspirin in the management of asymptomatic carotid artery stenosis. J Vasc Surg 1993;17:257-65. 68. Leon M, Baim D, Popma J, et al. A randomized trial comparing three drug regimens to prevent thrombosis following elective coronary stenting. N Engl J Med 1998;339:1665-71. 49. Schweizer J, Altmann E, Florek HJ, et al. Comparison of tissue plasminogen activator and urokinase in the local infiltration thrombolysis of peripheral arterial occlusions. Eur J Radiol 1996;23:64-73. 50. Veith FJ, Gupta SK, Ascer E, et al. Six-year prospective multicenter randomized comparison of autologous saphenous vein and expanded polytetrafluoroethylene grafts in infrainguinal arterial reconstructions. J Vasc Surg 1986;3:104-13. 51. Goldman MD, Simpson D, Hawker RJ, et al. Aspirin and dipyridamole reduced platelet deposition on prosthetic femoropopliteal grafts in man. Ann Surg 1983;198:713-6. 52. Pumphrey CW, Chesebro JH, Dewanjee MK, et al. In vivo quantitation of platelet deposition on human peripheral arterial bypass grafts using indium-111-labeled platelets: effect of dipyridamole and aspirin. Am J Cardiol 1983; 51: 796 – 801 53. Donaldson DR, Salter MC, Kester RC, et al. The influence of platelet inhibition on the patency of femoro-popliteal dacron bypass grafts. J Vasc Surg 1985;19:224-30. 54. Chew DP, Bhatt DL, Lincoff AM, et al. Defining the optimal activated clotting time during percutaneous coronary intervention: aggregate results from 6 randomized, controlled trials. Circulation 2001;103:961-6. 55. Thompson JF, Mullee MA, Bell PRF, et al. Intraoperative heparinisation, blood loss and myocardial infarction during aortic aneurysm surgery: a joint vascular research group study. Eur J Vasc Endovasc Surg 1996;12:86-90. 56. Jackson MR, Clagett GP. Antithrombotic therapy in peripheral arterial occlusive disease. Chest 2001;119(suppl):2 7.9 Acuut herseninfarct en secundaire preventie van TIA/herseninfarct Inleiding 1. acuut herseninfarct gaat over: a) trombolyse met rt-PA ≤ 3 uur b) trombolyse met rt-PA 3-6 uur c) trombolyse met streptokinase d) intra-arteriële trombolyse e) antitrombotica voor patiënten die niet in aanmerking voor trombolyse - aspirine - heparine 2. secundaire preventie gaat over: a) TIA of herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron (atherotrombotisch, lacunair en cryptogeen) b) TIA of herseninfarct met potentiële cardiale emboliebron 83-99S. 57. Green RM, Roedersheimer LR, Weese JA de. Effects of aspirin and dipyridamole on expanded polytetrafluoroethylene graft patency. Surgery 1982;92:1016-26. 58. Goldman MD, McCollum CN. A prospective randomized study to examine the effect of aspirin plus dipyridamole on the patency of prosthetic femoro-popliteal grafts. J Vasc Surg 1984;18:217-221. 59. Clyne CA, Archer TJ, Atuhaire LK, et al. Random control trial of a short course of aspirin and dipyridamole (Persantin) for femorodistal grafts. Br J Surg 1987;74:246-8. 60. McCollum C, Alexander C, Kenchington G, et al. Antiplatelet drugs in femoropopliteal vein bypasses: a multicenter trial. J Vasc Surg 1991;13:150-62. 61. Kohler TR, Kaufman JL, Kacoyanis GP, et al. Effect of aspirin and dipyridamole on the patency of lower extremity bypass grafts. Surgery 1984;96:462-6. 7.9.1 Acuut herseninfarct: trombolyse ≤ 3 uur met rt-PA en trombolyse met rt-PA tussen 3 en 6 uur De afgelopen jaren is zijn er grote gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd naar het effect van systemische behandeling met alteplase bij patiënten met een acuut herseninfarct.1-4 Hoewel slechts één onderzoek een positief eindresultaat behaalde (NINDS),1 is in een meta-analyse aangetoond dat behandeling met alteplase binnen 3 uur na het ontstaan van een acuut herseninfarct de kans op een gunstige afloop aanzienlijk vergroot.5 Hieronder zullen deze onderzoeken en de meta-analyse in detail worden besproken. 62. Tangelder MJD, Algra A, Lawson JA, et al. Optimal oral anticoagulant intensity to prevent secondary ischemic and hemorrhagic events in patients after infrainguinal bypass graft surgery. J Vasc Surg 2001;33:522-7. 63. Johnson WC, Williford WO. Benefits, morbidity and mortality associated with long-term administration of oral anticoagulants to patients with peripheral arterial bypass procedures: a prospective randomized study. J Vasc Surg 2002;35:413-21. 64. Lindblad B, Persson NH, Takolander R, et al. Does low-dose acetylsalicylic acid prevent stroke after carotid surgery? A double-blind, placebo-controlled randomized trial. Stroke 1993;24:1125-8. 65. Taylor DW, Barnett HJM, Haynes RB, et al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomized controlled trial. Lancet 1999;353:2179-84. 66. Krupski WC, Weiss DG, Rapp JH, et al. Adverse effects of aspirin in the treatment of asymptomatic carotid artery stenosis. J Vasc Surg 1992;16:588-600. 254 Het National Institute of Neurological Disorders and Stroke-onderzoek Dit onderzoek werd georganiseerd door het Amerikaanse National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) en is gepubliceerd in 1995.1 In dit onderzoek werden 624 patiënten met een herseninfarct binnen 3 uur na het begin van de symptomen gerandomiseerd naar een behandeling met 0,9 mg/kg alteplase intraveneus (waarbij werd gestart met een bolusinjectie) gedurende een uur of naar een behandeling met placebo (voor in- en exclusiecriteria zie tabel 20). Het onderzoek bestond uit twee delen. In het eerste deelonderzoek werd bij 291 patiënten de vraag onderzocht of behandeling met alteplase binnen 3 uur na het begin van de symptomen tot een vroege (binnen 24 uur) verbetering leidt. Verbetering werd gemeten aan de hand 255 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Tabel 20 Algemene in- en uitsluitcriteria cerebrale trombolyse (ontleend aan NINDS)16 Insluitcriteria: 1. Acuut ischemisch herseninfarct, waarbij de behandeling binnen 3 uur na het ontstaan van de verschijnselen moet worden begonnen. Echter, hoe eerder wordt begonnen met de behandeling, hoe beter, maar in ieder geval binnen 3 uur. Als het tijdstip van ontstaan van de verschijnselen niet betrouwbaar is vast te stellen of als de verschijnselen bemerkt zijn bij ontwaken, kan de patiënt dus niet worden behandeld. Er zijn geen leeftijdsgrenzen, maar patiënten jonger dan 18 jaar zijn nooit systematisch onderzocht. Voorzichtigheid lijkt geboden bij patiënten boven de 80 jaar. 2. De voor- en nadelen van trombolyse moeten worden besproken met de patiënt en/of familie. Uitsluitcriteria: 1. Coma (EMV < 8) (oppassen bij gedaald bewustzijn; kan een uiting zijn van uitgebreide ischemie) 2. Snel herstel van neurologische uitvalsverschijnselen (analyse via TIA-poli) 3. Minimale neurologische uitval, zoals alleen geïsoleerde sensibiliteitsuitval, geïsoleerde dysartrie en geïsoleerde facialisuitval (analyse via TIA-poli) 4. Bekende verhoogde bloedingsneiging en antitrombotica: - gebruik van orale anticoagulantia (N.B. INR < 1,7 geen contra-indicatie) - gebruik van heparine in de voorafgaande 48 uur - bloeding in de tractus gastrointestinalis of urogenitalis in de afgelopen 21 dagen - een intracraniële bloeding in de voorgeschiedenis 5. Overige: - CVA of een ernstig schedelhersenletsel < 3 maanden - grote chirurgie in de afgelopen 14 dagen - recent myocardinfarct (< 6 weken) - epileptisch insult ten tijde van het ontstaan van het infarct. N.B. Het gebruik van acetylsalicylzuur is geen contra-indicatie. Er zijn geen duidelijke aanwijzingen dat acetylsalicylzuur de kans op bloedingen vergroot. van de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Een verbetering van vier of meer punten op de NIHSS werd beschouwd als een respons op de behandeling. De resultaten toonden geen significante verschillen tussen de behandelingen. Opgemerkt moet worden dat met de NIHSS symptomen worden gemeten en geen beperkingen of handicaps. Aan het tweede deelonderzoek, dat al was gestart voordat de resultaten van het eerste deel bekend waren, namen 333 patiënten deel. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten zonder of met minimale beperkingen drie maanden na de behandeling. De resultaten van dit deelonderzoek toonden dat de patiënten die met alteplase waren behandeld, significant minder restverschijnselen hadden dan patiënten in de placebogroep: het absolute verschil bedroeg 13% meer patiënten (39% vs. 26%) die vrijwel geheel waren hersteld (Rankin 0-1). De odds ratio voor een goede uitkomst (gedefinieerd als minimale of geen lichamelijke beperkingen (Rankin-score 0-1)) na behandeling met alteplase bedroeg 1,7 (95%-BI: 1,2-2,6). De resultaten van beide deelonderzoeken tezamen toonden eveneens een significante verbetering na behandeling met alteplase. Intracerebrale bloedingen traden echter significant vaker op na behandeling met 256 A rteri ë le preventie alteplase: 6,4% versus 0,6% in de placebogroep (p < 0,001). Het bleek dat twee variabelen significant waren geassocieerd met bloedingen: de ernst van de neurologische uitval (hogere score op NIHSS voor behandeling) en aanwijzingen voor hersenoedeem en massawerking op de CT-scan voor behandeling. Beide variabelen duidden op een groot herseninfarct. Ondanks dit verhoogde bloedingsrisico leidde dit niet tot een hogere morbiditeit en/of mortaliteit in de alteplasegroep na drie maanden. De sterfte was in beide groepen nagenoeg vergelijkbaar (17% in de alteplasegroep versus 21% in de placebo­groep). Het gunstige effect na de behandeling met alteplase bleek ook na een vervolgduur van een jaar te blijven bestaan: 13% meer patiënten waren vrijwel hersteld (Rankin-score 0-1) in de alteplasegroep in vergelijking met de placebogroep. Er was een jaar na behandeling geen significant verschil in mortaliteit tussen beide groepen (24% in de alteplasegroep versus 28% in de placebogroep). Naar aanleiding van de resultaten van het NINDSonderzoek volgde kort hierop in 1996 registratie in de VS. De European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) I en II In de eerste European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS-I) werd een behandeling met alteplase binnen 6 uur na het ontstaan van de eerste symptomen van een herseninfarct met een dosering van 1,1 mg/kg, vergeleken met placebo.2 Aan dit onderzoek namen 620 patiënten deel en de resultaten werden eveneens in 1995 gepubliceerd. Naast klinische uitsluitcriteria voor een groot herseninfarct, zoals volledige paralyse met gedaald bewustzijn en dwangstand van hoofd en ogen, vormden radiologische aanwijzingen voor een groot infarct exclusiecriteria. Deze laatste waren gebaseerd op vroege tekenen van infarct op de CT-scan. Men beoogde hiermee patiënten met een totale afsluiting van de a. cerebri media niet te behandelen vanwege de te verwachten bloedingscomplicaties. De primaire uitkomstmaten in dit onderzoek waren een stijging van 15 punten of meer op de Barthel-index (een maat voor beperkingen in het algemeen dagelijks leven (ADL)), of een verschil van 1 punt of meer op de Rankin-score, drie maanden na de behandeling. De resultaten toonden dat behandeling met alteplase geen verschil opleverde voor beide uitkomstmaten in de gehele onderzoeksgroep. Er was na 30 dagen geen significant verschil in mortaliteit en de incidentie van intracerebrale bloedingen tussen beide groepen. Echter, ernstige bloedingen traden significant vaker op in de met alteplase behandelde groep (19,8% versus 6,5% in de placebogroep). In een post-hoc-analyse bleek dat 109 patiënten (17% van de totale populatie) ten onrechte in het onderzoek waren ingesloten. De belangrijkste reden hiervan was een verkeerde beoordeling van de CT-scan met betrekking tot tekenen van een vroeg infarct. Wanneer deze patiënten buiten beschouwing werden gelaten, bleek dat 41% van de alteplasegroep vrijwel geheel was hersteld (Rankin 0-1) versus 29% in de placebogroep, hetgeen significant verschilde. Andere, vooraf gedefinieerde secundaire eindpunten, zoals gecombineerde Rankin-score en Barthel-index, snelheid van neurologisch herstel en duur van opname in het ziekenhuis, waren eveneens in het voordeel van de met alteplase behandelde groep. Slechts 92 patiënten werden binnen 3 uur in het onderzoek ingesloten, zodat hierover geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan. De mediane 257 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en insluittijd was 4,3 uur. De onderzoekers concludeerden dat indien strikte inclusiecriteria, zowel klinisch als radiologisch, werden gehanteerd, behandeling met alteplase veilig en effectief was. Door anderen werd hier tegenin gebracht dat verkeerde beoordelingen van CT-scans deel uitmaken van de normale dagelijkse praktijk. De resultaten van een vervolgonderzoek, de ECASS-II, werden in 1998 gepubliceerd.3 In dit onderzoek werden in totaal 800 patiënten binnen 6 uur na het ontstaan van symptomen van een herseninfarct behandeld met alteplase 0,9 mg/kg of placebo. Ook in dit onderzoek waren vroege infarcttekenen op de CT-scan een exclusiecriterium. Voorafgaand aan dit onderzoek waren in de deelnemende centra trainingen gegeven in het interpreteren van vroege CT-scans om verkeerde inclusies te verminderen. Dit bleek effect te hebben: het aantal ten onrechte geïncludeerde patiënten op verkeerd geïnterpreteerde CT-scan werd sterk gereduceerd tot 4,6%. Een positieve primaire uitkomst van de behandeling was gedefinieerd als een Rankin-score 0-1 na 3 maanden, en als ongunstig als deze Rankin-score 2 of hoger was na 3 maanden. In een intention to treat-analyse bereikte 40,3% in de alteplasegroep een gunstige afloop tegenover 36,3% in de placebogroep. Dit verschil was niet statistisch significant. In een post-hoc-analyse werd onderzocht wat de resultaten van de behandeling waren op een (gemodificeerde) Rankin-score, waarbij een score van 0, 1 en 2 werd beschouwd als een indicatie voor zelfstandig functioneren. Het bleek dat 54,3% van de patiënten in de alteplasegroep tegenover 46% in de placebogroep zelfstandig functioneerden na 90 dagen. Dit absolute verschil van 8,3% was significant. De resultaten verschilden niet wanneer de behandeling werd gestart binnen 3 uur of tussen 3 en 6 uur na het ontstaan van de symptomen. Er was geen verschil in de mortaliteit na 3 maanden: 10,5% in de alteplasegroep versus 10,7% in de placebogroep. Symptomatische intracerebrale bloedingen kwamen significant vaker voor in de alteplasegroep dan in de placebogroep (8,8% versus 3,4%). A rteri ë le preventie (Rankin 0-1) in beide groepen: 32% in de placebogroep versus 34% in de alteplasegroep. Het percentage symptomatische bloedingen was in de alteplasegroep echter significant hoger, namelijk 7% versus 1,1% in de placebogroep. Een intention to treat-analyse leverde dezelfde resultaten op. De conclusie van de onderzoekers was dat behandeling met alteplase langer dan 3 uur na het ontstaan van de symptomen niet effectief was. De mediane inclusietijd in het ATLANTIS-onderzoek bedroeg ruim 4,5 uur (tabel 21). Tabel 21 Resultaten van vier grote onderzoeken met alteplase6 Onderzoek NINDS N Dosis mg/kg 624 0,9 Tijd uren % bloeding % bloeding alteplase placebo <3 6,4 0,6 % sterfte alteplase % sterfte placebo Dood/afhankelijk* OR (95%-BI) 17,4 20,6 (3 mnd) 0,49 (0,35-0,69) ECASS-I 620 1,1 <6 19,8 6,5 22 15,6 (30 dgn) 0,68 (0,55-0,95) ECASS-II 800 0,9 <6 8,8 3,4 10,5 10,7 (3 mnd) 0,72 (0,55-0,95) ATLANTIS-B 547 0,9 3-5 7,0 1,1 11 6,9 (3 mnd) 1,04 (-) * Rankinscore 3-5. Meta-analyse van alteplaseonderzoeken In tabel 22 zijn de resultaten voor de belangrijkste eindpunten samengevat van de metaanalyse (uit de Cochranebibliotheek) van het effect van behandeling met alteplase versus placebo.5 Behandeling met alteplase gestart binnen 3 uur vergroot de kans op overlijden niet, en geeft minder kans op afhankelijkheid of sterfte: op 1000 behandelde patiënten overlijden er 140 minder of worden afhankelijk (OR 0,55; 95%-BI: 0,42-0,72). Hierin is de drievoudige verhoogde kans op een ernstige bloeding verdisconteerd. Tabel 22 Resultaten voor de belangrijkste eindpunten (van meta-analyse) naar het effect van behandeling met Het Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke-onderzoek Het Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Strokeonderzoek (ATLANTIS) werd in 1991 gestart met aanvankelijk een tijdsinterval voor het starten van behandeling van minder dan 6 uur (deel A). Vanwege veiligheidsreden werd het onderzoeksprotocol in 1993 gewijzigd, waarbij een behandelingsinterval van minder dan 5 uur na het eerste ontstaan van de verschijnselen werd aangehouden (deel B). 4 In 1996 werd de registratie verkregen voor behandeling binnen 3 uur, en werd deel B gewijzigd in een behandelingsinterval tussen 3 en 5 uur na het ontstaan van de eerste verschijnselen. Behoudens het tijdsinterval voor behandeling was het protocol hetzelfde als bij de NINDS. Vanwege alle wijzingen werd uiteindelijk besloten om alleen de groep tussen 3 en 5 uur na het eerste ontstaan van verschijnselen te analyseren, de zogeheten doelpopulatie. Deze groep bevatte 547 patiënten. Het onderzoek werd in 1998 na een interimanalyse gestaakt, omdat het hoogst onwaarschijnlijk werd geacht dat behandeling met alteplase binnen 3 tot 5 uur na het ontstaan van de symptomen een gunstig effect zou hebben. Na 3 maanden was er geen significant verschil tussen de uitkomsten 258 alteplase versus placebo (OR (95%-BI), NNT) Tijd in uren Sterfte/afhankelijkheid, Rankin GDGA3 (einde vervolgperiode) [NNT] 10 Bloeding (symptomatisch) < 3 uur 0,64 (0,50-0,83) 3,40 (1,48-7,84) 3-6 uur 33 0,88 (0,73-1,06) * 3,14 (2,21-4,47) Totaal 0-6 uur 0,80 (0,69-0,93) 18 3,13 (2,34-4,19) * Exclusief het NINDS-onderzoek. Gepoolde analyse7 Recentelijk is door de onderzoekers van de rt-PA-trials een gemeenschappelijke analyse verricht met de originele patiëntendata (n = 2775). Onderzocht werd de relatie tussen aanvang van de behandeling na het ontstaan van de verschijnselen en de respons op de behandeling. Een gemeenschappelijk eindpunt werd gekozen na 3 maanden, Rankin 0-1, Barthell-index 95-100, NIHSS 0-1. Deze analyse toonde duidelijk aan dat hoe eerder na het ontstaan van de verschijnselen werd gestart met de behandeling, des te groter de kans op herstel was. 259 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en A rteri ë le preventie In tabel 23 is deze relatie weergegeven. Behandeling binnen 3 uur na het ontstaan van de verschijnselen toonde een duidelijk effect. Voor geselecteerde patiënten werd een afnemende effectiviteit van de behandeling tot 4,5 uur aangetoond. Behandeling na 4,5 uur was niet effectief. Voor patiënten behandeld tot 4,5 uur werd er geen verschil gevonden in de mortaliteit na drie maanden. Het optreden van bloedingscomplicaties was geassocieerd met leeftijd, maar niet met ernst van de uitval of het tijdsinterval tussen start van symptomen en begin van de behandeling binnen 4,5 uur. een gunstig effect werd in deze onderzoeken niet bestudeerd (in alle onderzoeken werd binnen 3 uur behandeld). Tabel 23 Ontstaan van de verschijndelen in relatie met respons van de behandeling Intra-arteriële trombolyse Tijd in minuten Onafhankelijkheid drie maanden na behandeling OR (95%-BI) 0-90 2,81 (1,75-4,50) 91-180 1,55 (1,12-2,15) 181-270 1,40 (1,05-1,85) 271-360 1,15(0,90-1,47) Aanbeveling Behandeling van het acute herseninfarct met streptokinase wordt niet aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) De Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Trial 2, PROACT-II, heeft aangetoond dat lokale intra-arteriële trombolyse met pro-urokinase mortaliteit of afhankelijkheid van patiënten met een occlusie van de a. cerebri media significant reduceert als behandeling binnen 6 uur wordt gegeven.11 Dit betekent dat het tijdsinterval voor behandeling met intra-arteriële trombolyse groter is dan met systemische trombolyse. Gezien de ingewikkelde logistiek komen voor deze therapie weinig patiënten in aanmerking en wordt deze vorm van behandeling momenteel in Nederland niet structureel toegepast. Aanbevelingen Voor geselecteerde patiënten (zie in- en exclusiecriteria) is behandeling met rt-PA i.v. in een dosis van 0,9 mg/kg (maximum 90 mg), met 10% bolus van de totale dosis, een bewezen effectieve behandeling voor verlaging van dood of zorgafhankelijkheid. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Voor patiënten wordt behandeling met rt-PA tussen drie uur tot zes uur na het ontstaan van de klachten niet aanbevolen. (graad 2A volgens ACCP-gradering) Streptokinase 5 In een systematisch literatuuroverzicht uit de Cochrane-bibliotheek zijn drie grote gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen naar de effectiviteit van streptokinase.8-10 Twee van de drie grote onderzoeken waren dubbelblind uitgevoerd. In de drie grote onderzoeken werd streptokinase gestart binnen 6 uur na het ontstaan van symptomen van een herseninfarct. Vanwege veiligheidsreden zijn al deze drie onderzoeken gestaakt. In deze onderzoeken werd dezelfde dosering streptokinase (1,5 miljoen IE i.v.) toegediend binnen een tijdsinterval van 6 uur na het ontstaan van de eerste symptomen, bestudeerd. Er was in de drie onderzoeken een duidelijke stijging van het optreden van symptomatische intracraniële bloedingen (waaronder ook fatale) in de behandelende groep (streptokinasegroep 13% versus 1,9% in de placebogroep) en een stijging van de mortaliteit (alle oorzaken) na tien dagen (streptokinasegroep 37% versus 29% placebogroep). Vooral patiënten die de combinatie van streptokinase met acetylsalicylzuur ontvingen, hadden de slechtste uitkomst. Geconcludeerd kan worden dat er op dit moment geen plaats is voor de systemische behandeling met intraveneus toegediende streptokinase in de acute fase van het herseninfarct vanwege het veelvuldig optreden van intracraniële bloedingen en een toename van de vroege mortaliteit. Het tijdsinterval tot de start van behandeling en optreden van 260 Aanbeveling Bij patiënten met een angiografisch bevestigde afsluiting van de a. cerebri media zonder vroege tekenen van een groot infarct op de CT-scan, kan binnen zes uur na het ontstaan van de klachten intra-arteriële trombolyse worden overwogen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Antitrombotica voor patiënten die niet in aanmerking komen voor trombolyse: aspirine Het effect van ASA in het acute stadium van een herseninfarct werd placebogecontroleerd onderzocht in de onderzoeken IST12 en CAST.13 In totaal werden meer dan 40.000 patiënten gerandomiseerd voor ASA 300 mg (IST) of 160 mg (CAST). Uit de resultaten van het onderzoek bleek vroege toediening, dat wil zeggen starten binnen 48 uur, van ASA daling gaf van 1,2% van het aantal doden of afhankelijkheid, oftewel 12 per 1000 behandelde patiënten. Overige overwegingen Deze dosering van ASA (160 of 300 mg) in combinatie met lage dosis heparine subcutaan ter profylaxe van diepveneuze trombose is veilig. Aanbeveling Behandeling, gestart binnen 48 uur en gedurende de eerste 14 dagen na een herseninfarct, met acetylsalicylzuur (ASA) in een dosis van 160 of 300 mg per dag heeft een bewezen, maar klein effect op overleving of afhankelijkheid, en kan derhalve worden overwogen. (graad 1A volgens ACCP-gradering). 261 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Antistolling Er is geen plaats voor het routinematig behandelen met heparine in de acute fase van het herseninfarct.14 Heparine en laagmoleculairgewichtheparine/heparinoïden zijn in een aantal trials vergeleken met aspirine en placebo. Er zijn geen belangrijke gunstige effecten aangetoond.12,15,16 Heparine en laagmoleculairgewichtheparine/heparinoïden geven in de meeste onderzoeken een licht verlaagde kans op recidieven van het herseninfarct in vergelijking met aspirine of placebo. Het gunstige effect wordt echter geheel tenietgedaan door een hogere kans op bloedingen. Veruit de grootste trial is de hierboven genoemde IST. In andere trials werd het effect onderzocht van nadroparine, tinzaparine, dalteparine, danaparoïde en certoparine. Tegenover het grotere gebruiksgemak van deze categorie antistolling staat een hogere prijs. De onderzoeken naar de effecten van de diverse heparineachtige stoffen tonen weliswaar onderlinge verschillen in het percentage patiënten dat overlijdt of ernstig geïnvalideerd is, maar deze verschillen lijken vooral te berusten op verschillen in selectie van patiënten. De tendens van het effect in vergelijking met placebo of aspirine is constant. De laagmoleculairgewichtheparines en heparinoïden bieden qua effectiviteit geen voordelen boven heparine. Overigens bieden laagmoleculairgewichtheparines en heparinoïden wel een grotere bescherming tegen diepveneuze trombose en longembolieën in vergelijken met placebo. Er bestaan echter andere strategieën om deze complicaties te voorkomen, bijvoorbeeld het gebruik van therapeutisch-elastische compressiekousen. In de acute fase van het herseninfarct met aangetoond atriumfibrilleren is acuut heparineseren te overwegen, maar de effectiviteit ervan is niet aangetoond. Aanbeveling Behandeling met heparine (i.v./s.c.) of orale antistolling in de acute fase van het herseninfarct is niet zinvol. (graad 2B volgens ACCP-gradering) A rteri ë le preventie Bij contra-indicaties voor heparine zijn compressiekousen aan te bevelen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 7.9.2 Secundaire preventie Secundaire preventie bij patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron met plaatjesaggregatieremmers Algemeen De beschermende werking van acetylsalicylzuur (ASA) bij hoogrisicopatiënten met hart- en vaatziekten is evident, namelijk 23% (Antithrombotic Trialists Collaboration – ATC 2002).17 Toch verschilt deze riscoreductie per uitkomstmaat. De grootste risicoreductie vindt plaats voor myocardinfarct (34%) en vervolgens voor niet-fataal herseninfarct (25%). Het middel is het minst beschermend voor vasculaire dood (15%). Er is geen verschil tussen leeftijdsgroepen en geslacht. Een verklaring voor de geringere bescherming van ASA bij hersen­ infarcten kan gelegen zijn in de meer heterogene oorzaken dan bij het myocardinfarct. Acetylsalicylzuur De goudstandaard voor preventie bij patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron is ASA als monotherapie. Voor deze patiëntencategorie geeft ASA een risicoreductie van 16% voor de gecombineerde uitkomstmaat van herseninfarct, myocardinfarct of vasculaire dood.18 Uit de ATC 2002 bleek de meest effectieve dosis voor alle vasculaire patiënten te liggen tussen 75 en 150 mg per dag en dat hogere doses op langer termijn niet effectiever zijn. De European Stroke Prevention Study-2 (ESPS-2) toonde voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct een risicoreductie van 18% en 13% voor een recidief of vasculaire dood aan voor 50 mg ASA per dag in vergelijking met placebo.19 De FDA adviseert sindsdien een optimale dosis ASA van 50-325 mg per dag voor secundaire preventie bij TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron. Tromboseprofylaxe in de acute fase van een herseninfarct Zie hiervoor het gedeelte over veneuze preventie. Overige overwegingen Laagmoleculeairgewichtheparines kunnen veilig in combinatie met ASA worden gegeven. Bij patiënten die behandeld zijn met trombolyse, kan 24 uur nadien worden. gestart Aanbevelingen Bij immobilisatie is preventief behandelen met laagmoleculairgewichtheparines aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 262 Aanbeveling Bij patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron wordt ASA voor secundaire preventie aanbevolen in een dosis van 50 mg-325 mg per dag. (graad 1A volgens ACCP-gradering) (Hierbij geldt dat de combinatie van extended release dipyridamol/ASA effectiever is dan monotherapie, zie hieronder bij tekst over dipyridamol.) Clopidogrel Het effect clopidogrel is onderzocht in het Clopidogrel versus Aspirine in Patient at Risk of Ischaemic events (CAPRIE)-onderzoek.20 De effecten van clopidogrel (75 mg per dag) en ASA (325 mg per dag) op het voorkómen van vasculaire complicaties zoals 263 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en vasculaire sterfte, niet-fatale beroerte of fataal hartinfarct zijn met elkaar vergeleken. In dit gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken zijn drie patiëntengroepen bestudeerd: patiënten met een herseninfarct, patiënten met een hartinfarct en patiënten met een perifeer arterieel lijden. Voor alle patiëntengroepen tezamen is de relatieve risicoreductie voor clopidogrel ten opzichte van ASA 8,7% (95%-BI: 0,3-16,5). De relatieve risico­ reducties verschillen statistisch significant tussen de verschillende patiëntengroepen. Voor de patiëntengroep met een herseninfarct betreft de relatieve risicoreductie 7,3% (95%-BI: -5,7%-18,7%), voor de patiëntengroep met een hartinfarct 3,7% en voor de patiëntengroep met een perifeer arterieel vaatlijden 23,8%. Alleen bij deze laatste groep is het resultaat statistisch significant, bij de overige patiëntengroepen niet. Het lijkt er dus op dat de mate van risicoreductie afhangt van de plaats van manifestatie in het lichaam. Voor de patiënten met een herseninfarct kunnen deze resultaten als volgt worden vertaald: het risico voor vasculaire complicaties na een herseninfarct daalt van 13 naar 12% tijdens een tweejaarsbehandeling in vergelijking met ASA als monotherapie. Naar de praktijk vertaald betekent dit resultaat dat er één vasculaire complicatie per 200 behandelde patiënten door een jaar te behandelen kan worden voorkomen. Gezien dit zeer kleine effect en de hoge prijs van dit medicament is clopidogrel niet de profylaxe van de eerste keus bij patiënten met een herseninfarct. Er bestaat een indicatie voor clopidogrel bij patiënten die bekend zijn met een contra-indicatie voor behandeling met ASA, bijvoorbeeld allergie. Recentelijk zijn de resultaten van het onderzoek Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack of Ischemic Stroke (MATCH) gepubliceerd.21 In dit onderzoek werd de profylactische werking vergeleken van clopidogrel (75 mg per dag) en de combinatie van clopidogrel (75 mg) en ASA (75 mg) bij hoogrisicopatiënten met een TIA of nietinvaliderend herseninfarct. Tijdens een follow-up van 18 maanden werd geen verschil gevonden in recidief van hersen- of hartinfarct in beide groepen. In de combinatiegroep traden echter significant vaker levensbedreigende bloedingen op (2,6% versus 1,3%). Intracraniële bloedingen traden bij 25 patiënten in de clopidogrelgroep en bij 40 patiënten in de combinatiegroep op. Aanbevelingen Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron heeft clopidogrel niet de voorkeur boven ASA. (graad 2B volgens ACCP-gradering) Voor patiënten met een aspirineallergie wordt clopidogrel aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Dipyridamol De ATC 2002 analyseerde alle onderzoeken naar de profylactische werking van dipyridamol versus placebo, aspirine en de combinatie dipyridamol/ASA versus ASA. In 15 onderzoeken werd de effectiviteit van dipyridamol met die van een placebo verge- 264 A rteri ë le preventie leken en werd een risicoreductie van 16% voor recidief van herseninfarct, myocard­ infarct of vasculaire dood ten gunste van dipyridamol vastgesteld. In 64 onderzoeken werd de effectiviteit van de combinatie van dipyridamol/ASA versus die van placebo nagegaan en vond men een risicoreductie van 30% in het voordeel van de combinatie op de vasculaire eindpunten recidief van herseninfarct, myocardinfarct of vasculaire dood. In 25 onderzoeken werd het effect van de combinatie versus ASA als monotherapie bestudeerd. Alleen voor het vasculaire eindpunt niet-fataal herseninfarct was er een kleine risicoreductie in het voordeel van de combinatie, die overigens niet statistisch significant was. In de ESPS-2 is de profylactische werking van ASA-monotherapie, dipyridamol-monotherapie en die van de combinatie van beide geneesmiddelen vergeleken met placebo bij patiënten met een TIA dan wel niet-invaliderend herseninfarct.19 In dit onderzoek werd in vergelijking met andere onderzoeken een extended release-vorm van dipyridamol gebruikt. De combinatie ASA/dipyridamol gaf een risicoreductie van 37% ten opzichte van placebo op de vasculaire eindpunten, terwijl monotherapie-ASA en monotherapiedipyridamol in vergelijking met placebo een risicoreductie gaven van 18 respectievelijk 16% op de vasculaire eindpunten. De combinatie gaf ten opzichte van monotherapie een statistisch significante risicoreductie van 23% op het eindpunt niet-fataal en fataal herseninfarct. Op de overige eindpunten werd geen verschil gevonden. De combinatie voorkomt drie tot vier vasculaire gebeurtenissen per 100 behandelde patiënten per jaar extra, vergeleken met monotherapie-ASA of monotherapie-dipyridamol. Hierbij dient wel te worden opgemerkt dat dit effect geheel op het conto komt van het voorkómen van recidief van beroertes. Kijkt men naar het voorkomen van alle vasculaire gebeurtenissen, dan is de absolute risicoreductie lager, namelijk 1%. Dus voor het voorkómen van alle vasculaire gebeurtenissen moet men gedurende een jaar 100 patiënten behandelen. Onlangs zijn de lang verwachte resultaten van de European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) gepubliceerd.25 Toevoegen van dipyridamol aan aspirine geeft een betere bescherming tegen het optreden van vasculaire complicatie na een TIA of mild herseninfarct van niet-cardiale of van arteriële oorsprong. Het primaire eindpunt, een samengestelde uitkomstmaat van vasculaire sterfte, niet-fataal herseninfarct, niet-fataal hartinfarct of ernstige bloeding, kwam in 12,7% van de gevallen voor bij de combinatiebehandeling en in 15,7% van de gevallen bij de aspirinebehandeling. De absolute risicoreductie bedroeg 1% per jaar, wat overeenkomt met een aantal van 104 per jaar te behandelen patiënten om één vasculaire complicatie te voorkomen. De mate van risicoreductie in de combinatiebehandeling van ESPRIT komt in dezelfde mate overeen met de risicoreductie in de combinatie groep van de European Stroke Prevention Study (ESPS-2). De resultaten van ESPRIT in combinatie met de overige bekende onderzoeken zijn verwerkt in een meta-analyse en tonen duidelijk aan dat de combinatiebehandeling een betere, maar beperkte bescherming geeft tegen het optreden van vasculaire complicaties. 25 Veel uitvallers kwamen 265 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en in de combinatiegroep voor als gevolg van het optreden van hoofdpijn ten gevolge van dipyridamol. Over het algemeen is deze hoofdpijn van voorbijgaande aard en deze kan eventueel worden voorkomen door de dipyridamol langzaam in te sluipen of door een lagere dosering te gebruiken. Aanbeveling Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron heeft de combinatie van extended release-dipyridamol/ASA boven monotherapie-ASA een bewezen effect, en wordt derhalve aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Orale anticoagulantia In de Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (SPIRIT) zijn de effectiviteit en veiligheid van orale anticoagulantia in vergelijking met ASA bij patiënten met een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct onderzocht.22 De primaire eindpunten van dit onderzoek waren vasculaire dood, beroerte, hartinfarct of een ernstige bloedingcomplicatie. Dit onderzoek is voortijdig gestaakt na een eerste tussentijdse analyse. In de groep met orale anticoagulantia was namelijk een overmaat van ernstige bloedingcomplicaties opgetreden. Het aantal in dit onderzoek geïncludeerde patiënten was te klein om een betrouwbare uitspraak te kunnen doen over een eventuele betere werking van orale anticoagulantia ten opzichte van monotherapie-ASA. Bij analyse bleek dat ernstige bloedingcomplicaties voornamelijk optraden bij oudere patiënten met diepe ontstolling en bij degenen bij wie op de CT-scan ischemische ‘wittestof’-afwijkingen zijn gevonden. Hierop is een nieuw onderzoek gestart, ESPRIT. In een apart onderdeel van dit onderzoek wordt de werkzaamheid van antistollingtherapie in een lage dosering (INR 2,0-3,0) vergeleken met plaatjesremmers. Resultaten van dit onderdeel van het ESPRIT-onderzoek zijn nog niet bekend. Uit resultaten van een recent Amerikaanse onderzoek, de Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS) blijkt dat orale anticoagulantia met een INR tussen 1,4 en 2,8 geen betere profylactische werking heeft dan monotherapie-ASA, 325 mg/d, bij patiënten met een herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron. 24 Evenmin kon een betere beschermende werking worden aangetoond van warfarine versus ASA bij patiënten met herseninfarct ten gevolge van een intracraniële stenose. A rteri ë le preventie Secundaire preventie bij patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct met een potentiële cardiale emboliebron Orale anticoaglantia Zie paragraaf 7.7 over antitrombotische behandeling bij atriumfibrilleren. Bij patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van atriumfibrilleren dient de behandeling met orale anticoagulantia zo snel mogelijk te worden ingezet. Als er belangrijke neurologische uitvalsverschijnselen zijn, met hierdoor een grotere kans op hemorragische transformatie van het infarct, kan men de aanvang van de behandeling beter één tot twee weken uitstellen. Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van myocardinfarct zie paragraaf 7.4. Aanbeveling Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van atriumfibrilleren is er een indicatie voor langdurige behandeling met orale anticoagulantia met een INR-streefwaarde van 2,5 (range: 2,0-3,0). (graad 1A volgens ACCP-gradering) Plaatjesaggregatieremmers Slechts twee onderzoeken hebben de profylactische werking van ASA direct vergeleken met placebo en drie onderzoeken maakten de vergelijking met met orale anticoagulantia. Deze laatste hebben een duidelijke betere werking. Voor verdere informatie zie paragraaf 7.7 over antitrombotische therapie bij atriumfibrilleren. Een causale relatie tussen een patent foramen ovale (PFO) en een herseninfarct is complex. Bij gezonde personen wordt met contrastechocardiografie bij 20% een PFO gevonden. Het percentage PFO neemt in jongere leeftijdsgroepen met een herseninfarct zonder duidelijke oorzaak toe tot 55%.24 Bij een minderheid wordt echter een veneuze trombose aangetoond die de oorzaak van het PFO aannemelijk maakt. De combinatie PFO met atriumseptumaneurysma gaat gepaard met de hoogste kans op recidief. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een uitspraak te kunnen doen over de vraag welke medicamenteuze secundaire preventie de voorkeur heeft. Bij een hoogrisicopatiënt zijn orale anticoagulantia te overwegen. Momenteel wordt een aantal onderzoeken uitgevoerd waarin de effectiviteit van sluiten van het PFO (operatief of endovasculair) wordt vergeleken met antitrombotische therapie. Aanbeveling Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron worden plaatjesaggregatieremmers aanbevolen boven orale anticoagulantia. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 266 Aanbevelingen Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van atriumfibrilleren met een contra-indicatie voor orale antistolling wordt aspirine voor secundaire preventie aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 267 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van aorta-atherosclerotische laesies worden plaatjesaggegratieremmers aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct met een cryptogene oorzaak en een patent foramen ovale wordt aan plaatjesaggregatieremmers de voorkeur gegeven boven orale anticoagulantia. (graad 1C+ en graad 2A volgens ACCP-gradering) A rteri ë le preventie 14. Cubitz G, Sandercock P, Counsell C. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2004;2004: CD00024. 15. Berge E, Abdelmoor M, Nakstad PH, et al. Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute Ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double-blind randomised study. HAEST Study GROUP. Heparin in Acute Embolic Stroke Trial. Lancet 2000;355:1205-10. 16. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172(danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. The publications committee for the trial of ORG 10172 in acute stroke (TOAST) investigators. JAMA 1998;279:1265-72. 17. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarc- Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct met een crypto­ gene oorzaak en een mitralisklepprolaps worden plaatjesaggregatieremmers aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) tion, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86. 18. Algra A, Gijn J van. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197-9. 19. Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. European stroke prevention study 2. Dipyridamole and acetylsalic acid in the Literatuur 1. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581-7. 2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995;274:1017-25. 3. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European Australian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998;352:1245-51. 4. Clark WM, Wissman S, Albers GW, et al. Recombinant tissue type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after Symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA 1999;282:2019-26. 5. Wardlaw JM, Zoppo G del, Yamaguchi T, et al. Thrombolysis for acute ischemic stroke. Oxford: The Cochrane Library. Update Software, 2003: issue 3. secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13. 20. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Lancet 1996;348:1329-39. 21. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al, on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2004;364:331-7 . 22. The Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomised trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997;42:857-65. 23. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, et al. N Engl J Med 2001;345:1444-51. 24. Mas JL, Arquizan C, Lamy C, et al. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale , atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med 2001;345:1740-6. 25. The ESPRTIT study group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73. 6. Albers GW, Amerenco P, Easton JD, et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest 2004;126:483-517S. 7. The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA study group investigators. Association of outcome with early stroke 7.10 treatment; pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004;363:768-74. 8. Multicenter Acute Stroke Trial-Italy (MAST-1) Group. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin and combination of both in treatment of acute ischemic stroke. Lancet 1995;346:1509-14. 9. The Multicenter Acute Stroke Trial-Europe Study Group. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996;334:145-50. 10. Donnan GA, Davis SM, Chambers BR, et al. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration. The Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group. JAMA 1996;276:961-6. 11. Furlan AF, Higashida F, Wechsler L, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999;282:2003-11. 12. The International Stroke Trail (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or nei-ther among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Collaborative Group. Lancet 1997;349:1569-81. 13. CAST: randomised placebo controlled trial of early aspirin use in 20,00 patients with acute ischeamic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997;349:1641-9. 268 Antitrombotische behandeling bij kinderen met congenitale hartafwijkingen Preventie van arteriële trombose bij kinderen Inleiding Trombose, trombo-embolieën en de gevolgen daarvan kunnen ernstig zijn, maar komen gelukkig zelden voor op de kinderleeftijd. Helaas heeft dit ook een keerzijde: behandelingsstrategieën kunnen slecht worden getest, waardoor aanbevelingen veelal berusten op onderzoeken bij volwassenen en op ongecontroleerde onderzoeken en gevalsbeschrijvingen bij kinderen. In het eerste deel wordt ingegaan op specifieke kindergeneeskundige problemen bij het gebruik van ontstollingsmiddelen. In het tweede deel worden aanbevelingen gedaan voor de te gebruiken therapie in specifieke gevallen, waarbij met name wordt teruggegrepen op de richtlijnen die ontwikkeld zijn tijdens de 7e American College of Chest Physicians Consensus Conference on Antithrombotic Therapy (Chest 269 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 2004;126:172-692S). Graad-1-aanbevelingen zijn sterk en geven aan dat de voordelen wel of niet opwegen tegen de risico’s, lasten en kosten. Wanneer er minder duidelijkheid is over de voor- en/of nadelen van een behandeling, dan bestaat er een graad-2-aanbeveling en is de therapiekeuze afhankelijk van de individuele patiënt. Tevens wordt met de letters A, B en C de methodologische kwaliteit van het bewijs dat aan de aanbeveling ten grondslag ligt, aangegeven. Hierbij staat een A voor randomized clinical trials (RCT’s) met consistente resultaten, een B voor RCT’s met inconsistente resultaten of waarbij methodologische vraagtekens kunnen worden gezet, en een C voor observationele onderzoeken of voor generalisatie van de resultaten van RCT’s binnen één patiëntengroep. Graad 1C+, ten slotte, verwijst naar de situatie waarin experts menen dat generalisatie van RCT resultaten geoorloofd is of dat de gegevens uit de observationele onderzoeken zeer overtuigend zijn. Voor een volledige uitleg over het graderingssysteem wordt verwezen naar Chest 2001;119:3-7S en Chest 2004;126:179-87S. Waar u op dient te letten bij het gebruik van antitrombotische therapie in de kinderleeftijd Het kan niet vaak genoeg worden gezegd: kinderen zijn geen kleine volwassenen. Hieronder wordt aangegeven waarmee u met name rekening dient te houden als u bij kinderen met (therapie van) trombo-embolieën wordt geconfronteerd. 1. De epidemiologie van trombo-embolieën is grotendeels anders bij kinderen. 2. Het kind is nog volop in ontwikkeling, en dat geldt dus ook voor hart en vaten. 3. De farmacodynamiek en -kinetiek zijn leeftijdsafhankelijk. 4. Er zijn leeftijdsspecifieke interfererende ziektes. 5. Veel diagnostische onderzoeken zijn zonder narcose niet mogelijk, waardoor soms geen evaluatie van een ingestelde therapie kan worden verricht. 6. De aflevervorm van medicatie is niet gericht op kinderen, waardoor niet altijd even nauwkeurig kan worden gedoseerd. 7. De samenstelling van voeding en intercurrente ziektes hebben, met name bij gebruik van VKA, grotere effecten dan bij volwassenen. 8. De therapietrouw kan zorgwekkend zijn, vooral bij pubers en bij kinderen in zorggezinnen. De problemen 3 (farmacokinetiek en -dynamiek), 6 (aflevervormen) en 7 (effect van voeding en ziektes) op de diverse antitrombotica worden hieronder, zonder deze in extenso te bespreken, wat uitvoeriger behandeld. Voor de werkingsmechanisme van deze middelen wordt u verwezen naar andere richtlijnen. Laagmoleculairgewichtheparine De laagmoleculairgewichtheparines zijn in Nederland niet officieel geregistreerd voor kinderen. De voorspelbaarheid van het antitrombotische effect met voor het gewicht aangepaste doses is niet zo hoog als bij volwassenen. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een veranderde plasmabinding.6 De aflevervormen zijn gericht op volwassenen, waardoor niet zo gemakkelijk nauwkeurig kan worden gedoseerd. 270 A rteri ë le preventie Intraveneuze ongefractioneerde heparine De onderhoudsdosis is leeftijdsafhankelijk: door de snellere klaring van ongefractioneerde heparine bij de neonaat heeft deze een hogere onderhoudsdosering nodig (tot twee maanden gemiddeld 28 IE/kg/uur; vanaf een jaar gemiddeld 20 IE/kg/uur) om een therapeutische APTT te verkrijgen.12,13 Vitamine-K-antagonisten (VKA’s) Cave gastro-intestinale infecties, voedingsproblemen en veranderend dieet. Trombocytenaggegratieremmers: acetylsalicylzuur (ASA), dipyridamol, clopidogrel ASA en dipyridamol zijn goed onderzocht. Clopidogrel wordt op grond van toenemend bewijs van effectiviteit bij volwassenen,1,16,18 ook steeds meer bij kinderen toegepast. Tot op heden zijn er twee observationele onderzoeken bij kinderen verschenen.3,15 Laag gedoseerd (1 mg/kg/dag) als monotherapie werd in deze onderzoeken goed verdragen en leidde tot goede preventie zonder bijwerkingen. Gecombineerd gebruik met andere andere trombocytenaggregatieremmers resulteerde in verhoogde kans op bloedingen (gastro-intestinaal, subduraal). Specifieke aanbevelingen Blalock-Taussig (BT)-shunt Bij een BT-shunt wordt een a. subclavia geanastomoseerd met een a. pulmonalis teneinde longdoorstroming te garanderen. Bij een gemodificeerde BT-shunt wordt een buis van kunststof (Goretex®) geanastomoseerd tussen een a. subclavia en een a. pulmonalis. Er wordt aanbevolen om neonaten met een (gemodificeerde) BT-shunt intraoperatief te hepariniseren en na de ingreep aspirine (2-5 mg/kg/d) of geen verdere antistollingsmedicatie te geven. (graad 2C volgens ACCP-gradering)10,17 Norwood (met mBT/Sano) Deze operatie wordt toegepast bij kinderen met een hypoplastisch linkerhartsyndroom. Hierbij worden onder andere de truncus pulmonalis en patchmateriaal gebruikt voor reconstructie van de aorta ascendens en de aortaboog. Longdoorstroming wordt gegarandeerd door middel van een gemodificeerde BT-shunt of een Sano-shunt (verbinding door middel van kunstof buis tussen rechterventrikel en een a. pulmonalis). Er wordt aanbevolen neonaten die een Norwood-operatie ondergaan intraoperatief te hepariniseren en na de ingreep aspirine (2-5 mg/kg/d) of geen verdere antistollingsmedicatie te geven. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 271 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en A rteri ë le preventie Glenn Bij een Glenn-operatie wordt de v. cava superior verbonden met de a. pulmonalis. Hierbij stroomt het bloed uit de bovenste lichaamshelft passief door het pulmonale vaatbed. Vaak is deze operatie een opmaat voor definitieve Fontan-chirurgie bij patiënten (zie verder). Er wordt derhalve wel gesuggereerd het risico op trombose in het pulmonale vaatbed te minimaliseren teneinde de kans op een succesvolle conversie naar de volledige Fontan-circulatie te maximaliseren. Er bestaat echter geen overtuigend bewijs voor de noodzaak tot langdurige antitrombotische therapie. Er wordt aanbevolen om kinderen bij wie een Glenn-shunt wordt aangelegd, na de ingreep aspirine (2-5 mg/kg/d) of geen verdere antistollingsmedicatie te geven. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Mechanische kunsthartkleppen Het wordt aanbevolen bij kinderen met mechanische kunsthartkleppen de richtlijnen voor volwassenen te volgen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Hartkatheterisatie Het wordt aanbevolen bij neonaten en kinderen die een hartkatheterisatie met arteriële toegang ondergaan of bij wie een interventie wordt toegepast, i.v. heparineprofylaxe toe te passen. (graad 1A volgens ACCP-gradering)4 Het gebruiken van heparinebolus van 100 tot 150 IE/kg wordt aanbevolen. Bij langdurige procedures kunnen meer doses nodig zijn. (beide graad 2B volgens ACCP4,7,14 gradering) Het gebruik van ASA als profylaxe bij hartkatheterisatie dient te worden ontraden. (graad 1B volgens ACCP-gradering)5 Fontan (met/zonder fenestratie) Na een Fontan-operatie of Fontan-achtige operatie stroomt al het systeemveneuze bloed passief door de longen via cavopulmonaire en/of atriopulmonaire connecties. Om de plotseling volumeontlaste systeemventrikel toch nog enige extra preload te geven, wordt soms een fenestratie aangelegd waarbij systeemveneus bloed wordt geshunt naar het pulmonaalveneuze atrium en derhalve naar de systeemventrikel. Trombo-embolieën vormen na deze vorm van chirurgie de belangrijkste oorzaak van vroege en late morbiditeit en mortaliteit. Hoewel het bestaan van een fenestratie de kans op het emboliseren richting hersenen theoretisch gezien zou verhogen, is hier geen overtuigend bewijs voor. Het is derhalve onduidelijk of patiënten met een fenestratie intensievere therapie nodig hebben. Het wordt aanbevolen kinderen bij wie een Fontan-circulatie wordt aangelegd ofwel na de ingreep direct te hepariniseren met gelijktijdig opstarten van VKA-therapie (INR-grens 2,0-3,0) ofwel aspirinetherapie (2-5 mg/kg/d) te starten. (graad 2C volgens ACCP-gradering)8,9 Endovasculaire stents Er bestaan geen onderzoeken naar de rol van antitrobotische therapie bij/na het plaatsen van endovasculaire stents op de kinderleeftijd. Er wordt, in navolging van de volwassenen, aanbevolen om kinderen gedurende het plaatsen van endovasculaire stents te hepariniseren, en na de ingreep gedurende zes maanden ASA en/of clopidogrel voor te schrijven. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Kawasaki Het wordt aanbevolen bij kinderen met de ziekte van Kawasaki gedurende de acute fase (tot 14 dagen) ASA in hoge dosering (80-100 mg/kg/d) als anti-inflammatoir middel in te zetten, waarna het vervolgens in lage dosering (3-5 mg/kg/d gedurende zeven weken of langer) als trombocytenaggregatieremmer dient te worden ingezet. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering)2 Het gebruik van i.v. gammaglobuline (2 g/kg, eenmalige gift) binnen tien dagen na het ontstaan van de symptomen wordt aanbevolen. (graad 1A volgens ACCPgradering)11 Literatuur 1. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706-17. 2. Durongpisitkul K, Gururaj VJ, Park JM, Martin CF. The prevention of coronary artery aneurysm in Kawasaki disease: a meta-analysis on the efficacy of aspirin and immunoglobulin treatment. Pediatrics 1995;96:1057-61. 3. Finkelstein Y, Nurmohamed L, Avner M, Benson LN, Koren G. Clopidogrel use in children. J Pediatr 2005;147:657-61. 4. Freed MD, Keane JF, Rosenthal A. The use of heparinization to prevent arterial thrombosis after percutaneous Dilated cardiomyopathy (DCM) Hoewel er bij kinderen met DCM geen onderozeken bestaan naar het effect van antitrombotische therapie, wordt op basis van onderzoeken bij volwassenen aanbevolen om kinderen met een DCM te hepariniseren en te beginnen met VKA- of ASA-therapie. (graad 2C volgens ACCP-gradering) cardiac catheterization in children. Circulation 1974;50:565-9. 5. Freed MD, Rosenthal A, Fyler D. Attempts to reduce arterial thrombosis after cardiac catheterization in children: use of percutaneous technique and aspirin. Am Heart J 1974;87:283-6. 6. Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, Granger C, Ohman EM, Dalen JE. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitor-ing, efficacy, and safety. Chest 1998;114:489-510S. Biologische kunsthartkleppen Het wordt aanbevolen bij kinderen met biologische kunsthartkleppen de richtlijnen voor volwassenen te volgen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 7. Ino T, Benson LN, Freedom RM, Barker GA, Aipursky A, Rowe RD. Thrombolytic therapy for femoral artery thrombosis after pediatric cardiac catheterization. Am Heart J 1988;115:633-9. 8. Monagle P, Cochrane A, McCrindle B, Benson L, Williams W, Andrew M. Thromboembolic complications after fontan procedures – the role of prophylactic anticoagulation. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115:493-8. 272 273 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 9. Monagle P, Karl TR. Thromboembolic problems after the Fontan operation. Semin Thorac Cardiovasc Surg Pediatr Hoofdstuk 8 Card Surg Annu 2002;5:36-47. 10. Mullen JC, Lemermeyer G, Bentley MJ. Modified Blalock-Taussig shunts: to heparinize or not to heparinize? Can J Cardiol 1996;12:645-7. 11. Oates-Whitehead RM, Baumer JH, Haines L, Love S, Maconochie IK, Gupta A, et al. Intravenous immunoglobulin for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev: CD004000, 2003. 12. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, Srinivas S. The weight-based heparin dosing nomogram compared Veneuze preventie van veneuze tromboembolie with a ‘standard care’ nomogram. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1993;119:874-81. 13. Reilly BM, Raschke RA. New method to predict patients’ intravenous heparin dose re-quirements. J Gen Intern Med 1996;11:168-73. 14. Saxena A, Gupta R, Kumar RK, Kothari SS, Wasir HS. Predictors of arterial thrombosis after diagnostic cardiac catheterization in infants and children randomized to two heparin dosages. Cathet Cardiovasc Diagn 1997;41:400-3. 15. Soman T, Rafay MF, Hune S, Allen A, MacGregor D, Veber G de. The risks and safety of clopidogrel in pediatric arterial ischemic stroke. Stroke 2006;37:1120-2. 16. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-20. 17. Tamisier D, Vouhe PR, Vernant F, Leca F, Massot C, Neveux JY. Modified Blalock-Taussig shunts: results in infants less than 3 months of age. Ann Thorac Surg 1990;49:797-801. 18. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502. 8.1 Inleiding Tromboseprofylaxe wordt toegepast in situaties met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (VTE: diepveneuze trombose en longembolie). De hoge prevalentie van VTE, het ontbreken van eenvoudige accurate diagnostiek in een vroeg stadium, en de hoge morbiditeit en mortaliteit ondanks adequate behandeling van VTE vormen belangrijke overwegingen voor tromboseprofylaxe. Overigens treedt een belangrijk deel van de gevallen van VTE op zonder aanwijsbare hoogrisicosituatie. In de afgelopen jaren is een toenemend aantal erfelijke of verworven stollingsafwijkingen als risicofactoren geïdentificeerd. Spontane VTE kan ten dele door de aanwezigheid van dergelijke trombofiele afwijkingen worden verklaard. De klinische implicaties hiervan zijn nog onvoldoende duidelijk om in de klinische praktijk te worden gebruikt. Het beleid inzake tromboseprofylaxe is vooral gebaseerd op al langer bekende en algemeen geaccepteerde risicofactoren. Daartoe behoren operatie, trauma, immobilisatie, zwangerschap en kraambed, orale anticonceptie en hormonale suppletiebehandeling, adipositas, varicosis en eerdere VTE. Daarnaast zijn uiteenlopende aandoeningen geassocieerd met een verhoogd risico op VTE, zoals acute interne ziekten, hartfalen, respiratoire insufficiëntie, inflammatoire darmaandoeningen, myeloproliferatieve aandoeningen, paroxismale nachtelijke hemoglobinurie en het nefrotisch syndroom. Toenemende leeftijd is een onafhankelijke risicofactor. Risicostratificatie Optimale tromboseprofylaxe wordt mogelijk bereikt indien deze gebaseerd is op het individuele risico op VTE en een hierop afgestemde individuele behandeling. Omdat het risico in uiteenlopende situaties en op verschillende leeftijden voor talrijke combinaties van externe risicofactoren en eventuele trombofiele afwijkingen nog grotendeels onbekend is en de effectiviteit en veiligheid van gedifferentieerde tromboseprofylaxe vrijwel niet zijn onderzocht, is een individuele benadering niet mogelijk. Voorlopig blijft een globale stratificatie in een aantal hoogrisicosituaties het maximaal haalbare. In klinische onderzoeken worden meestal de effectiviteit en veiligheid van standaardregimes voor tromboseprofylaxe getest, waardoor aanpassingen voor specifieke risico­factoren slechts mogelijk zijn op basis van post-hoc-analyses. Stratificatie voor bloedingsrisico, inherent aan het gebruik van anticoagulantie en de belangrijkste uitkomst­variabele voor de veiligheid van medicamenteuze tromboseprofylaxe, wordt in 274 275 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en belangrijke mate bemoeilijkt doordat patiënten met een a priori verhoogd bloedingsrisico gewoonlijk worden uitgesloten van deelname aan klinische onderzoeken. Of optimale, individuele tromboseprofylaxe in de huidige klinische praktijk het na te streven ideaal vormt, moet worden betwijfeld. Waar het tromboseprofylaxe op grote schaal betreft, gaat veeleer de voorkeur uit naar tromboseprofylaxe die voldoet aan de volgende kenmerken: eenvoud, uniformiteit met betrekking tot keuze en dosering van anticoagulans of methode van mechanische tromboseprofylaxe, en toepassing zonder noodzakelijke controle met een laboratoriumtest. Individuele risicostratificatie en gedifferentieerde behandeling vereisen een aanpassing van de infrastructuur om vergissingen bij de uitvoering van tromboseprofylaxe te voorkomen. Eindpunten voor effectiviteit In klinsche onderzoeken naar effectiviteit van tromboseprofylaxe worden objectieve technieken gebruikt om diepveneuze trombose (DVT) en longembolie aan te tonen. Aanvankelijk werd de fibrinogeen-uptake-test gebruikt om DVT aan te tonen. Deze raakte in onbruik vanwege het risico op virale besmetting via humaan fibrinogeen. Vervolgens vormde contrastvenografie lange tijd de enige diagnostische techniek. Een hoge sensitiviteit en specificiteit zijn evidente voordelen van deze techniek. Naast praktische bezwaren is een nadeel dat het niet mogelijk is om klinisch relevante DVT te onderscheiden van klinisch niet-relevante DVT. Om aan het laatstgenoemde bezwaar tegemoet te komen worden proximale en distale DVT onderscheiden. Inmiddels wordt in toenemende mate gebruikgemaakt van echografie van de beenvenen. Weliswaar is deze techniek accuraat om symptomatische proximale DVT te bevestigen, maar de sensitiviteit voor asymptomatische DVT is aanzienlijk lager. Deze beperking wordt niet onoverkomelijk geacht op grond van de overweging dat asymptomatische DVT klinisch niet of minder relevant is. Als gevolg van deze ontwikkeling zijn de incidenties van DVT in recente echografische onderzoeken vijf tot tien keer lager dan in eerdere venografische onderzoeken in vergelijkbare populaties. In dit hoofdstuk zullen dergelijke grote verschillen in het absolute risico op DVT regelmatig voorkomen. Daarbij kan men zich afvragen welke klinische relevantie moet worden toegekend aan een statistisch significante risicoreductie van 2% naar 1% in een echografisch onderzoek, in vergelijking met een overeenkomende risicoreductie van 10-20% naar 5-10% in eerdere venografische onderzoeken. Het verdient aanbeveling in fase-II- en -III-onderzoeken een sensitieve en specifieke diagnostische test te blijven gebruiken en vervolgens grote klinische onderzoeken te doen ter beoordeling van de klinische relevantie bij vergelijking van anticoagulantia (en vormen van mechanische tromboseprofylaxe). Voortgaande ontwikkelingen Wijzigingen in de behandeling van diverse aandoeningen, van oudsher geassocieerd met een verhoogd risico op VTE, beïnvloeden zowel dit risico als de uitvoering van tromboseprofylaxe. Deze betreffen anesthesiologische technieken, kortere immobilisatie na chirur- 276 V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie gische ingrepen en een toename van complexe chirurgie. Daarnaast worden operaties in toenemende mate in dagbehandeling of tijdens een short stay-ziekenhuisopname uitgevoerd. Omdat het VTE-risico niet primair wordt bepaald door de duur van een ziekenhuisopname, maar veeleer door risicofactoren die ook na ontslag uit het ziekenhuis nog aanwezig kunnen zijn, is het noodzakelijk de duur van tromboseprofylaxe aan te passen aan de gewijzigde omstandigheden. Dit geldt eveneens voor het tijdstip waarop tromboseprofylaxe wordt gestart in relatie met de grootschalige toepassing van epidurale en spinale anesthesie en het daaraan verbonden risico op een neuraxiaal hematoom. Met de ontwikkeling van nieuwe anticoagulantia is de noodzaak van aanpassingen onvermijdelijk, met name waar de halfwaardetijd van dergelijke nieuwe geneesmiddelen substantieel langer is dan die van de tot nu toe gangbare anticoagulantia. Bij voorkeur dienen aanpassingen te zijn gebaseerd op de resultaten van klinische onderzoeken met een daarop afgestemd ontwerp, in plaats van extrapolatie van gegevens uit eerdere onderzoeken. Ook op andere terreinen dan de chirurgie is een heroriëntatie ten aanzien van tromboseprofylaxe onvermijdelijk. Evident is de behoefte hieraan bij patiënten met een acuut coronair syndroom en patiënten met een herseninfarct, bij wie reperfusietechnieken worden toegepast met gebruik van combinaties van antitrombotica. Afgezien van deze geneesmiddelen heeft een sterke reductie van hospitalisatie en immobilisatie ongetwijfeld het VTE-risico gereduceerd. Bij de in dit hoofdstuk geformuleerde richtlijnen is getracht bovengenoemde ontwikkelingen zo veel mogelijk te betrekken. 8.2 Orthopedische chirurgie Door de groeiende en verouderende populatie stijgt in Nederland het aantal grote orthopedische ingrepen, zoals totale heup- en knieprothese (THP en TKP). In 1990 werden in Nederland 12.210 primaire THP’s verricht. In 2000 al 18.090 en in 2020 zullen dit er volgens schattingen meer dan 25.000 zijn.1 Door de toename van het aantal operaties met een hoog risico op veneuze trombo-embolie (VTE) zal ook het aantal patiënten dat potentieel een diepveneuze trombose (DVT) krijgt, toenemen. De prevalentie van VTE (de som van DVT en longembolie) in de orthopedische chirurgie is met name hoog na gewrichtsvervangende operaties van knie of heup en ligt voor een venografisch aangetoonde DVT zonder tromboseprofylaxe op 50-85%;2 in 15-20% is dit een trombose in het niet-geopereerde been.3 Voor de kans op een dodelijke longembolie wordt 0,1% aangehouden. 4 Deze gedecteerde trombi zijn veelal asymptomatisch (zes- tot zevenmaal frequenter dan symptomatisch)2 waarvan het grootste deel verdwijnt, maar wel belangrijk zijn omdat er een constante relatie lijkt te bestaan tussen de incidentie van venografische DVT en klinische uitkomsten zoals fatale longembolie en klinisch belangrijke DVT. Het is niet mogelijk patiënten met een additioneel risico na grote orthopedische ingrepen (heup- en knieartroplastieken en osteotomiëen rondom heup en knie) efficiënt te onderscheiden. Daarom is het verstandig alle patiënten profylaxe voor te schrijven. Het tevens verlagen van het risico op de langere termijn op het posttrombotisch syndroom onderschrijft 277 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie dit beleid.5 Patiënten na een grote orthopedische ingreep vallen in de klasse met een hoog risico op VTE. Opmerkelijk is dat een recente evaluatie van de gereviseerde CBO-richtlijnen 20006 liet zien dat orthopedisch chirurgen in Nederland zonder uitzondering een farmacologische tromboseprofylaxe toepassen maar de richtlijnen niet structureel volgen.7 Farmacologische profylaxe Er bestaat een grote verscheidenheid van maatregelen die erop gericht zijn het risico op VTE te verlagen. Voor de verschillende orthopedische ingrepen zullen deze worden besproken voor de mechanische en farmacologische tromboprofylaxe. Eerst wordt de tromboseprofylaxe tijdens het verblijf in het ziekenhuis besproken en daaropvolgend voor de periode na ontslag. De incidentele totale heupprothese (THP) bij fractuurchirurgie is buiten beschouwing gelaten omdat de VTE-incidentie bij deze specifieke groep nooit is onderzocht. Tabel 24 Vóórkomen van venografisch aangetoonde VTE na grote orthopedische ingrepen met verschillende Er is gekozen voor de wetenschappelijke evaluatie van vier antitrombotica bij een THP: acetylsalicylzuur (aspirine), vitamine-K-antagonisten (VKA), laagmoleculairgewicht­ heparines (LMWH) en fondiparinux (tabel 24). methoden van profylaxe gedurende 7-14 dagen12 Methode Heupprothese % DVT (95%-BI) Knieprothese % DVT (95%-BI) Placebo 54 (50-58) 64 (57-71) Compressiekousen 42 (36-48) 61 (52-69) Aspirine 40 (35-45) 56 (51-61) Vitamine-K-antagonist 22 (20-24) 47 (44-49) Electieve totale heupprothese (THP) LMWH 16 (15-17) 31 (29-33) Mechanische profylaxe Fondaparinux 6 (-) 13 (9-16) Deze methode heeft tot doel de veneuze stasis in de benen te verminderen en daarmee het tromboserisico. Er zijn drie typen te onderscheiden: gegradueerde compressiekousen, intermiterende pneumatische compressie en de veneuze voetpomp. Het evidente voordeel is dat deze modaliteiten geen verhoging van het perioperatieve bloedingsrisico geven; voor intermitterende pneumatische compressie (IPC, kuitpomp) en de veneuze voetpomp zijn de lage compliantie en de slechte toepasbaarheid na ontslag uit het ziekenhuis duidelijke nadelen. Hoewel de drie methoden van mechanische tromboprofylaxe relatieve risicoreducties op DVT van 20-70% laten zien in een beperkt aantal onderzoeken,2 staat vast dat deze bescherming lager is dan die van de meest toegepaste profylaxestrategieen; zeker ter preventie van proximale DVT. Gegradueerde compressiekousen, kuit- en voetpompen zijn derhalve weliswaar effectief in de preventie van VTE bij electieve heupartroplastieken, maar behoren niet tot de groep van meest effectieve middelen. Overige overwegingen Er is een meta-analyse naar de effectiviteit van compressiekousen rond totale heupartroplastieken verricht waarinwerdgeconcludeerd dat deze effectief zijn wat het voorkómen van VTE betreft.8 De kwaliteit van de geïncludeerde onderzoeken was echter matig. Ook zijn er twee onderzoeken waarin wordt aangetoond dat voetpompen het risico op totale DVT verlagen, maar de patiëntenaantallen zijn te klein om deze als primaire tromboseprofylaxe te kunnen adviseren.2 Acetylsalicylzuur is in 2000 met de publicatie van de PEP-trial in de belangstelling gekomen.9 Nauwkeurige evaluatie van de data bracht aan het licht dat acetylsalicylzuur het risico op een symptomatische VTE niet verlaagde. Een meta-analyse laat wel zien dat aspirine effectiever is dan géén profylaxe.2 Acetylsalicylzuur behoort niet tot de groep van middelen die het meest effectief zijn in de VTE-preventie bij electieve heupartroplastieken. Vitamine-K-antagonisten in een dosis waarbij naar een INR van 2,5 (2,0-3,0) wordt gestreefd, worden gezien als een effectieve en veilige vorm van tromboseprofylaxe bij THP.2 Het duurt minstens drie dagen voordat de streefwaarde is bereikt. LMWH is in vele gerandomiseerde dubbelblinde gecontroleeerde onderzoeken bij THP-patiënten bestudeerd en is bewezen effectief en veilig.2 Een gepoolde analyse2 en een meta-analyse10 laten zien dat LMWH effectiever is dan VKA zonder een verschil in veiligheid. Geconcludeerd wordt dat LMWH effectief en veilig is in de VTE-preventie bij electieve heupartroplastieken. Fondaparinux is een synthetisch pentasaccharide (t½: 17-18 uur) dat selectief stollingsfactor-Xa remt. De resultaten van twee grote RCT’s wijzen op een hogere effectiviteit van fondaparinux in vergelijking met LMWH in VTE-preventie, zonder een significant verschil in klinisch belangrijke bloedingen.2 Aanbeveling Gegradueerde compressiekousen, intermitterend pneumatische compressie of voetpompen worden niet aanbevolen als monotherapie in de tromboseprofylaxe bij electieve heupartroplastieken. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 278 Overige overwegingen De literatuur laat zien dat als het alleen zou gaan om de preventie van venografische trombose fondaparinux het meest effectief is, gevolgd door LMWH, terwijl LMWH 279 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en effectiever is dan VKA.2 Omdat er minstens zo veel belang moet worden gehecht aan de veiligheid (met name het minimaliseren van bloedingen), is deze rangorde bewust niet in de aanbeveling doorgevoerd. Aanbeveling Voor de tromboseprofylaxe tijdens de ziekenhuisopname voor een electieve heupartroplastiek worden fondaparinux, LMWH of een vitamine-K-antagonist aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Acetylsalicylzuur wordt niet aanbevolen als monotherapie. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Electieve totale knieprothese (TKP) Een totale knieprothese resurfaced de drie compartimenten van de knie (femorotibiaal, mediaal en lateraal; patellofemoraal). Bij de analysen gaat het exlusief over deze prothese. De hemi- of unicompartimentale knieprothese waarbij slechts één femorotibiaal compartiment (bijna altijd het mediale) wordt vervangen, maakt een opleving door met 5-10% van het totale aantal knieartroplastieken.11 Sporadisch wordt alleen een patellofemorale prothese geplaatst. Door het ontbreken van data over deze twee typen kunnen hierover geen specifieke aanbevelingen worden gedaan. In de praktijk wordt met betrekking tot de tromboseprofylaxe geen onderscheid gemaakt met de traditionele totale knieprothese. Het risico op VTE na een TKP is vergelijkbaar met dat bij patiënten na een THP. Wel is bij TKP het percentage totale DVT hoger, de kans op proximale DVT lager en het postoperatieve risico langer aanwezig dan bij de THP’s. Mechanische profylaxe De effectiviteit van gegradueerde compressiekousen in de tromboseprofylaxe bij TKP kon niet worden aangetoond.2 De data voor de voetpomp zijn beperkt, maar deze bleek minder effectief dan LMWH. Vier kleinere onderzoeken suggereren dat IPC (kuitpomp) effectief is. Er is derhalve nog geen overtuigend bewijs dat gegradueerde compressiekousen of voetpompen effectief zijn in de preventie van VTE bij electieve knieartroplastieken. Er is beperkt bewijs dat kuitpompen (IPC) bij optimaal gebruik effectief zijn in de preventie van VTE bij electieve knieartroplastieken gedurende de ziekenhuisopname.2 V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Aanbevelingen Gegradueerde compressiekousen of voetpompen worden niet aanbevolen als monotherapie in de tromboseprofylaxe bij knieartroplastieken. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Intermitterende pneumatische compressie (kuitpomp) is een alternatief in de tromboseprofylaxe bij knieartroplastieken gedurende de ziekenhuisopname. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Farmacologische profylaxe De conclusies en adviezen komen voor een groot deel overeen met die voor de THP. Er is gekozen voor een wetenschappelijke evaluatie van vier antitrombotica bij een TKP: acetylsalicylzuur, vitamine-K-antagonisten (VKA), laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) en fondaparinux. Acetylsalicylzuur heeft een lage effectiviteit bij TKP-patiënten en wordt daarom niet geadviseerd,2 zeker niet als monotherapie. De data-analyse van de PEP-trial,9 zoals vermeld bij THP, gaat ook op voor TKP. Acetylsalicylzuur is effectiever dan placebo/geen trombose­ profylaxe, maar niet het meest effectieve middel in de VTE-preventie bij electieve knieartroplastieken. Vitamine-K-antagonisten in een dosis waarbij naar een INR van 2,5 (2,0-3,0) wordt gestreefd, worden gezien als een effectieve en veilige vorm van tromboseprofylaxe bij TKP. Het duurt minstens drie dagen voordat de streefwaarde is bereikt. LMWH is in vele gerandomiseerde dubbelblinde gecontroleeerde onderzoeken bij TKP-patiënten bestudeerd en bewezen effectief en veilig.2 Een gepoolde analyse2 en een meta-analyse10 laten zien dat LMWH effectiever is dan VKA zonder een verschil in veiligheid. Fondaparinux is een synthetisch pentasaccharide (t½: 17-18 uur), dat selectief stollingsfactor-Xa remt. Eén grote RCT (Pentamaks-onderzoek: fondaparinux versus LMWH – enoxaparine) toont een grotere effectiviteit in VTE-preventie voor fondaparinux in vergelijking met LMWH zonder een significant verschil in klinisch belangrijke bloedingen.2 Overige overwegingen Voor de kuitpompen is een plaats in de VTE-profylaxe bij patiënten bij wie een TKP wordt geplaatst. Van belang is dat deze het meest effectief zijn als direct na de operatie worden gestart en vervolgens continu geactiveerd zijn, minstens totdat de patiënt volledig gemobiliseerd is. De beperkingen van de kuitpompen zijn de matige compliantie en de praktische problemen met het continueren na ontslag. 280 Overige overwegingen De literatuur laat zien dat als het alleen zou gaan om de preventie van venografische trombose, fondaparinux het meest effectief is, gevolgd door LMWH en dat LMWH effectiever zijn dan VKA.2 Omdat er minstens zo veel belang moet worden gehecht aan de veiligheid (met name het minimaliseren van bloedingen), is deze rangorde bewust niet in de aanbeveling doorgevoerd. 281 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Aanbeveling Voor de tromboseprofylaxe tijdens de ziekenhuisopname voor een knieartroplastiek wordt fondaparinux, LMWH of een vitamine-K-antagonist aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Acetylsalicylzuur wordt niet aanbevolen als monotherapie. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Artroscopie van de knie Artroscopie van de knie is de meest uitgevoerde operatie in de orthopedie met wereldwijd meer dan 3 miljoen ingrepen per jaar. Een gepoolde analyse van de literatuur laat zien dat er geen significant verschil bestaat in DVT-incidentie tussen behandeling gedurende twee dagen met LMWH (8%; 4% symptomatisch) of het onthouden daarvan (10,5%; 4,6% symptomatisch) bij een artroscopie van de knie. Bij een behandelingsduur van acht dagen daalt de DVT-incidentie naar 1%, maar deze verschilt niet significant van de DVT-incidentie zonder LMWH of LMWH gedurende twee dagen.13 In een tweede metaanalyse was de DVT-incidentie zonder profylaxe 9,9%.14 Een incidentieondezoek met bilaterale complete compressieultrasonografie na 355 knieartroscopieën zonder farmacologische tromboseprofylaxe resulteerde in een DVT-incidentie van 5,7% (0,6% symptomatisch).15 Er is derhalve geen overtuigend bewijs dat farmacologische tromboseprofylaxe bij een routinematige artroscopie van de knie de incidentie van VTE verlaagt. Overige overwegingen Adequate literatuur over uitgebreidere reconstructieve (bijvoorbeeld kruisbandchirurgie) of gecompliceerde knieartroscopieën is niet voorhanden. Dit geldt zowel voor de aard van de profylaxe als de duur ervan. Voor artroscopieën van schouders, enkels en andere gewrichten geldt hetzelfde. De meningen over het beleid bij patiënten met een verhoogd risico op VTE lopen uiteen. Aanbevelingen Routinematige tromboseprofylaxe (anders dan vroege mobilisatie) bij patiënten die een artroscopie van de knie ondergaan, wordt niet aanbevolen. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Bij een verlengde (reconstructieve) of gecompliceerde ingreep en bij patiënten met een verhoogd VTE-risico is tromboseprofylaxe met LMWH te overwegen. (graad 1B volgens ACCP-gradering) 282 V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Rugchirurgie (electief) De data komen van kleinere retrospectieve onderzoeken met een slechte methodologische kwaliteit. Analyse van 11 ongecontroleerde prospectieve onderzoeken met in totaal 1527 spinale-chirurgiepatiënten bij wie mechanische profylaxe werd toegepast, liet 2% echografisch aangetoonde DVT zien.2 Een systematische review van 20 onderzoeken die complicaties na een lumbale spondylodese rapporteren, laten een incidentie van 3,7% zien voor symptomatische DVT en 2,2% voor longembolie. Als risicofactoren voor VTE worden hoge leeftijd, bekendemaligniteit, aanwezigheid neurologische afwijking, doorgemaakte VTE en een voorste benadering genoemd. Tromboseprofylaxe lijkt dan aangewezen; over aard en duur bestaat geen overeenstemming. Over LMWH of IPC (als monotherapie of in combinatie bij de aanwezigheid van multipele risicofactoren) zijn de meeste data beschikbaar. Er is één prospectief observationeel onderzoek met venografische controle waarin minder vaak DVT werd aangetoond wanneer IPC werd toegepast dan zonder trombose­ profylaxe. Vijf kleine gerandomiseerde onderzoeken geven tegenstrijdige resultaten met betrekking tot met name mechanische tromboseprofylaxe (kuit- en voetpompen, compressiekousen).2 De ACCP concludeert dat er geen overtuigend bewijs is dat tromboseprofylaxe rondom electieve spinale chirurgie bij patiënten zonder additionele risicofactoren de incidentie van VTE verlaagt.2 Als een additionele risicofactor, zoals hoge leeftijd, bekende maligniteit, neurologische afwijking, doorgemaakte VTE of een voorste benadering aanwezig is, is tromboseprofylaxe effectief. Mogelijkheden voor monotherapie zijn: postoperatief LMWH, perioperatief IPC, perioperatief gegradueerde compressiekousen of een combinatie van perioperatieve IPC met compressiekousen. Bij patiënten met multipele risicofactoren is LMWH met compressiekousen en/of IPC aan te bevelen.2 Aanbevelingen Het nut van routinematige tromboseprofylaxe (anders dan vroege mobilisatie) bij patiënten die electieve spinale chirurgie ondergaan, is niet aangetoond, maar deze profylaxe kan worden overwogen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met een additionele risicofactor (hoge leeftijd, bekende maligniteit, neurologische afwijking, doorgemaakte VTE of een voorste benadering) wordt tromboseprofylaxe aanbevolen in de vorm van een LMWH postoperatief (graad 1B) of IPC perioperatief (graad 1B), of een combinatie van LMWH met compressie­kousen en/of IPC (graad 2C volgens ACCP-gradering). Bij de aanwezigheid van multipele risicofactoren zijn perioperatief gegradueerde compressiekousen of een combinatie van perioperatieve IPC met compressiekousen naast LMWH te overwegen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 283 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Starten met tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrepen V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie In Europa wordt een LMWH de avond vóór een grote orthopedische operatie gestart en in de Verenigde Staten 12 tot 24 uur na de ingreep. Bij Europeanen ligt de nadruk op het voorkomen van trombose, en Amerikanen leggen het accent op het minimaliseren van bloedingsrisico, beperken van gevaren bij regionale anesthesie en opnamemogelijkheid op de dag van operatie. In drie meta-analysen zijn de verschillende strategieën voor farmacologische tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrepen onderzocht.2 Strebel et al. vonden geen statistisch significant verschil in DVT-incidentie (bij preoperatieve start: 19,2% en bij postoperatieve start 14,4%), noch in de incidentie van belangrijke bloedingen (bij preoperatieve start: 1,4% en bij postoperatieve start 2,5%) bij pre- (12 uur) en postoperatieve (12-48 uur) start van LMWH.16 Gerandomiseerde trials met fondaparinux versus enoxaparine laten zien dat fondaparinux bij een postoperatieve start (6-8 uur) effectiever is dan enoxaparine zonder significante verschillen in bloedingsrisico.2 uniek cohortonderzoek van 20.000 THP en 24.000 TKP18 was het cumulatieve risico op VTE na drie maanden respectievelijk 2,8 en 2,1%, ondanks medicamenteuze tromboseprofylaxe tijdens de opname en daarnaast VKA bij 32% van de patiënten na ontslag. In de helft van de gevallen trad VTE op binnen 17 dagen na een THP en 7 dagen na een TKP. Respectievelijk 76% en 47% van de VTE’s bij THP- en TKP-patiënten ontstonden na ontslag uit het ziekenhuis. In recente onderzoeken werden de medicamenten voor een periode van vier tot vijf weken postoperatief toegediend. De resultaten lieten voor LMWH, VKA en fondaparinux een zeer acceptabele effectiviteit en veiligheid zien.2 Postoperatieve medicamenteuze tromboseprofylaxe na grote orthopedische ingrepen is geïndiceerd, maar de optimale duur van de verlengde profylaxe blijft aan discussie onderhevig. Het minimum lijkt tien dagen fondaparinux, LMWH of vitamine-K-antagonist te zijn. Electieve heupartroplastieken komen in aanmerking voor een verlengde tromboseprofylaxe van vier tot vijf weken postoperatief. Overige overwegingen Overige overwegingen In de meeste actuele onderzoeken wordt over nieuwe antitrombotica gerapporteerd waarmee postoperatief wordt gestart, zodat een verdere vergelijking van startregimes niet mogelijk is. In het algemeen geldt dat hoe korter wordt gestart na het sluiten van de wond, des te effectiever (minder VTE) maar minder veilig (meer bloedingen) het is. Voor een aantal middelen is onderzocht hoe lang deze na het einde van de operatie kunnen worden gegeven zonder significante verlaging van de effectiviteit. Voor fondaparinux en LMWH lijkt de start niet eerder dan 6-8 uur postoperatief te moeten zijn op grond van een hoger bloedingsrisico.2 Bij fondaparinux zou de start zelfs kunnen worden uitgesteld tot de ochtend na de operatie.17 Over toediening tijdens de ziekenhuisperiode is geen discussie gaande. Historisch wordt in de Angelsaksische landen nauwelijks aan verlengde profylaxe gedaan, in de Verenigde Staten tot één tot twee weken postoperatief en in continentaal West-Europa vier tot zes weken (met een uitschieter tot drie maanden voor Nederland). De verlengde profylaxe lijkt nu, mede gesteund door het White-cohort18 op vier tot vijf weken uit te komen uit te komen voor de elective heupartroplastiek en voor de knieartroplastiek mogelijk wat korter. Aangaande de THP zijn er voldoende data uit gerandomiseerd onderzoek bekend die deze conclusie ondersteunen.2 Uit praktisch oogpunt zou het wenselijk zijn voor de dagelijkse praktijk de trombose­ profylaxe voor THP en TKP gelijk te schakelen naar vier tot vijf weken. Helaas ontbreekt hiervoor momenteel de wetenschappelijke basis, zodat voor de TKP de termijn strikt genomen minstens tien dagen behoort te zijn. Eén recent niet-gecontroleerd onderzoek (5704 patiënten) met symptomatische eindpunten, waarbij naast THP’s en heupfracturen ook na TKP’s fondaparinux voor een periode van 4±1 weken werd toegediend, liet een incidentie van symptomatische VTE van 1% zien zonder verschil tussen de drie groepen.19 Aanbevelingen Het starten met LMWH als farmacologische tromboseprofylaxe kan bij grote orthopedische ingrepen zowel pre- als postoperatief plaatsvinden. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Bij een postoperatieve start (6-8 uur) wordt fondaparinux aanbevolen boven LMWH. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Voor het tijdstip van toediening wordt verwezen naar het label van de verschillende middelen. Duur van tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrepen De meeste onderzoeken naar de effectiviteit van medicamenteuze tromboseprofylaxe na heup- en/of knieprothese besloegen een periode van één tot twee weken. Na deze periode blijkt de venografisch aangetoonde trombose nog steeds 15-30% te zijn!2 In een 284 Aanbeveling Een verlengde profylaxe na grote orthopedische ingrepen wordt aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Als optimale duur is een periode van vier tot vijf weken postoperatief LMWH, fondaparinux of vitamine-K-antagonist een juiste keuze na een electieve heupartroplastiek. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Voor de elective knieartroplastiek wordt een periode van minstens tien dagen aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 285 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Literatuur 1. Ostendorf M, Johnell O, Malchau H, Dhert WJ, Schrijvers AJ, Verbout AJ. The epidemiology of total hip replacement in the netherlands and Sweden. Acta Orthop Scand 2002;73:282-6. 2. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembolism. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:338-400. 3. Leclerc JR, Geerts WH, Desjardins L, Jobin F, Laroche F, Delorme F, et al. Prevention of deep vein thrombosis after major knee surgery. A randomized, double-blind trial comparing a low molecular weight heparin fragment (enoxaparin) to placebo. Thromb Haemost 1992;67:417-23. 4. Douketis JD, Eikelboom JW, Quinlan DJ, Willan AP, Crowther MA. Short duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement. A meta-analysis of prospective studies investigating symptomatic outcomes. Arch Intern Med 2002;162:1465-71. 5. Ginsberg JS, Turkstra F, Buller HR, MacKinnon B, Magier D, Hirsh J. Postthrombotic syndrome after hip or knee arthroplasty. A cross-sectional study. Arch Intern Med 200;160:669-72. 6. Ettema HB, Hoppener MR, Henny CP, Büller HR, Verheyen CC. Compliance of Dutch orthopaedic departments with national guidelines on tromboprophylaxis. Survey of Dutch thromboprophylaxis. Acta Orthop Scand 2005;76:99-103. 7. Büller HR, Meer J van der, Oudkerk M. CBO guideline deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Revision of the earlier guidelines. CBO. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:1531-7. 8. Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement. JAMA 1994;271:1780-5. 9. PEP trial collaborative group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin. V eneuze preventie 8.3 van veneuze trombo - embolie Algemene heelkunde Inleiding Diepveneuze trombose (DVT) en longembolieën (samengevat als veneuze tromboembolie, VTE) in de chirurgie en traumatologie zijn ongewenste complicaties die met adequate profylaxe tot een minimum te beperken zijn. Helaas is het niet altijd mogelijk om trombose te vermijden, en dat geldt ook voor complicaties van trombose­ profylaxe. Opvallend is dat internisten, die de klinisch manifeste trombose behandelen, vaak ruime en langdurige medicamenteuze profylaxe adviseren, terwijl (trauma) chirurgen, die de klinisch manifeste bloedingen behandelen, veel meer terughoudendheid betrachten. ‘Effectiviteit’ en ‘veiligheid’ bijten elkaar nogal eens.5 De incidentie van subklinische trombose bij de patiënt die een grote buikoperatie ondergaat (uitgebreide resectie buikorgaan; vaatreconstructie) en die geen profylaxe krijgt, wordt geschat op 25%.1,3,9 Dit ligt voor de traumapatiënt met meerdere fracturen rond de 50%.15 Patiënten die worden geopereerd voor een aandoening die op zich zelf al een hoog risico heeft van trombose, hebben een verhoogd risico bij operatie, zoals oncologische resecties in buik of thorax 4 of darmresecties voor IBD.6 De wisselende incidenties in de literatuur hangen af van de gebruikte detectiemethode: venografie of echografie. Rekening houdend met het feit dat de trombose klinisch manifest wordt bij één van de zeven patiënten, betekent dit een incidentie van klinische trombose bij de (trauma)chirurgische patiënt zónder profylaxe van 3-7%. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 2000;335:1295-302. 10. Mesmetti P, Laporte S, Zufferey P, Epinat M, Decousus H, Cucherat M. Prevention of venous thromboembolism in orthopaedic surgery with vitamin K antagonists. A meta-analysis. J Thromb Haemost 2004;2:1058-70. 11. Bäthis H, Tingart M, Perlick L, Luring C, Anders S, Grifka J. Stellenwert von Endoprothetik und Umstellungsosteotomie bei Gonarthrose. Ergebnisse einer Umfrage an Unfallchirurgischen und Orthopädischen Kliniken. Z Orthop Ihre Grenzgeb 2005;143:19-24. 12. Heyers TM. Management of venous thromboembolism. Past, present and future. Arch Intern Med 2003;163:759-68. 13. Hoppener MR, Ettema HB, Kraaijenhagen RA, Verheyen CC, Henny PC. Day-care or short-stay surgery and venous embolism. J Thromb Haemost 2003;1:863-5. 14. Ilhahi OA, Reddy J, Ahmad I. Deep venous thrombosis after knee arthroscopy. A meta-analysis. Arthroscopy 2005;21:727-30. 15. Hoppener MR, Ettema HB, Henny CP, Verheyen CC, Büller HR. Low incidence of deep vein thrombosis after knee arthroscopy without thromboprophylaxis. A prospective cohort study of 335 patients. Acta Orthop 2006;77:767-71. 16. Strebel N, Prins M, Agnelli G, Büller HR. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with low-molecular-weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern Med 2002;162:1451-6. Extra risicofactoren Extra risicofactoren voor het ontwikkelen van trombose bij de chirurgische patiënt zijn: • leeftijd > 60 jaar zonder bijkomende risicofactor, > 40 jaar in aanwezigheid hiervan; • (morbide) obesitas (BMI > 30); • langdurige bedrust > 7 dagen; • maligniteit of chemotherapie; • trombose in de voorgeschiedenis; • decompensatio cordis NYHA-klasse III-IV; • COPD; • inflammatoire darmziekten (IBD); • orale anticonceptie; • zwangerschap en kraambed; • varicosis; • trombofilie. 17. Colwell CW, Kwong LM, Davidson BL. Flexiility in administration of fondaparinux for prevention of symptomatic venous thromboembolism in orthopaedic patients. J Arthroplasy 2006;21:36-45. 18. White RH, Romano PS, Zhou H, Rodrigo J, Bargar W. Incidence and time course of thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty. Arch Intern Med 1998;158:1525-31. 19. Singelyn FJ, Felicissimo P, Piovella F, Rosencher N, Verheyen K. Extended thromboprofylaxis with fondaparinux (Arixtra) after major orthopedic surgery. The EXPERT study. J Thromb Haemost 2005;3(suppl 1):1102. 286 Er zijn diverse medicamenteuze methoden van profylaxe onderzocht bij deze patiënten: acetylsalicylzuur, laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) en fondaparinux. Verder zijn er invasieve (v. cava-filter) en mechanische methoden (graduele compressiekous; kuit- of voetpomp). De ACCP (American College of Chest Physicians) heeft een update gepubliceerd van hun richtlijn waarin ook de heelkunde- en traumapatiënt aan bod komt.8 Tevens is er 287 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en een nieuwe richtlijn van de SFAR (Société Française d’Anesthésie et de Réanimation)14 en van de Britse House of Commons (Guidelines 2005). Deze richtlijnen kunnen in Nederland worden gevolgd. In elke richtlijn wordt benadrukt dat er onvoldoende consensus uit prospectief gerandomiseerd onderzoek is, waardoor de meeste aanbevelingen omtrent tromboseprofylaxe in de heelkunde en traumatologie een zwak karakter hebben.10 Voor de Nederlandse praktijk is het van belang te weten welke patiëntengroepen kunnen worden gedefinieerd die beter medicamenteuze profylaxe kunnen krijgen, of juist beter mechanische, of juist beter invasieve. Daartoe is het raadzaam voor de individuele patiënt de mate van risico op trombose versus het risico op bloedingen af te wegen. Gezien het toegenomen gebruiksgemak van subcutane injecties en de hogere kans op bloedingen (door slechte instelling) worden patiënten niet meer routinematig ingesteld op VKA en gaat de voorkeur uit naar LMWH of fondaparinux. In de heelkunde en traumatologie is fondaparinux tot nu toe alleen onderzocht bij heupfracturen en grote buikoperaties. Acetylsalicylzuur wordt afgeraden als monotherapie bij elke patiëntencategorie. Mechanische maatregelen (steunkous en voetpomp) worden vaak toegevoegd aan profylaxe met LMWH.7 Soms is het praktisch niet uitvoerbaar vanwege letsels aan de onderste extremiteiten. Indien er een verhoogde kans is op bloedingen, dient echter de behandeling met LMWH te worden uitgesteld en kan tijdelijk deze mechanische vorm van profylaxe worden toegepast. Mechanische middelen die kunnen worden gebruikt bij de profylaxe van VTE, kunnen worden onderverdeeld in: • gegradueerde anti-emboliekousen; • intermitterende pneumatische compressie. Vooral naar de effectiviteit van anti-emboliekousen zijn onderzoeken gedaan. Het aantal onderzoeken naar de effectiviteit van intermitterende pneumatische compressie is geringer. Uit alle onderzoeken blijkt dat mechanische profylaxe effectief is en geen bijwerkingen kent, maar weinig wordt toegepast bij chirurgische en traumapatiënten vanwege de bewerkelijkheid.16 Tijdelijke v. cava-filters zijn bedoeld om te voorkomen dat DVT aanleiding geeft tot een longembolie zonder DVT te voorkomen. Het routinematig inbrengen van een v. cava-filter bij heelkunde- of traumapatiënten op de intensive care kent echter iatrogene complicaties.2,11 Bij sterke bloedingsneiging en bewezen tromboseneiging zou er wellicht een indicatie voor zijn. Wat de verlengde behandeling met LMWH of fondaparinux betreft, varieert het beleid van geen verlengde behandeling tot standaard vier tot zes weken voor iedere patiënt met een verhoogd risico. Doordat er een tendens is om te streven naar een kortere opnameduur voor chirurgische patiënten, ligt er meer nadruk op poliklinische tromboseprofylaxe. V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Tabel 25 Incidentie van radiologisch aangetoonde DVT bij heelkundige en traumapatiënten Methode Grote abdominale chirurgie Polytraumapatiënten % DVT % DVT Gipsimmobilisatie % DVT Placebo 15-40 [Geerts, Chest 2004] 40-80 [Geerts, Chest 2004] 20 [Lassen NEJM 2002] Mechanische profylaxe 11 geen gegevens geen gegevens LMWH 6 [Agnelli, BJS 2005] 30 [Geerts, NEJM 1994] 10 [Lassen NEJM 2002] LMWH + mechanische profylaxe Geen gegevens 9 [Geerts, NEJM 1994] Geen gegevens Fondaparinux Geen gegevens Geen gegevens 5 [Agnelli, BJS 2005] Overwegingen De ACCP onderscheidt in de heelkunde patiënten met een laag, gemiddeld en hoog risico op VTE, afhankelijk van de chirurgische procedure. Bij een laag risico hoeft geen tromboseprofylaxe te worden toegepast behoudens actieve mobilisatie direct postoperatief, tenzij er bijkomende risicofactoren zijn.8,13 Actieve profylaxe is geïndiceerd bij alle overige risicocategorieën. Voorbeelden van operaties met een laag en middelgroot en hoog risico op veneuze trombose staan in tabel 26.1,3,9,12 Het is niet duidelijk wat de extra profylactische werking is van graduele compressiekousen bij patiënten die een buik- of thorax operatie ondergaan. Tabel 26 Voorbeelden van chirurgische procedures ingedeeld naar het risico van VTE (willekeurige volgorde) Laag risico VTE Middelgroot risico VTE Hoog risico VTE Laparoscopische ingrepen Darmresectie Grote oncologische resectie buik/thorax Benigne mammachirurgie Maagoperatie Centrale vaatreconstructie Appendectomie Open cholecystectomie Pneumonectomie Liesbreukcorrectie Bovenbeen-/onderbeenamputaties Operatie in het kleine bekken Perifere bypass Uitgebreide oncologische mammachirurgie Buikwandreconstructie Resectie weke delen/huidtumoren Adhesiolyse Thoracoscopische ingrepen Hoofd-halschirurgie Teen-/voetamputaties Overige overwegingen Deze aanbevelingen gelden ook voor patiënten in dagbehandeling of short stay . 288 289 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Aanbevelingen Bij patiënten met een laag risico op VTE zonder extra risicofactoren die een operatie ondergaan in de buik of thorax, wordt niet geadviseerd om andere tromboseprofylaxe voor te schrijven dan vroege en actieve mobilisatie. Bij aanwezigheid van extra risicofactoren wordt actieve profylaxe geadviseerd. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie 6. Danese S, Papa A, Saibeni S, Repici A, Malesci A, Vecchi M. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: the clot thickens. Am J Gastroenterol 2007;102:174-86. 7. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiveness of leg compression devices for the prevention of thromboembolic disease in orthopaedic trauma patients. A prospective randomized study of compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9:1-7. 8. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:338-400S. Bij patiënten met een middelgroot risico op VTE wordt geadviseerd LMWH in normale dosering toe te dienen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 9. Gutt CN, Oniu T, Wolkener F, Mehrabi A, Mistry S, Buchler MW. Prophylaxis and treatment of deep vein thrombosis in general surgery. Am J Surg 2005;189:14-22. 10. Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie. Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep Bij patiënten met een hoog risico op VTE wordt geadviseerd LMWH in verhoogde dosering of fondaparinux toe te dienen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery of hip fractures. Cochrane Database Syst Rev 2003; Issue1. 11. Kurtoglu M, Yanar H, Bilsel Y, Guloglu R, Kizilirmak S, Buyukkurt D, et al. Venous thromboembolism prophylaxis after head and spinal trauma: intermittent pneumatic compression devices versus low molecular weight heparin. Bij patiënten met een hoog risico op VTE en daarnaast extra risicofactoren wordt geadviseerd de (aangepaste) dosis LMWH of fondaparinux te combineren met graduele compressiekousen of een kuit- of voetpomp. (graad 1C+ volgens ACCPgradering) World J Surg 2004;28:807-11. 12. Mason DP, Quader MA, Blackstone EH, Rajeswaran J, DeCamp MM, Murthy SC, et al. Thromboembolism after pneumonectomy for malignancy: an independent marker of poor outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;131:711-8. 13. Saarinen J, Kallio T, Sisto T, Tarkka M. Incidence of deep venous thrombosis after thoracotomy. Vasa 2001;30:259-61. Bij patiënten met een hoog bloedingsrisico wordt geadviseerd om alleen graduele compressiekousen of kuit- of voetpomp te gebruiken, ten minste totdat het bloedingsrisico afneemt. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 14. Samama CM, Albaladejo P, Benhamou D, Bertin-Maghit M, Bruder N, Doublet JD, et al; Committee for Good Practice Standards of the French Society for Anaesthesiology and Intensive Care (SFAR). Venous thromboembolism prevention in surgery and obstetrics: clinical practice guidelines. Eur J Anaesthesiol 2006;23:95-116. 15. Stannard JP, Singhania AK, Lopez-Ben RR, Anderson ER, Farris RC, Volgas DA, et al. Deep-vein thrombosis in high- Bij patiënten met een hoog risico op VTE kan worden overwogen na operatie de profylaxe met LMWH of fondaparinux vier weken te continueren. (graad 2A volgens ACCP-gradering). energy skeletal trauma despite thromboprophylaxis. J Bone Joint Surg Br 2005;87:965-8. 16. Stannard JP, Lopez-Ben RR, Volgas DA, Anderson ER, Busbee M, Karr DK, et al. Prophylaxis against deep-vein thrombosis following trauma: a prospective, randomized compari-son of mechanical and pharmacologic prophylaxis. J Bone Joint Surg Am 2006;88:261-6. Literatuur 1. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M; PEGASUS investigators. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg 2005;92:1212-20. 2. Antevil JL, Sise MJ, Sack DI, Sasadeusz KJ, Swanson SM, Rivera L, et al. Retrievable vena cava filters for preventing pulmonary embolism in trauma patients: a cautionary tale. J Trauma 2006;60:35-40. 3. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, Eldor A, Nilsson PE, Moigne-Amrani A le, et al; ENOXACAN II Investigators. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002;346:975-80. 4. Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost 2004;2:1760-5. 5. Colwell CW Jr, Lassen MR, Bergqvist D, Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prophylaxis for the thromboembolic disease – recommendations from the American College of Chest Physicians – are they appropriate for orthopaedic surgery? J Arthroplasty 2006;21:148-9. 290 8.4 Traumatologie Inleiding Het risico op trombose zonder profylaxe bij polytraumapatiënten (met schedel-hersenletsel) ligt tussen 20 en 75%, afhankelijk van de methode van detectie en de Injury Severity Score (ISS).12 Na letsel (en operatie) van bekken, acetabulum en boven- en onderbeenfracturen kan de kans op trombose oplopen tot 60-80%. Met name bij patiënten met een bekken- of acetabulumfractuur is de kans dat de trombose klinisch manifest wordt verhoogd vanwege de proximale lokalisatie.20,22 De incidentie van trombose na (gips)immobilisatie wordt geschat op 17%.13,16,18 Met tromboseprofylaxe is de incidentie nog aanzienlijk: 13% bij polytraumapatiënten, 12-14% bij bekken-/acetabulumfracturen en 7% voor patiënten met gipsimmobilisatie.12,13,16,18,21,22 Het gaat om radiologisch aangetoonde, vaak subklinische trombose. Adequate tromboseprofylaxe dient per patiënt te worden geëvalueerd, mede afhankelijk van het letsel. 291 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Risicofactoren Mechanische profylaxe • • • • • • • Er bestaan geen meta-analysen over compressiekousen, intermitterende pneumatische compressie of de veneuze voetpomp in de tromboseprofylaxe rondom heupfractuurchirurgie. Er is derhalve geen overtuigend bewijs dat gegradueerde compressiekousen effectief zijn als tromboseprofylaxe bij de chirurgie van heupfracturen. Daarnaast is er geen overtuigend bewijs om kuit (IPC)- en voetpompen als monotherapie in de preventie van VTE bij heupfractuurchirurgie in te zetten, behalve als er een contra-indicatie bestaat voor een farmacologische tromboseprofylaxe door een verhoogd bloedingsrisico. Een hoog risico op VTE lopen traumapatiënten met: polytrauma ISS > 16; ernstig schedel-hersenletsel; dwarslaesie; bekken- of acetabulumfractuur; (proximale) femurfractuur; ernstige brandwonden TVLO > 20%. Polytrauma ISS > 16 Gezien de hoge incidentie bij polytraumapatiënten en de verhoogde bloedingsneiging zijn er steeds meer ervaringen met tijdelijke v. cava-filters. Deze worden direct bij opname op de ICU percutaan via de v. femoralis ingebracht en verwijderd als de bloedingsneiging afgenomen is en er kan worden aangevangen met LMWH. Traumapatiënten (met schedel-hersenletsel) op de ICU met sterk verhoogde bloedings- als (bewezen) trombose­ neiging zouden kandidaten kunnen zijn voor een tijdelijk cavafilter. Het routinematig inbrengen van een v. cava-filter bij heelkunde- of traumapatiënten op de ICU kent echter iatrogene complicaties.10,17 Mechanische maatregelen (steunkous en voetpomp) worden vaak toegevoegd aan profylaxe met LMWH. Soms is het praktisch niet uitvoerbaar vanwege letsels aan de onderste extremiteiten. Indien er een verhoogde kans is op bloedingen, dient echter de behandeling met LMWH te worden uitgesteld en kan tijdelijk deze mechanische vorm van profylaxe worden toegepast.14 Ernstig schedel-hersenletsel Patiënten met een ernstig schedel-hersenletsel hebben de neiging tot het ontwikkelen van een diffuse intravasale stolling, waardoor zowel een bloedingsneiging als een verhoogd risico op VTE kan ontstaan.9,19 Overige overwegingen Er is één gerandomiseerd onderzoek met de conclusie dat intermitterende pneumatische compressie na een heupfractuur de gecombineerde uitkomstmaat longembolie en proximale DVT van 12 naar 4% deed dalen in vergelijking met de groep die geen tromboseprofylaxe ontving.2 Vergelijkende onderzoeken tussen kuit- en voetpompen bij heupfracturen zijn niet verricht. In een Cochrane review van VTE-profylaxe bij heupfractuurchirurgie wordt de conclusie getrokken dat mechanische profylaxe het percentage DVT verlaagt, maar dat matige methodologische kwaliteit en kleine aantallen een positieve aanbeveling in de weg staan.3 Farmacologische profylaxe Er is gekozen voor de wetenschappelijke evaluatie van vier antitrombotica bij een heupfractuurchirurgie: acetylsalicylzuur, vitamine-K-antagonisten (VKA, acenocoumarol), laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) en fondaparinux. Acetylsalicylzuur is in 2000 met de publicatie van de PEP-trial in de belangstelling gekomen. 4 Nauwkeurige evaluatie bracht aan het licht dat acetylsalicylzuur het risico op symptomatische VTE bij heupfractuurpatiënten niet verlaagde. Bekken- en acetabulumfracturen Voor patiënten met geïsoleerde bekken-acetabulumfracturen die hemodynamisch niet in de problemen zijn, kan direct worden gestart met tromboseprofylaxe met LMWH. Vergelijkende onderzoeken van LMWH en andere vormen van profylaxe ontbreken (nog) volledig op dit terrein. Patiënten met een bekken-acetabulumfractuur met een bloedingsrisico kunnen met mechanische profylaxe beginnen, waarmee de kans op DVT met de helft wordt gereduceert.24 Zodra er geen bloedingsrisico meer is, kan worden gestart met LMWH.1 Vitamine-K-antagonisten als tromboseprofylaxe toepassen bij de chirurgische behandeling van heupfracturen berust op slechts beperkt bewijs. Gecombineerde resultaten van drie onderzoeken laten een relatieve risicoreductie van 61% zien voor DVT en 66% voor proximale DVT ten opzichte van geen profylaxe.1 Er is een variatie in bloedingscomplicaties, maar de meest recente en tevens grootste van deze onderozeken laten geen verschil zien in bloedingen vergeleken met placebo. Heupfracturen LMWH is een goede preventie tegen DVT bij heupfractuurchirurgie, zonder stijging van het aantal wondhematomen.2 Het nadeel was dat vier van de vijf geïncludeerde onderzoeken een laag patiëntenaantal hadden en dat het enige placebogecontroleerde onderzoek juist geen significant voordeel voor LMWH aangaf. LMWH en vitamine-Kantagonisten zijn nog niet in één onderzoek vergeleken bij heupfractuurpatiënten. Het is bekend dat patiënten met heupfracturen (collum- en proximale femurfracturen) zonder tromboseprofylaxe een hoog risico op proximale DVT hebben, tot 50%, en een kans op fatale longembolie tot 7,5%. Naast het trauma en de chirurgische ingreep blijken hogere leeftijd en uitgestelde chirurgie het risico op VTE te verhogen.1 292 293 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Fondaparinux is een synthetisch pentasacharide (t½: 17-18 uur), dat selectief stollingsfactor-Xa remt. Twee grote RCT’s (dubbelblind tegen LMWH5 en tegen placebo in verlengde profylaxe)6 tonen een hogere effectiviteit in VTE-preventie voor fondaparinux zonder een significant verschil in klinisch belangrijke bloedingen. Tabel 27 Vóórkomen van venografisch aangetoonde VTE na heupfractuurchirurgie met verschillende methoden van profylaxe gedurende 7-14 dagen7 Methode Heupfractuur % DVT (95%-BI) Placebo 48 (43-53) Aspirine 34 (27-42) Vitamine-K-antagonist 24 (19-30) LMWH 27 (23-31) Fondaparinux 8 ( 9-16) Uitstel van operatie Regelmatig wordt heupfractuurchirurgie uitgesteld. Vele onderzoeken tonen dat het risico op VTE hierdoor wordt verhoogd.1 Duur van tromboseprofylaxe Wat betreft de verlengde profylaxe na heupfractuurchirurgie is één gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd multicentrumonderzoek gedaan naar fondaparinux gedurende 25-31 dagen, gecontroleerd met bilaterale venografie.6 De VTE-incidentie was na 25-31 dagen 35% in de placebogroep (alleen fondaparinux tot 6-8 dagen postoperatief) en in de fondaparinuxgroep 1,4% (25-31 dagen fondaparinux); dit is een relatieve risicoreductie van 96%. Er bestaan geen betrouwbare vergelijkbare onderzoeken voor acetylsalicylzuur, LMWH of vitamine-K-antagonisten. Overige fracturen en gipsimmobilisatie Zoveel als er bekend is bij heupfracturen, zo weinig is er bekend over de incidentie van DVT, eventuele profylaxe, het type profylaxe, de dosis of de duur van de profylaxe bij patiënten die een fractuur hebben van de femurschacht of het distale femur. Hierover wordt dan ook in de ACCP-richtlijn geen uitspraak gedaan. De vraag is of deze fracturen overeenkomstige incidenties van DVT en resultaten van profylaxe hebben. Voor tibiafracturen wordt een incidentie van DVT gemeld van 45% van de patiënten, waarbij de operatieve behandeling 71% en de conservatieve behandeling 39% scoorden.15 Wat de incidentie na operatieve behandeling van tibiaplateau-, schacht- en plafondfracturen betreft, is een incidentie gevonden van 43%, 22% respectievelijk 13% zonder profylaxe.8 Er zijn echter ook onderzoeken waarin een lagere incidentie wordt gemeld voor onderbeenfracturen of achillespeesrupturen met een frequentie DVT van 19%, proximale DVT van 5% en symptomatische DVT van 2,7% zonder profylaxe.18 Een overeenkom- 294 V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie stig onderzoek toont een incidentie van 10% met slechts 1% patiënten met symptomatische VTE.16 Na immobilisatie van het onderbeen met gips worden incidenties gemeld van venografisch aangetoonde DVT van 16,5%.30 DVT komt meer voor bij patiënten met bovenbeensgips.31 Voor patiënten die geïmmobiliseerd worden in gips, zijn enkele vergelijkende onderzoeken beschikbaar.16,18,30,31 In diverse ziekenhuisrichtlijnen wordt onderscheid gemaakt tussen patiënten van wie de knie óf enkel wordt geïmmobiliseerd en patiënten bij wie de knie én enkel worden geïmmobiliseerd (één versus twee ‘grotere’ gewrichten). Bij patiënten bij wie slechts knie óf enkel geïmmobiliseerd is, zou er geen indicatie zijn voor actieve profylaxe, terwijl dat bij patiënten bij wie beide gewrichten zijn geïmmobiliseerd wel het geval zou zijn. Dit onderscheid is echter niet terug te vinden in deze literatuur. Uit de beschikbare vergelijkende onderzoeken kan worden geconcludeerd dat profylaxe met LMWH bij alle patiënten die worden geïmmobiliseerd in gips, de frequentie van asymptomatische DVT in meerdere of mindere mate reduceert, waarbij in één onderzoek LMWH onvoldoende effectief is gebleken.16 Het gebruik van tromboseprofylaxe, gewoonlijk met LMWH, is daarom onderdeel van de standaardzorg in een aantal Europese landen. Het is echter niet duidelijk of deze profylaxe ook het voorkomen van de klinisch relevante veneuze trombo-embolieën reduceert en kosteneffectief is. Toekomstige onderzoeken zouden daar meer helderheid over kunnen geven. Derhalve heeft de clinicus de keuze om géén profylaxe te geven, alleen in het ziekenhuis, of deze te continueren tot de extremiteit volledig belast gemobiliseerd en uit het gips is. Hoewel er duidelijk behoefte aan is, zijn er dus ook geen evidence-based aanbevelingen te doen om de clinicus te helpen bij de keuze welke patiënten voordeel zouden kunnen hebben van eventuele profylaxe, het type profylaxe, de dosis of de duur van de profylaxe.23 Ernstige brandwonden TVLO > 20% Patiënten met brandwonden worden in de ACCP-richtlijn afzonderlijk beschouwd. Er is een verhoogde tromboseneiging als het een patiënt is met ernstige brandwonden (> 20% totaal verbrand lichaamsoppervlak: TVLO) door dehydratie vanwege extreem vochtverlies. Daarnaast zijn deze patiënten vaak langdurig geïmmobiliseerd, waardoor er risicofactoren aanwezig zijn.23 Aanbevelingen Bij patiënten met een geïsoleerd letsel of na operatie aan de onderste extremiteit wordt geadviseerd om geen actieve tromboseprofylaxe toe te passen. (graad 2A volgens ACCP-gradering) Geadviseerd wordt om LMWH routinematig te geven aan alle traumapatiënten met een verhoogd risico op VTE. Hiermee wordt gestart zodra het bloedingsrisico afgenomen is en de behandeling wordt gecontinueerd totdat de patiënt weer normaal gemobiliseerd is. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 295 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Mechanische profylaxe met een kuit-/voetpomp of graduele compressiekousen wordt geadviseerd indien de profylaxe met LMWH wordt uitgesteld vanwege actieve bloeding of bloedingsneiging, zoals bij patiënten met een ernstig schedelhersenletsel. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Het plaatsen van een v. cava-filter wordt niet geadviseerd als primaire profylaxe bij traumapatiënten. (graad 1C volgens ACCP-gradering) V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie 5. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;345:1298-304. 6. Eriksson BI, Lassen MR. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2003;163:1337-42. 7. Heyers TM. Management of venous thromboembolism. Past, present and future. Arch Intern Med 2003;163:759-68. 8. Abelseth G, Buckley RE, Pineo GE, Hull R, Rose MS. Incidence of deep-vein thrombosis in patients with fractures of the lower extremity distal to the hip. J Orthop Trauma. 1996;10: 230-5. Voor de tromboseprofylaxe tijdens de opname voor heupfractuurchirurgie wordt fondaparinux (graad 1A volgens ACCP-gradering) aanbevolen, waarbij LMWH (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) of een vitamine-K-antagonist (graad 2B volgens ACCP-gradering) een alternatief zijn. 9. Burke DT. Venous thrombosis in traumatic brain injury. J Head Trauma Rehabil 1999;14:515-9. 10. Antevil JL, Sise MJ, Sack DI, Sasadeusz KJ, Swanson SM, Rivera L, et al. Retrievable vena cava filters for preventing pulmonary embolism in trauma patients: a cautionary tale. J Trauma 2006;60:35-40. 11. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiveness of leg compression devices for the prevention of thromboembolic disease in orthopaedic trauma patients. A prospective randomized study of compression alone versus no Mechanische profylaxe (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) of acetylsalicylzuur (graad 1A volgens ACCP-gradering) wordt niet aanbevolen als monotherapie. prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9:1-7. 12. Geerts WH, Code KI, Jay RM, Chen E, Szalai JP. A prospective study of venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med 1994;331:1601-6. Als uitstel van de operatie bekend is, wordt starten met een kortwerkend anticoagulans – zoals een LMWH – aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 13. Gehling H, Giannadakis K, Lefering R, Hessmann M, Achenbach S, Gotzen L. Prospective randomized pilot study of ambulatory prevention of thromboembolism. 2 times 500 mg aspirin (ASS) vs. clivarin 1750 (NMH). Unfallchirurg 1998;101:42-9 Een verlengde profylaxe wordt aanbevolen na heupfractuurchirurgie voor een periode van vier tot vijf weken (graad 1A volgens ACCP-gradering). Fondaparinux is het middel van eerste keuze (graad 1A volgens ACCP-gradering), en LMWH (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) en een vitamine-K-antagonist (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) zijn een alternatief. 14. Ginzburg E, Cohn SM, Lopez J, Jackowski J, Brown M, Hameed SM; Miami Deep Vein Thrombosis Study Group. Randomized clinical trial of intermittent pneumatic compression and low molecular weight heparin in trauma. Br J Surg 2003;90:1338-44. 15. Hjelmstedt A, Bergvall U. Phlebographic study of the incidence of thrombosis in the injured and uninjured limb in 55 cases of tibial fracture. Acta Chir Scand 1968;134:229-34. 16. Jorgensen PS, Warming T, Hansen K, Paltved C, Vibeke Berg H, Jensen R, et al. Low molecular weight heparin Brandwonden vormen alleen een extra risicofactor indien het gaat om ernstige brandwonden (TLO > 20%). Indien patiënten met geringe brandwonden vroegtijdig worden gemobiliseerd (< 48 uur), wordt routinematig gebruik van trombose­ profylaxe niet aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) (Innohep) as thromboprophylaxis in outpatients with a plaster cast: a venografic controlled study. Thromb Res 2002;105:477-80. 17. Kurtoglu M, Yanar H, Bilsel Y, Guloglu R, Kizilirmak S, Buyukkurt D, Granit V. Venous thromboembo-lism prophylaxis after head and spinal trauma: intermittent pneumatic compression devices versus low molecular weight heparin. World J Surg 2004;28:807-11. Literatuur 1. 18. Lassen MR, Borris LC, Nakov RL. Use of the low-molecular-weight heparin reviparin to prevent deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilization. N Engl J Med 2002;347:726-30. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembo- 19. Levi M, Opal SM. Coagulation abnormalities in critically ill patients. Crit Care 2006;10:222. lism. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:338-400. 20. Stannard JP, Singhania AK, Lopez-Ben RR, Anderson ER, Farris RC, Volgas DA, et al. Deep-vein thrombosis in high- 2. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiveness of leg compression devices for the prevention of thrombo­ sembolic disease in orthopaedic trauma patients. A prospective randomized study of compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9:1-7. 3. Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie. Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery of hip fractures. Cochrane Database Syst Rev 2003; Issue1. 4. PEP trial collaborative group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 2000;335:1295-302. 296 energy skeletal trauma despite thromboprophylaxis. J Bone Joint Surg Br 2005;87:965-8. 21. Stannard JP, Lopez-Ben RR, Volgas DA, Anderson ER, Busbee M, Karr DK, et al. Prophylaxis against deep-vein thrombosis following trauma: a prospective, randomized comparison of mechanical and pharmacologic prophylaxis. J Bone Joint Surg Am 2006;88:261-6. 22. Steele N, Dodenhoff RM, Ward AJ, Morse MH. Thromboprophylaxis in pelvic and acetabular trauma surgery. The role of early treatment with low-molecular-weight heparin. J Bone Joint Surg Br 2005;87:209-12. 23. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thrombo­ embolism. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:338-400. 297 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 24. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiveness of leg compression devices for the prevention of thromboembolic disease in orthopaedic trauma patients. A prospective randomized study of compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9:1-7. 25. Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie. Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery of hip fractures. Cochrane Database Syst Rev 2003; Issue1. 26. PEP trial collaborative group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 2000;335:1295-302. 27. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the pre-vention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;345:1298-304. 28. Eriksson BI, Lassen MR. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2003;163:1337-42. 29. Heyers TM. Management of venous thromboembolism. Past, present and future. Arch Intern Med 2003;163:759-68. 30. Kujath P, Spannagel U, Habscheid W. Incidence and prophylaxis of deep venous thrombosis in outpatients with injury of the lower limb. Haemostasis 1993;23(Suppl 1):20-6. 31. Kock HJ, Schmit-Neuerburg KP, Hanke J, Rudofsky G, Hirche H. Thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparin in outpatients with plaster-cast immobilisation of the leg. Lancet 1995;346:459-61. 8.5 van veneuze trombo - embolie Een onderzoek met elastische kousen (ES) alleen versus de combinatie IPC/ES versus geen profylaxe, bij in totaal 239 patiënten (de meeste hebben craniotomie ondergaan), liet vergelijkbare percentages in de ES- en IPC/ES-groepen zien, 9,0% respectievelijk 8,8% versus een tweemaal zo hoog percentage (20%) in de groep die geen profylaxe kreeg. (Turpie 1989). De resultaten uit recentere onderzoeken geven echter aanleiding tot twijfel over de effectiviteit van ES alleen als tromboseprofylacticum (Chest 2004). Er zijn drie onderzoeken verricht bij spinale ingrepen waarin ES werd vergeleken met IPC bij in totaal 412 patiënten. Bij de IPC-patiënten werd geen DVT gediagnosticeerd. Het percentage varieerde van 0 tot 5% bij de ES-patiënten.8,19,24 In een recent niet-gecontroleerd onderzoek bij 200 patiënten die een anterieure cervicale spinale operatie ondergingen en die IPC als VTE-profylaxe kregen, was het percentage DVT 4%, waarvan de helft symptomatisch.7 Het effect van de combinatie IPC/ES werd ook bestudeerd in een niet-gecontroleerd onderzoek bij 2643 neurochirurgische patiënten, van wie 21% een spinale ingreep onderging.9 Een DVT werd gediagnosticeerd bij 5,6% van de patiënten, van wie 81% asymptomatisch was. Bij patiënten bij wie een craniotomie werd uitgevoerd, was het percentage DVT significant hoger dan bij patiënten die een spinale ingreep ondergingen (percentages DVT 7,7% respectievelijk 1,5%). Neurochirurgie Patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan, hebben minimaal een matig verhoogd risico (moderate risk, i.e. 10-20% kuitvenetrombose, 2-4% proximale trombose en 0,1-0,4% fatale longembolie, Chest 2004) op postoperatieve VTE. Uit gecontroleerde onderzoeken komt een gepoolde incidentie van (asymptomatische) DVT naar voren van 22%, met een proximaal percentage van 5%, bij patiënten die geen tromboseprofylaxe krijgen (Chest 2004).18 Risicofactoren zijn onder meer een intracraniële ingreep (versus spinale operaties) en een operatie wegens een maligniteit. Het risico is het hoogst bij patiënten met gliomen, waarbij één onderzoek een percentage van 31% symptomatische DVT liet zien.25 Het risico op een ernstige bloeding ligt gemiddeld op 1,1%, met het hoogste risico bij operaties wegens meningeomen (6,2%).12,21 Wat spinale ingrepen betreft wordt een incidentie van asymptomatische DVT tot 15% gerapporteerd, symptomatisch tot 0,75%.2 Bij een databaseonderzoek met in totaal 28.395 patiënten die een lumbale laminectomie hadden ondergaan, was het percentage klinisch vastgestelde longembolieën 0,11%.23 Mechanische methoden Mechanische tromboseprofylaxe is aantrekkelijk om toe te passen vanwege het ontbreken van een bloedingsrisico. Zes methodologisch adequate trials met intermitterende pneumatische compressie (IPC), al dan niet gecombineerd met elastische compressiekousen, lieten een relatieve risicoreductie van (asymptomatische) DVT van 68% zien met een absolute risicovermindering van 22% naar 7%. Deze onderzoeken betroffen met name patiënten die intracraniële ingrepen ondergingen (tabel 28).10 298 V eneuze preventie Medicamenteuze profylaxe Bij een gerandomiseerd onderzoek bij 110 patiënten die een intracraniële ingreep ondergingen, werd laaggedoseerde ongefractioneerde heparine vergeleken met geen tromboseprofylaxe. (Asymptomatische) DVT werd bij 6% van de heparinepatiënten vastgesteld versus 34% in de niet-behandelde groep. Dit ging niet gepaard met een toegenomen bloedingsrisico.3 Een ander gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek bij 103 patiënten die een craniotomie ondergingen, liet eveneens niet meer ernstige bloedingen in de heparinegroep zien.5 In beide onderzoeken werd preoperatief met ongefractioneerde heparine begonnen. Andere prospectieve nietgecontroleerde onderzoeken waarbij preoperatief met ongefractioneerde heparine werd gestart, laten geen verhoogde incidentie van intracraniële bloedingen zien.10 Een gerandomiseerd open onderzoek waarin het toedienen van LMWH (enoxaparine) vlak voor de operatie werd vergeleken met LMWH/IPC en IPC, liet 5 intracraniële bloedingen (10,9%) bij de 46 met LMWH behandelde patiënten zien versus 0 bij de 19 met IPC behandelde patiënten.6 Bij een retrospectief onderzoek met LMWH (certoparine de avond voor de operatie gestart) werden intracraniële bloedingen gezien bij 1,1% van de 294 patiënten die een electieve neurochirurgische ingreep ondergingen.16 Bij een prospectief open onderzoek van 2823 intracraniële ingrepen, waarbij LMWH (nadroparine) binnen 24 uur na de operatie werd gegeven, was het aantal ernstige bloedingen 43 (1,5%). Tweeënveertig (3,2%) van deze bloedingen traden op bij 1319 patiënten die ‘grote’ intracraniële ingrepen hadden ondergaan, zoals verwijdering van een tumor.12 Hoewel dit percentage niet significant lijkt te 299 300 en V eneuze preventie Echo 4% versus 2 intracranieel 0% versus 1 intracranieel ES = elastische stockings (kousen); FUT = fibrinogeen-uptake-test. 7 dagen B Macdonald 2003 van veneuze trombo - embolie verschillen van het percentage ernstige bloedingen dat gerapporteerd is bij geen medicamenteuze tromboseprofylaxe, beperkt het open karakter van dit onderzoek en het ontbreken van een controlegroep de waarde van deze conclusie. In een patiëntenserie van 1012 high risk-neurochirurgische ingrepen (dat wil zeggen ingrepen in verband met een hersentumor of andere maligniteit, dan wel de aanwezigheid van een DVT-risicofactor), waarbij met ongefractioneerde heparine (n = 675) of LMWH (nadroparine; n = 337) preoperatief werd gestart, werden intracraniële bloedingspercentages van 1,0% respectievelijk 1,2% gezien (Benvenuti 2004). Gepoolde data van drie prospectieve gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken (waarbij het merendeel van de patiënten werd geopereerd aan een hersentumor), waarbij postoperatief werd gestart met LMWH, liet een percentage ernstige bloedingen van 2,1% in de LMWH-groep (n = 461) versus 1,1% in de controlegroep (n = 461) zien (Chest 2004; tabel 26). LMWH resulteerde in een RRR voor het ontwikkelen van VTE variërend van 29-48%, met absolute VTE-percentages in de LMWHgroepen variërend van 17- tot 19%. Wanneer alle bloedingen werden beschouwd, gaf LMWH een verdubbeling van het risico (6,1% versus 3,0%, p = 0,02).15 Daarnaast zijn er twee onderzoeken bij craniotomieën geweest waarin LMWH (respectievelijk enoxaparine en dalteparine) werd vergeleken met ongefractioneerde heparine. Er werden geen significante verschillen gezien met betrekking tot trombo-embolische en bloedingscomplicaties tussen LMWH en ongefractioneerde heparine (tabel 26).14,17 Er zijn geen gerandomiseerde onderzoek verricht bij spinale operaties. Wel is er een grootschalig cohortonderzoek bij 1954 patiënten geweest, bij wie LMWH (nadroparine) binnen 24 uur postoperatief werd gestart en er bij 8 (0,4%) patiënten ernstige bloedingen werden gezien nadat LMWH was gestart.12 1 maand 54%/50 UFH 2 dd 5000 51/49 perioperatief; + IPC Dalteparine 1 dd 2500 aXaU perioperatief; + IPC 2 waarvan 1 intracranieel versus 1 Goldhaber 2002 B Tijdens ziekenhuis opname 30 d Echo 12% versus 7% 46%/48 75/75 UFH 2 dd 5000 p.o. gestart + IPC + ES Enoxaparine 1 dd 40, p.o. gestart + IPC + ES 4 (3%, 4 intracranieel) versus 4 (3% intracranieel) Agnelli 1998 A 8d 60 d Veno 33 versus 13% 50%/56 154/153 Placebo + ES Enoxaparine 1 dd 40 mg 12-24 u p.o. gestart + ES 6 (2,5%; alle intracranieel) versus 2 (0,8%, 1 intracranieel) 56 d 10 d A Nurmohamed 1996 10 d 7d Veno 26% versus 19% 46%/52 241/244 Placebo + ES Nadroparine 1 dd 2850 IE 18-24 u p.o. gestart + ES 2 versus 1 GEbloeding 2 versus 1 intracranieel waarvoor OK 58% /56 55/48 Placebo Heparine 2 dd 5000, 2 uur preoperatief gestart B Constantini 2001 >8d Minimaal 7 dagen B Cerrato 1978 Tot 14 d ES: 14 d IPC: 7 d - 49% /52 50/50 Geen profylaxe UFH, 3 dd 5000 IE, 2 uur preoperatief gestart 2 versus 1 FUT&IPG/veno 8,8% versus 9,0% versus 19,8% 50%/50 80/78/81 Geen profylaxe ES of ES/IPC Turpie 1985 B Geen profylaxe IPC B Chest 2001 FUT 3/50 (6%) versus 17/50 (17/50) 34% FUT 7% versus 22% 434/415 Geslacht (% vrouw)/ leeftijd (jr) Aantal patiënten Controle Therapie Mate van bewijs Artikel Tabel 28 Overzicht van tromboseprofylaxeonderzoeken bij neurochirurgische patiënten Duur interventie Duur follow-up Effectmaat Ernstige bloedingen D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose De conclusie is dat patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan, minimaal een matig verhoogd risico op postoperatieve VTE hebben. Tromboseprofylaxe met LMWH is effectief bij patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan ter voorkoming van DVT. IPC is een effectieve en veilige methode van tromboseprofylaxe bij patiënten met een verhoogd risico op DVT ten gevolge van grote neuro­ chirurgische ingrepen. Perioperatief gegeven ongefractioneerde heparine, al dan niet gecombineerd met ES, is effectief en lijkt niet tot meer ernstige bloedingscomplicaties te leiden. De combinatie van mechanische profylaxe (ES en/of IPC) en medicamenteuze profylaxe (ongefractioneerde heparine of LMWH) is wellicht effectiever dan beide modaliteiten alleen. Preoperatief gegeven LMWH leidt tot toename van ernstige bloedingen. Overige overwegingen Uit de klinische praktijk blijkt dat in Nederland medicamenteuze profylaxe met LMWH veelal de avond voor de operatie of preoperatief op de dag van operatie wordt gegeven. Dit gebruik wordt niet ondersteund door literatuur. Intermitterende pneumatische compressie wordt weinig toegepast en is bovendien omslachtig in gebruik. 301 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Aanbevelingen Tromboseprofylaxe wordt aanbevolen bij alle patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan. (graad 1A volgens ACCP-gradering) V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie 13. Gerlach R, Raabe A, Scharrer I, Meixensberger J, Seifert V. Related Articles, Books, LinkOut. 14. Goldhaber SZ, Dunn K, Gerhard-Herman M, Park JK, Black PM. Low rate of venous thromboembolism after craniotomy for brain tumor using multimodality prophylaxis. Chest 2002;122(6):1933-7. 15. Lorio A, Agnelli G. Low-molecular-weight and unfractionated heparin for prevention of venous thromboembolism LMWH, postoperatief gestart, in combinatie met mechanische tromboseprofylaxe (graad 1A volgens ACCP-gradering) of ongefractioneerde heparine, preoperatief gestart (graad 2B volgens ACCP-gradering) wordt aanbevolen bij patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan. in neurosurgery: a meta-analysis. Arch Intern Med 2000;160:2327-32. 16. Kleindienst A, Harvey HB, Mater E, Bronst J, Flack J, Herenz K, et al. Early antithrombotic prophylaxis with low molecular weight heparin in neurosurgery. Acta Neurochir (Wien) 2003;145:1085-90. 17. Macdonald RL, Amidei C, Baron J, Weir B, Brown F, Erickson RK, et al. Randomized, pilot study of intermittent pneumatic compression devices plus dalteparin versus intermittent pneumatic compression devices plus heparin IPC alleen kan worden overwogen als tromboseprofylaxemethode bij patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan en bij een verhoogd bloedingsrisico. (graad 2B volgens ACCP-gradering) for prevention of venous thromboembolism in patients undergoing craniotomy. Surg Neurol 2003;59:363-72. 18. Marras LC, Geerts WH, Perry JR. The risk of venous thromboembolism is increased throughout the course of malignant gliomas: an evidence-based review. Cancer 2000;89:640-6. 19. Nelson LD Jr, Montgomery SP, Dameron TB Jr, Nelson RB. Deep vein thrombosis in lumbar spinal fusion: a prospec- Literatuur 1. Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, Severi P, Pini M, D’Angelo A, et al. Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. N Engl J Med 1998;339:80-5. 2. Audibert G, Faillot T, Vergnes MC, Bosson JL, Bernard C, Payen JF, et al. Risk of postoperative hemorrhage after intracranial surgery after early nadroparin administration: results of a prospective study. Neurosurgery 2004;55:1229-30. 3. Cerrato D, Ariano C, Fiacchino F. Deep vein thrombosis and low-dose heparin prophylaxis in neurosurgical patients. J Neurosurg 1978;49:378-81. 4. Goldhaber SZ, Dunn K, Gerhard-Herman M, Park JK, Black PM. Low rate of venous thromboembolism after craniotomy for brain tumor using multimodality prophylaxis. Chest 2002;122:1933-7. 5. Constantini S, Kanner A, Friedman A, Shoshan Y, Israel Z, Ashkenazi E, et al. Safety of perioperative minidose heparin in patients undergoing brain tumor surgery: a prospective, randomized, double-blind study. Neurosurgery 2001;94(6):918-21. tive study of antiembolic and pneumatic compression stockings. J South Orthop Assoc 1996;5:181-4. 20. Nurmohamed MT, Riel AM van, Henkens CM, Koopman MM, Que GT, d’Azemar P, et al. Low molecular weight heparin and compression stockings in the prevention of venous thromboembolism in neurosurgery. Thromb Haemost 1996;75:233-8. 21. Palmer JD, Sparrow OC, Ianotti F. Postoperative hematoma: a 5-year survey and identification of avoidable risk factors. Neurosurgery 1994;35:1061-4. 22. Gerlach R, Raabe A, Scharrer I, Meixensberger J, Seifert V. Post-operative hematoma after surgery for intracranial meningiomas: causes, avoidable risk factors and clinical outcome. Neurol Res 2004;26:61-6. 23. Ramirez LF, Thisted R.Complications and demographic characteristics of patients undergoing lumbar discectomy in community hospitals. Neurosurgery 1989;25:226-31. 24. Rokito SE, Schwartz MC, Neuwirth MG. Deep vein thrombosis after major reconstructive spinal surgery. Spine 1996;21:853-8. 25. Ruff RL, Posner JB. Incidence and treatment of peripheral venous thrombosis in patients with glioma. Ann Neurol 1983;13:334-6. 26. Thromboprophylaxis in elective spinal surgery and spinal cord injury. Ann Fr Anesth Reanim 2005;24:928-34. 6. Dickinson LD, Miller LD, Patel CP, Gupta SK. Enoxaparin increases the incidence of postoperative intracranial hemorrhage when initiated preoperatively for deep venous thrombosis prophylaxis in patients with brain tumors. Neurosurgery 1998;43:1074-81. 7. Epstein NE. Intermittent pneumatic compression stocking prophylaxis against deep venous thrombosis in anterior cervical spinal surgery: a prospective efficacy study in 200 patients and literature review. Spine 2005;30:2538-43. 8. Ferree BA. Deep venous thrombosis following lumbar laminotomy and laminectomy. Orthopedics 1994;17:35-8. 9. Flinn WR, Sandager GP, Silva MB Jr, Benjamin ME, Cerullo LJ, Taylor M. Prospective surveillance for perioperative venous thrombosis. Experience in 2643 patients. Arch Surg 1996;131:472-80. 10. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001;119(Suppl):132-75. 11. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):338-400S. 12. Gerlach R, Raabe A, Beck J, Woszczyk A, Seifert V. Postoperative nadroparin administration for prophylaxis of thromboembolic events is not associated with an increased risk of hemorrhage after spinal surgery. Eur Spine J 2004;13:9-13. 302 8.6 Profylaxe van diepveneuze trombose bij pediatrische patiënten Inleiding Veneuze trombose (VTE) komt op de kinderleeftijd veel minder voor dan bij volwassenen. De incidentie is ongeveer 1 : 100.000.1,2 De hoogste incidentie ligt in de neonatale periode. Een tweede piek wordt gezien in de adolescentie. Veneuze trombose op de kinderleeftijd treedt meestal op als complicatie van onderliggende aandoeningen, zoals maligniteiten, nierziekten en orgaanfalen waarvoor opname op de intensive care is geïndiceerd. De belangrijkste risicofactor voor het optreden van trombose op de kinderleeftijd is een centraalveneuze catheter. Bij meer dan 90% van de neonaten en meer dan 50% van de oudere kinderen met een veneuze trombose is deze kathetergerelateerd.1,3,4 Idiopathische veneuze trombose bij kinderen komt voornamelijk tijdens de adolescentie voor en is dan meestal de eerste uiting van de aanwezigheid van erfelijke trombofilie. 303 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Centraalveneuze katheters worden gebruikt voor de behandeling van ernstig zieke kinderen, zoals prematuur en/of dysmatuur geboren neonaten op de neonatale intensive care unit (NICU), kinderen met maligniteiten, kinderen die afhankelijk zijn van parenterale voeding en patiënten op de intensive care voor kinderen. De belangrijkste complicaties van centraalveneuze katheters zijn infectie en VTE.5 Factoren die een rol spelen bij het ontstaan van kathetergerelateerde VTE, zijn de intravasculaire aanwezigheid van een lichaamsvreemd oppervlak, obstructie van de veneuze flow, trauma aan de veneuze vaatwand bij insertie van de katheter en endotheelschade ten gevolge van de katheter of de infusievloeistof (met name totale parenterale voeding (TPN)). Neonaten Bij neonaten worden centraalveneuze katheters meestal geplaatst via de navelvene, of in het veneuze vaatsysteem van de bovenste lichaamshelft (met de tip op de overgang van v. cava superior en rechteratrium) via perifere venen in de arm. In autopsieonderzoeken varieert de incidentie van veneuze trombose, aan navelvenekatheters gerelateerd, van 20 tot 65%. In een klinisch onderzoek wordt een incidentie van kathetergerelateerde trombose van 13% gemeld.6 Een Cochrane review, waarin slechts één gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek kon worden geïncludeerd, laat zien dat er geen indicatie is voor continue ongefractioneerde heparine om trombotische complicaties te voorkomen bij perifeer geplaatste centraal­ veneuze katheters bij neonaten (RR 0,79, 95%-BI: 0,35-1,79).7 Aanbevelingen Het geven van antitrombotische profylaxe aan neonaten met centraalveneuze katheters wordt niet aanbevolen. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Indien neonaten behandeld zijn met antistolling in verband met kathetergerelateerde trombose, kan profylactische dosering van LMWH worden overwogen totdat de katheter wordt verwijderd. (graad 2C+ volgens ACCP-gradering) Kinderen Er is één RCT waarin het preventieve effect van antitrombotische therapie op kathetergerelateerde trombose in een pediatrische populatie is onderzocht. In het PROTEKT-onderzoeken werden 186 kinderen (3 maanden tot 18 jaar) met een nieuwe centraalveneuze katheter (zowel ongetunneld als getunneld) gerandomiseerd naar LMWH (reviparine, tweemaal daags 30 IE/kg) of standaardbehandeling. Bij verwijdering van de katheter of na 30 dagen (als dit eerder voorkwam) werd een venogram verricht. De power van het onderzoek was onvoldoende om een effect aan te tonen. De incidentie van veneuze trombose was 14% in de LMWH-groep en 13% in de controlegroep.8 Indien een kind behandeld is met antistolling in verband met kathetergerelateerde veneuze 304 V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie trombose en de katheter is na de behandeling nog steeds in situ, dan wordt profylactische dosering van LMWH of VKA (INR 1,5-2,0) geadviseerd totdat de katheter wordt verwijderd.9 Aanbevelingen In het algemeen wordt bij kinderen met een centraalveneuze catheter tromboseprofylaxe niet aanbevolen. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Indien kinderen behandeld zijn met antistolling voor kathetergerelateerde veneuze trombose, kan profylactische dosering van LMWH of vitamine-K-antagonisten worden overwogen totdat de katheter wordt verwijderd. (graad 2C+ volgens ACCP-gradering) Specifieke risicogroepen Kinderen met totale parenterale voeding Het toedienen van TPN via een veneuze katheter is een belangrijke risicofactor voor kathetergerelateerde veneuze trombose bij kinderen. In een cross-sectioneel onderzoek werd een incidentie van veneuze trombose bij kinderen met TPN-thuisbehandeling van 65% gemeld.10 Slechts in één klein prospectief cohortonderzoek werden de effectiviteit en veiligheid van warfarine bestudeerd bij acht kinderen van 6 maanden tot 16 jaar met thuis TPN in verband met darmziekten.11 Voor de start van warfarine was de gemiddelde levensduur van een katheter 160,9 dagen, na start van warfarine 352 dagen (INR-streefwaarde 1,3-2,0 indien geen trombose in de voorgeschiedenis [n = 2 patiënten], INR-streefwaarde 2,0-3,0 indien doorgemaakte trombose [n = 6 patiënten). Er traden geen bloedingen op. Bij kinderen met thuis-TPN kunnen VKA dus veilig worden toegediend en lijken ze de levensduur van centraalveneuze katheters te verlengen.9 Aanbeveling Het gebruik van vitamine-K-antagonisten kan worden overwogen bij kinderen die totale parenterale voeding (TPN) krijgen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Kinderen met een maligniteit De meeste kinderen met een maligniteit krijgen een getunnelde centraalveneuze katheter voor toediening van onder andere chemotherapie. De incidentie van kathetergerelateerde veneuze trombose bij kinderen met een maligniteit varieert van 0 tot 50%.12,13 De meeste veneuze trombi zijn asymptomatisch. Belangrijke risicofactoren voor het ontwikkelen van veneuze trombi zijn het gebruik van asparaginase en/of prednison, het optreden van kathetersepsis en de lokalisatie van de katheter. Bij centraalveneuze katheters die in de linkerlichaamshelft (OR 2,5; 95%-BI: 1,0-6,4) en in de v. subclavia 305 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en (OR 3,1; 95%-BI: 1,2-8,5) zijn ingebracht, is het risico op veneuze trombose groter dan bij katheters die rechtszijdig en in de v. jugularis zijn ingebracht.14 De rol van erfelijke risicofactoren is onduidelijk. Er is een RCT verricht naar de effectiviteit van antitrombotische profylaxe bij kinderen met een katheter en maligniteit.15 PARKAA is een open gerandomiseerd onderzoek waarbij kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL), die werden behandeld met asparaginase, werden gerandomiseerd voor behandeling met antitrombine of geen antitrombine. De trombi werden bevestigd met venografie, echografie en MRI. Er werd geen significant verschil gevonden in incidentie van trombose in de twee groepen: 28% (95%-BI: 10-46%) en 37% (95%-BI: 24-49%) in de behandelde respectievelijk onbehandelde groep. Aanbevelingen Het geven van tromboseprofylaxe bij kinderen met een maligneit en een centraalveneuze katheter wordt niet aanbevolen. (graad 1B volgens ACCP-gradering) V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Overige overwegingen Daar veneuze trombose bij alle kinderen het resultaat is van een combinatie van risicofactoren, zoals infectie, cor vitium, chirurgie, congenitale stollingsdefecten, centraalveneuze katheter, enzovoort, kan tromboseprofylaxe worden overwogen bij kinderen met een combinatie van deze risicofactoren. De risk-benefit-ratio moet per patiënt worden bekeken. Tabel 29 is een hulpmiddel om te bepalen of er een indicatie is voor tromboseprofylaxe.1,20-23 Aanbeveling Bij adolescenten wordt aanbevolen per patiënt de risk-benefit-ratio te bekijken om de indicatie van tromboseprofylaxe te bepalen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994;83(5):1251-7. 2. Ommen CH van, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in Centraalveneuze katheters bij kinderen met een maligniteit worden bij voorkeur in de bovenste rechterlichaamshelft ingebracht. (graad 2C volgens ACCPgradering) childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001;139(5):676-81. 3. Nowak-Göttl U, Kries R von, Göbel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;76(3):F163-7. 4. Ommen CH van, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in Kinderen op de intensive care Bij ernstig zieke kinderen op de intensive care wordt de centraalveneuze katheter vooral ingebracht in de v. femoralis. Er zijn enkele onderzoeken verricht naar de incidentie van femoraal kathetergerelateerde veneuze trombose, die een incidentie tonen van 0 tot 50%.16-19 De meeste trombi zijn asymptomatisch. Er zijn twee onderzoeken verricht naar tromboseprofylaxe in de vorm van heparine-gecoate katheters bij kinderen op de intensive care.16,17 In deze onderzoeken werden trombi gediagnosticeerd met routine-echografie. Pierce et al. observeerden een significante reductie van veneuze trombose van 8% (8 van 103) naar 0% (0 van 97).17 Ook Krafte-Jacobs et al. vonden een significante reductie van veneuze kathetergerelateerde trombose van 44% (11 van 25) naar 8% (2 van 25) bij ernstig zieke kinderen op de intensive care.16 childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001;139(5):676-81. 5. Journeycake JM, Buchanan GR. Thrombotic complications of central venous catheters in children. Curr Opin Hematol 2003;10(5):369-74. 6. Tanke RB, Megen R van, Daniëls O. Thrombus detection on central venous catheters in the neonatal intensive care unit. Angiology 1994;45(6):477-80. 7. Shah P, Shah V. Continuous heparin infusion to prevent thrombosis and catheter occlusion in neonates with peripherally placed percutaneous central venous catheters. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005;(3). 8. Massicotte P, Julian JA, Gent M, Shields K, Marzinotto V, Szechtman B, et al. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prevention of central venous line-related thrombotic complications in children: the PROTEKT trial. Thromb Res 2003;109(2-3):101-8. 9. Monagle P, Chan A, Massicotte P, Chalmers E, Michelson AD. Antithrombotic therapy in children: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):645S-87S. Aanbeveling Met heparine gecoate veneuze katheters worden geadviseerd bij ernstig zieke kinderen ter preventie van veneuze trombose. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 10. Andrew M, Marzinotto V, Pencharz P, Zlotkin S, Burrows P, Ingram J, et al. A cross-sectional study of catheterrelated thrombosis in children receiving total parenteral nutrition at home. J Pediatr 1995;126(3):358-63. 11. Newall F, Barnes C, Savoia H, Campbell J, Monagle P. Warfarin therapy in children who require long-term total parenteral nutrition. Pediatrics 2003;112(5):E386-8. 12. Kalmanti M, Germanakis J, Stiakaki E, Sfyridaki C, Christidou A, Tsetis D, et al. Prophylaxis with urokinase in Chirurgische ingrepen/immobilisatie bij adolescenten Bij adolescenten zijn geen onderzoeken verricht naar de effectiviteit en veiligheid van tromboseprofylaxe bij chirurgische ingrepen en immobiliteit. pediatric oncology patients with central venous catheters. Pediatr Hematol Oncol 2002;19(3):173-9. 13. Mitchell LG. A prospective cohort study determining the prevalence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L-asparaginase – Results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA) study. Cancer 2003;97(2):508-16. 306 307 308 score 1 SDS voor gewicht > +2 Overig Therapie Acute ziekten 1 1 1 Maligniteit < 6 maanden na diagnose Chronische longziekte Congenitaal defect van glycosylering 1 1 Lupus anticoagulans 2 Asparaginase Centraalveneuze katheter 2 Hoge dosis oestrogenen voor lengtereductie 1 1 Ziekte van Crohn of colitis ulcerosa Dehydratie of shock 1 Congenitale hartziekte 1 1 Ernstige infectie/sepsis 1 Cardiomyopathie 20-30 kg nadroparine 950 IE s.c. 1x daags 30-50 kg nadroparine 1900 IE s.c. 1x daags > 50 kg nadroparine 2850 IE s.c. 1x daags (antifactor-Xa-spiegel: 0,1-0,3 kU/l) Profylaxetherapie: < 4 punten: geen profylaxe ≥ 4 punten: wel profylaxe N.B: Deze tabel is een leidraad voor risicobepaling maar niet (prospectief) gevalideerd. Totaal ..................................punten Totale score Groep 1 ...............................punten Groep 2 ...............................punten Groep 3................................punten 1 1 1 Chronische nierinsufficiëntie Chronische Sikkelcelanemie ziekten Nefrotisch syndroom Tabel 29 Risicoberekening om te bepalen of er een indicatie is voor tromboseprofylaxe (vervolg) 1 Factor-II-mutatie Verwachte immobiliteit ≥ 72 uur Factor-V-mutatie 1 1 Gips onderste extremiteit 2 Paralyse / parese 2 Obesitas 2 1 1 Immo­ biliteit 0 < 12 jaar Bekende Antitrombinedeficiëntie congenitale trombofilie Proteïne-C-deficiëntie Proteïne-S-deficiëntie Coma 3 Veneuze trombose in voorgeschiedenis 1 Leeftijd Fracturen bekken, heup, onderste extremiteit (conservatief behandeld) Orthopedie Gynaecologie Neurochirurgie Urologie Oog Kaak KNO-gebied Wervelkolom Onderste extremiteit Bekken Heup Buik Hart en longen Consult hematoloog is geïndiceerd bij: Actieve bloeding Ernstige hypertensie Ernstige stollingsstoornis Heparineallergie Therapeutische antitrombotische therapie Traumata Operaties met laag risico Operaties met hoog risico Verworven risicofactoren Congenitale risicofactoren score Groep 3 Groep 1 ≥ 12 jaar RISICOFACTOREN CHIRURGIE Groep 2 RISICOFACTOREN PATIËNT Tabel 29 Risicoberekening om te bepalen of er een indicatie is voor tromboseprofylaxe 3 2 2 2 2 1 1 1 3 3 3 3 2 2 score D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie 309 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 14. Male C, Chait P, Andrew M, Hanna K, Julian J, Mitchell L. Central venous line-related thrombosis in children: association with central venous line location and insertion technique. Blood 2003;101(11):4273-8. 15. Mitchell L, Andrew M, Hanna K, Abshire T, Halton J, Wu J, et al. Trend to efficacy and safety using antithrombin concentrate in prevention of thrombosis in children receiving l-asparaginase for acute lymphoblastic leukemia – Results of the PARKAA study. Thrombos Haemost 2003;90(2):235-44. 16. Krafte-Jacobs B, Sivit CJ, Mejia R, Pollack MM. Catheter-related thrombosis in critically ill children: comparison of catheters with and without heparin bonding. J Pediatr 1995;126(1):50-4. 17. Pierce CM, Wade A, Mok Q. Heparin-bonded central venous lines reduce thrombotic and infective complications in critically ill children. Intensive Care Med 2000;26(7):967-72. 18. Talbott GA, Winters WD, Bratton SL, O’Rourke PP. A prospective study of femoral catheter-related thrombosis in children. Arch Pediatr Adolesc Med 1995;149(3):288-91. 19. Worly JM, Fortenberry JD, Hansen I, Chambliss CR, Stockwell J. Deep venous thrombosis in children with diabetic ketoacidosis and femoral central venous catheters. Pediatrics 2004;113(1 Pt 1):e57-60. 20. Nowak-Göttl U, Kries R von, Göbel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two year survey. V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Welke zwangere vrouwen hebben een verhoogd risico op VTE tijdens de zwangerschap en het kraambed? 1. Draagsters van een trombofiliedefect zonder VTE in de voorgeschiedenis Trombofilie is een term die wordt gebruikt om een neiging tot veneuze trombo-embolie te omschrijven. Er zijn inmiddels vele erfelijke en verworven variaties en afwijkingen in de bloedstolling (trombofiliedefecten) beschreven die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op met name een eerste episode van VTE (tabel 30).5 Draagsters van een trombofiliedefect hebben een verhoogd risico op VTE tijdens de zwangerschap en het kraambed, ook wanneer zij nooit een VTE doormaakten. De absolute risico’s van VTE gerelateerd aan zwangerschap en kraambed worden samengevat in tabel 31. Ongeveer 75% van het geschatte totale risico komt voor rekening van het kraambed, in de meeste onderzoeken gedefinieerd als zes weken postpartum. Het is belangrijk de reden van testen te kennen;6 bij het inschatten van het risico is met name een belaste familiegeschiedenis voor VTE van belang (tabel 31). Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;76(3):F163-7. 21. Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry. Pediatrics 1995;96(5 Pt 1):939-43. 22. Ommen CH van, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001;139(5):676-81. 23. Azu MC, McCormack JE, Scriven RJ, Brebbia JS, Shapiro MJ, Lee TK. Venous thromboembolic events in pediatric trauma patients: Is prophylaxis necessary? J Trauma-Injury Infect Crit Care 2005;59(6):1345-9. Tabel 30 Geschat relatief risico op een eerste episode van VTE bij personen met een trombofiliefactor vergeleken met personen zonder deze defecten#5 Trombofiliefactor Antitrombinedeficiëntie Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) in verloskunde en gynaecologie Preventie van veneuze trombo-emboliën in de zwangerschap en het kraambed Fatale longembolieën zijn een belangrijke oorzaak van maternale sterfte in de westerse wereld. Dit percentage kan worden gereduceerd door bij zwangere vrouwen met een klinische verdenking op PE (longembolie) of DVT (diepveneuze trombose) de diagnose aan te tonen en lege artis te behandelen. Daarnaast kan gerichte profylaxe van VTE bij vrouwen met een aanzienlijk risico de maternale mortaliteit en morbiditeit als gevolg van deze aandoening verminderen. De incidentie van VTE in de zwangerschap wordt geschat op 0,5 tot 1 per 1000 zwangerschappen,1 en is ongeveer vijfmaal hoger dan bij niet-zwangere vrouwen van dezelfde leeftijd.2 Het risico op VTE is in elk trimester even hoog; ongeveer 90% van de veneuze tromboses komt in het linkerbeen voor.3 Postpartum is er een hoger risico, van ongeveer 1-2 per 1000, het hoogst na een secundaire sectio caesarea. 4 310 Referenties 8 - 10 31,32 Proteïne-C-deficiëntie 7-10 31,32 Proteïne-S-deficiëntie 8-10 31,32 Factor-V-Leiden-/APC-resistentie, heterozygoot 8.7 Geschat relatief risico Factor-V-Leiden-mutatie, homozygoot Protrombine-20210A-mutatie, heterozygoot Protrombine-210A-mutatie, homozygoot 3-7 33,34 14* - 80 35,36 3 37 onbekend Gecombineerde factor-V-Leiden- en protrombine-20210A-mutatie ca 7* 36 Verhoogd FVIII: c (dosisafhankelijk) 2 - 11 38,39 Milde hyperhomocysteïnemie (nuchter – na methioninebelasting) 2.5 - 2.6 40 Anticardiolipine antistoffen (totaal – hoge titers) 1.6 - 3.2 41,42 11 41,42 Lupus anticoagulans Verhoogd FIX: c Verhoogd FXI: c (> 90e percentiel) 2-3 43 2 44 # Verkregen uit familie- en patiëntcontroleonderzoeken. 36 * OR t.o.v. alleen dragers van factor-V-Leiden, 3,9 (1,7-8,8) (homozygoot FVL) en 1,5 (0,5-4,3) (protrombinemutatie) 311 312 Geen gegevens Met belaste familieanamnese voor VTE 0,4-0,8 Met belaste familieanamnese voor VTE Met belaste familieanamnese voor VTE 0,3 0,0 0,0 1,7-4,1 3,0-14,0 1,0 4,0-7,1 6,6-17,2 0,0-17,7 0,0-28,2 1,9 0,0-11,8 Geen gegevens 1,7 Geen gegevens Geen gegevens 0,06-0,16 0,11-1,8 postpartum Na sectio caesaria 0,0 1,1 0,79 77 70-73 75,76 75,76 75,76 69,74 70-73 11 34,69,70 11 11 66-68 Zwangerschap + postpartum* (%) Referenties Geen gegevens * Wordt alleen vermeld indien gegevens per zwangerschap en postpartum apart niet voorhanden zijn. Geen gegevens Verhoogd FIX: c, FXI: c 0,0 Antifosfolipidensyndroom Met belaste familieanamnese voor VTE Milde hyperhomocysteïnemie Geen gegevens Geen gegevens 0,5 Geen gegevens Geen gegevens 78 Tabel 31 Geschatte absolute incidentie van VTE tijdens zwangerschap en kraambed zonder tromboseprofylaxe bij asymptomatische vrouwen zonder voorgeschiedenis van VTE (incidentie per zwangerschap) (vervolg) Met belaste familieanamnese voor VTE Verhoogd FVIII: c (> 150%) Met belaste familieanamnese voor VTE Combinatie heterozygote factor-V-Leiden- en protrombinemutatie Met belaste familieanamnese Voor VTE Proteïne-S-deficiëntie Met belaste familieanamnese voor VTE Proteïne-C-deficiëntie Met belaste familieanamnese voor VTE Antitrombinedeficiëntie 0,5 4,3-8,3 Met belaste familieanamnese voor VTE Protrombine-20210A-mutatie Geen gegevens Gezonde populatie Factor-V-Leiden-homozygoot Geen gegevens Gezonde populatie Factor-V-Leiden-heterozygoot 0,01-0,1 Incidentie tijdens de zwangerschap Postpartum (%) (%) Gezonde populatie Onbekend Trombofiliedefect Tabel 31 Geschatte absolute incidentie van VTE tijdens zwangerschap en kraambed zonder tromboseprofylaxe bij asymptomatische vrouwen zonder voorgeschiedenis van VTE (incidentie per zwangerschap) D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie 313 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 2. Vrouwen met een belaste familiegeschiedenis voor VTE Een sterk belaste familiegeschiedenis met ten minste één symptomatisch eerstegraads familielid is een risicofactor voor VTE,10 ook wanneer geen trombofiliedefect bij het familielid met VTE kan worden aangetoond. Het relatieve risico op VTE tijdens de zwangerschap bedroeg in een groot patiëntcontroleonderzoek 8,5 (95%-BI: 3,2-21,9%). In een groot populatieonderzoek bij zwangere vrouwen bleek een positieve familiegeschiedenis (eerstegraads) voor VTE het risico 3,7 maal (0,4-32,1) te verhogen, en bleek het absolute risico op een aan de zwangerschap gerelateerde VTE 0,8% (1/126) te bedragen.11 De absolute risico’s van VTE, voor zover gerelateerd aan een zwangerschap en het kraambed bij een positieve familieanamnese, worden samengevat in tabel 29. 3 Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE, al dan niet met een trombofiliedefect Sommige trombofiliedefecten zijn geassocieerd met een significant verhoogd risico op recidief van VTE (tabel 30).5 Een voorgeschiedenis van VTE is een belangrijke risicofactor voor het krijgen van een recidief. Het risico op recidief-VTE tijdens de zwangerschap zonder tromboseprofylaxe bedroeg 2,4% (95%-BI: 0,2-6,9%) bij 125 vrouwen met een voorgeschiedenis van een eenmalige episode van VTE zonder bekende trombofilie bij inclusie in het onderzoek.7 In eerdere onderzoeken varieerde deze incidentie van 0 tot 13%.8 In een methodologisch goed prospectief onderzoek bleek bij subgroepanalyse van 95 vrouwen die later alsnog trombofilietests ondergingen, het risico 0% (95%-BI: 0,0-8,0%) te bedragen bij degenen die een uitlokkend moment hadden ten tijde van hun eerste VTE. Bij vrouwen met een trombofiliedefect en/of een idiopathische (spontane) eerste VTE7 bedroeg het risico tijdens de zwangerschap 5,9% (95%-BI: 1,2-16%). In een groot retrospectief onderzoek was het cumulatieve risico op recidief tijdens de zwangerschap wat hoger (6,2%, 95%-BI: 1,6-10,6%).9 In dit onderzoek werd een relatief groot aantal zwangerschappen die voortijdig eindigden in een miskraam, geanalyseerd. Bovendien waren vrouwen met een bekende trombofilie niet uitgesloten. Het overgrote deel van de vrouwen had een aan het gebruik van de anticonceptiepil gerelateerde VTE in de voorgeschiedenis. Er was geen verschil in prognose tussen vrouwen met een idiopathische of een uitgelokte eerste VTE-episode. Postpartum bedroeg het risico op VTE zonder tromboseprofylaxe 5,3%, terwijl met tromboseprofylaxe met heparine of LMWH in een lage dosis het risico op postpartum-VTE 5,7% was. 4. Overige risicofactoren voor VTE tijdens de zwangerschap Een voorgeschiedenis van oppervlakkige tromboflebitis is een risicofactor voor het krijgen van VTE tijdens de zwangerschap (odds ratio 3,7 (95%-BI: 1,2-11,1%).10 Het is aannemelijk dat aanwezigheid van bij herhaling vastgestelde antifosfolipidenantistoffen (lupus anticoagulans en/of anticardiolipine antistoffen) bij patiënten met aan de zwangerschap gerelateerde complicaties (herhaalde miskramen, ernstige foetale groeivertraging, foetale sterfte) (antifosfolipidensyndroom) een risicofactor is voor het krijgen van VTE tijdens of na de zwangerschap, hoewel geen schattingen van het risico beschikbaar zijn.8 Obesitas is een risicofactor voor VTE, en geeft vanaf een body mass index van ten minste 29,0 kg/m2 een twee- tot driemaal zo grote kans op longembolie en diepveneuze trombose.12,13 De impact van obesitas was het grootst bij de jongere (jonger dan 40 jaar) 314 V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie patiënten (RR 5,2). Het is onbekend of er een interactie bestaat tussen obesitas en zwangerschap, of dat de risicostijgingen eenvoudig additief zijn. 5. Overige risicofactoren voor VTE tijdens kraambed Het risico op VTE na sectio caesarea is hoger dan na vaginale partus Na een spoedsectio is het risico op VTE hoger dan na een primaire sectio.8 Additionele risicofactoren, zoals eerdere VTE, bekende trombofilie, een leeftijd van meer dan 35 jaar en obesitas, vergroten dit risico. Dosering en aard van anticoagulantia ter preventie van VTE tijdens de zwangerschap en postpartum Er zijn nauwelijks gecontroleerde interventieonderozeken voorhanden bij vrouwen met een verhoogd risico op VTE tijdens de zwangerschap. De onderzoeken die zijn verricht, zijn te klein om klinisch relevante uitkomsten te beoordelen.14 In vele observationele onderzoeken worden verschillende doseringen van LMWH gebruikt, die variëren van een profylactische dosering eenmaal daags tot doses LMWH gericht op een topspiegel anti-X-a van 0,2 tot 0,6 U/ml.8 In deze onderzoeken werden lage recidiefrisico’s gerapporteerd, waarbij het recidiefrisico zonder profylaxe grotendeels onbekend is. Het gebrek aan evidence geldt ook voor de optimale dosering en aard van anticoagulantia in de postpartumperiode. Bij vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE werd in het eerdergenoemde retrospectieve onderzoeken van Pabinger een even hoog risico op recidief van VTE postpartum gevonden indien een lage dosis van LMWH werd gebruikt, ten opzichte van geen profylaxe.9 Gebruik van VKA in het kraambed werd eveneens geregeld gecompliceerd door een recidief-VTE, maar hierbij was altijd sprake van onderbreken van de medicatie om medische redenen.7 Voor aspirine als tromboseprofylaxe is in de zwangerschap geen plaats.15 Gebruik van anticoagulantia peripartum Tijdens gebruik van hogere doses LMWH is er een verhoogd risico op peripartaal bloedverlies. Er bestaat geen evidence over de optimale peripartumstrategie, zodat aanbevelingen hierover gebaseerd zijn op ervaringen van deskundigen. Hierbij dient uiteraard het bloedingsrisico te worden ingeschat van eventuele ingrepen en het verloop van de partus, en te worden afgewogen tegen de risico’s van onderbreking. Deze laatste zijn mede afhankelijk van de indicatie voor de tromboseprofylaxe. Effecten van heparines op de moeder Het risico op ernstig bloedverlies tijdens het gebruik van heparine was 2%, even hoog als bij niet-zwangeren die met anticoagulantia worden behandeld. Uit diverse cohortonderzoeken lijkt het risico op bloedingen door LMWH tijdens de zwangerschap laag.8 Huidreacties (jeuk, pijn, infiltraatvorming) tijdens het gebruik van LMWH (dat 315 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en subcutaan wordt gegeven) komen bij zwangeren frequent voor. In een Nederlands cohortonderzoek werd een incidentie van 29% gerapporteerd bij vrouwen die vooral met therapeutische doseringen LMWH werden behandeld.16 In andere onderzoeken bij zwangere vrouwen wordt de incidentie van huidreacties veel lager geschat.17 Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT), een zeldzame bijwerking door antistofvorming tegen een complex van heparine of LMWH met PF4 (plaatjesfactor 4) die gepaard kan gaan met zowel arteriële als veneuze trombose, kan optreden bij langdurig gebruik van heparines. Het risico op HIT is hoger bij ongefractioneerde heparine dan bij LMWH. De incidentie bij zwangere vrouwen die worden behandeld met LMWH, wordt geschat op minder dan 0,1%.6 De kans op HIT bij zwangeren die worden behandeld met LMWH en die in het verleden zijn blootgesteld aan ongefractioneerde heparine, is iets hoger (geschat tussen 0,1 en 1%). Osteoporose is beschreven bij langdurig gebruik van ongefractioneerde heparine; het risico op vertebrale fracturen wordt geschat op 2 tot 3%. LMWH heeft een aanzienlijk lager risico op osteoporose dan heparine. Bij een vergelijkend onderzoek van dalteparine en ongefractioneerde heparine verschilde de botdensiteit niet tussen de zwangeren die met dalteparine waren behandeld en de gezonde zwangeren, terwijl de botdichtheid bij ongefractioneerde heparine wel significant was afgenomen.8 Overigens kan worden opgemerkt dat LMWH’s niet zijn geregistreerd voor gebruik tijdens de zwanger­schap. Effecten van anticoagulantia op het (ongeboren) kind De twee potentiële foetale complicaties van therapie met anticoagulantia bij de zwangere vrouw zijn teratogeniciteit en bloedingen. UFH en LMWH passeren de placenta niet, dus zijn teratogene of foetale complicaties uitgesloten. Een uteroplacentaire bloeding kan theoretisch wel optreden. Vitamine-K-antagonisten passeren de placenta en kunnen een typische embryopathie veroorzaken (coumarine embryopathie). Deze treedt vrijwel zeker uitsluitend op bij blootstelling tussen de 6e en 9e week van de zwangerschap en bestaat uit neushypoplasie en botafwijkingen.8 Over de veiligheid van VKA in de rest van de zwangerschap bestaat enige onzekerheid. Recentelijk werd in het Nederlandse LEPEC-onderzoek gevonden dat blootstelling aan VKA tijdens de zwangerschap niet leidt tot grote afwijkingen. Het geeft echter wel een groter risico op een lagere intelligentie en op lichte neurologische stoornissen of onhandige motoriek bij kinderen in de basisschoolleeftijd, ook na blootstelling buiten het eerste trimester van de zwangerschap.19 Afwijkingen van het centrale zenuwstelsel zijn zelden beschreven. Vitamine-K-antagonisten kunnen ook bij de foetus bloedingen veroorzaken. Effecten van aspirine tijdens zwangerschap voor moeder en kind Potentiële complicaties van aspirine zijn bloedingen, zowel bij de neonaat als bij de moeder. De veiligheid van het gebruik in het eerste trimester is aannemelijk.20,21 In 316 V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie tweede en derde trimester is een lage dosis (60-150 mg) veilig gebleken en mogelijk effectief ter verbetering van de zwangerschapsuitkomst bij vrouwen met pre-eclampsie in de voorgeschiedenis.8,22 Zie verder paragraaf 7.5. Anticoagulantia bij vrouwen die borstvoeding geven Heparine, vitamine-K-antagonisten en LMWH worden niet uitgescheiden in de borstvoeding. Borstvoeding kan derhalve tijdens gebruik van deze middelen veilig worden gegeven.8 Hoewel aspirine in extreem hoge dosering wordt uitgescheiden in de moedermelk, kan bij gebruik van therapeutische doses borstvoeding worden gegeven (zie Farmacotherapeutisch Kompas). Aanbevelingen Bij asymptomatische draagsters van trombofilie wordt in de zwangerschap géén tromboseprofylaxe geadviseerd. Dit is afhankelijk van het ingeschatte risico op basis van soort defect of combinatie van defecten en de (familie)geschiedenis voor VTE en de wens van de patiënte. Defecten met een relatief hoog risico zijn: deficiënties van antitrombine, proteïne C en proteïne S, gecombineerde heterozygotie voor factor V Leiden en de protrombinemutatie en homozygotie voor de factor V Leiden of protrombinemutatie. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Gedurende zes weken postpartum kan tromboseprofylaxe worden overwogen. Dit is zowel afhankelijk van het ingeschatte risico (tabel 29) op basis van soort defect of combinatie van defecten en de (familie)geschiedenis met betrekking tot VTE, als de wens van de patiënte.(graad 2C volgens ACCP-gradering). Aan patiënten met een eenmalige episode van VTE in de voorgeschiedenis geassocieerd met een tijdelijke risicofactor wordt in de zwangerschap geen tromboseprofylaxe geadviseerd. Gedurende zes weken postpartum wordt wel tromboseprofylaxe geadviseerd. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Indien de eerste VTE tijdens de zwangerschap optrad, of oestrogeengerelateerd was of indien additionele risicofactoren aanwezig zijn (bijvoorbeeld obesitas), kan profylaxe in de zwangerschap worden overwogen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met een eenmalige idiopathische periode van VTE kan tromboseprofylaxe worden overwogen tijdens de gehele zwangerschap of een afwachtend beleid met laagdrempelige objectieve diagnostiek bij klachten die passen bij VTE. Dit kan afhangen van de wens van patiënte. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 317 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Gedurende zes weken postpartum kan tromboseprofylaxe met intermediaire of therapeutische dosis LMWH of VKA (zie tabel 32) worden overwogen met een INR-streefwaarde van 2,5 (2,0-3,0). (graad 2C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met een eenmalige episode van VTE en trombofilie of met sterk belaste familieanamnese die niet meer worden behandeld met anticoagulantia, kan in de zwangerschap tromboseprofylaxe met LMWH worden overwogen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Gedurende zes weken postpartum kan tromboseprofylaxe met een intermediaire of therapeutische dosis LMWH of VKA worden overwogen met als streefwaarde 2,5 (2,0-3,0). (graad 2C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met twee of meer keer optreden van VTE in de voorgeschiedenis en/of bij vrouwen die langdurig anticoagulantia gebruiken, kan gedurende de gehele zwangerschap een therapeutische dosering met LMWH worden overwogen. Postpartum kan worden overgegaan naar vitamine-K-antagonisten (VKA); de LMWH kan worden gestaakt indien de INR-streefwaarde gedurende twee achtereenvolgende dagen boven 2,0 is geweest. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Geadviseerd wordt LMWH te onderbreken zodra de partus zich aandient, teneinde het risico op bloedingscomplicaties rondom de partus te verminderen. LMWH kan de dag van de bevalling zelf worden herstart, indien het bloedingsrisico acceptabel wordt geacht op basis van het verloop van de bevalling. Gebruik van epidurale of spinale anesthesie: bij een profylactische dosering met LMWH is er geen bezwaar tegen epidurale of spinale anesthesie. LMWH in een therapeutische dosering vormt een contra-indicatie voor epidurale of spinale anesthesie en vergt een tijdsinterval van minimaal 24 uur tussen de laatste toediening van LMWH en de punctie. Het tijdsinterval tussen de punctie en de volgende toediening van LMWH in een therapeutische dosering is 24 uur (zie veneuze tromboseprofylaxe en neuraxisblokkade). (graad 1C volgens ACCPgradering) Bij alle patiënten met een eerdere DVT, zowel in de zwangerschap als postpartum, kan worden overwogen elastische kousen voor te schrijven. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 318 V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Samenvatting risicostratificatie Laag risico (0,5%-2%) Intermediair risico (2-5%) Hoog risico (> 5%) Asymptomatische vrouwen met bekend dragerschap van factor V Leiden, protrombinemutatie, milde hyperhomocysteïnemie, hoog factor VIII Asymptomatische vrouwen met deficiënties van antitrombine, proteïne C, proteïne S, gecombineerde of homozygote defecten Vrouwen met één eerdere episode van VTE en bekende erfelijke of verworven trombofilie Vrouwen met één eerdere episode van uitgelokte VTE inclusief hormonale therapie/pil ) Vrouwen met één eerdere episode van idiopathische VTE Vrouwen met recidiverende episoden van VTE Vrouwen met antifosfolipidensyndroom o.b.v. niet-VTE (bijvoorbeeld herhaalde miskramen) Preventie bij VTE rondom de zwangerschap bij vrouwen met een verhoogd risico Het beleid antepartum is als volgt: • laag en intermediair risico: counselen, in principe watchful waiting; • koog risico: LMWH tijdens de gehele zwangerschap. Het beleid postpartum is als volgt: • laag risico: counselen, in principe geen profylaxe, tenzij persoonlijke voorgeschiedenis van VTE; • intermediair risico: counselen, in principe profylaxe met LMWH; • hoog risico: doorgaan met LMWH of switchen naar vitamine-K-antagonisten postpartum. Trombofilie en zwangerschapscomplicaties Er is een associatie tussen een belaste obstetrische voorgeschiedenis (intra-uteriene vruchtdood, ernstige intra-uteriene groeivertraging, herhaalde miskramen, vroege preeclampsie) en diverse trombofiliefactoren zoals lupus anticoagulans, positieve anticardio­ lipine antistoffen (antifosfolipidensyndroom), APC-resistentie, factor-V-Leiden- en factor-II-mutatie.8,23 Er is geen bewijs dat anticoagulante behandeling (heparine, LMWH) tijdens de zwangerschap de zwangerschapsuitkomst verbetert.8,24 Er lopen thans diverse onderzoeken naar het nut en de veiligheid hiervan. Het gebruik van multivitamines die foliumzuur bevatten, lijkt de kans op ernstige intrauteriene groeivertraging bij vrouwen met hyperhomocysteïnemie te verkleinen.8 Bij meer dan de helft van de paren met herhaalde miskramen kan geen oorzaak worden aangetoond. Verworven en erfelijke risicofactoren voor veneuze trombose, trombofilie genoemd, vormen een etiologische factor bij een klein deel van de vrouwen met herhaalde miskramen. Voor het antifosfolipidensyndroom (APS) is op basis van één valide gerandomiseerd onderzoek aangetoond dat een behandeling met een lage dosis aspirine en ongefractioneerde heparine de uitkomst van een volgende zwangerschap verbetert,25 terwijl het effect van LMWH in andere onderzoeken niet kon worden aangetoond.26,27 319 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Voor de diagnose APS is de aanwezigheid vereist van ten minste één klinisch verschijnsel (trombose, herhaalde miskramen of intra-uteriene vruchtdood) en het bij herhaling (interval minstens 12 weken) aanwezig zijn van lupus anticoagulans (LAC) en/of matig tot hoge spiegels anticardiolipine antistoffen (ACA’s) of b2-glycoproteïne-antistoffen.28 De NVOG-richtlijn beveelt aan om vrouwen met het antifosfolipidensyndroom met herhaalde miskramen/vruchtdood in de obstetrische voorgeschiedenis te behandelen met een lage dosis aspirine in combinatie met een lage dosis LMWH. Daarentegen staat niet vast dat deze behandeling bij vrouwen met herhaalde miskramen en erfelijke trombofiliefactoren leidt tot een gunstig effect in een volgende zwangerschap.29 Aanbevelingen Vrouwen met een ernstige, vroege pre-eclampsie in de voorgeschiedenis, onafhankelijk van het hebben van trombofilie of antifosfolipidensyndroom, wordt een lage dosis aspirine aanbevolen ter verbetering van de zwangerschapsuitkomst. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Bij vrouwen met herhaalde miskramen (ten minste drie) in de voorgeschiedenis en vrouwen met ernstige pre-eclampsie, groeivertraging of IUVD in de voorgeschiedenis, kan worden overwogen te testen op LAC, ACA’s en b2-glycoproteïneantistoffen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Indien een van deze tests positief is, dient dit met een tussenpoos van ten minste 12 weken te worden herhaald om de diagnose antifosfolipidensyndroom te stellen. Bij zwangeren met het antifosfolipidensyndroom en een voorgeschiedenis van ten minste drie vroege zwangerschapsverliezen kunnen een lage dosis aspirine en een profylactische dosering LMWH worden overwogen ter verbetering van de zwangerschapsuitkomst. (graad 2B volgens ACCP-gradering) Preventie van veneuze trombo-embolieën in de gynaecologie Het soort en de duur van de operatie beïnvloeden het risico op VTE. Additionele factoren die het risico op VTE beïnvloeden zijn: traditionele risicofactoren zoals een maligniteit eerdere VTE, obesitas, varices en het gebruik van oestrogenen. Een leeftijd van boven de 40 jaar is een onafhankelijke risicofactor. Er is een lager VTE-risico bij spinale en epidurale anesthesie dan bij algehele narcose indien geen profylaxe wordt gegeven.15 Aanbevelingen Bij patiënten die een kleine (< 30 min) procedure ondergaan voor een benigne aandoening, worden geen aanvullende maatregelen geadviseerd, behoudens snel mobiliseren. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 320 V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Bij patiënten die een laparoscopische ingreep ondergaan met additionele risico­ factoren, wordt profylaxe met LMWH geadviseerd. (graad 1C volgens ACCPgradering) Bij patiënten die een grote gynaecologische ingreep ondergaan, wordt geadviseerd altijd tromboseprofylaxe te geven. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Bij patiënten die een grote gynaecologische ingreep ondergaan voor maligniteit – alsmede patiënten die een grote ingreep ondergaan voor een benigne aandoening – met additionele VTE-risicofactoren, wordt tromboseprofylaxe (graad 1A volgens ACCP-gradering) of een hogere dosis geadviseerd. Bij patiënten die een grote gynaecologische ingreep ondergaan, wordt profylaxe tot ontslag geadviseerd. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met een maligniteit kan worden overwogen de profylaxe vier tot zes weken na ontslag te continueren. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Preventie van veneuze trombo-embolie bij fertiliteitsbevorderende behandelingen De absolute incidentie van VTE tijdens de inductie van ovulatie is onbekend. Hoewel in de literatuur een aantal gevalsbeschrijvingen beschikbaar is, wordt dit niet voldoende geacht om routinematig VTE-profylaxe te geven bij de inductie van ovulatie.30 Aanbevelingen Tromboseprofylaxe is uitsluitend geïndiceerd bij patiënten die al antistolling gebruiken. Bij een zwangerschapswens dient gebruik van fenprocoumon te worden omgezet in acenocoumarol. Conceptie kan plaatsvinden bij gebruik van acenocoumarol. Direct bij vaststelling van zwangerschap dient acenocoumarol (Sintrom mitis®) te worden gestopt en dient vitamine K te worden toegediend. Tevens dient te worden gestart met een therapeutische dosis LMWH. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met DVT in de voorgeschiedenis die geen anticoagulantia meer gebruiken, dient te worden overwogen gedurende de inductie van ovulatie profylaxe met een lage dosis LMWH te geven. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Bij asymptomatische patiënten met erfelijke trombofilie, met name als het defecten betreft met een relatief hoog risico (antitrombine, proteïne-C- of proteïneS-deficiëntie, dubbel heterozygoten of homozygoten) op de factor V Leiden of protrombinemutatie moet worden overwogen gedurende de inductie van ovulatie profylaxe met een lage dosis LMWH te geven. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 321 Fondaparinux ® (Arixtra ) Tinazaparine ® (Innohep ) < 70 kg 11.400 IE anti-Xa (= 0,6 ml) (1 dd) > 70 kg 15.200 IE anti-Xa (= 0,8 ml) (1 dd) KDGA 60 kg 10.000 IE anti-Xa (= 0,5 ml) (1 dd) 61-80 kg 14.000 IE anti-Xa (= 0,7 ml) (1 dd) >80 kg 18.000 IE anti-Xa (= 0,9 ml) (1 dd) - 322 2,5 mg (1 dd) ’s avonds Verhoogde spiegels FVIII: c Milde hyperhomocysteïnemie Anticardiolipine antistoffen 6-11 39,59-60 2,6-3,1 61,62 2-9 63-65 # Verkregen uit familie- en patiëntcontroleonderzoeken. * Gepoold met methode volgens Mantel-Haenszel. Tabel 34 Dosering van in Nederland geregistreerde LMWH Nadroparine (Fraxiparine®) Profylactisch Intermediair Therapeutisch Enoxaparine (Clexane®) 20 mg (= 0,2 ml ) (1 dd) 40 mg (= 0,4 ml ) (1 dd) 1,5 mg/kg lichaamsgewicht (1 dd) of 1 mg/kg lichaamsgewicht (2 dd) Dalteparine (Fragmin®) 2500 IE (= 0,2 ml ) (1 dd) 5000 IE (= 0,2 ml ) (1 dd) 200 IE/kg lichaamsgewicht, maximaal 18.000 IE (1 dd) of 100 IE/ kg lichaamsgewicht (2 dd) < 70 kg 2850 IE anti-Xa (= 0,3 ml) (1 dd) ’s avonds 5700 IE anti-Xa (= 0,6 ml) (1 dd) 5700 IE anti-Xa (= 0,6 ml) (2 dd) > 70 kg 3800 IE anti-Xa (= 0,4 ml) (1 dd) ’s avonds 7600 IE anti-Xa (= 0,8 ml) (1 dd) 7600 IE anti-Xa (= 0,8 ml) (2 dd) Nadroparine (Fraxodi®) Diverse w.o. combinaties* Diverse w.o. homozygoot factor V Leiden Diverse (62%/101 geteste vrouwen ten minste 1 defect) Brill-Edwards 20007 Simioni 200179 Pabinger 20059 6,67 postpartum [2,88-14,68] Objectief bevestigd recidief-VTE Vrouwen met VG van VTE bekend in trombose verwijskliniek voor analyse trombofilie in Oostenrijk 1985-1998 Vrouwelijke patiënten en familieleden met erfelijke trombofilie en ten minste 1 episode van VTE en daaropvolgende zwangerschap in Italië 1990-2000 Vrouwen met 1 VTE in de VG en < 20 weken zwanger; internationaal multicentrumonderzoek 1994-1998 Inclusief afgebroken zwangerschappen, miskramen en IUVD * n = 75 zwangerschappen eindigend in levendgeborene zonder p.p. profylaxe * Bekende trombofilie geëxcludeerd; later 95 vrouwen getest van wie 25 alsnog trombofilie van 4,06 tijdens de zwangerschap [2,07-7,81] Objectief bevestigd recidief-VTE Objectief bevestigd recidief-VTE * Bekende trombofilie geëxcludeerd; later 96 vrouwen getest van wie 25 alsnog trombofilie V eneuze preventie Retrospectief cohort n = 109; n zwangerschappen =197 4,55 postpartum [0,81-21,80] 21,43 tijdens de zwangerschap [10,21-39,54] 8,70 postpartum [2,42-26,80] 8,00 tijdens de zwangerschap [2,22-24,97] Vrouwen met 1 VTE in de VG en < 20 weken zwanger; internationaal multicentrumonderzoek 1994-1998 en Retrospectief cohort n=23; n zwangerschappen = 28; geen data over profylaxe postpartum Subgroepanalyse van prospectief cohort n = 25; wel profylaxe postpartum 2,46 postpartum [0,84-6,98] Objectief bevestigd recidief-VTE leken met personen met een eerdere VTE zonder deze defecten#6 2,40 tijdens de zwangerschap [0,82-6,82] 49,50,56-58 Opmerkingen Tabel 32 Geschat relatief risico op een recidiefepisode van VTE bij personen met een trombofiliefactor verge- Prospectief cohort n = 125; wel profylaxe postpartum 49-51,55 1,4* Geen trombofilie n = 100; diverse trombofilie n = 25 1,4* Protrombine-20210A-mutatie Brill-Edwards 20007 Factor-V-Leiden-mutatie 45-48 Setting Referenties Incidentie per zwanger- Onderzochte uitkomst schap (%) [95%-BI] 2,5 Onderzoeksopzet en cohortgrootte Geschatte odds-ratio Trombofiliedefect Antitrombine, proteïne C- of proteïne-S-deficiëntie Referentie Trombofiliefactor Tabel 33 Geschatte absolute incidentie van VTE tijdens zwangerschap en kraambed bij vrouwen met VTE in VG al dan niet met trombofilie D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose veneuze trombo - embolie 323 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Literatuur 1. Boer K de, Buller HR, Cate JW ten, Weenink GH, Treffers PE. Diepe veneuze trombose in de zwangerschap: diagnostiek, behandeling en preventie. Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134(28):1349-52. 2. Melis F, Vandenbrouke JP, Buller HR, Colly LP, Bloemenkamp KW. Estimates of risk of venous thrombosis during V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie 21. Norgard B, Puho E, Czeizel AE, Skriver MV, Sorensen HT. Aspirin use during early pregnancy and the risk of congenital abnormalities: A population-based case-control study. Am J Obstet Gynecol 2005;192(3):922-3. 22. Duley L, Henderson-Smart DJ, Knight M, King JF. Antiplatelet agents for preventing and treating pre-eclampsia (Cochrane Review). The Cochrane Library 2003;(4). pregnancy and puerperium are not influenced by diagnostic suspicion and referral basis. Am J Obstet Gynecol 23. Pabinger I, Vormittag R. Thrombophilia and pregnancy outcomes. J Thromb Haemost 2005;3(8):1603-10. 2004;191(3):825-9. 24. DiNisio M, Peters LW, Middeldorp S. Anticoagulants for the treatment of recurrent pregnancy loss in women 3. Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Burrows RF, Bona R, Prandoni P, Buller, et al. Venous thrombosis during pregnancy: leg and trimester of presentation. Thromb Haemost 1992;67(5):519-20. 4. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999;353(9160):1258-65. 5. Weitz JI, Middeldorp S, Geerts W, Heit JA. Thrombophilia and new anticoagulant drugs. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2004;2004:424-38. 6. Lensen RPM, Rosendaal FR, Koster T, Allaart CF, Deronde H, Vandenbroucke JP, et al. Apparent different thrombotic tendency in patients with factor V Leiden and protein C deficiency due to selection of patients. Blood 1996;88(11):4205-8. 7. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, Hirsh J, Burrows R, Kearon C, et al. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. N Eng J Med 2000 Nov;343(20): 1439-44. 8. Bates S, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126(Suppl):627S-44S. 9. Pabinger I, Grafenhofer H, Kaider A, Kyrle PA, Quehenberger P, Mannhalter C, et al. Risk of pregnancy-associated recurrent venous thromboembolism in women with a history of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2005;3(5):949-54. 10. Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project. J Thromb Haemost 2003;1(8):1724-9. 11. Lindqvist PG, Svensson PJ, Marsaal K, Grennert L, Luterkort M, Dahlback B. Activated protein C resistance (FV: Q506) and pregnancy. Thromb Haemost 1999;81(4):532-7. 12. Goldhaber SZ, Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, et al. A prospective study of risk factors for pulmonary embolism in women. JAMA 1997;277(8):642-5. without antiphospholipid syndrome. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005;(2). 25. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies) [see comments]. BMJ 1997;314(7076):253-7. 26. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol 2002;100(3):408-13. 27. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005;(2). 28. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite anti-phospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4(2):295-306. 29. Middeldorp S, Goddijn M. Recurrent miscarriage and thrombophilia [Herhaalde miskramen en trombofilie]. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150(4):189-93. 30. Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP. Thrombophilias and gynaecology. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 2003;17(3):509-28. 31. Martinelli I, Mannucci PM, Stefano V de, Taioli E, Rossi V, Crosti F, et al. Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families. Blood 1998;92(7):2353-8. 32. Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, Tormene D, Friederich PW, Girolami B, et al. The incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb Haemost 1999;81(2):198-202. 33. Koster T, Rosendaal FR, Ronde H de, Briet E, Vandenbroucke JP, Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993;342(8886-8887):1503-6. 13. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism. Am J Med 2005;118(9):978-80. 34. Middeldorp S, Henkens CMA, Koopman MMW, Pampus ECM van, Meer J van der, Hamulyak K, et al. The 14. Gates S, Brocklehurst P, Davis LJ. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early incidence of venous thromboembolism in family members of pa-tients with factor V Leiden mutation and venous postnatal period. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2): CD001689. 15. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004 Sep;126(3 Suppl):338S-400S. 16. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Meer J van der, Buller HR. High rate of skin complica-tions due to low-molecular-weight heparins in pregnant women. J Thromb Haemost 2003;1(4):859-61. 17. Sanson BJ, Lensing AWA, Prins MH, Ginsberg JS, Barkagan ZS, Lavenne E, et al. Safe-ty of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost 1999;81:668-72. 18. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):311S-37S. 19. Wesseling J, Driel D van, Heymans HSA, Rosendaal FR, Geven-Boere LM, Smrkovsky M, Touwen BCL, Sauer PJJ, Veer E van der. Coumarins during pregnancy: long-term effects on growth and development of school-age children. Thromb Haemost 2001;85(4):609-13. 20. Kozer E, Nikfar S, Costei A, Boskovic R, Nulman I, Koren G. Aspirin consumption during the first trimester of thrombosis. Ann Int Med 1998;128(1):15-20. 35. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995;85(6):1504-8. 36. Meinardi JR, Middeldorp S, Kam PJ de, Koopman MMW, Pampus ECM van, Hamulyak K, et al. Risk of venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden with a concomitant inherited thrombophilic defect. Blood Coagul Fibrinolysis 2001;12(8):713-20. 37. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88(10):3698-703. 38. Koster T, Blann AD, Briet E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis [see com-ments]. Lancet 1995;345(8943):152-5. 39. Kraaijenhagen RA, Anker PS in ’t, Koopman MMW, Reitsma PH, Prins MH, Buller HR. High plasma concentration of factor VIIIc: a major risk factor for venous thromboembol-ism. Thromb Haemost 2000;83(1):5-9. pregnancy and congenital anomalies: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2002;187(6):1623-30. 324 325 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 40. Heijer M den, Rosendaal FR, Blom HJ, Gerrits WB, Bos GM. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a meta-analysis. Thromb Haemost 1998;80:874-7. 41. Wahl DG, Guillemin F, Maistre E de, Perret-Guillaume C, Lecompte T, Thibaut G. Meta-analysis of the risk of venous thrombosis in individuals with antiphospholipid antibodies without underlying autoimmune disease or previous thrombosis. Lupus 1998;7:15-22. 42. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003;101(5):1827-32. 43. Hylckama Vlieg A van, Linden IK van der, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis. Blood 2000;95(12):3678-82. 44. Meijers JCM, Tekelenburg W, Bouma BN, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Eng J Med 2000;342:696-701. 45. Stefano V de, Leone G, Mastrangelo S, Tripodi A, Rodeghiero F, Castaman G, et al. Clinical manifestations and management of inherited thrombophilia: retrospective analysis and follow-up after diagnosis of 238 patients with congenital deficiency of antithrombin III, protein C, protein S. Thromb Haemost 1994;72(3):352-8. 46. Belt AGM van den, Sanson BJ, Simioni P, Prandoni P, Buller HR, Girolami A, et al. Recurrence of venous thromboembolism in patients with familial thrombophilia. Arch Int Med 1997;157:2227-32. V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie 57. Stefano V de, Martinelli I, Mannucci PM, Paciaroni K, Rossi E, Chiusolo P. The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of the G20210A prothrombin gene mutation. Br J Haematol 2001;113(3):630-5. 58. Miles JS, Miletich JP, Goldhaber SZ, Hennekens CH, Ridker PM. G20210A mutation in the prothrombin gene and the risk of recurrent venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol 2001;37(1):215-8. 59. Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Schneider B, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Eng J Med 2000;343(7):457-62. 60. Legnani C, Cosmi B, Cini M, Frascaro M, Guazzaloca G, Palareti G. High plasma levels of factor VIII and risk of recurrence of venous thromboembolism. Br J Haematol 2004;124:504-10. 61. Heijer M den, Blom HJ, Gerrits WB, Rosendaal FR, Haak HL, Wijermans, et al. Is hyperhomocysteinaemia a risk factor for recurrent venous thrombosis? Lancet 1995;345(8954):882-5. 62. Eichinger S, Stumpflen A, Hirschl M, Bialonczyk C, Herkner K, Stain M, et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 1998;80(4):566-9. 63. Prandoni P, Simioni P, Girolami A. Antiphospholipid antibodies, recurrent thromboembolism, and intensity of warfarin anticoagulation. Thromb Haemost 1996;75:859. 64. Rance A, Emmerich J, Fiessinger JN. Anticardiolipin antibodies and recurrent thromboembolism. Thromb Haemost 1997;77:221-2. 47. Margaglione M, D’Andrea G, Colaizzo D, Cappucci G, del Popolo A, Brancaccio V, et al. Coexistence of factor 65. Schulman S, Svenungsson E, Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboem- V Leiden and Factor II A20210 mutations and recurrent venous thromboembolism [see comments]. Thromb bolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. Am J Med Haemost 1999;82(6):1583-7. 48. Belt AGM van den, Prins MH, Huisman MV, Hirsh J. Familial thrombophilia: a review analysis. Clin Appl Thromb Hemost 1996;2(4):227-36. 49. Vink R, Kraaijenhagen RA, Levi M, Buller HR. Individualised duration of oral anticoagulant therapy for deep vein thrombosis based on a decision model. J Thromb Haemost 2003;1(12):2523-30. 50. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboem-bolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003;362:523-6. 51. Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Lunghi B, Bernardi F, et al. Predictive value of D-dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia. Circulation 2003;108:313-8. 52. Simioni P, Prandoni P, Lensing AW, Scudeller A, Sardella C, Prins MH, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506/Gln mutation in the gene for factor V (Factor V Leiden). N Eng J Med 1997;336(6):399-403. 53. Ridker PM, Miletich JP, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Lindpaintner K, Hennekens CH. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation 1995;92(10):2800-2. 54. Eichinger S, Weltermann A, Mannhalter C, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in heterozygous carriers of factor V Leiden and a first spontaneous venous thromboembolism. Arch Intern Med 2002;162:2357-60. 55. Rintelen C, Pabinger I, Knobl P, Lechner K, Mannhalter C. Probability of recurrence of thrombosis in patients with and without factor V Leiden. Thromb Haemost 1996;75(2):229-32. 56. Eichinger S, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Mannhalter C, et al. The risk of early recurrent venous thromboembolism after oral anticoagulant therapy in patients with the G20210A transition in the prothrombin gene. Thromb Haemost 1999;81:14-7. 1998;104(4):332-8. 66. Bergqvist A, Bergqvist D, Hallbook T. Acute deep vein thrombosis (DVT) after cesarean section. Acta Obstet Gynecol Scand 1979;58(5):473-6. 67. Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1983;62(3):239-43. 68. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ, III. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005;143(10):697-706. 69. Martinelli I, Bucciarelli P, Margaglione M, Stefano V de, Castaman G, Mannucci PM. The risk of venous thromboembolism in family members with mutations in the genes of factor V or prothrombin or both. Br J Haematol 2000;111(4):1223-9. 70. Tormene D, Simioni P, Prandoni P, Luni S, Zerbinati P, Sartor D, et al. Factor V Leiden mutation and the risk of venous thromboembolism in pregnant women. Haematologica 2001;86:1305-9. 71. Pabinger I, Nemes L, Rintelen C, Koder S, Lechner E, Loreth RM, et al. Pregnancy-associated risk for venous thromboembolism and pregnancy outcome in women homozygous for factor V Leiden. Hematol J 2000;1(1):37-41. 72. Middeldorp S, Libourel EJ, Hamulyak K, Meer J van der, Buller HR. The risk of pregnancy-related venous thromboembolism in women who are homozygous for factor V Leiden. Br J Haematol 2001;113(2):553-5. 73. Martinelli I, Legnani C, Bucciarelli P, Grandone E, Stefano V de, Mannucci PM. Risk of pregnancy-related venous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophilia. Thromb Haemost 2001;86(3):800-3. 74. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Pampus ECM van, Koopman MMW, Hamulyak K, et al. Prothrombin 20210A mutation: a mild risk factor for venous throm-boembolism but not for arterial thrombotic disease and pregnancyrelated complications in a family study. Arch Int Med 2004;164(17):1932-7. 75. Conard J, Horellou MH, Dreden P van, Lecompte T, Samama M. Thrombosis and pregnancy in congenital deficiencies in AT III, protein C or protein S: study of 78 women. Thromb Haemost 1990;63(2):319-20. 326 327 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 76. Friederich PW, Sanson BJ, Simioni P, Zanardi S, Huisman MV, Kindt I, et al. Frequency of pregnancy-related venous thromboembolism in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophylaxis. Ann Int Med 1996;125:955-60. 77. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Hamulyak K, Pampus ECM van, Koopman MMW, et al. Elevated levels of FVIII: c within families are associated with an increased risk for venous and arterial thrombosis. J Thromb Haemost 2005;3(1):79-84. 78. Poel MH van de, Coppens M, Middeldorp S, Hamulyak K, Veeger NJ, Prins MH, et al. Absolute risk of venous and arterial thromboembolism associated with mild hyperhomocysteinemia. Results from a retrospective family cohort study. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl1):P0481. 79. Simioni P, Tormene D, Prandoni P, Girolami A. Pregnancy-related recurrent events in thrombophilic women with previous venous thromboembolism. Thromb Haemost 2001;86:929. 8.8 Invloed van keuze van hormonale anticonceptie op incidentie van veneuze trombo-embolie: is primaire preventie zinvol? V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie van de tweedegeneratie-anticonceptiepil, 95%-BI: 1,4-2,0 respectievelijk 1,3-2,1).2,3 In de meta-analyse van Kemmeren was er een subgroep met een lagere relatief risico, namelijk 1,3 (95%-BI: 1,0-1,7) in de door de industrie gesponsorde onderzoeken vergeleken met 2,3 (95%-BI: 1,7-3,2) bij de niet door de industrie gesponsorde onderzoeken.2 Een dergelijk geringe verhoging lijkt relevant gezien de geringe heterogeniteit (p = 0,09) van de onderzoeken3 en de plausibele biologische gegevens. 4 Een gerandomiseerd, gekruist hemostaseonderzoek laat zien dat naast verhoging van procoagulante factoren, vooral de remming van anticoagulante systemen belangrijk is: derdegeneratie-pillen blijken een sterkere mate van verworven geactiveerde proteïne-C (APC)-resistentie dan tweedegeneratie-pillen te geven en tevens een duidelijke daling van proteïne S.5 Blijkens gezaghebbende commentaren6 en richtlijnen7,8 lijkt de bovengenoemde discussie inmiddels beslecht. Kwantificering van risico op trombose door de verschillend samengestelde pillen: De toename van de kans op veneuze trombo-embolie (VTE) door ‘de pil’, een anticonceptieve combinatie van oestrogeen en een progestageen, is bekend sinds 1961, zes jaar na de experimentele introductie in Puerto Rico. De dosering van het oestrogeen, de belangrijkste factor voor dit VTE-risico, werd al sterk teruggebracht, via 50, naar circa 30 mcg ethinylestradiol in de moderne tweedegeneratie-combinatiepillen. In de jaren tachtig van de vorige eeuw werden derdegeneratie-pillen geïntroduceerd in de hoop op minder arteriële complicaties; deze bevatten als progestativum desogestrel of gestodeen in plaats van het norethisteron of lynestrenol. (Voor nadere informatie over indeling 2e-3e generatie: http: //www.cvzkompassen.nl/fk/). Het anticonceptie-effect wordt vooral bereikt door het progestageen, dat als prikpil, subcutaan implantaat, minipil of progestageenhoudend spiraal zonder oestrogeen wordt toegepast. Oestrogeen dient vooral ter cycluscontrole. Waar de zevende ACCP-richtlijn het risico van de anticonceptiepil slechts vermeldt en geen inhoudelijke onderbouwing geeft, levert de tweede NHG-Standaard Hormonale anticonceptie uit 1989, herzien in 2003,1 de wetenschappelijke fundering voor deze tekst. Doordat aan meer dan een miljoen Nederlandse vrouwen anticonceptie, meestal de combinatiepil, wordt voorgeschreven, vertalen geringe risicoverschillen zich in medische problemen waarvan de omvang in deze paragraaf wordt gekwantificeerd. tweedegeneratie-, derdegeneratie- en cyproteron/ethinylestradiol-pillen Gebruik van een tweedegeneratie-anticonceptiepil geeft een bijna viermaal zo groot relatief risico (RR) op VTE, een derdegeneratie-anticonceptiepil een zevenmaal en cyproteronpil een veertienmaal zo groot risico ten opzichte van géén combinatiepil. Het absolute risico (AR) op VTE zonder pilgebruik is bij een gezonde vrouw in de geslachtsrijpe leeftijd circa 0,5-1 per 10.000 per jaar, met de tweedegeneratie-anticonceptiepil is dit circa 2 per 10.000 per jaar, met de derdegeneratie-anticonceptiepil 3-4 per 10.000 per jaar9 en bij de cyproteron-anticonceptiepil circa 7 per 10.000 per jaar.10 Een internationaal multicentrum-patiëntcontroleonderzoek naar de invloed van de progestageenpil of -injectie op het risico voor VTE toont een kleine niet-significante toename.11 Ook voor postmenopauzale hormoonsuppletie is duidelijk dat dit het risico op trombose verhoogt, alsmede het totale risico op arteriële vaatziekten, naast het al langer bekende risico op met name borstkanker. Het gaat het bij deze hogere leeftijdscategorie om meer dan tienmaal zo hoge absolute VTE-risico’s als in de groep die anticonceptie gebruikt.12,13 Vooral bij starters is het RR van de derdegeneratie-anticonceptiepil driemaal (2,0-4,6) zo hoog als bij start van de tweedegeneratie-anticonceptiepil. Het AR bij starters is 6,6 per 10.000 vrouwen per jaar.3 Mogelijk komt dit door het extra effect van trombofilie. Bijvoorbeeld bij factor-V-Leiden-mutatie met de erfelijke APC-resistentie vormt de combinatie met de hogere mate van verworven APC-resistentie door de derdegeneratie-anticonceptiepil een sterkere vermindering van de gevoeligheid voor de stollingsremmende werking van het proteïne C. Risico op trombose Hoeveel vrouwen gebruiken welke pillen? Sinds het Britse Committee on the Safety of Medicines in 1995 waarschuwde voor het hogere tromboserisico van pillen van de derde generatie, is er veel onderzoek en discussie geweest over de (oorzakelijke) relatie tussen het soort progestageen en het risico op trombose. In twee meta-analysen van vergelijkende cohort- en patiëntcontroleonderzoeken blijkt het risico van de derdegeneratie-anticonceptiepil op VTE 1,7 maal hoger dan Van de 4,2 miljoen vrouwen in de leeftijd van 10-59 jaar gebruikt in Nederland 33% hormonale anticonceptie. In een Noordoost-Nederlands onderzoek naar trends in de jaren 1994-2002 bleef dit percentage constant. In die jaren halveerde het aandeel van de derdegeneratie-pil van 46% naar 23%, het aandeel van de cyproteron-anticonceptiepil steeg echter van 5,8% naar 8,3%. De derdegeneratie-anticonceptiepil werd hoofdzakelijk Inleiding 328 329 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en gebruikt door hen die deze al langer gebruikten en/of in mindere mate door degenen die hiermee startten. Zo was het percentage van 60% bij jonge starters naar 3,5% gezakt in de jaren 1995-2002. Het aandeel van spiraalgebruik steeg van 1% naar bijna 3%; dat van progestagene depotpreparaten, zoals de prikpil en het etonogestrelimplantatiestaafje, daalde naar ver beneden de 1%.14 Het gebruik van de levonorgestrelbevattende Mirena®spiraal neemt de laatste jaren snel toe: van circa 6000 voorschriften per jaar in 2000 tot 16.000 in 2004, terwijl deze spiraal vijf jaar mag blijven zitten. V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie een veiligere anticonceptiemethode zoals de spiraal. Hoewel het niet zeker is dat progesteron-alleen geen VTE veroorzaakt, is de progesteronhoudende spiraal even betrouwbaar in het voorkómen van zwangerschap, maar minder risicovol voor trombose en andere hart- en vaatziekten dan de orale combinatiepil.20 Hemostaseonderzoek toont bij progestageen-alleen geen daling van proteïne S en de verworven APC-resistentie (zoals bij combinatie- en derdegeneratie-anticonceptiepillen). Tabel 35 Geschatte aantallen VTE door ‘de pil’ per jaar Invloed van trombofilie op risico door anticonceptiepil Stijging van procoagulante factoren en gebreken in anticoagulante factoren kunnen, genetisch, verworven, alleen of in combinatie met ‘de pil’, de balans in het stollings­ systeem verstoren en een verhoogde kans op VTE geven.15 (Zie ook paragraaf 8.7 voor informatie over zwangerschap/kraambed.) Het multiplicatieve karakter van de stijging van het relatieve risico is goed uitgezocht bij vrouwen met een APC-resistentie door factorV-Leiden-mutatie. Waar de anticonceptiepil een risico van 4,0 per 10.000 op trombose gaf en dragers van factor-V-Leiden-mutatie een VTE-incidentie 4-7 per 10.000 vrouwen per jaar hadden, zorgde de combinatie van de anticonceptiepil én genetische APC-resistentie voor een AR van 28,5 per 10.000 per jaar. Dit is een ruime multiplicatie van de afzonderlijke risico’s, maar blijft een klein risico.16 Om één trombose per jaar te voorkomen zouden 350 vrouwen geen anticonceptiepil mogen gebruiken. In families met proteïneC-, proteïne-S- of antitrombinedeficiënties liggen de riscio’s nog tweemaal zo hoog. In combinatie met anamnestisch veel trombose in de familie is de combinatiepil te ontraden. Het WHO-MEC-advies van 2004 luidt als volgt: bij bekende trombofilie geen combinatiepil gebruiken, wel eventueel een progesteron-alleen-methode. Screening op trombofilie voor dit doel wordt niet aanbevolen.17 Bij een geringe verlaging van het absolute risico (AR), ter voorkóming van een eerste manifestatie van ziekte (primaire preventie van VTE), is voor het individu weinig profijt te verwachten, maar in een grote populatie kan zich toch een flinke daling van het aantal zieken voordoen. Dit is de zogenoemde preventieparadox van Rose.18 Overige belangrijke risico’s voor trombose bij pilgebruik Een leeftijd boven de 35 jaar, kraamperiode, een BMI boven 30 kg/m2 kunnen in combinatie met acute medische gebeurtenissen, zoals een operatie of een fractuur, het individueel risico dusdanig verhogen dat bij pilgebruiksters medicamenteuze profylaxe ter verlaging van het VTE-risico aangewezen is. Zie hiervoor paragraaf 8.7. Welke anticonceptie na doorgemaakte trombose? Door hogere zwangerschapscijfers met het bijkomende hogere risico op VTE zou het adviseren van onveiligere anticonceptiemethoden zoals het condoom uiteindelijk meer gevallen van trombose tot gevolg kunnen hebben.19 Dit geldt waarschijnlijk niet voor vrouwen met een doorgemaakte idiopathische trombose bij trombofilie, vegeleken met 330 Vrouwen 10-59 jaar 2e-generatiepil 3e-generatiepil Cyproteronpil 280 x 10.000 95 x 10.000 32 x 10.000 12 x 10.000 0,8 2,0 3,5 7,0 Excess AR op VTE door ‘de pil’ per 10.000 per jaar - 1,2 2,7 6,2 Attributief aantal VTE patiënten per jaar door de pil - 114 86 74 Excess aantal VTE per jaar t.o.v. 2e-generatiepil - - 48 60 Aantal gebruikers Geen anticonceptie Absoluut risico (AR) op VTE per 10.000 per jaar In dit rekenmodel zou jaarlijks bij 274 vrouwen trombose en /of longembolie optreden door het pilgebruik van 1,4 miljoen vrouwen in Nederland. Het jaarlijks aantal VTE zou volgens dit rekenmodel 108 lager kunnen zijn in het theoretische geval dat géén derdegeneratie-anticonceptiepil en géén cyproteronpil meer werd voorgeschreven. De cyproteron-anticonceptiepil zou, ondanks het veel lagere aantal voorschriften, door het hogere risico meer gevallen van VTE veroorzaken dan de derdegeneratie-anticonceptiepil. Overige overwegingen De cyproteron-anticonceptiepil heeft als indicatie ernstige acne en/of hirsutisme en heeft een even goede anticonceptieve werking als andere combinatiepillen, die ook gunstig op acne werken.21 De prevalentie van acne in de leeftijdsgroep vrouwen van 15-24 jaar is 4,3%, dalend tot 1,0% bij de groep van 25-44 jaar.22 Dit verklaart het stijgend marktaandeel van de cyproteronpil van 5,8% naar 8,3% bij de pilgebruiksters niet. Het is mogelijk dat marketing door de farmaceutische firma’s, bezorgdheid over het uiterlijk, in combinatie met onvoldoende aandacht voor populatierisico’s bij de voorschrijvende (huis)arts, bijdragen aan deze toename. In tegenstelling tot tweede- en derdegeneratie-pillen wordt de cyproteronpil wel volledig in het basispakket vergoed. Dit is een financiële prikkel die bijdraagt tot oneigenlijk gebruik buiten de officiële indicatie. Voor de hogere prijs van derdegeneratie-pillen is een eigen bijdrage verschuldigd. Met deze prijsstelling zouden QALY-berekeningen tot een soort ‘negatieve’ uitkomst leiden: ‘lagere kosten én minder gezondheidsschade’. Publieksvoorlichting bleek bij veranderde medische inzichten in de baten en lasten van hormonale suppletietherapie in de postmenopauze een belangrijkere invloed te hebben op het medicatiegebruik dan de herziening van medisch professionele richtlijnen.23 331 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Tabel 36: Eerste keus orale anticonceptiva (bron: Farmacotherapeutisch Kompas) Preparaatnaam Oestrogeen Progestageen Microgynon ‘30’, Stederil ‘30’ 30 mcg ethinylestradiol 150 mcg levonorgestrel Modicon Neocon 35 mcg ethinylestradiol 500 mcg respectievelijk 1 mg norethisteron Ministat 37,5 mcg ethinylestradiol 750 mcg lynestrenol Aanbevelingen Als eerste keus worden de tweedegeneratie-pillen aanbevolen als gebruikster en dokter de voorkeur voor een combinatiepil hebben. Derdegeneratie-pillen zouden slechts bij uitzondering, na toelichting op de verhoogde VTE-risico’s, mogen worden geïnitieerd. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Actief overzetten van gebruikers van de huidige derdegeneratie-anticonceptiepil zonder klachten wordt niet aanbevolen. (graad 2C+ volgens ACCP-gradering) V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Literatuur 1. Beijderwellen L, Does FEE van der, Kardolus GJ, Lobo C, Sluisveld ILL van, Boukes FS. NHG-Standaard Hormonale anticonceptie (tweede herziening) Huisarts Wet 2003;46(10):552-63. 2. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous throm-bosis: metaanalysis. BMJ 2001;323:1-9. 3. Hennessy S, Berlin JA, Kinman JL, Margolis DJ, Marcus SM, Strom BL. Risk of venous thrombosis from oral contraceptives containing gestodene and desogestrel versus levonorgestrel: a meta-analysis and formal sensitivity analysis. Contraception 2001;64(2):125-33. 4. Vandenbroucke JP, Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Omgaan met kleine relatieve risico’s in wetenschap en beleid: de 3e-generatiepil. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144(6):254-8. 5. Middeldorp S, Rosing J, Bouma BN, Büller HR. Effecten van orale anticonceptie van de tweede en derde generatie op de hemostase. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145(6):252-6. 6. Geijer RMM. Onrust rond de pil: einde van de controverse. Addendum NHG-standaarden anticonceptie. Huisarts Wet 2001;44(8):356-8. 7. WHO Medical Eligibility Criteria for Starting Contraceptive Methods. Appendix 1-8; 2004, 3rd petition. 8. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Venous thromboembolism and hormonal contraception. Uitsluitend bij ernstige acne die onvoldoende reageert op de standaardbehandeling en op een tweedegeneratie-anticonceptiepil, wordt aanbevolen de cyproteronanticonceptiepil tijdelijk voor te schrijven. (graad 1C volgens ACCP-gradering) RCOG Guideline 2004;40:1-13. 9. EMEA Committee for proprietory medicinal produduct (CPMP). Public assessment report. Combined oral contraceptives and venous thromboembolism. 28 september 2001. 10. Wooltorton E. Diane 35 (cyproterone acetate): safety concerns. CMAJ 2003;168(4):455-6. Aanbevolen wordt om bij vrouwen met meer VTE-risicofactoren (vrouwen boven de 35 jaar en/of met BMI boven 30 kg/m2), te spreken over maatregelen om de risico’s te verkleinen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) Daarnaast worden andere anticonceptiemethoden, zoals spiraal, progestativum (graad 2C volgens ACCP-gradering) of sterilisatie bij definitieve anticonceptiewens, ter overweging gegeven. 11. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Cardiovascular disease and use of oral and injectable progestogen-only contraceptives and combined injectable contraceptives. Contraception 1998;57:315-24. 12. Middeldorp S, Büller HR, Vandenbroucke JP, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Nadelige cardiovasculaire effecten van postmenopauzale hormonale suppletie. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146(45):2123-7. 13. Hamerlynck JVThH, Middeldorp S, Scholten RJPM. Uit de Cochrane Library: met postmenopauzale hormonale substitutietherapie geen bescherming tegen hart-vaatziekte, wel meer kans op veneuze trombo-embolie. Ned Na een eerder doorgemaakte trombose kan worden overwogen spiraalanticonceptie, een progesteronhoudende spiraal of progestageen-alleen-anticonceptie te gebruiken. (graad 2C volgens ACCP-gradering) De combinatiepil wordt ontraden in deze situatie. (graad 1C+ volgens ACCPgradering) Tijdschr Geneeskd 2006;150(10):546-8. 14. Vroom F, Jong PH de, Berg PB van den, Tobi H, Jong-van den Berg LTW de. Gebruik van orale anticonceptiva in de jaren 1994-2002: wel anders, niet minder. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149(1):23-8. 15. Middeldorp S, Prins MH, Büller HR. Geen indicatie voor trombofilieonderzoek bij patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie en hun familieleden. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145(22):1047-51. 16. Middeldorp S. Trombofilie: risicofactoren voor veneuze trombo-embolie. Bijblijven 2004;20(10):12-22. Bij bekende trombofilie zonder doorgemaakte trombose wordt aanbevolen een goede risicoafweging te maken. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 17. Vandenbroucke JP, Meer JM van der, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? BMJ 1996;313:1127-30. 18. Rose G. Sick individuals and sick populations. Int J Epidemiol 2001;30:427-32. 19. Koster T, Small RA, Rosendaal FR, Helmerhorst FM. Oral contraceptives and venous tromboem-bolism: a quantitative discussion of uncertainties. J Int Med 1995;238:31-7. 20. Middeldorp S. Is Mirena® verantwoord bij een patiënte met een stollingsstoornis. Vademecum 2006;1(24). 21. Arowojolu AO, Gallo MF, Grimes DA, Garner SE. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne (Cochrane Review). Cochrane library, 2006 (1). 22. Linden MW van der, Westert GP, Bakker DH de, Schellevis FG. Tweede nationale studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk. Klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk. Nivel 2004;1. 23. Stichting Farmaceutische Kengetallen. Gebruik overgangshormonen gehalveerd. Pharm Weekbl 2004;139(25). 332 333 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose 8.9 en Veneuze tromboseprofylaxe en neuraxisblokkade V eneuze preventie Pentasacharide De pentasacharide fondaparinux (Arixtra®) is een selectieve synthetische factor-Xaremmer. Voor het op de Nederlandse markt geregistreerde fondaparinux is geen goed onderbouwde uitspraak te doen over de veiligheid voor neuraxiale hematomen na neuraxisblokkade. In tegenstelling tot de meeste laagmoleculairgewichtheparines heeft fondaparinux een lange halfwaardetijd van ongeveer 17 uur.30 Fondaparinux wordt zes tot acht uur postoperatief toegediend, zodat er geen speciale voorzorgen nodig zijn bij de spinale of epidurale punctie en het inbrengen van een epidurale katheter. De eerste injectie van fondaparinux kan worden uitgesteld, wanneer er ten tijde van de eerste injectie nog een motorische blokkade aanwezig is, waardoor een adequate beoordeling van een neuraxiaal hematoom niet mogelijk is.10 Voor het verwijderen van een epidurale katheter wordt aangeraden de richtlijnen te volgen die werden gebruikt in twee klinische onderzoeken waarbij het gebruik van epidurale anesthesie met katheter was toegestaan. Het betreft het Pegasus-onderzoek1 en het Expert-onderzoek.36 De richtlijn in de Experttrial lijkt de beste optie. De katheter wordt verwijderd 36 uur na de laatste dosis fondaparinux. De volgende dosis wordt 12 uur na verwijdering van de katheter gegeven. In de Expert-trial kregen meer dan 1500 patiënten een epidurale katheter; er werd geen neuraxiaal hematoom en er werden ook niet meer DVT’s of longembolieën gezien. In het Pegasus-onderzoek werd de epidurale katheter verwijderd twee uur voor de volgende dosis fondaparinux of dalteparine. Ook hier werden geen neuraxiale hematomen gezien. Wanneer preoperatief fondaparinux is gebruikt, dienen dezelfde voorzorgen te worden genomen alvorens een neuraxiaal blok te prikken. Waarschuwing: het bovenstaande geldt voor patiënten met een creatinineklaring > 50 ml/min en een gewicht van meer dan 334 veneuze trombo - embolie Schematisch overzicht van verantwoord profylactisch gebruik van LMWH bij neuraxisblokkade Inleiding Neuraxisblokkades (onder andere spinale, epidurale en continue epidurale analgesie) zijn veilige technieken die in bepaalde gevallen voordelen hebben, zoals betere postoperatieve pijnbestrijding, 4,11,28 minder pulmonale complicaties,3,28 sneller herstel van postoperatieve darmmotiliteit,5,14 minder aan opioïd gerelateerde bijwerkingen zoals hallucinaties en verwardheid.29 Bezorgdheid is ontstaan over het optreden van neuraxiale hematomen bij gelijktijdige toepassing van neuraxiale blokkades en antitrombotica. De toename van ‘Med Watch’meldingen na de introductie van laagmoleculairgewichtheparine in de Verenigde Staten leidde tot een black box warning en het opstellen van richtlijnen.15,16,19,37 Ook in Nederland is een richtlijn ontwikkeld (CBO-richtlijn Neuraxisblokkade en antistolling, 2004, www. cbo.nl onder publicaties).6 Deze richtlijn is actueel. Het beslisschema van verantwoorde toepassing van neuraxisblokkade bij profylactisch gebruik van LMWH is hieronder opgenomen. Andere richtlijnen zijn te vinden op www.asra.com; www.dgai.de en www. bara2001.be. Nieuwe gegevens zijn beschikbaar gekomen over de pentasacharide en al dan niet staken van acetylsalicylzuur. van Geen comedicatie of zeer selectieve COX-2remmers Single shot spinaal Wel comedicatie ASA: > 3 dagen stop voorkeur 10 dagen NSAID’s: ≥ T1/2 vanaf Tmax stop Tijdstip LMWH vrij naar keuze. N.B.: complicatie­ registratie Cumarine: INR < 1,8 Heparine: APTT < 1,5*n Neuraxisblokkade Profylactische LMWH Geen comedicatie of zeer selectieve COX-2remmers Electief Wel comedicatie ASA: > 3 dagen stop voorkeur 10 dagen NSAID’s: ≥ T1/2 vanaf Tmax stop Epiduraal of spinale katheter Interval ≥ 10 uur tussen LMWH en punctie of LMWH starten na operatie Cumarine: INR < 1,8 Heparine: APTT < 1,5*n Geen comedicatie of zeer selectieve COX-2remmers Niet electief Wel comedicatie*, ** ASA: eventueel Octosim® i.v. NSAID: eventueel Octosim® Cumarine: INR < 1,8 Heparine: APTT < 1,5*n Afhankelijk van omstandigheden: • Interval ≥ 10 uur tussen LMWH en punctie (ingreep uitstellen) • LMWH na de ingreep • LMWH voor de ingreep, bij voorkeur na de punctie * Indien acetylsalicylzuur of clopidogrel op indicatie wordt gegeven ter preventie van trombo-embolische processen kan na uitsluiten van verhoogde bloedingsneiging het tijdstip van toediening van LMWH vrij worden gekozen. N.B.: Documenteren en complicatieregistratie. ** Hieronder valt ook de niet-selectieve patiënt die comedicatie gebruikt en single shot spinale anesthesie krijgt toegediend. 50 kg. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min is fondaparinux gecontraindiceerd. Bij een klaring van 20-30 ml/min wordt de dosering fondaparinux verlaagd naar 1,5 mg/24 uur. Bij een creatinineklaring tussen 30 en 50 ml/min kan de dosering worden verlaagd naar 1,5 mg. Wat dit betekent voor het verwijderen van de katheter, is 335 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en niet duidelijk. Bij nierinsufficiëntie zou een anti-Xa-bepaling zinvol kunnen zijn om gevaarlijke niveaus van anticoagulatie te vermijden. Met de cockroft-gault-formule kan men preoperatief een redelijk vermoeden krijgen of de creatinineklaring verminderd is.8 V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Bij mensen met een laag lichaamsgewicht wordt aangeraden deze goed te observeren op tekenen en symptomen van bloeding. Mogelijk kan een anti-Xa-bepaling bij personen met een laag lichaamsgewicht ook nuttig zijn ten tijde van het verwijderen van de epidurale katheter. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Aanbevelingen Bij gebruik van fondaparinux kan worden overwogen de epidurale katheter te verwijderen 36 uur na de laatste dosis. De fondiparinux wordt 12 uur na het verwijderen herstart. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Na verwijdering van een epidurale/spinale katheter vindt regelmatig controle plaats op verschijnselen van het ontstaan van een neuraxiaal hematoom. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Wanneer ten tijde van de eerste dosering fondiparinux (zes tot acht uur postoperatief) een goede beoordeling op het ontstaan van een neuraxiaal hematoom onmogelijk is, kan worden overwogen de eerste dosis fondiparinux met zes tot acht uur uit te stellen. (graad 2C) Nierfunctie en LMWH Het is niet duidelijk of er vanwege een verminderde nierfunctie ook aanpassingen moeten plaatsvinden voor LMWH.23 In de Verenigde Staten is de bijsluitertekst van enoxaparine (Clexane®) wel aangepast. Bij mensen met een laag lichaamsgewicht wordt aangeraden hen goed te observeren op tekenen en symptomen van bloeding. Mogelijk kan een antiXa-bepaling ook nuttig zijn ten tijde van het uithalen van de epidurale katheter.7,9,18,31 Voor dalteparine (Fragmin®) en tinzaparine (Innohep®) is geen verschil aangetoond van de topspiegel anti-Xa bij patiënten met en zonder nierfunctiestoornissen.25,32,34 Voor nadroparine (Fraxiparine®, Fraxodi®) bestaat er een correlatie tussen de creatinineklaring en de anti-Xa-activiteit.22 Meer onderzoeken naar het gebruik van LMWH bij ouderen met een fysiologische dan wel pathofysiologische beperking van de nierfunctie zijn nodig om de meest optimale dosis van LMWH te bepalen.35 Bij een creatinineklaring < 30 ml/min kan een vertraagde eliminatie van LMWH bestaan. De klaring is waarschijnlijk niet voor elk LMWH gelijk. De voordelen van een epidurale katheter dienen te worden afgewogen tegen een verhoogde kans op een epiduraal hematoom. Aanbevelingen Voor patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min wordt LMWH niet geadviseerd. Indien toch voor LMWH wordt gekozen, dienen monitoring en een dosisaanpassing van LMWH te worden verricht. Voor patiënten met een creatinineklaring boven 30 ml/min wordt dosisaanpassing niet aangeraden. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 336 Combinaties van antitrombotica Combinaties van anticoagulantia kunnen het risico op bloedingen verhogen. In het onderzoek van Gasse wordt aangetoond dat de odds ratio 4,5 is voor warfarine en aspirine versus warfarine.13 Combinatietherapieën kunnen het risico op het ontstaan van neuraxiale hematomen verhogen (CBO-richtlijn 2004).6 Er zijn echter steeds meer aanwijzingen dat het preoperatief staken van acetylsalicylzuur de kans op ernstige trombo-embolische processen verhoogt.2,12,20,21,24,33 De Nederlandse richtlijn stelt dat een uitzondering kan worden gemaakt voor patiënten die preoperatief acetylsalicylzuur of clopidogrel gebruiken wegens preventie van ernstige arteriële trombo-embolische processen en bij wie een neuraxisblokkade geïndiceerd wordt geacht. Bij een gecombineerd gebruik van acetylsalicylzuur en clopidogrel (Plavix®, Iscover®) blijkt het bloedingsrisico verhoogd te zijn.26 Aanbevelingen Als er geen verhoogde bloedingsneiging bestaat, zijn er geen redenen om het gecombineerd gebruik van acetylsalicylzuur en LMWH bij deze patiëntencategorie af te raden en wordt aanbevolen de voor- en nadelen in ieder individueel geval tegen elkaar af te wegen. Bij deze patiëntencategorie is het raadzaam de veneuze profylaxe postoperatief te starten. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Bij een gecombineerd gebruik van acetylsalicylzuur en clopidogrel (Plavix®, Iscover®) wordt een neuraxiaal blok niet aanbevolen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Patiënteninstructie en monitoring postoperatief Veel patiënten worden in dagbehandeling geholpen; het verdient dan ook aanbeveling de patiënt goed te instrueren ten aanzien van monitoring thuis en een folder mee te geven waarin de instructies zijn samengevat. Het behandelen van een neuraxiaal hematoom heeft een redelijke prognose indien binnen de eerste acht uur na het optreden van de eerste duidelijke symptomen wordt gestart met de behandeling. Gezien het zeldzame voorkomen en de lastige diagnose verdient het aanbeveling een ziekenhuisprotocol op te stellen en dit enkele keren per jaar te oefenen. Tevens zouden afspraken met derden moeten zijn vastgelegd. Aanbeveling Aanbevolen wordt de patiënt goed te instrueren ten aanzien van monitoring thuis en een folder mee te geven waarin de instructies zijn samengevat (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 337 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Literatuur 1. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M; PEGASUS investigators. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg 2005;92(10):1212-20. 2. Albaladejo P, Geeraerts T, Francis F, Castier Y, Leseche G, Marty J. Aspirin withdrawal and acute lower limb ischemia. Anesth Analg 2004;99(2):440-3. 3. Ballantyne JC, Carr DB, DeFerranti S, Suarez T, Lau J, Chalmers TC, et al. The comparative effects of postoperative analgesic therapies on pulmonary outcome: cumulative meta-analyses of randomized, controlled trials. Anesth Analg 1998;86(3):598-612. 4. Block BM, Liu SS, Rowlingson AJ, Cowan AR, Cowan JA Jr, Wu CL. Efficacy of postoperative epidural analgesia: a metaanalysis. JAMA 2003;290(18):2455-63. 5. Carli F, Mayo N, Klubien K, Schricker T, Trudel J, Belliveau P. Epidural analgesia enhances functional exercise capacity and health-related quality of life after colonic surgery: results of a randomized trial. Anesthesiology 2002;97(3):540-9. 6. CBO. Richtlijn Neuraxisblokkade en antistolling. 2004. www.cbo.nl. ISBN 90-8523-006-3. 7. Chow SL, Zammit K, West K, Dannenhoffer M, Lopez-Candales A. Correlation of antifactor Xa concentrations with renal function in patients on enoxaparin. J Clin Pharmacol 2003;43(6):586-90. 8. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16(1):31-41. 9. Collet JP, Montalescot G, Fine E, Golmard JL, Dalby M, Choussat R, et al. Enoxaparin in unstable angina patients who would have been excluded from randomized pivotal trials. J Am Coll Cardiol 2003;41(1):8-14. 10. Colwell CW Jr, Kwong LM, Turpie AG, Davidson BL. Flexibility in administration of fondaparinux for prevention of symptomatic venous thromboembolism in orthopaedic surgery. J Arthroplasty 2006;21(1):36-45. 11. Dolin SJ, Cashman JN, Bland JM. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data. Br J Anaesth 2002;89(3):409-23. 12. Ferrari E, Benhamou M, Cerboni P, Marcel B. Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a special risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005;45(3):456-9. 13. Gasse C, Hollowell J, Meier CR, Haefeli WE. Drug interactions and risk of acute bleeding leading to hospitalisation or death in patients with chronic atrial fibrillation treated with warfarin. Thromb Haemost 2005;94(3):537-43. 14. Holte K, Kehlet H. Epidural anaesthesia and analgesia – effects on surgical stress responses and implications for postoperative nutrition. Clin Nutr 2002;21(3):199-206. 15. Horlocker TT, Heit JA. Low molecular weight heparin: biochemistry, pharmacology, perioperative pro-phylaxis regimens, and guidelines for regional anesthetic management. Anesth Analg 1997;85(4):874-85. 16. Horlocker TT, Wedel DJ. Neuraxial block and low-molecular-weight heparin: balancing perioperative analgesia and thromboprophylaxis. Reg Anesth Pain Med 1998;23(6 Suppl 2):164-77. 17. Hull RD, Pineo GF, Stein PD, Mah AF, MacIsaac SM, Dahl OE, et al. Timing of initial administration of low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep vein thrombosis in patients following elective hip arthroplasty: a systematic review. Arch Intern Med 2001;161(16):1952-60. 18. Hulot JS, Montalescot G, Lechat P, Collet JP, Ankri A, Urien S. Dosing strategy in patients with renal failure receiving enoxaparin for the treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. Clin Pharmacol Ther 2005;77(6):542-52. V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie 21. McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird T, et al. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet 2004;364(9444):1519-21. 22. Mismetti P, Laporte-Simitsidis S, Navarro C, Sie P, d’Azemar P, Necciari J, et al. Aging and venous thromboembolism influence the pharmacodynamics of the anti-factor Xa and anti-thrombin activities of a low molecular weight heparin (nadroparin). Thromb Haemost 1998;79(6):1162-5. 23. Nagge J, Crowther M, Hirsh J. Is impaired renal function a contraindication to the use of low-molecular-weight heparin? Arch Intern Med 2002;162(22):2605-9. 24. Neilipovitz DT, Bryson GL, Nichol G. The effect of perioperative aspirin therapy in peripheral vascular surgery: a decision analysis. Anesth Analg 2001;93(3):573-80. 25. Pautas E, Gouin I, Bellot O, Andreux JP, Siguret V. Safety profile of tinzaparin administered once daily at a standard curative dose in two hundred very elderly patients. Drug Saf 2002;25(10):725-33. 26. Payne DA, Hayes PD, Jones CI, Belham P, Naylor AR, Goodall AH. Combined therapy with clopido-grel and aspirin significantly increases the bleeding time through a synergistic antiplatelet action. J Vasc Surg 2002;35(6):1204-9. 27. Raskob GE, Hirsh J. Controversies in timing of the first dose of anticoagulant prophylaxis against venous thromboembolism after major orthopedic surgery. Chest 2003;124(6 Suppl):379-85S. 28. Rigg JR, Jamrozik K, Myles PS, Silbert BS, Peyton PJ, Parsons RW, et al; MASTER Anaethe-sia Trial Study Group. Epidural anaesthesia and analgesia and outcome of major surgery: a randomised trial. Lancet 2002;359(9314):1276-82. 29. Rudin A, Flisberg P, Johansson J, Walther B, Lundberg CJ. Thoracic epidural analgesia or intrave-nous morphine analgesia after thoracoabdominal esophagectomy: a prospective follow-up of 201 patients. J Cardiothorac Vasc Anesth 2005;19(3):350-7. 30. Samama MM, Gerotziafas GT. Evaluation of the pharmacological properties and clinical results of the synthetic pentasaccharide (fondaparinux). Thromb Res 2003;109(1):1-11. 31. Sanderink GJ, Guimart CG, Ozoux ML, Jariwala NU, Shukla UA, Boutouyrie BX. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the prophylactic dose of enoxaparin once daily over 4 days in patients with renal impairment. Thromb Res 2002;105(3):225-31. 32. Shprecher AR, Cheng-Lai A, Madsen EM, Cohen HW, Sinnett MJ, Wong ST, et al. Peak antifactor Xa activity produced by dalteparin treatment in patients with renal impairment compared with controls. Pharmacother 2005;25(6):817-22. 33. Sibon I, Orgogozo JM. Antiplatelet drug discontinuation is a risk factor for ischemic stroke. Neurology 2004;62(7):1187-9. 34. Siguret V, Pautas E, Fevrier M, Wipff C, Durand-Gasselin B, Laurent M, et al. Elderly patients treated with tinzaparin (Innohep) administered once daily (175 anti-Xa IU/kg): anti-Xa and anti-IIa activities over 10 days. Thromb Haemost 2000;84(5):800-4. 35. Siguret V, Pautas E, Gouin I. Low molecular weight heparin treatment in elderly subjects with or with-out renal insufficiency: new insights between June 2002 and March 2004. Curr Opin Pulm Med 2004;10(5):366-70. 36. Singelyn FJ, Felicissimo P, Piovella F, Rosencher N, Verheyen K. Extended thromboprophylaxis with fondaparinux (Arixtra®) after major orthopedic lower limb surgery: The EXPERT Study. Submitted for publication. Data presented at EFORT congress Lissabon 2005. 37. Wysowski DK, Talarico L, Bacsanyi J, Botstein P. Spinal and epidural hematoma and low-molecular-weight heparin. N Engl J Med 1998;338(24):1774-5. 19. Lumpkin MM. FDA public health advisory. Anesthesiology 1998;88(2):27-8A. 20. Maulaz AB, Bezerra DC, Michel P, Bogousslavsky J. Effect of discontinuing aspirin therapy on the risk of brain ischemic stroke. Arch Neurol 2005;62(8):1217-20. 338 339 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose 8.10 en Veneuze preventie bij niet-chirurgische patiënten: general medical patients, exclusief herseninfarct en myocardinfarct Inleiding Ziekenhuisopname voor een acute medische aandoening is onafhankelijk geassocieerd met een acht keer zo hoog relatief risico op veneuze trombo-embolie (VTE). De prevalentie van asymptomatische VTE bij niet-chirurgische ziekenhuispatiënten ligt tussen 10 en 15%. Symptomatische VTE in deze populatie is ongewoon. In een retrospectief review werd dit vastgesteld bij 239 van 6332 patiënten (0,6%). Bij niet-chirurgische patiënten vindt 50-70% van symptomatische VTE plaats. Boor fatale longembolie geldt dat 70-80% van de gevallen plaatsvindt bij niet-chirurgische patiënten.1 Bij veel patiënten is sprake van multipele risicofactoren. Veelvoorkomende belangrijke risicofactoren zijn klasse III- en klasse IV-hartfalen, ernstige respiratoire aandoeningen en ernstige acute infecties (sepsis). Bij deze patiënten is vrijwel altijd bedrust als additionele risicofactor aanwezig. Als andere additionele risicofactoren gelden: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van VTE, actieve maligniteiten, acute neurologische aandoeningen zoals CVA en inflammatoire darmziekten, maar ook de aanwezigheid van aangeboren of verworven trombofilie, waaronder lupus anticoagulans/antifosfolipidenantistoffen. Ook neemt het risico toe bij hogere leeftijd. Bij het toepassen van tromboprofylaxe moet naast het inschatten van het VTE-risico, rekening worden gehouden met het bloedingsrisico van medicamenteuze tromboprofylaxe. Tromboprofylaxeonderzoeken: lage dosis ongefractioneerde heparine of LMWH versus placebo bij general medical patients Tussen 1973 en 1986 werden vier kleine onderzoeken gepubliceerd met als actieve medicatie: 3 dd 5000 IE ongefractioneerde heparine (2×), 2 dd 5000 IE ongefractioneerde heparine (1×) en 1 dd 60 mg enoxaparine (1×). In deze onderzoeken werd de fibrinogeen-uptake-test (FUT) gebruikt als methode om DVT te detecteren. Er werd vergeleken met geen profylaxe of placebo. Er werd een reductie van DVT vastgesteld van circa 70%, zonder verhoogd bloedingsrisico.1 In 1999 werd de MEDENOX-trial gepubliceerd waarin 1 dd 20 mg of 40 mg enoxaparine werd vergeleken met placebo bij 1102 in het ziekenhuis opgenomen general medical patients (merendeels hartfalen, acuut respiratoir falen of acute infecties). Voor detectie van DVT werd venografie of ultrageluid gebruikt tussen dag 6 en 14. Er bleek geen verschil te zijn tussen placebo (14,9%) en 1 dd 20 mg enoxaparine (15%). Bij 1 dd 40 mg enoxaparine werd wel een significante afname (5,5%, p < 0,001) vastgesteld. Majeure bloedingen: 1,1% (placebo), 0,3% (1 dd 20 mg enoxaparine) en 1,7% (1 dd 40 mg enoxaparine). Er was geen verschil in mortaliteit aantoonbaar.1 Een tweede groot onderzoek, PREVENT, werd in 2003 gepubliceerd: 1 dd 5000 IE dalteparine versus placebo bij 3706 ziekenhuispatiënten (general medical patients) met als DVT-detectiemethode ultrageluid vóór dag 21. Het primaire eindpunt was symptoma- 340 V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie tisch VTE, plotselinge dood en/of met ultrageluid vastgesteld proximale DVT. In de dalteparinegroep was dit 2,8%, in de placebogroep 5,0%: een significant relatieve risicoreductie van 45% met een 95%-BI: 20-62%, p = 0,001 en NNT van 46. Majeure bloeding: 0,5% (dalteparine) respectievelijk 0,2% (placebo).1 Tromboprofylaxeonderzoek: 1 dd 2,5 mg fondaparinux s.c. versus placebo bij acuut zieke medical patients In het ARTEMIS-onderzoek (2006) werden 849 patiënten onderzocht die ouder dan 60 jaar waren. Ze hadden een acute medische aandoening en een verwachte bedrust van ten minste vier dagen. Als diagnosticum werd een bilateraal venogram van de benen verricht. Het primaire eindpunt was VTE tot dag 15 (symptomatisch en asymptomatisch). In de fondaparinuxgroep werd dit primaire eindpunt bereikt bij 5,6%, in de placebogroep bij 10,5%, een relatieve risicoreductie van 46,7% (95%-BI: 7,7-69,3%). Symptomatische VTE trad op bij vijf placebopatiënten en bij geen van de fondaparinuxpatiënten. In zowel de placebogroep als de fondaparinuxgroep was sprake van één belangrijke bloeding. Er zijn geen gegevens bekend over een vergelijking tussen fondaparinux en LMWH in deze setting.1 Tromboprofylaxeonderzoeken: directe vergelijking van ongefractioneerde heparine in lage dosering versus LMWH Tussen 1993 en 2003 werden vijf randomised clinical trials (RCT’s) gepubliceerd met als ongefractioneerde heparine 2 dd 5000 IE (2×), respectievelijk 3 dd 5000 IE (2×) en als LMWH 1 dd 20 mg enoxaparine (1×), 1 dd 0,3 ml nadroparine (1×) en 1 dd 40 mg enoxaparine (3×). Bij vier van deze onderzoeken werden geen significante verschillen in incidentie van DVT of bloeding gevonden. In het onderzoek van Harenberg (1999, n = 877, venografie als DVT diagnostiektest, 3 dd standaardtherapie versus 1 dd 40 mg enoxaparine) werd wel een significante (p = 0,04) afname gezien van het gecombineerde eindpunt VTE of dood (15% versus 22%) in het voordeel van LMWH. Majeure bloedingen traden in dit onderzoek op bij 3 van de 877 patiënten.1 Tromboprofylaxeonderzoeken en mortaliteit In twee RCT’s werd 2 dd 5000 IE ongefractioneerde heparine vergeleken met geen profylaxe op het eindpunt mortaliteit. In een onderzoek met 927 patiënten was de overall-mortaliteit 7,8% bij de heparinegroep versus 10,9% in de controlegroep (p < 0,05). In een groter Zweeds onderzoek met 11.693 patiënten was er geen verschil in mortaliteit (5,3% versus 5,6%, p = 0,4). In dit onderzoek waren de bij obductie bewezen longembolieën ook niet verschillend; wel waren er significant minder niet-fatale longembolieën in de heparinegroep. In drie RCT’s met LMWH versus placebo/geen profylaxe kon geen gunstig effect op de mortaliteit worden aangetoond bij gebruik van tromboprofylaxe.1 341 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Kosteneffectiviteit van tromboprofylaxe bij general medical patients Maligniteiten Verschillende onderzoeken hadden als uitkomst dat tromboprofylaxe met ongefractioneerde heparine respectievelijk LMWH kosteneffectief is, zonder dat er een verschil was in reductie van VTE/dood tussen ongefractioneerde heparine en LMWH. In één metaanalyse werd geconcludeerd dat bij LMWH minder majeure bloedingen voorkwamen (0,4% versus 1,2%). In een meer recent onderzoek werd dit verschil echter niet meer teruggevonden.1 Het risico op VTE is zesmaal verhoogd bij patiënten met een maligniteit vergeleken met patiënten zonder maligniteit. Specifieke risicoschattingen per type maligniteit, stadium en behandeling zijn grotendeels onbekend.1 Mechanische profylaxemethoden Het gebruik hiervan is alleen onderzocht bij patiënten met CVA en niet bij andere nietchirurgische groepen. Het gebruik kan worden overwogen bij patiënten met een hoog risico op VTE en belangrijke contra-indicaties voor medicamenteuze tromboprofylaxe.1 Conclusie Concluderend kan worden gesteld dat tromboprofylaxe met zowel ongefractioneerde heparine als LMWH een overtuigende reductie van 50% geeft van asymptomatische en symptomatische VTE bij een breed spectrum van general medical patients. Er is geen definitief bewijs dat LMWH in deze setting veiliger is wat bloedingsrisico’s betreft. Bij langer dan een week geven van ongefractioneerde heparine is het risico op heparinegeïnduceerde trombopenie (HIT) groter, en bij HIT is het risico op VTE veel groter. In een recent prospectief onderzoek bij 360 medical patients werd een incidentie van HIT van 1,4% gevonden. Daarnaast is een voordeel voor LMWH dat dit eenmaal daags kan worden toegediend. Op grond hiervan is LMWH het middel van eerste keuze en wordt het gebruik van ongefractioneerde heparine niet meer aanbevolen.1 Aanbevelingen LMWH is het middel van eerste keuze als tromboprofylaxe bij acuut zieke patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen met hartfalen, ernstige respiratoire aandoeningen of ernstige acute infecties. (graad 1A volgens ACCP-gradering) LMWH wordt aanbevolen bij een verwachte bedrust van ten minste vier dagen in combinatie met een of meer extra risicofactoren, zoals actieve maligniteit, voorgeschiedenis van VTE, acute neurologische aandoeningen en inflammatoire darmaandoeningen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Het gebruik van fondaparinux is een alternatief. Bij belangrijke contra-indicaties van medicamenteuze tromboprofylaxe wordt mechanische profylaxe aanbevolen met graduele drukkousen (ten minste klasse I) of IPC in geval van patiënten met een hoog risico op VTE. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 342 Kankerpatiënten die chirurgie ondergaan, hebben een twee keer zo hoog risico op postoperatieve DVT en een meer dan driemaal zo hoog risico op fatale PE als patiënten zonder kanker. Tromboprofylaxe is bij kankerchirurgie effectief mits een voldoende hoge dosering wordt gegeven. In twee klinische onderzoeken werd aangetoond dat verlengde profylaxe met LMWH (drie weken) het risico op late venografische DVT met 60% vermindert.1 Ook niet-chirurgische behandelingen voor kanker verhogen het risico op VTE. Er zijn gegevens gepubliceerd bij patiënten met mammacarcinoom die hormonale therapie en/of chemotherapie ondergingen. Er is één onderzoek gepubliceerd (1994) waarin 311 vrouwen met gemetastaseerd mammacarcinoom werden gerandomiseerd tijdens chemotherapie met warfarine in zeer lage dosering (INR-streefwaarde 1,3-1,9) versus placebo. In de warfarinegroep was er een significante en kosteneffectieve reductie van VTE zonder toename van majeure bloedingen. Additionele onderzoeken zijn noodzakelijk om een aanbeveling te kunnen doen. Bij gebruik van tamoxifen bij mammacarcinoom is het risico op VTE twee- tot vijfmaal hoger, het hoogste risico wordt gezien bij postmenopauzale vrouwen en indien tamoxifen wordt gecombineerd met chemotherapie. Er zijn ook gegevens beschikbaar over het risico van de aromataseremmer anastrozol. Het risico op VTE bleek hierbij ongeveer de helft van dat bij het gebruik van tamoxifen. De incidentie van VTE bij patiënten met multipel myeloom is toegenomen sinds de introductie van thalidomide bij de behandeling. Het risico is het hoogst bij patiënten die de combinatie thalidomide, dexamethason en chemotherapie krijgen (16-28%). In Nederland is in het HOVON 50-onderzoek bij 412 patiënten het gebruik van fraxiparine onderzocht (1 dd 0,3 ml bij een lichaamsgewricht onder de 90 kg, 1 dd 0,6 ml bij een lichaamsgewicht boven de 90 kg) tijdens de inductiebehandeling. Hiermee werd de VTE-incidentie gereduceerd naar 7%.8 Centraalveneuze lijnen: de aanwezigheid van een centraalveneuze lijn (meer dan 21 dagen) is een duidelijke onafhankelijke risicofactor voor arm-DVT, met name bij kankerpatiënten, bij wie het risico verder wordt verhoogd door andere risicofactoren.6 Voor de preventie van VTE die is geassocieerd met een centraalveneuze lijn, zijn de effectiviteit en veiligheid onderzocht van een gefixeerde lage dosis (1 mg/dag) warfarine en LMWH. In een onderzoek met 1 mg warfarine per dag werd met venografie op dag 90 een reductie van DVT gevonden van 37,5% naar 9,5%. In twee andere onderzoeken kon geen gunstig effect worden aangetoond. Ook is twijfel geuit over de veiligheid. Bloedingen traden op bij hoge INR-waarden en indien tevens sprake was van trombopenie. In een recent onderzoek bij 228 kankerpatiënten die werden behandeld met chemotherapie in hoge dosering gevolgd door stamceltransplantatie, bleek de minidosis warfarine effectief en veilig te zijn.3 Hierbij werd de profylaxe onderbroken indien het trombocytenaantal kleiner dan 343 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 50 maal 109/l was. Ook het gebruik van LMWH is in deze setting onderzocht. Een eerste onderzoek met 1 dd 2500 IE dalteparine versus placebo werd voortijdig gestopt omdat 8 van de 13 controlepatiënten trombose kregen tegen 1 patiënt in de LMWH-groep. In twee andere grotere onderzoeken met 1 dd 5000 IE dalteparine versus placebo, respectievelijk 1 dd 40 mg enoxaparine versus placebo, werden geen verschillen gevonden in de incidentie van klinisch relevante VTE tussen de LMWH- en placebogroep.5,7 Op grond van de beschikbare gegevens kan geen routinematige tromboprofylaxe worden aanbevolen en zijn betere onderzoeken met meer power nodig om vast te stellen of specifieke subgroepen van kankerpatiënten baat hebben bij tromboprofylaxe. 4 Aanbevelingen Kankerpatiënten die een chirurgische procedure ondergaan, dienen adequate tromboprofylaxe te krijgen (graad 1A volgens ACCP-gradering) In het ziekenhuis opgenomen kankerpatiënten die bedlegerig zijn met een acute intercurrente medische aandoening, dienen adequate tromboprofylaxe te krijgen (graad 1A volgens ACCP-gradering) V eneuze preventie veneuze trombo - embolie vergeleken met placebo met vergelijkbare bevindingen. In een vergelijkend onderzoek van 2 dd 5000 IE ongefractioneerde heparine en 2 dd 30 mg enoxaparine werden geen significante verschillen gevonden in het percentage proximale DVT of bloeding. In de IC-setting moet er rekening mee worden gehouden dat de farmacokinetische/dynamische respons op heparine en LMWH anders kan zijn bij het gebruik van vasopressoren, gegeneraliseerd oedeem, shock, nierinsufficiëntie en extreem onder- of overgewicht, die invloed hebben op effectiviteit en veiligheid. Bij patiënten met een hoog risico op VTE, zoals na een groot trauma of orthopedische chirurgie, biedt LMWH een betere protectie dan ongefractioneerde heparine. Het beleid wordt bepaald door het regelmatig beoordelen van het VTE-risico en het bloedingsrisico.1 De ACCP doet geen uitspraak over individuele middelen en de gewenste dosering. Aanbevelingen Aanbevolen wordt om alle IC-patiënten te beoordelen op VTE- en bloedingsrisico, waarna in de meeste gevallen tromboprofylaxe is aangewezen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Geadviseerd wordt om kankerpatiënten die voor de lange termijn een centraalveneuze lijn hebben, niet routinematig tromboprofylaxe te geven. (graad 2B volgens ACCP-gradering) Bij een hoog bloedingsrisico wordt mechanische profylaxe aanbevolen met graduele compressiekousen en/of IPC tot afname van het bloedingsrisico. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Bij patiënten met multipel myeloma die worden behandeld met thalidomide en chemotherapie ondergaan, dient tromboprofylaxe met LMWH te worden gegeven. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Bij een matig hoog risico op VTE wordt ongefractioneerde heparine of LMWH als profylaxe aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) Bij een hoog risico op VTE wordt LMWH aanbevolen. (graad 1A volgens ACCPgradering) Tromboprofylaxe op de intensive care Bij de meeste patiënten is sprake van multipele risicofactoren van VTE, deels reeds aanwezig bij opname: recente chirurgie, trauma, sepsis, maligniteit, immobilisatie, stroke, hoge leeftijd, cardiaal of respiratoir falen, voorgeschiedenis van VTE en zwangerschap. Andere factoren zijn van belang tijdens opname op de intensive care (IC): immobilisatie, farmacologische paralyse of sedatie, centraalveneuze lijnen, chirurgische procedures, sepsis, mechanische ventilatie, gebruik van vasopressoren, hartfalen, nierdialyse en depletie van endogene anticoagulantia. De gerapporteerde incidentie van DVT bij IC-patiënten varieert van circa 10% tot bijna 100%. In vijf onderzoeken werden IC-patiënten die geen tromboprofylaxe kregen, gescreend op asymptomatische objectief bevestigde DVT. De prevalentie van DVT in deze onderzoeken lag tussen 13 en 31%. Er is een beperkt aantal gerandomiseerde klinische trials gepubliceerd naar de effectiviteit en veiligheid van tromboprofylaxe in deze setting. In twee onderzoeken werd 2 dd 5000 IE ongefractioneerde heparine vergeleken met placebo. Dit werd gedaan met objectieve DVT-screening. Hierbij werd een significante reductie van DVT vastgesteld zonder significante toename van bloedingcomplicaties. In één onderzoek werd nadroparine (65 U/kg) 344 van Literatuur 1. Seventh ACCP conference on antithrombolic and tromboembolic therapy: evidence based guidelines. Prevention of venous thromboembolium. Chest 2004;126(3 suppl)3385-4005. 2. Cohen AT, Davidson BL, Callus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, et al; ARTEMIS Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006;332(7537):325-9. Epub 2006 Jan 26. 3. Magagnoli M, Masci G, Castagna L, Pedicine V, Poretti D, Morenghi E, et al. Prophylaxis of central venous catheter-related thrombosis with minidose warfarin in patients treated with high-dose chemotherapy and peripheralblood stem-cell transplantation: retrospective analysis of 228 cancer patients. Am J Hematol 2006;81(1):1-4. 4. Cunningham MS, White B, Hollywood D, O’Donnell J. Primary thromboprophylaxis for cancer patients with central venous catheters – a reapppraisal of the evidence. Br J Cancer 2006;94(2):189-94. 5. Verso M, Agnelli G, Bertoglio S, DiSomma FC, Paoletti F, Ageno W, et al. Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism associated with central vein catheter: a double-blind, placebo-controlled, randomised study in cancer patients. J Clin Oncol 2005;23(18):4057-62. 345 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 6. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Old and new risk factors for upper extremity deep venous thrombosis. J Thromb Haemost 2005;3(11):2471-8. 7. Karthaus M, Kretzschmar A, Kroning H, Biakhov M, Irwin D, Marschner N, et al. Dalteparin for prevention of catheter-related complications in cancer patients with central venous catheters: final results of double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol 2006;17(2):289-96. 8. Minnema MC, Breitkreuz I, Auwerda JJ, Holt B van der, Cremer FW, Marion AM van, et al. Prevention of venous V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie neerde heparine (2 dd 5000 IE of 2 dd 12.500 IE), aspirine, beide of geen van beide. 4 De heparinegroep bleek een lagere kans op longembolie te hebben (0,5% in de heparinegroep en 0,8% in de groep zonder heparine, p = 0,02) ten koste van een hoger bloedingsrisico, zowel intracranieel (1,2% versus 0,4%, p < 0,0001) als extracranieel (1,3 versus 0,4%, p < 0,00001), vooral optredend bij de hogere dosering van heparine. Aspirine had geen effect op het voorkomen van PE, en het optreden van DVT werd niet onderzocht. thromboembolism with LMWH ins patients with multiple myeloma treated with thalidomide and chemotherapy. Leukaemia 2004;18(12):2044-6. 8.11 Preventie van veneuze trombo-embolie in de neurologie Inleiding De neuroloog wordt vooral geconfronteerd met veneuze trombo-embolische complicaties bij de behandeling van patiënten met een beroerte (hersenbloeding of herseninfarct). Vaak zijn bij de individuele patiënt met een beroerte diverse risicofactoren voor veneuze trombo-embolie aanwezig, zoals immobilisatie, parese, hoge leeftijd, infectie, dehydratie, obesitas, roken of hartfalen. Er zijn zorgen over de veiligheid van medicamenteuze profylaxe bij patiënten met een beroerte vanwege de kans op (het verergeren van) een intracraniële bloeding. Hier worden gegevens besproken over deze patiëntengroep en voorts wordt ingegaan op enkele andere neurologische aandoeningen met een verhoogd risico op veneuze trombose: dwarslaesie en het syndroom van Guillain-Barré. Preventie van veneuze trombo-embolie na herseninfarct Zonder profylaxe hebben patiënten met een herseninfarct een kans tot 50% op het ontwikkelen van diepveneuze trombose (DVT), hoewel een klinische DVT maar bij 5% wordt waargenomen.1,2 DVT bij hemiparese komt zeven tot acht keer vaker voor aan de aangedane zijde.2 Longembolie (PE) werd klinisch gediagnosticeeerd bij 1-16% van de onbehandelde patiënten, en werd bij obductie gevonden bij 50%, hoewel niet altijd duidelijk was of de longembolie de doodsoorzaak was.2 Tot halverwege de jaren negentig droeg therapeutisch bedoelde bedrust waarschijnlijk bij aan dit probleem. Sinds de opkomst van stroke units worden patiënten met een herseninfarct actiever benaderd, sneller gemobiliseerd en beter gehydreerd. Hiermee wordt een betere uitkomst bereikt in termen van overleving en zelfstandig functioneren.3 Het is aannemelijk maar nooit in een RCT onderzocht dat door vroeg mobiliseren de incidentie van DVT en PE is afgenomen. Vergeleken met andere hoogrisicogroepen zijn er bij patiënten met een herseninfarct minder trials verricht naar het effect van antitrombotische medicatie. Heparine versus controle In een review uit 1993 van tien trials met 1047 patiënten met een herseninfarct, behandeld met een lage dosis heparine, daalde het relatieve risico met 80% voor DVT en met 58% voor PE.1 In de International Stroke Trial werden 19.435 patiënten behandeld met ongefractio- 346 LMWH versus controle Laagmoleculairgewichtheparines zouden een betere risk-benefit-ratio hebben en zijn beoordeeld in een in 2000 verschenen systematische review van tien gecontroleerde trials.5 Hierbij werd voor LMWH’s weliswaar een lagere kans op DVT (OR 0,27, 95%-BI: 0,08-0,96) en PE (OR 0,34, 95%-BI: 0,17-0,69) gevonden, maar dit ging ten koste van een hoger risico op ernstige extracraniële bloeding (OR 2,17, 95%-BI: 1,10-4,28), naast een niet-significante toename van intracraniële bloedingen (OR 1,77, 95%-BI: 0,95-3,31). De kans op overlijden en afhankelijkheid was in de LMWH-groep niet significant kleiner (OR 0,87, 95%-BI: 0,72-1,06). LMWH versus heparine In de recente PROTECT-trial werden 545 patiënten gerandomiseerd tussen certoparine en ongefractioneerde heparine volgens een non-inferiority design.6 De eindpunten (DVT, fatale PE of niet-fatale PE) traden minder vaak op in de certoparinegroep (7,0% versus 9,7%), terwijl ernstige bloedingen ook minder vaak werden gezien (1,1% versus 1,8%). Hillbom et al. vonden een niet-significante trend naar minder eindpunten bij herseninfarctpatiënten behandeld met enoxaparine (40/106) dan met heparine (52/106).7 In een recente Cochrane review worden zes trials beschreven met in totaal 740 patiënten met een herseninfarct, waarin LMWH wordt vergeleken met heparine. 8 LMWH gaf een lagere kans op DVT (OR 0,52, 95%-BI: 0,56-0,79), maar het aantal andere belangrijke events (longembolie, overlijden, intra- of extracraniële bloeding) was te klein om hierover een uitspraak te kunnen doen. Er was geen informatie over functionele uitkomst. Mechanische profylaxemiddelen Mechanische profylaxemiddelen zijn besproken in een recente Cochrane review.9 Veel onderzoeken vielen om methodologische redenen af, en twee kleine RCT’s met samen 123 patiënten voldeden aan de selectiecriteria. In de gepoolde resultaten werd geen significante afname van DVT (OR 0,54, 95%-BI: 0,18-1,57) of overlijden (OR 1,54, 95%-BI: 0,5-4,77) gevonden. Richtlijnen van de American Academy of Neurology en de American Stroke Association geven als aanbeveling dat zowel ongefractioneerde heparine als LMWH kan worden gegeven als DVT-profylaxe, eventueel in combinatie met niet-farmacologische middelen.10 De ACCP (2004) adviseert patiënten met een ischemische beroerte die beperkt mobiel zijn, in te stellen op laaggedoseerde ongefractioneerde heparine of 347 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en LMWH’s, waarbij wordt opgemerkt dat dit niet mag worden gegeven binnen 24 uur na toepassing van trombolyse voor het herseninfarct.11 Bij contra-indicaties voor antistollingsmiddelen adviseert de ACCP toepassing van elastische kousen of compressiepompen. Overige overwegingen Op grond van de beschikbare literatuur is de risk-benefit-afweging niet eenvoudig, omdat enerzijds vaak niet is aangegeven hoe ernstig een bloedingscomplicatie is en omdat anderzijds niet altijd is aangegeven of het om symptomatische VTE gaat. Een ‘ernstige bloedingscomplicatie’ hoeft voor de patiënt niet altijd ernstige gevolgen te hebben: in veel onderzoeken gold een noodzaak tot het geven van twee packed cells al als ernstige complicatie. Ook hemorragische transformatie van een herseninfarct geeft lang niet altijd klinische verschijnselen. In de hierboven aangehaalde richtlijnen van AAN/ASA en ACCP lijkt meer gewicht te zijn gegeven aan het voorkomen van DVT of PE, die beide met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit gepaard gaan. V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie Preventie van veneuze trombo-embolie na hersenbloeding Er is slechts een klein onderzoek beschikbaar waarin vroege heparinebehandeling is bestudeerd bij patiënten met een intracerebrale bloeding.13 In dit onderzoek kregen 22 patiënten op de tweede dag na de hersenbloeding 3 dd 5000 IE ongefractioneerde heparine, waarna ten opzichte van historische controles de kans op PE significant afnam, terwijl geen recidief-bloeding optrad. Dit resultaat suggereert dat vroege behandeling met een lage dosis heparine veilig en effectief is bij patiënten met een hersenbloeding. Een Frans onderzoek randomiseerde 150 patiënten met een intracerebrale bloeding tussen alleen elastische kousen en elastische kousen gecombineerd met intermitterende pneumatische compressie.14 De combinatie gaf minder DVT (RR 0,29, 95%-BI: 0,08-1,00). Bij patiënten met een hersenbloeding adviseert de ACCP te starten met intermitterende pneumatische compressie en geeft in overweging om bij neurologisch stabiele patiënten die nog niet mobiel zijn, vroeg te starten (op de tweede dag na de bloeding) met een lage dosis heparine.11 Aanbevelingen Bij postoperatieve patiënten met een risicoprofiel voor trombo-embolische complicaties dat vergelijkbaar is met dat van patiënten met een herseninfarct, is er wel degelijk een significante afname van DVT door elastische kousen gevonden.12 Bij patiënten met een hersenbloeding wordt ter preventie van DVT in het acute stadium het gebruik van elastische kousen aanbevolen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Bij herseninfarctpatiënten met gegeneraliseerd vaatlijden kunnen elastische kousen huidproblemen geven in geval van arteriële insufficiëntie van de benen, diabetische of sensorische polyneuropathie. Bij stabiele maar immobiele patiënten kan starten met heparine worden overwogen, maar op zijn vroegst vanaf de tweede dag na de bloeding. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Naast vroeg mobiliseren zijn waarschijnlijk ook andere elementen van de behandeling in een stroke unit (adequate hydratie, preventie en vroege behandeling van infecties) waardevol om de kans op VTE te verkleinen. Aanbevelingen Ter preventie van VTE wordt aanbevolen patiënten met een herseninfarct vroeg te mobiliseren. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Bij beperkte mobiliteit en ontbreken van een verhoogd bloedingsrisico wordt starten met een LMWH aanbevolen (graad 1A volgens ACCP-gradering), behalve in de eerste 24 uur na trombolyse. Bij contra-indicaties voor antistollingsmiddelen gaat de voorkeur uit naar elastische kousen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 348 Preventie van veneuze trombo-embolie na dwarslaesie De incidentie van DVT bij patiënten met ruggenmergletsel ligt tussen 60 en 100%, afhankelijk van de gebruikte diagnostische methode en het tijdsinterval na de dwarslaesie. DVT met klinische verschijnselen komt voor bij 15%, terwijl zich bij 5% van hen een PE ontwikkelt. De kans op DVT is het hoogst in de eerste twee weken na het ontstaan van de dwarslaesie; na drie maanden is het optreden zeldzaam. In een onderzoek werd geen verschil gevonden tussen patiënten met complete of incomplete motorische uitval, tetraplegie of paraplegie, en traumatische of non-traumatische (bijvoorbeeld wervelmeta­ stasen met myelumcompressie) oorzaak.15 Alle patiënten met een dwarslaesie zijn dus at risk en komen in aanmerking voor tromboseprofylaxe. In geval van een traumatische dwarslaesie met perispinaal hematoom of intracraniële bloeding adviseert de ACCP te starten met mechanische profylaxe, en pas medicamenteuze profylaxe te starten als het bloedingsrisico is afgenomen.16 De ACCP adviseert bij overige patiënten al in de acute fase na dwarslaesie te starten met LMWH, of LMWH met IPC, of laaggedoseerde ongefractioneerde heparine met IPC.16 Tijdens de revalidatie in de eerste drie maanden na het letsel dient deze profylaxe te worden gecontinueerd, en eventueel vervangen door VKA (INR 2,0-3,0).16 349 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Aanbevelingen Bij alle patiënten met een dwarslaesie wordt tromboseprofylaxe aanbevolen. (graad 1A volgens ACCP-gradering) V eneuze preventie van veneuze trombo - embolie 6. Diener HC, Ringelstein EB, Kummer R von, et al. Prophylaxis of thrombotic and embolic events in acute ischemic stroke with the low-molecular-weight heparin Certoparin. Results of the PROTECT trial. Stroke 2006;37:139-44. 7. Hillbom M, Erila T, Sotaniemi K, et al. Enoxaparin versus heparin for prevention of deep-vein thrombosis in acute ischemic stroke: a randomised, double-blind study. Acta Neurol Scan 2002;106:84-92. Bij verhoogd bloedingsrisico (ter plaatse van het letsel of intracranieel) vroeg na het trauma gaat de voorkeur uit naar IPC en/of elastische kousen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) 8. Sandercock P, Counsell C, Stobbs SL. Low-molecular-weight heparins or hepainoids versus standard unfractio- In overige gevallen kan worden overwogen te starten met LMWH (graad 1B) of LMWH met IPC (graad 2C) of laaggedoseerde ongefractioneerde heparine met IPC (graad 2B volgens ACCP-gradering). In de revalidatiefase na dwarslaesie (de eerste drie maanden na het letsel) kan worden gekozen voor LMWH of eventueel omzetting op VKA. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 10. Coull BM, Williams LS, Goldstein LB, et al. Anticoagulants and antiplatelet agents in acute ischemic stroke. Report nated heparin for acute ischemic stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; Issue 4. 9. Mazzone C, Chiodo GF, Sandercock P. Physical methods for preventing deep vein thrombosis in stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; Issue 4. of the Joint Stroke Guideline Development Committee of the American Academy of Neurology and the American Stroke Association (a Division of the American heart Association). Stroke 2002;33:1934-42. 11. Albers GW, Amarenco P, Easton JD, et al. Antithrombotic an thrombolytic therapy for ischemic stroke. The seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:483-512S. 12. Wells PS, Lensing AW, Hirsh J. Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism. A meta-analysis. Arch Intern Med 1994;154:67-72. Preventie van veneuze trombo-embolie bij acute neuromusculaire aandoening (bijvoorbeeld syndroom van Guillain-Barré) Er zijn geen RCT’s verricht naar de beste handelwijze ter preventie van veneuze tromboembolie bij patiënten die door een acute neuromusculaire aandoening bedlegerig raken. Als meest voorkomende oorzaak geldt het syndroom van Guillain-Barré. In 2005 verscheen een review van de Multidisciplinary Consensus Group, waarin aanbevelingen zijn gegeven op basis van observationele onderzoeken en expert opinion.17 In de acute fase wordt voor bedlegerige patiënten aanbevolen te starten met LMWH’s en elastische kousen. 13. Boeer A, Voth E, Henze T, et al. Early heparin therapy in patients with spontaneous intracerebral haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:466-7. 14. Lacut K, Bressollette LPE, Gal G, et al. Prevention of venous thrombosis in patients with acute intracerebral haemorrhage. Neurology 2005;27:865-9. 15. Powell M, Kirshblum S, O’Connor KC. Duplex ultrasound screening for deep vein thrombosis in spinal cord injured patients at rehabilitation admission. Arch Phys Med Rehabil 1999;80(9):1044-6. 16. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:338-400S. 17. Hughes RA, Wijdicks EF, Benson E, et al; Multidisciplinary Consensus Group. Supportive care for patients with Guillain-Barre syndrome. Arch Neurol 2005;62:1194-8. Aanbeveling Ter preventie van veneuze trombo-embolie wordt bij bedlegerige patiënten in het acute stadium van het syndroom van Guillain-Barré aanbevolen te starten met LMWH en elastische kousen. (graad 1C+ volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. Sandercock PA, Belt AG van den, Lindley RI, et al. Antithrombotic therapy in acute stroke: an overview of the completed randomised trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:17-25. 2. Warlow CP, Ogston D, Douglas AS. Deep venous thrombosis in the legs after strokes. Part I. Incidence and predisposing factors. BMJ 1976;1:1178-81. 3. Ronning OM, Guldvog B. Stroke units versus general medical wards, I: twelve- and eighteen month survival: a randomised, controlled trial. Stroke 1998;29:58-62. 4. International Stroke Trial Collaboration Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19435 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997;349:1569-81. 5. Bath PMW, Iddenden R, Bath FJ. Low-molecular-weight heparins and heparinoids in acute ischemic stroke: a meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Stroke 2000;31:1770-8. 350 351 Hoofdstuk 9 Bijzondere situaties bij veneuze preventie van veneuze trombo-embolie 9.1 Primaire en secundaire preventie van veneuze trombose bij reizen Inleiding Casuïstiek suggeert dat reizen, in het bijzonder met het vliegtuig, het risico zou verhogen op veneuze trombose (VTE), die zich klinisch presenteert als diepveneuze trombose (DVT) of longembolie (PE). De blootstelling aan risicofactoren zoals immobilisatie in zittende houding, dehydratie (versterkt door het gebruik van alcohol en koffie), lage luchtdruk en hypoxie dragen bij aan deze suggestie.1,2 Door het grote en toenemende aantal mensen dat lange reizen maakt, groeit het belang om te kunnen bepalen bij wie en wanneer het zinvol is om preventieve maatregelen toe te passen. Relatie tussen reizen en symptomatische VTE Er zijn twee systematische reviews waarin het verband tussen reizen en symptomatische VTE werd onderzocht.3,4 Eén bestond uit drie patiëntcontroleonderzoeken met 1947 patiënten met klinische verdenking op VTE. Bij hen werd een gedetailleerde reisanamnese afgenomen en verdere diagnostiek verricht. Voor de associatie van symptomatische VTE met reizen werd bij een gemiddelde reisduur van zeven uur een odds ratio van 0,9 (95%-BI: 0,6-1,4) gevonden. Dit risico was voor alle manieren van reizen (vliegtuig, auto, trein of bus) vrijwel gelijk. Bij analyse van de reisduur werd voor een reisduur van 10-15 uur een odds ratio van 2,5 (95%-BI: 1,0-6,2) gevonden.3 In de tweede systematische review werden vier andere patiëntcontroleonderzoeken geïncludeerd met een totaal van 1025 patiënten bij wie na klinische verdenking DVT of PE was gediagnosticeerd. Bij analyse van data uit twee van deze onderzoeken werd voor vliegreizen langer dan drie uur een associatie van VTE met reizen berekend (odds ratio van 1,1 (0,6-1,9)). Voor alle manieren van reizen werd een odds ratio van 1,7 (0,8-2,5) berekend. 4 Bij bestudering van de afzonderlijke patiëntcontroleonderzoeken blijkt een meerderheid van de patiënten bij wie VTE werd gediagnosticeerd, een of meer pre-existente risicofactoren voor VTE te hebben, zoals eerder doorgemaakte VTE, recente chirurgie, zwangerschap/bevalling, trombofilie, gebruik van orale anticonceptiva, overgewicht en een leeftijd van boven de 50 jaar.5-8 Er zijn nog twee patiëntcontroleonderzoeken die niet in de bovenvermelde systematische reviews waren geïncludeerd. In één onderzoek werden bij aankomst na een vliegreis 353 354 veneuze trombo - embolie Geen Onderbeenkousen 2/138 (1,4) 0/138 van Laagmiddel Cesarone 200322 7-12 0/172 0/169 Onderbeenkousen Geen Laagmiddel Cesarone 200321 7-12 3/84 (3,6) 0/82 4/83 (4,8) ASA 3 dd 400 mg Enoxaparine 100 IE/kg Geen Hoog Cesarone 200224 >10 1/104 (1,0) 0/102 6/101 (5,9) Hoog Belcaro 200223 10-13 Geen Onderbeenkousen Enoxaparine 4000 IE 0/315 7/314 (2,2) Onderbeenkousen Geen Laagmiddel Belcaro 200220 7-12 0/115 12/116 (10,3) Onderbeenkousen Geen Laag Scurr 200119 23 (18-36 binnen 6 weken 1/411 (0,2) 19/422 (4,5) Onderbeenkousen Geen 12,4 (10-15) DVT, n/N (%) controlegroep Interventie-experiment Interventiecontrole Hoog Er zijn zeven RCT’s waarbij vliegreizigers gerandomiseerd tromboseprofylaxe kregen. Bij zes onderzoeken bestond deze profylaxe uit aangemeten en goed passende onderbeen-therapeutisch-elastische kousen (TEK) met een gemiddelde druk van 12-30 mmHg rond de enkel.17-23 Bij één onderzoek werd eveneens het effect van LMWH, toegediend vlak voor aanvang van de vlucht, bestudeerd.24 In een zevende onderzoek werd het effect van acetylsalicylzuur en LMWH op de preventie van DVT bekeken.25 De onderzoeken zijn samengevat in tabel 37. Alle onderzoeken bevatten kleine aantallen reizigers, verschillen van elkaar wat de reisduur en vooraf bestaande risicofactoren voor DVT betreft, en het dragen van TEK is niet geblindeerd. Het risico op asymptomatische DVT blijkt door het dragen Belcaro 200118 Onderzoeken naar profylaxe van VTE bij vliegreizen Gemiddelde vliegduur in uren (variantie) Er zijn acht prospectieve onderzoeken waarin de relatie tussen alleen vliegreizen en asymptomatische VTE wordt beschreven. In deze onderzoeken werden reizigers voor en na een vliegreis van langer dan vier uur door middel van compressie-echografie gescreend op de aan- of afwezigheid van kuit-/beenvenetrombose. Van in totaal 3051 reizigers had 2,2% direct na de reis asymptomatische DVT. Bij reizigers met een vooraf bestaand verhoogd risico ontwikkelde 4% een asymptomatische DVT tegenover 1,4% bij reizigers zonder vooraf bestaand verhoogd risico. Bij een ruime meerderheid van de mensen met asymptomatische DVT werd enkel een distale (in de kuitvenen) trombose gediagnosticeerd.17 veneuze preventie Risicogroep Relatie tussen vliegreizen en asymptomatische VTE bi j Artikel langer dan acht uur 964 passagiers die geen therapeutisch-elastische kousen (TEK) droegen of antistolling gebruikten en 1213 niet-reizende controlepersonen door middel van compressie-echografie onderzocht op DVT en vervolgens vier weken gevolgd. Het relatieve risico bij reizigers op distale (kuitvene-)DVT bedroeg 2,5 (1,2-5,3), op proximale DVT 4,4 (1,0-18,6), en er werd bij één passagier met DVT een symptomatische long­ embolie gediagnosticeerd. Er werden voornamelijk asymptomatische distale DVT’s waargenomen en alle passagiers met DVT hadden minimaal één bestaande risicofactor op VTE, bij een ruime meerderheid bestaande uit een leeftijd boven de 45 jaar en overgewicht. Alle VTE’s werden direct na de vlucht gediagnosticeerd. Tijdens de follow-up van vier weken werden geen nieuwe gevallen van VTE waargenomen.9 Bij het andere onderzoek werd bij 210 patiënten met symptomatische VTE en 210 controlepersonen het risico op VTE door vliegreizen in combinatie met trombofilie en gebruik van orale anticonceptiva bestudeerd. Voor vliegreizen alleen werd een OR van 2,1 (1,1-4,0) gevonden, maar bij gelijktijdige aanwezigheid van trombofilie of gebruik van orale anticonceptiva nam de OR toe tot 16,1 (3,6-70,9) respectievelijk 13,9 (1,7-117,5).10 Deze resultaten roepen de vraag op of reizen het risico op VTE verhoogt of enkel een multiplicatieve rol speelt bij de aanwezigheid van risicofactoren op VTE.7,9,10,15,16 Het risico op VTE lijkt het grootst te zijn tot twee weken na een lange vliegreis,11 en toe te nemen met de duur van de reis.12-14 B i j zondere situaties DVT, n/N (%) experimentgroep en Tabel 37 Tromboseprofylaxe-RCT’s bij vliegreizigers bij wie compressie-echografie werd verricht na vliegreizen17 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose 355 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en B i j zondere situaties veneuze preventie van veneuze trombo - embolie Alle reizigers aan wie tromboseprofylaxe wordt geadviseerd, wordt aanbevolen om óf tijdens de reis vooraf aangemeten onderbeen-therapeutisch-elastische kousen (TEK) klasse I-II te dragen, óf vlak voor aanvang van de reis een enkele profylactische dosis LMWH te nemen. (graad 1B volgens ACCP-gradering) van TEK te dalen van 3,7% (controlegroepen) tot 0,2% en met LMWH geheel te verdwijnen. Het gebruik van acetylsalicylzuur verlaagt het risico op asymptomatische DVT niet.18 Een causale relatie tussen DVT en reizen lijkt niet aangetoond. Wel lijkt reizen, in het bijzonder vliegreizen, een versterking van andere risicofactoren te geven in de ontwikkeling van VTE. Bij het vooraf bestaan van andere risicofactoren, zoals eerder doorgemaakte symptomatische DVT, voorafgaande operatie of eerder trauma, gebruik van orale anticonceptie of hormonale suppletietherapie, zwangerschap of kraamperiode, trombofilie, overgewicht en een leeftijd van boven de 50 jaar, moet rekening worden gehouden met het additieve risico van reizen op het ontstaan van symptomatische DVT. Tevens is het waarschijnlijk dat met het toenemen van de reisduur het risico op symptomatische VTE toeneemt. Er is onvoldoende bewijs voor een algemene toepassing van tromboseprofylaxe bij reizigers. Het lijkt echter zinvol bij bestaande risicofactoren op VTE, op individuele basis, een afweging te maken voor het toepassen van tromboseprofylaxe bij reizen.17,25,27,28 Voor de profylaxe van VTE bij reizen zijn zowel onderbeenkousen klasse I-II als een eenmalige injectie met LMWH geschikt.19,20,24 De WHO Wright Projectgroup on Air Travel and Veneus Thromboembolism doet momenteel uitgebreid onderzoek naar epidemiologie, pathofysiologie en preventie van VTE bij vliegreizen. Mogelijk brengen deze onderzoeken ons meer duidelijkheid over de relatie tussen asymptomatische en symptomatische DVT na reizen en eventuele risico’s van tromboseprofylaxe, zoals bloedingen.28 bi j Profylactisch gebruik van acetylsalicylzuur wordt afgeraden. (graad 1B volgens ACCP-gradering) Alle reizigers die al tromboseprofylaxe gebruiken, wordt aanbevolen uiterlijk drie dagen voor aanvang van een reis langer dan vier uur hun stollingsstatus te laten controleren. Bij een over het algemeen goede instelling van de antistolling is dit niet nodig. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. MacGillavry MR, Glas AS, Bossuyt PM, et al. Fright of flight-related venous thromboembolism: evidence or emotion based? Thromb Haemost 2001;86:1336-8. 2. Bendz B, Rostrup M, Sevre K, et al. Association between acute hypobaric hypoxia and activation of coagulation in human beings. Lancet 2000;356(9242):1657-8. 3. Wolde M ten, Kraaijenhagen RA, Schiereck J, et al. Travel and the risk of symptomatic venous thromboembolism. Thromb Haemost 2003;89:499-505. Overige overwegingen Door het ontbreken van prospectieve onderzoeken naar het risico op symptomatische VTE door reizen, of het versterkende effect van reizen op het risico voor VTE bij de aanwezigheid van andere risicofactoren op VTE, is het moeilijk een gefundeerd advies ten aanzien van de preventie van VTE bij reizen te geven. Bij de beslissing om preventieve maatregelen te adviseren aan reizigers met bekende risicofactoren, spelen afwegingen van zowel arts als reiziger en de beschikbaarheid en toepasbaarheid van middelen een belangrijke rol. 4. Adi Y, Bayliss S, Rouse A, et al. The association between air travel and deep vein thrombosis: systemic review & meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord 2004;4(1):7. 5. Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study. Arch Intern Med 2000;160:3415-20. 6. Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, et al. Travel as a risk factor for venous thromboembolic disease: a case-control study. Chest 1999;115:440-4. 7. Arya R, Barnes JA, Hossain U, et al. Long-haul flights and deep vein thrombosis: a significant risk only when additional factors are also present. Br J Haematol 2002;116:653-4. 8. Kesteven P, Robinson B. Incidence of symptomatic thrombosis in a stable population of 650,000: travel another Aanbevelingen risk factors. Aviat Space Environ Med 2002;73:593-6. 9. Schwarz T, Siegert G, Oettler W, et al. Venous thrombosis after long-haul flights. Arch Intern Med 2003;163:2759-64. Alle reizigers die langer dan vier uur reizen, in het bijzonder vliegen, kunnen overwegen goed te drinken en elke twee tot drie uur rekoefeningen van de kuitspieren te doen en/of een stukje te lopen. (graad 2C volgens ACCP-gradering) 10. Martinelli I, Taioli E, Battaglioli T, et al. Risk of venous thromboembolism after air travel. Arch Intern Med Bij alle reizigers met een of meer bekende risicofactoren voor VTE die langer dan vier uur gaan reizen, wordt aanbevolen een individuele risicoafweging te maken over de toepassing van tromboseprofylaxe. Bij deze afweging wordt aanbevolen de aard van de bestaande risicofactoren en de duur van de geplande reis mee te wegen. (graad 1C volgens ACCP-gradering) 12. Lapostolle FK, Surget V, Borron SW, et al. Severe pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med 2003;163:2771-4. 11. Kelman CW, Kortt MA, Becker NG, et al. Deep vein thrombosis and air travel: record linkage study. BMJ 2003;327:1072-5. 2001;345:779-83. 13. Hughes BJ, Hopkins RJ, Hill S, et al. Frequency of venous thromboembolism in low to moderate risk long distance travellers: the New Zealand Air Traveller’s Thrombosis (NZATT) study. Lancet 2003;362:2039-2040. 14. Perez-Rodriguez E, Jimenez D, Diaz G, et al. Incidence of air travel-related pulmonary embolism at the MadridBarajas Airport. Arch Interm Med 2003;163:2766-70. 356 357 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en 15. Ansell JA. Air travel and venous thromboembolism – is the evidence in? N Engl J Med 2001;345:828-9. 16. Egermayer P. The ‘economy class syndrome’: problems with the assessment of risk factors for venous thromboembolism. Chest 2001;120:1047-8. 17. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism. The seventh ACCP conference on antithrombotic and throbolytic therapy. Chest 2004;126:338-400. B i j zondere situaties bi j veneuze preventie van veneuze trombo - embolie van foliumzuur, vitamine B6 en/of vitamine B12, of aan verworven condities bij ouderen die in verband worden gebracht met een verhoogde stollingsneiging.3 Het gestegen risico op VTE wordt geassocieerd met talrijke leeftijdsgerelateerde medische condities (tabel 37) en met verschillende iatrogene factoren (tabel 38).3,4 Deze risicofactoren zijn over het algemeen cumulatief.5 18. Belcaro G, Geroulakos G, Nicolaides AN, et al. Venous thromboembolism from air travel: the LONFLIT Study. Angiology 2001;52:369-74. 19. Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, et al. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet 2001;357:1485-9. 20. Belcaro G, Cesarone MR, Shah SSG, et al. Prevention of edema, flight microangiopathy and venous thrombosis in long flights with elastic stockings. A randomized trial: the LONFLIT 4 Concorde Edema-SSL Study. Angiology 2002;53:635-45. 21. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, et al. The LONFLIT4-Concorde - Sigvaris Traveno Stockings in Long Flights (EcoTraS) Study: a randomized trial. Angiology 2003;54:1-9. 22. Cesarone MR, Belcaro G, Errichi BM, et al. The LONFLIT4-Concorde Deep Venous Thrombosis and Edema Study: prevention with travel stockings. Angiology 2003;54:143-54. 23. Belcaro GV, Cesarone MR, Nicolaides A, et al. Prevention of flight venous thrombosis in high risk subjects with stockings or one-dose enoxaparin. Circulation 2002;106(suppl 2):II-721. 24. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, et al. Venous thrombosis from air travel: the LONFLIT3 study. Prevention with aspirin versus low-molecular-weight heparin (LMWH) in high-risk subjects: a randomized trial. Angiology 2002;53:1-6. 25. Aerospace Medical Association, Medical Guidelines Task Force, Medical guidelines for airline travel, 2nd edition, 2003. http: //www.asma.org 26. Britisch Medical Association, Board of Science and Education. The impact of flying on passenger health: 1 guide for healthcare professionals, 2004. http: //www.bma.org 27. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Prophylaxis of venous thromboembolism: a national clinical Tabel 38 Leeftijdsgeletateerde medische condities die in verband worden gebracht met de stijging van het risico op een VTE VTE in de voorgeschiedenis Verhoogde stollingsneiging (congenitaal of verworven) Parese of paralyse van de onderste ledematen Neurologische ziektebeelden die gepaard gaan met vermindering van de mobiliteit Maligniteit, met name in maag, longen of pancreas Recent myocardinfarct Hartfalen COPD Trauma Varicose Superficiële veneuze trombose Ernstige infecties Inflammatoire darmziekten Obesitas guideline. Edinburgh. 2002 (SIGN Publication No. 62). 2002. Available from http: //www.sign.ac.uk 28. World Health Organization; WRIGHT project on Air Travel and Venous Thromboembolism; http: //www.who.int/ cardiovascular_diseases/wright_project/en Tabel 39 Iatrogene factoren die in verband worden gebracht met de stijging van het risico op een VTE Opname in ziekenhuis of verpleeghuis Operatie 9.2 Preventie van veneuze trombo-embolie bij ouderen met complexe problematiek Plaatsing en aanwezigheid van een centraalveneuze katheter of pacemaker Chemotherapie Hormonale substitutie Risico op veneuze trombo-embolie bij ouderen Het risico op veneuze trombo-embolie (VTE) stijgt met de leeftijd. In diverse onderzoeken is aangetoond dat de incidentie van een eerste VTE exponentieel stijgt met de leeftijd, van een verwaarloosbare incidentie van minder dan 5 per 100.000 per jaar bij kinderen jonger dan 15 jaar naar 450-600 per 100.000 per jaar bij ouderen met een leeftijd boven de 80 jaar. De incidentie stijgt dramatisch vanaf de leeftijd van 60 jaar.1,2 Bij ouderen is ook de mortaliteit bij een acute VTE gestegen: 16% van de patiënten boven de 80 jaar overleed binnen enkele uren na het stellen van de diagnose VTE in vergelijking met 2% van de patiënten onder de 40 jaar.6 Daarnaast is er de trend dat het aandeel symptomatische longembolieën groter is dan bij jongeren: bij patiënten boven de 70 jaar manifesteerde een VTE zich in 70% van de gevallen als een longembolie, in vergelijking met 55% bij patiënten onder de 70 jaar.7 Het is niet duidelijk of leeftijd een onafhankelijke risicofactor is. Het is de vraag of de toename van het risico op VTE kan worden toegeschreven aan leeftijdsgerelateerde fysiologische veranderingen, bijvoorbeeld verhoogde spiegels van sommige stollingsfactoren (VII, VIII en fibrinogeen) of een hyperhomocysteïnemie ten gevolge van een deficiëntie 358 359 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en B i j zondere situaties bi j veneuze preventie van veneuze trombo - embolie Bloedingsrisico bij farmacologische antistollingsbehandeling bij ouderen Heparines De voornaamste complicatie van een farmacologische antistollingsbehandeling is het optreden van een bloeding. Bij het gebruik van heparines bestaat bij ouderen een toegenomen risico op bloedingen als de creatinineklaring is verminderd. Het risico op een bloeding bij medical patients is waarschijnlijk kleiner bij een laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) dan bij het gebruik van een laaggedoseerde ongefractioneerde heparine (UFH) of orale anticoagulantia. Twee meta-analysen laten zien dat het risico op een ernstige bloeding 52-58% lager was bij het gebruik van LMWH dan bij het gebruik van een laaggedoseerde UFH.3,4 In een andere meta-analyse werd geen overtuigend bewijs gevonden voor een verminderd bloedingsrisico bij het gebruik van LMWH vergeleken met het gebruik van UFH.3 Orale anticoagulantia (vitamine-K-antagonisten, VKA) Het risico op een ernstige bloeding tijdens behandeling met VKA stijgt met de leeftijd.3,4,8 In een recent Nederlands onderzoek werd van een groep patiënten die werden behandeld met VKA vanwege een mechanische hartklep, atriumfibrilleren of een recent hartinfarct, per leeftijdsgroep de incidentie van een ernstige bloeding berekend.9 Deze incidentie steeg van 1,5 (95%-BI: 1,0-2,2) per 100 patiëntjaren in de groep jonger dan 60 jaar, tot 4,2 (95%-BI: 3,1-5,5) per 100 patiëntjaren in de groep ouder dan 80 jaar. Pengo et al. evalueerden de relatie tussen leeftijd en andere risicofactoren voor het ontstaan van een ernstige bloeding. Ernstige bloedingen kwamen vaker voor bij patiënten ouder dan 75 jaar (5,1%/jaar) dan bij jongere patiënten (1%/jaar). Multivariate analysen lieten zien dat een leeftijd van boven 75 jaar de enige onafhankelijke variabele was, gerelateerd aan een primaire bloeding (een bloeding die niet gerelateerd is aan een orgaanlaesie). Ook het risico op een intracraniële bloeding steeg bij oudere patiënten, vooral bij patiënten ouder dan 75 jaar en een INR boven het therapeutische niveau.8 Bij ouderen is het van belang de oorzaken te kennen die de werking van VKA versterken en de dosering van VKA zodanig aan te passen dat de INR binnen de therapeutische grenzen blijft (tussen 2,0 en 3,0). Zo stijgt het risico op een dodelijk intracraniële bloeding exponentieel bij een INR boven de 4,0.10 Een frequente controle van de INR is noodzakelijk om het aantal bloedingen tijdens het gebruik van VKA te beperken.1 Het risico op een ernstige bloeding bij het gebruik van orale anticoagulantia stijgt met de leeftijd (graad 1A). Tabel 40 Risicofactoren voor een bloeding tijdens het gebruik van vitamine-K-antagonisten Hogere INR Leeftijd boven 65 jaar3,9 Bloeding in de voorgeschiedenis (met name gastro-intestinale bloedingen) (Behandelde) hypertensie Cerebrovasculaire aandoeningen (incl. herseninfarct en vaatschade bij diabetes mellitus) Ernstige hartziekten Leverfunctiestoornissen Nierfunctiestoornissen Maligniteit Ernstige infecties Vallen Laag lichaamsgewicht Gebruik van medicatie die interactie geeft met anticoagulantia 360 Immobiliteit bij ouderen Bij oudere patiënten die worden geopereerd, is immobilitiet een van de risicofactoren voor het ontstaan van een VTE. Doordat er bij deze ouderen altijd sprake is van meer risico­ factoren, wordt de groep patiënten ouder dan 65 jaar aangemerkt als een ‘hoogrisico­ groep’, voor wie profylaxe met anticoagulantia geïndiceerd is.5 De adviezen ten aanzien van het gebruik van anticoagulantia bij verschillende chirurgische ingrepen zoals die in deze richtlijn worden gegeven, gelden onverkort voor oudere patiënten, waarbij uiteraard individueel de risicofactoren voor ernstige bloedingen moeten worden meegewogen. Veel minder duidelijkheid bestaat er met betrekking tot immobiliteit als risicofactor voor VTE bij oudere medical patients: 50-70% van de VTE en 70-80% van de fatale longembolieën wordt aangetroffen bij niet-chirurgische patiënten. Opname in een ziekenhuis voor een acute aandoening is onafhankelijk geassocieerd met een ongeveer achtmaal zo hoge kans op een VTE en is verantwoordelijk voor ongeveer een kwart van alle VTE in de algemene bevolking.5 Epidemiologische onderzoeken in de algemene bevolking bevestigen het idee dat immobiliteit een risicofactor is voor het ontstaan van een VTE met een odds ratio (OR) van 3-5 en zelfs een OR van 17,6 bij immobiele patiënten die zijn opgenomen ter revalidatie na een CVA.11 In één onderzoek wordt vermeld dat opname in een verpleeghuis een risicofactor is (OR van 10).12 Op basis van de veronderstelling dat medical patients al enkele dagen ziek zijn voordat zij in het ziekenhuis worden opgenomen, is in het TADEUS-project de prevalentie van asymptomatische VTE bij binnenkomst in het ziekenhuis onderzocht.13 Tevens is de incidentie van VTE gedurende de ziekenhuisopname onderzocht. Hoewel niet bekend was hoeveel asymptomatische distale veneuze trombosen symptomatisch worden of zich uitbreiden naar proximaal, is de leeftijdsverdeling van de resultaten wel veelzeggend. In een periode van tien maanden werden 234 patiënten geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd was 66 jaar (SD = 16). Dertien patiënten hadden een asymptomatische DVT (vastgesteld door middel van een veneuze compressie-ultasonografie) bij binnenkomst in het ziekenhuis. De prevalentie in verschillende leeftijdscategoriën is verdeeld zoals is aangegeven in tabel 41. 361 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Tabel 41 Prevalentie van asymptomatische DVT bij binnenkomst in het ziekenhuis in verschillende leeftijds­ categorieën Leeftijdsgroep Aantal Prevalentie bi j veneuze preventie van veneuze trombo - embolie niet te adviseren. Verdere prospectieve onderzoeken zijn nodig om de invloed van chronische immobiliteit als een risicofactor voor VTE vast te stellen. 95%-BI Overige overwegingen < 55 jaar 56 0 55-69 jaar 60 3,3 0,6-12,5 70-80 jaar 73 4,1 1,1-12,3 > 80 jaar 45 17,8 8,5-32,6 Totaal 234 5,5 3,1-9,5 De 211 patiënten met een negatieve veneuze compressie-ultrasonografie bij binnenkomst in het ziekenhuis werden in totaal 1515 patiëntdagen gevolgd (zes dagen mediaan). In totaal was de incidentie van asymptomatische DVT gedurende de ziekenhuisopname 2,6 per 1000 patiëntdagen (95%-BI: 0,0-5,2). De incidentie bij patiënten tussen de 70 en 80 jaar en boven de 80 jaar was respectievelijk 3,7 per 1000 patiëntdagen (95%-BI: 0,0-10,9) en 6,0 per 1000 patiëntdagen (95%-BI: 0,0-12,7). De ACCP geeft adviezen voor acuut zieke medical patients die worden opgenomen in het ziekenhuis.5 In Nederland worden veel verpleeghuispatiënten die acuut ziek worden, niet ingestuurd naar het ziekenhuis, maar behandeld in het verpleeghuis. Duur Profylaxe bij chronische immobiliteit is nooit bestudeerd in gecontroleerde onderzoeken.11 De optimale duur van de tromboprofylaxe bij medical patients is onbekend.5 Ook de duur van tromboprofylaxe bij langdurige immobiliteit, zoals bij ouderen met een trauma, een CVA of gevorderde dementie, is nooit vastgelegd. In Frankrijk is het gebruikelijk LWMH voor te schrijven aan bedlegerige oudere patiënten, zoals is aangeraden in één onderzoek.11,14 In Jerusalem, Israël, is een onderzoek gedaan in een verpleeghuis met 200 plaatsen.11 Alle dossiers van verpleeghuispatiënten die langer dan drie maanden waren opgenomen, werden bestudeerd op het voorkomen van een eerste VTE, gediagnosticeerd in de periode van januari 1991 tot november 2001. In dit onderzoek werd geen verband gevonden tussen langdurige immobiliteit (langer dan drie maanden) en VTE wanneer dit werd vergeleken met een vergelijkbare groep mobiele patiënten uit hetzelfde verpleeghuis. Deze bevinding was onafhankelijk van de duur van de immobiliteit, risicofactoren voor VTE of het gebruik van trombocytenaggegatieremmers. De gerapporteerde incidentie van VTE met 13,9 per 1000 patiëntjaren is niet hoog, maar dit is wel in overeenstemming met eerdere epidemiologische onderzoeken naar VTE gerelateerd aan de leeftijd. Wanneer langdurige immobiliteit een onafhankelijke risicofactor voor VTE zou zijn, was de incidentie waarschijnlijk veel hoger geweest. Hoewel dit onderzoek methodologische beperkingen heeft (vooral het feit dat de resultaten alleen gebaseerd zijn op klinisch vastgestelde VTE), lijkt het op basis van dit onderzoek te rechtvaardigen de primaire profylaxe voor VTE bij immobiliteit na drie maanden te stoppen en bij chronische bedlegerigheid farmacologische tromboseprofylaxe 362 B i j zondere situaties De beslissing om bij ouderen te starten met anticoagulantia kan bijzonder moeilijk zijn, vanwege het gelijktijdig bestaan van een hoog risico op VTE, maar ook van een verhoogd bloedingsrisico bij het gebruik van anticoagulantia. Er bestaan geen gevalideerde modellen waarin de verschillende risicofactoren ten opzichte van elkaar worden gewogen.5 Deze afweging zal per patiënt moeten plaatsvinden op basis van epidemiologische onderzoeken met betrekking tot het risico op VTE en het risico op een bloeding in de specifieke populatie. Helaas zijn in veel onderzoeken oudere patiënten en/of patiënten met nierfunctiestoornissen uitgesloten.3 Het is aangetoond dat in de Verenigde Staten sprake is van onderbehandeling van ouderen met anticoagulantia ter preventie van een VTE. 4 In een historisch cohortonderzoek in Montreal werden alle objectief gediagnosticeerde gevallen van VTE in de periode van oktober 1996 tot oktober 1997 geanalyseerd.15 Hoewel dit onderzoek zich niet specifiek op ouderen richtte, was de gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie 70,1 jaar (SD = 15,5 jaar). Uit dit onderzoek bleek dat een op de zes gevallen van alle VTE en twee derde van de gevallen van VTE waarvoor tromboprofylaxe geïndiceerd was, mogelijk te voorkomen was geweest als de arts de ACCP-richtlijnen had gevolgd. In de gevallen waarin de geadviseerde profylaxe niet werd gegeven, was meestal sprake van een niet-orthopedische operatie, een pneumonie of een CVA. Risicofactoren voor een VTE die vaak voorkwamen bij de mogelijk te voorkomen gevallen van VTE, waren recente immobiliteit, kanker en obesitas. Het lijkt niet onwaarschijnlijk dat er ook in Nederland sprake is van onderbehandeling van ouderen met anticoagulantia ter preventie van een VTE. Aanbevelingen Bij patiënten ouder dan 75 jaar en een INR boven de therapeutische spiegel wordt geadviseerd de oorzaken die de werking van OAC versterken, in kaart te brengen en de dosering OAC aan te passen totdat de INR binnen de therapeutische grenzen komt (tussen de 2,0 en de 3,0). Een frequente controle van de INR is dan ook noodzakelijk om het aantal bloedingen tijdens het gebruik van OAC te beperken. (graad 1A volgens ACCPgradering) Als een verpleeghuispatiënt door een acute aandoening plotseling immobiel wordt, dient men te overwegen profylactisch een lage dosis LMWH te geven. (graad 1A volgens ACCP-gradering) 363 D iagnostiek , preventie en behandeling van veneuze trombo - embolie secundaire preventie van arteri ë le trombose en Geadviseerd wordt de primaire profylaxe voor VTE bij immobiliteit na drie maanden te stoppen en bij chronische bedlegerigheid geen farmacologische profylaxe te geven. (graad 2C volgens ACCP-gradering) Literatuur 1. DiMinno G, Tufano A. Challenges in the prevention of venous thromboembolism in the elderly [Review]. J Thromb Bijlage 1 Definities en afkortingen preventie arterieel Haemost 2004;2:1292-8. 2. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism [Review]. Circulation 2003;107:4-8. 3. Couturaud F, Lacut K, Leroyer C, et al. Assessment of the risk and prophylactic treatment of venous thromboembolism in the elderly [Review]. Pathophysiol Haemost Thromb 2003/2004;33:362-5. 4. Jacobs LG. Prophylactic anticoagulation for venous thromboembolic disease in geriatric patients [Review]. J Am Geriatr Soc 2003;51(10):1472-8. 5. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of ve-nous thromboembolism. The seventh ACCP conference on antithrombotic and throbolytic therapy. Chest 2004;126:338-400. 6. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med Afkortingen NNT: VKA: TIA: CAD: RRR: CABG: number needed to treat vitamine-K-antagonist transient ischemic attack coronary artery disease relatieve risicoreductie coronary artery bypass grafting 1991;151:933-8. 7. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the com-munity. Thromb Haemost 2001;86:452-63. 8. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:287-310. 9. Torn M, Bollen WLEM, Meer FJM van der, et al. Risks of oral anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Definities Duale antistolling: simultaan gestarte heparine en VKA bij patiënten die onmiddellijke ontstolling nodig hebben. Heparinetoediening wordt gestopt zodra de INR stabiel in de therapeutische range is. Med 2005;165:1527-32. 10. Henderson MC, White RH. Anticoagulation in the elderly [Review]. Curr Opin Pulm Med 2001;7:365-70. 11. Gatt ME, Paltiel O, Bursztyn M. Is prolonged immobilization a risk factor for symptomatic venous thromboem- Ernstige bloeding: dodelijke bloeding of bloeding waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk is, of intracraniële bloeding of bloeding met transfusiebehoefte. bolism in elderly bedridden patients? Results of a historical cohort study. Thromb Haemost 2004;91:538-43. 12. Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients. The Sirius Study. Arch Intern Med 2000;160:3415-20. 13. Oger E, Bressollette L, Nonent M, et al. High preva-lence of asymptomatic deep vein thrombosis on admission in a medical unit among elderly patients. The TADEUS project. Thromb Haemost 2002;88:592-7. 14. Trivalle C. Long-term use of low molecular weight heparin for venous thromboembolism prophylaxis in French geriatric settings. J Gerontol 2001;56A:M463-4. Transient ischaemic attack (TIA): een voorbijgaande focale cerebrale doorbloedingsstoornis waarbij de symptomen na enige tijd zijn verdwenen. In de officiële definitie van TIA wordt een tijdsduur van 24 uur aangehouden zonder duidelijke onderbouwing van deze tijdsgrens. Momenteel wordt in de dagelijkse praktijk van een TIA gesproken als de uitvalsverschijnselen verdwenen zijn op het moment dat de patiënt door de arts wordt gezien. 15. Arnold DM, Kahn SR, Shrier I. Missed opportunities for prevention of venous thromboembolism. An evaluation of the use of thromboprophylaxis guidelines. Chest 2001;120:1964-71. 364 Cerebrovasculair accident (CVA): een verzamelnaam voor plotseling optredende neurologische uitvalsverschijnselen ten gevolge van vasculaire pathologie. Van een CVA wordt gesproken als er nog neurologische uitval bestaat op het moment dat de patiënt door de arts wordt onderzocht. Bij 85% van de patiënten is er sprake van een doorbloedingsstoornis met als gevolg een herseninfarct en bij 15% gaat het om een hersenbloeding. Onderscheid tussen een herseninfarct en bloeding is van belang vanwege het te volgen beleid. Op klinische gronden is niet met 100% zekerheid een onderscheid tussen een infarct en bloeding te maken, zodat beeldvorming noodzakelijk is. 365 De CBO-richtlijn uit 1999 hanteert voor TIA en CVA de overkoepelende term beroerte. Subtype infarct naar etiologie: • Atherothrombotisch herseninfarct (20%): infarct als gevolg van atherotrombose of embolie van de grote vaten zoals aortaboog, craniocervicale vaten en grote hersenvaten (a. cerebri media, anterior en posterior). • Lacunair herseninfarct (25%): infarct als gevolg van cerebrale micro-angiopathie of small vessel disease. • Cardio-embolisch herseninfarct (20%): infarct als gevolg van cardiale embolie, voornamelijk als gevolg van atruimfibrilleren. • Bijzondere oorzaak (5%): herseninfarct als gevolg van een bijzondere oorzaak zoals vasculitis, dissectie, trombofilie. Treedt voornamelijk op jongere leeftijd (< 50 jaar) op. 366
