Pathologie van coronaire atherotrombose

B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
Pathologie van coronaire
atherotrombose
A.C. van der Wal
INLEIDING
Atherosclerose is een ziekte die zich manifesteert in de intima van grote
(aorta) en middelgrote arteriën (het kaliber van de a. coronaria) in de vorm
van focaal verheven laesies, de atherosclerotische plaques. Deze plaques bestaan uit een kern van lipidenrijk debris (atheroom) en kalk, omgeven door
een fibreuze kap van collageenrijk bindweefsel en cellen, die bedekt wordt
door een laag endotheel.
Vorming van plaques vindt plaats onder invloed van atherogene en trombogene factoren, waarvan hypertensie, roken, diabetes mellitus en hypercholesterolemie als de belangrijkste gelden.1 Vooral in de westerse wereld,
waar een aantal van deze ‘major risk factors’ gerelateerd is aan de levensstijl,
begint plaquegroei al op jonge leeftijd.2,3 De vroegst waarneembare laesies
verschijnen in de vorm van gele, vettige strepen in de vaatwand (‘fatty
streaks’). Deze kunnen aanvankelijk nog in regressie gaan, maar onder invloed van voortdurende expositie aan beschadigende factoren groeien ze uit
tot echte plaques.4 Gedurende vele (tientallen) jaren worden arteriële
plaques groter, ze nemen in aantal toe en conflueren eventueel zelfs tot ulcererende vaatsegmenten (aorta) zonder dat de patiënt er iets van merkt.
Zelfs forse lumenvernauwing (>75%) leidt in de regel tot relatief milde
klachten, zoals inspanningsgerelateerde angina pectoris of claudicatio intermittens.5,6 Dat zijn ‘benigne’ ziektebeelden, zeker in vergelijking met de
levensbedreigende situaties die ontstaan wanneer zich op een van de
plaques een trombus ontwikkelt die het vaatlumen in korte tijd geheel of
gedeeltelijk afsluit. Met andere woorden: acute atherosclerotische ziektebeelden, zoals acute coronaire syndromen, herseninfarct of acute ischemie
van de benen, ontstaan als direct gevolg van plotselinge veranderingen in
de atherosclerotische plaque.3 Vooral deze complicaties bepalen de enorme
mortaliteit en morbiditeit die gepaard gaan met atherosclerose in de westerse samenleving.
11
Pagina 11
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
Pagina 12
L E E R B O E K AT H E ROT RO M B O S E
Atherosclerose wordt al sinds lange tijd beschouwd als een reactie van de
vaatwand op beschadiging. Dit is de ‘response to injury’-theorie van Ross en
Glomset (1972).7 In de bloedstroom circulerende atherogene stoffen
beschadigen het endotheel en als reactie hierop wordt het proces van
plaquevorming in gang gezet. Een belangrijk inzicht van meer recente
datum is dat deze ‘respons’ van de vaatwand alle kenmerken heeft van een
chronisch-proliferatieve ontstekingsreactie.8 Gebleken is dat ontstekingsreacties in de plaque niet alleen de groei en morfologie van plaques
beïnvloeden, maar voorts ook nauw samenhangen met het optreden van
plaquetrombose.
Om meer inzicht te verkrijgen in deze gebeurtenissen zal in dit hoofdstuk
worden ingegaan op de volgende vragen:
1 Welke moleculaire en cellulaire processen die plaquegroei bevorderen
spelen zich af in de vaatwand?
2 Hoe ontstaat trombusvorming op een atherosclerotische plaque, en wat
zijn hiervan de gevolgen?
3 Welke morfologische typen plaques predisponeren tot het ontstaan van
acute trombotische complicaties?
N I E U W E I N Z I C H T E N : AT H E RO S C L E RO S E E N O N T S T E K I N G
Welke factoren initiëren en bevorderen atherosclerose?
Factoren die het endotheel beschadigen zijn onder andere: geoxideerd LDL
(ox-LDL), immuuncomplexen, toxische stoffen, micro-organismen of
producten ervan (lipopolysachariden; LPS) en ‘advanced glycosylation endproducts’ (AGE’s).8 Belangrijke factoren zijn voorts de bloeddruk en de
bloedstroom zelf: turbulenties in de bloedstroom en lokale veranderingen
in ‘shear stress’ markeren de voorkeurslokalisaties van plaquevorming, zoals
bifurcaties en vertakkingen van arteriën.9 Zo komen plaques normaliter niet
voor in de veneuze circulatie, in arteriën met een kleine diameter en in het
pulmonale arteriële vaatbed. Stijgt echter de bloeddruk in deze vaten (bij
pulmonale hypertensie of bij gebruik van de vena saphena magna als arteriële bypass-graft), dan ontstaan hierin eveneens atherosclerotische plaques,
en wel in opvallend korte tijd.10 Opgemerkt moet worden dat endotheelbeschadigende factoren niet alleen een rol spelen in de initiële fase, aangezien er bij plaquevorming sprake is van chronische of recidiverende expositie die de respons van de vaatwand onderhoudt. Alles bijeen illustreert de
veelheid aan initiërende factoren al het multicausale karakter van de ziekte
atherosclerose.
12
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
PAT H O LO G I E VA N C O RO N A I R E AT H E ROT RO M B O S E
Endotheelfunctie en atherogenese
De vroegst waarneembare verandering in het proces van plaquevorming is
een focale functionele verandering in de bekleding van de endotheelcel,
geïnitieerd door de eerdergenoemde factoren. Deze veranderingen bestaan
uit:8,11
• het tot expressie brengen van (leukocyten)adhesiemoleculen (E-selectine,
ICAM-1, VCAM-1) en chemotactische cytokinen (MCP-1) waardoor
monocyten en lymfocyten lokaal aan de vaatwand kunnen hechten en
deze vervolgens binnendringen;
• inductie van lokaal verhoogde permeabiliteit voor macromoleculen
zoals lipoproteïnen;
• inductie van pro-trombogene eigenschappen, die leidt tot lokaal
verhoogde stolbaarheid;
• productie van migratie- en groeibevorderende groeifactoren (plateletderived growth factor [PDGF], insulineachtige groeifactor [IGF]) voor
gladde spiercellen;
• afname van vasodilaterende stoffen (o.a. stikstofoxide [NO] en prostacycline [PGI2]) en toename van vasoconstrictieve stoffen (o.a. endotheline, angiotensine II, tromboxaan-A2).
Interessant is dat de inductie van dezelfde eigenschappen ook is waar te nemen
in ‘geactiveerd endotheel’ dat participeert in allerlei andere chronische ontstekingsreacties in het lichaam; de eerste fase van plaquevorming is daarmee in
feite een ontstekingsreactie.
Ontstekingsreacties in de plaque
Gerekruteerde monocyten uit de bloedstroom differentiëren in de vaatwand
tot weefselmacrofagen en hopen zich op in de intima, samen met (en als
reactie op) binnengedrongen lipoproteïnen. Vermoedelijk zijn de momenteel als normaal beschouwde cholesterolspiegels (tot 5 mmol/l) al voldoende om op plaatsen van endotheeldisfunctie tot lipidenstapeling te leiden,
maar uiteraard zal dit meer uitgesproken zijn bij hypercholesterolemie.
Tijdens hun passage door de endotheellaag verkrijgen lipoproteïnen pro-inflammatoire eigenschappen. Geoxideerde fosfolipiden in deze gemodificeerde lipoproteïnen, zoals lysofosfatidylcholines en palmitoyl-oxovaleroylglyrerofosforylcholine, beïnvloeden de expressie van adhesiemoleculen en
pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF (tumornecrosefactor) en MCP-1
(macrophage chemoattractant protein).12 In het binnenste van de zich
13
Pagina 13
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
Pagina 14
L E E R B O E K AT H E ROT RO M B O S E
vormende plaque vermeerderen macrofagen zich bovendien onder invloed
van groeifactoren, zoals macrophage colony stimulating factor (M-CSF) en
participeren zij in verschillende ontstekingsreacties, voornamelijk gericht
tegen aanwezige lipiden.13
Ongelimiteerde opname (fagocytose) van geoxideerd LDL (ox-LDL) via
hierin gespecialiseerde ‘scavenger’-receptoren leidt tot vorming van
schuimcellen (‘foam cells’), het meest karakteristieke aspect van atherosclerose. Een relatief nieuw inzicht is dat macrofagen tijdens dit proces van
fagocytose bovendien een aantal ontstekingsmediatoren produceren, waaronder proteasen, zuurstofradicalen en cytokinen, die de groei en differentiatie van naburige cellen in de zich vormende plaque beïnvloeden en de
extracellulaire matrix remodelleren. De ongelimiteerde stapeling van vet
leidt uiteindelijk tot celdood, wat in belangrijke mate bijdraagt tot vorming
van de centrale kern van lipiden, cholesterolkristallen en necrotisch
cellulair debris (‘graveyard for macrophages’).14
Immunohistochemisch onderzoek van plaques heeft een tweede type
ontstekingscel aan het licht gebracht: de T-lymfocyt. Samen met macrofagen en gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC) induceren zij
een T-celgemedieerde immuunrespons die gericht is tegen lokaal aanwezige
antigenen (ox-LDL, stresseiwitten, en antigenen afkomstig van diverse soorten micro-organismen). Van een T-celgemedieerde ontsteking, te beschouwen als een overgevoeligheidsreactie, is bekend dat deze een zeer chronisch
karakter heeft, met belangrijke weefselremodellerende eigenschappen,
waardoor de groei en vooral ook de stevigheid van de plaque wordt
beïnvloed.15 Een interessante eigenschap van het type T-cellen dat in de
plaque voorkomt is voorts dat zij merendeels een ‘geheugen’ hebben voor
de antigenen waarmee zij in aanraking zijn geweest (‘T-memory cells’).
Hernieuwd contact leidt tot het opvlammen van de ontsteking, hetgeen in
de plaque ook inderdaad gebeurt, zoals blijkt uit de expressie van T-celactivatiemarkers (CD25, CD40, CD69).15
Repair
Net als bij de meeste andere chronische ontstekingsreacties in het lichaam
treedt als reactie op deze fasen van ontstekingsactiviteit een herstelreactie
(‘repair’) in werking. Deze bestaat in de vaatwand uit migratie en proliferatie van gladde spiercellen (‘smooth muscle cells’; SMC), cellen die vervolgens zorgen voor depositie van collageenbindweefsel en elastine; feitelijk
vergelijkbaar met vorming van littekenweefsel. Groeifactoren en cytokinen
die dit proces bevorderen (o.a. platelet-derived growth factor [PDGF], basic
14
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
PAT H O LO G I E VA N C O RO N A I R E AT H E ROT RO M B O S E
fibroblast growth factor [bFGF], transformerende groeifactor bèta [TGF-ß],
connective tissue growth factor [CTGF] en trombine) worden geproduceerd
door macrofagen, disfunctioneel endotheel en SMC (autocriene groeiregulatie) zelf.7,8,13 Dit leidt tot afkapseling van de zachte atheroombrij en
langzame groei van de plaque. Daarnaast speelt dezelfde weefselreactie een
rol bij de organisatie van trombi aan het plaqueoppervlak (zie verderop in
dit hoofdstuk). Alles bijeen heeft dit een verstevigend (stabiliserend) effect
op de plaquestructuur.3,8
Verkalking van het plaqueweefsel
Het optreden van verkalking is een eigenschap van voornamelijk de latere
stadia van plaquevorming. Lange tijd werd aangenomen dat het een passief
proces van neerslaan van calciumzouten betrof (dystrofische calcificatie).
Recentelijk is aangetoond dat het hier gaat om een actief metabool proces,
gestuurd door verscheidene groeifactoren, zoals het ‘bone morphogenic
protein’, die geproduceerd worden door hiertoe gespecialiseerde mesenchymale plaquecellen. Inderdaad wordt in oudere plaques soms botweefsel
aangetroffen, waarin zelfs haematopoietische voorlopercellen voorkomen.
Calcificatie in plaques kan zich manifesteren als microscopisch kleine
granula temidden van lipidendebris, maar ook als kalkschollen die een
groot deel van het plaquevolume innemen.16
Het gehele morfologische spectrum van plaquegroei is weergegeven in de
‘Classification of Atherosclerotic Lesions’ van de American Heart
Association (AHA; tabel 1).17 Deze classificatie wordt veel gebruikt, en
onderscheidt drie typen vroege laesies (voorloperstadia, I-III) en drie uitgerijpte plaquetypes (IV-VI). Recentelijk hebben Virmani et al. hierin enkele
aanvullingen aangebracht, waardoor variaties in plaquemorfologie worden
benadrukt, die belangrijk zijn voor het ontstaan van de verschillende typen
atherotrombotische complicaties.18 Deze worden later in dit hoofdstuk
gedetailleerd besproken. Deze histologische classificatie blijkt ook ten dele
bruikbaar voor het bepalen van de plaquemorfologie in vivo (‘virtual
histology’) door middel van beeldvormende technieken met een hoge
resolutie, zoals intravascular ultrasound (IVUS), magnetic resonance
imaging (MRI) en optische coherentietomografie (OCT).
15
Pagina 15
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
Pagina 16
L E E R B O E K AT H E ROT RO M B O S E
Tabel 1. Morfologische classificatie van atherosclerotische laesies van de American
Heart Association. Enkele aanvullingen voorgesteld door Virmani et al.18 zijn hierin
opgenomen.
Type laesie
Histologische kenmerken
I
Diffuse/excentrische
II
Fatty streak
Microscopische laag spiercellen, matrix en
enkele ontstekingscellen
Lokale ophoping van schuimcellige macrofagen en lymfocyten
Type II + beginnende extracellulaire stapeling van lipiden
Grote kern van extracellulaire lipiden (atheroom), infiltratie met ontstekingscellen en
dunne fibreuze kap
Va: atheroom met een of meer fibreuze
kappen
Vb: atheroom met uitgebreide verkalkingen
Vc: gefibroseerd atheroom of georganiseerde trombus, weinig lipiden
Ruptuur of erosie en gesuperponeerde
trombusvorming/intraplaquebloeding
III Fatty streak
IV Lipiden plaque (‘vulnerable plaque’)
V
Fibreuze plaque
VI Gecompliceerde plaque
AC U T E P L A Q U E C O M P L I C AT I E S
Arteriële trombose
Trombusvorming treedt alleen op wanneer door een onderbreking in de
endotheellaag de bloedstroom in contact komt met trombogene substanties
in de plaque.
Deze arteriële trombusvorming is een primair door trombocyten en trombine gestuurd proces. Waar het endotheel ontbreekt, vindt plaatjesaggregatie
plaats geïnitieerd door von-willebrand-factor, trombine en collageen van de
gedenudeerde plaque. Door conformationele veranderingen in membraanreceptoren (glycoproteïne IIb/IIIa) van trombocyten wordt fibrinogeen gebonden, waardoor de plaatjes aaneenhechten. Het proces van aggregatie is
hiermee onomkeerbaar, maar wel zijn deze aggregaten nog vrij kwetsbaar.
Wanneer meer trombine wordt gegenereerd, met name door lokaal aanwezig weefselfactor (‘Tissue Factor’), dat door schuimcellen in ruime mate
wordt geproduceerd, leidt dit tot verdere plaatjesaggregatie en bovendien
omzetting van fibrinogeen in fibrine, zodat een stevigere murale witte
16
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
PAT H O LO G I E VA N C O RO N A I R E AT H E ROT RO M B O S E
trombus ontstaat. Bij grote afsluitende trombi (secundair aan de lokaal vertraagde bloedstroom) bevat de trombus ook nog een component van losmazig fibrine en erytrocyten (rode trombus).19
Plaqueruptuur versus plaque-erosie
Post-mortemonderzoek van getromboseerde coronaire plaques heeft verschillende processen aan het licht gebracht die trombose in en op de plaque
kunnen initiëren. Bij een plaqueruptuur of plaquefissuur scheurt de fibreuze
kap van de laesie geheel of gedeeltelijk. Bij grote complexe rupturen dringt
bloed de uiterst trombogene lipidenmassa binnen, met als gevolg volumeexpansie en massale stollingsactivatie. Dit resulteert meestal in complete
trombotische afsluiting van het vaatlumen. Rupturen worden dan ook vaak
gezien als onderliggend substraat van grote transmurale infarcten (zie figuur
1).3,19,20 Onderzoek in het Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) in
Washington, waar men over zeer grote series klinisch goed gedocumenteerde coronaire plaques van geobduceerde patiënten beschikt, heeft laten zien
dat grote plaquerupturen (als oorzaak van myocardinfarct) vaker bij blanke
mannen met een hoog plasma-LDL-cholesterol optreden.23
Plaque-erosies bestaan uit gebieden van endotheeldenudatie over een plaque die verder intact blijft.22,23 Trombosering is hier meestal minder fulminant; vaker leiden zij tot murale, niet volledig afsluitende trombose. In obductieseries zien we dat bij vrouwen rupturen en erosies ongeveer in gelijke
mate voorkomen, en vaak gesuperponeerd zijn op ernstige pre-existente stenose.21 Bij jonge patiënten blijkt erosie zelfs de meest voorkomende vorm
van plaquecomplicatie te zijn24 en voorts is er een relatie met roken.19 Let
wel, het gaat hier om obductiegegevens (sampling bias); al deze patiënten
waren aan de gevolgen van coronaire trombose overleden bij het beeld van
acute hartdood. Erosies komen ook voor bij weinig stenotische laesies, maar
leiden dan niet tot complete afsluiting.
Murale trombus versus volledige trombotische occlusie
Zonder adequate en tijdige behandeling (trombolyse, percutane coronaire
interventie) leidt acute volledige trombotische afsluiting van een epicardiale coronaire arterie in veel gevallen tot een groot regionaal transmuraal infarct. In geval van murale trombose daarentegen zijn de gevolgen voor de
patiënt afhankelijk van de mate van lumenstenose. Kleine murale trombi
kunnen klinisch onopgemerkt blijven. Wanneer er echter sprake is van kritische flowreductie in een wandstandig getromboseerd coronair segment,
17
Pagina 17
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
Pagina 18
L E E R B O E K AT H E ROT RO M B O S E
Figuur 1. Postmortaal coronair angiogram van een patiënt overleden aan de gevolgen
van een groot transmuraal myocardinfarct. In de LAD-arterie bevindt zich proximaal
een rafelige nagenoeg totale afsluiting, deze heeft het infarct veroorzaakt (de ‘culprit
laesie’). De insert toont het microscopiche beeld van de arterie ter plaatse van de
afsluiting: een atherosclerotische plaque met dunne gescheurde fibreuze kap. Het
kleine resterende lumen (centraal gelegen) is door een trombus afgesloten, en ook is
er bloed de plaque binnengedrongen.
dan leidt dit in de regel tot klachten van instabiele angina pectoris. In vivo
zijn getromboseerde plaques angiografisch goed te herkennen aan hun
rafelige of ‘overhangende’ begrenzingen, in tegenstelling tot de gladde
begrenzingen van de ‘culprit’laesies van patiënten met stabiele angina
(Ambrose-classificatie).25 Pathologisch onderzoek van coronair atherectomieweefsel heeft uitgewezen dat dit rafelige beeld ook bij patiënten met
instabiele angina pectoris inderdaad vaak correspondeert met coronaire
trombose.26 Murale plaatjesrijke trombi hebben een labiele structuur; zij
kunnen in korte tijd in volume toenemen of afnemen (‘waxing and
waning’), en tezamen met lokaal optredende vaatspasmen verklaart dit het
instabiele klinische beeld bij deze patiënten.
18
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
PAT H O LO G I E VA N C O RO N A I R E AT H E ROT RO M B O S E
Murale trombi vormen bovendien een potentiële bron voor het ontstaan
van micro-embolieën die kleine intramurale arteriën (diameter 50-150 µm)
in het distale vaatbed verstoppen, en als zodanig kunnen resulteren in
microscopisch kleine infarcten.27 Deze haardjes vormen een substraat voor
ventriculaire aritmieën en acute hartdood (figuur 2). Het beeld van een
non-Q-golfinfarct kan zich ontwikkelen wanneer meerdere van deze
haardjes samenvloeien tot een laesie die serologisch (troponine-T- en
troponine-I-stijgingen) of op het ECG is waar te nemen.28 Vaak ontstaan
deze haardjes opeenvolgend in de tijd, zoals bij histologisch onderzoek is te
zien aan verschillen in ouderdom. Instabiele angina pectoris en nonQ-golfinfarct vormen hiermee feitelijk een soort continuüm.19
Figuur 2. Murale coronaire trombus (A), embolie in aangrenzend myocard (B) en
micro-infarct (C).
19
Pagina 19
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
Pagina 20
L E E R B O E K AT H E ROT RO M B O S E
FAC TO R E N D I E P L A Q U E G RO E I E N D E K A N S O P C O M P L I C AT I E S
B E Ï N V LO E D E N
Langzame en snelle plaquegroei
Plaquegroei als gevolg van lipidenstapeling en daaraan gerelateerde ontsteking en repair voltrekt zich zeer langzaam. Zo ziet men precursorlaesies
zoals fatty streaks al op zeer jonge kinderleeftijd, terwijl de echte fibrolipide
plaques gewoonlijk niet voor het 30e levensjaar verschijnen.3 Naast dit
mechanisme van langzame progressie kan de plaque ook groeien door
organisatie en incorporatie van een murale trombus die ontstaat boven op
oppervlakkige fissuren of erosies. Uit obductieseries is gebleken dat dergelijke complicaties zelfs vrij regelmatig optreden zonder dat de patiënt er iets
van merkt. Davies et al. vonden coronaire plaquerupturen bij 9% van een
populatie geobduceerde patiënten die niet aan coronaire pathologie waren
overleden. Dit percentage liep op tot 22 bij patiënten met hypertensie of
diabetes,29 en ook meerdere trombi in het coronair systeem van een patiënt
is geen zeldzaamheid, hetgeen door in-vivobeeldvorming is bevestigd.
Trombi worden georganiseerd tot celrijk bindweefsel en als zodanig geïncorporeerd in de plaquemassa. Dit celrijke bindweefsel is histologisch
betrouwbaar te onderscheiden van het overige plaquemateriaal, zodat we
genezen plaquerupturen/fissuren bij obductie goed kunnen identificeren.
Mann et al. vonden in een serie van 256 coronaire plaques een interessante relatie tussen aanwezigheid van deze genezen plaquerupturen en de mate
van lumenstenose: in de plaques die 0-20% stenose veroorzaakten, toonde
15% tekenen van eerder doorgemaakte en georganiseerde trombose;
plaques met meer dan 50% stenose toonden genezen rupturen in meer dan
70% van de gevallen.30 Dit betekent dat dit mechanisme van snelle
plaquegroei dus veel voorkomt en zeer belangrijk is voor de progressie van
atherosclerose (figuur 3).
De intraplaquebloeding
Momenteel is er veel belangstelling voor het voorkomen van capillaire
vaten in voornamelijk oude fibrolipide en/of gecalcificeerde plaques. Deze
gedilateerde microvaten tonen een disfunctionele lekkende endotheellaag
van waaruit hematomen in het plaqueweefsel ontstaan, terwijl het plaqueoppervlak intact is. Deze intraplaquebloedingen worden georganiseerd volgens hetzelfde mechanisme van spiercelingroei en bindweefselvorming,
hetgeen een toename van plaquevolume in korte tijd (weken-maanden)
impliceert31 (figuur 3). Eigen onderzoek heeft laten zien dat deze vorm van
snelle, klinisch hoogstwaarschijnlijk ‘stil’ verlopende plaquegroei aantoon-
20
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
PAT H O LO G I E VA N C O RO N A I R E AT H E ROT RO M B O S E
Figuur 3. Schematische weergave van de verschillende vormen van plaqueprogressie
die kunnen optreden als gevolg van trombotische plaquecomplicaties.
baar is in >10% van de plaques van patiënten ouder dan 65 jaar met ernstige
trivasculaire coronaire atherosclerose.
Variaties in plaquemorfologie en het concept van ‘high-riskplaques’
Er blijken opvallende onderlinge variaties te bestaan in de hoeveelheid
bindweefsel, vet en ontstekingscellen van plaques.3 Deze variaties hangen
hoogstwaarschijnlijk samen met de dynamiek in het proces van ontsteking
(weefselafbraak), trombose en weefselherstel (repair), dat zich afspeelt over
vele jaren van plaquevorming en -groei. Bij obducties op patiënten die aan
een myocardinfarct waren overleden, bleken de culprit plaques met ruptuur
en trombose vaak overeenkomsten in architectuur te vertonen, zoals een
21
Pagina 21
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
Pagina 22
L E E R B O E K AT H E ROT RO M B O S E
dunne fibreuze kap, een grote lipidenkern en veel ontstekingscellen in het
plaqueweefsel.22,23 Deze observaties hebben geleid tot het concept van de
‘vulnerable’ (kwetsbare) plaque: plaques met een verhoogd intrinsiek risico
op het ontwikkelen van trombotische complicaties.32 Recent werk uit
verschillende laboratoria heeft inmiddels laten zien dat niet alleen het
zogenoemde ‘dunnekapfibroatheroom’ een verhoogd trombotisch risico
heeft, maar dat er feitelijk sprake is van een morfologisch spectrum van
‘vulnerable plaques’, waarin voorkomen:
1 de plaque met risico op plaqueruptuur (‘rupture prone): dunne kap,
grote lipidenkern, veel ontsteking;
2 de plaque met risico op erosie (‘erosion prone’): variabele architectuur,
vaak spiercelrijke kap en ontsteking (schuimcellen onder het endotheel);
3 plaques met in het lumen uitpuilende kalkschollen;
4 plaques met risico op intraplaquehematoom: veel gedilateerde microvaten, veelal ook geassocieerd met ontstekingsinfiltraten.
De morfologie van deze kwetsbare plaques blijkt dus variabel, maar wel is er
vrijwel altijd sprake van ontsteking. Door middel van veel laboratoriumonderzoek gedurende de afgelopen jaren is een causale relatie tussen plaqueontsteking en trombose inmiddels bevestigd. Tal van ontstekingsmediatoren die in het milieu van de plaque vrijkomen induceren zwakke plekken
in de fibreuze kap, waardoor het plaqueweefsel makkelijk scheurt, ofwel het
oppervlakte-endotheel erodeert. Vooral proteolytische enzymen zoals de
matrix metalloproteïnasen collagenase (MMP1), stromelysine (MMP3) en de
gelatinasen (MMP2 en 9) spelen hierbij een belangrijke rol. Gezamenlijk zijn
zij in staat alle bindweefselcomponenten van de plaque (collageen, elastine
en proteoglycanen) af te breken en ze vormen daarmee het krachtigste plaque-afbrekende mechanisme. Deze enzymen worden vooral geproduceerd
door macrofagen tijdens het proces van fagocytose van lipoproteïnen,
gemedieerd door scavenger-receptoren, hetgeen een interessante relatie
tussen lipiden, ontsteking en weefselafbraak in de plaque impliceert.3,8,13
Remodellering van de vaatwand in relatie tot atherosclerotische plaquevorming
Sinds lange tijd is bekend dat de vaatwanddiameter ter plaatse van arteriële
plaques lokaal toeneemt. Door dit zogenoemde Glagoveffect komt de
plaque geheel of gedeeltelijk buiten het vaatlumen te liggen, hetgeen als
gunstig wordt beschouwd ten aanzien van de lokale perfusie (positieve
remodellering).33 Door Pasterkamp et al. is beschreven dat in andere gevallen er juist sprake is van lokale afname van de diameter, met als gevolg een
22
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
PAT H O LO G I E VA N C O RO N A I R E AT H E ROT RO M B O S E
stenoserend effect (negatieve remodellering).34 Wanneer we de morfologie
van plaques correleren met de lokale vaatwand- en lumendiameter, dan
blijkt dat in veel gevallen lipidenrijke plaques met veel ontstekingsactiviteit
voorkomen op plaatsen van dilatatie. Anderzijds bevinden fibreuze plaques
zich juist vaker in gekrompen segmenten van de vaatwand. Uit deze bevindingen is het concept van de ‘remodeling paradox’ ontstaan, die gekenmerkt wordt door het volgende:33
• Positieve remodellering is geassocieerd met kwetsbare plaques, en dus
een verhoogde kans op ruptuur en trombose (de meeste infarcten
(>50%) ontstaan inderdaad uit laesies die angiografisch slechts een
milde stenose vertonen).20
• Negatieve remodellering (stenosebevorderend) is veelal geassocieerd met
klinisch stabiele laesies (figuur 4).
Histopathologisch en morfometrisch is dit onderzocht in femorale en coronaire arteriën van geobduceerde patiënten, en daaropvolgend middels
angioscopie en IVUS klinisch geëvalueerd.35
Figuur 4. Schematische weergave van de relatie tussen plaquemorfologie en type
vaatwandremodellering.
VA N AC U T E P L A Q U E C O M P L I C AT I E S TOT I S C H E M I S C H E
SY N D RO M E N
Het optreden van acute coronaire syndromen wordt niet alleen bepaald
door de morfologie van plaques, en evenmin alleen door het al of niet
ontstaan van een trombus op de beschadigde plaque.
23
Pagina 23
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
Pagina 24
L E E R B O E K AT H E ROT RO M B O S E
Het ontstaan van acute symptomen is feitelijk een ingewikkeld en multifactorieel bepaald proces, waarbij zowel invloed van binnen als van buiten
de plaque een rol speelt:
• Of de plaque wel of niet gevoelig is voor het optreden van rupturen of
erosies wordt bepaald door de intrinsieke plaque-eigenschappen (cellulaire en biomechanische eigenschappen).3
• Op welk moment in de tijd een ruptuur optreedt in een kwetsbare plaque is afhankelijk van zogenoemde rupture triggers, zoals vaatspasmen,
plotseling verhoogde bloeddruk, catecholamine-release enzovoort.36
• Of er wel of niet een kritische lumenvernauwing ontstaat, wordt vervolgens bepaald door factoren als de mate van trombusvorming (de ernst
van de erosie/ruptuur en de mate van stolbaarheid van het bloed van de
patiënt), de ernst van de pre-existente stenose van het vat en het al of
niet gelijktijdig optreden van vaatspasmen.6,19,37
• Ook de conditie van het ‘myocard at risk’ speelt een belangrijke rol.
Factoren als myocardhypertrofie (zuurstofbehoefte van het myocard),
dilatatie (wandspanning beïnvloedt de coronaire perfusiedruk), ‘ischemic preconditioning’ en de mate van collaterale circulatie bepalen of er
wel of geen irreversibele ischemie in het myocard optreedt.
C O N C L U S I E S E N VO O RU I T Z I C H T E N
Coronaire atherotrombose is een veelvoorkomend verschijnsel, dat veelal
onopgemerkt verloopt, en slechts in een beperkt aantal gevallen leidt tot
acute coronaire syndromen. Het ontstaan van deze klinisch manifeste trombotische complicaties is een complex en multifactorieel bepaald proces. In
het plaqueweefsel is de biologische (inflammatoire) activiteit in de plaque
van grote betekenis voor het ontstaan van atherotrombose. Lipiden of
metabole producten hiervan vormen de belangrijkste triggers voor deze
ontstekingsreacties. Zo doen dierexperimentele onderzoeken en klinische
trials vermoeden dat verlaging van de lipidenspiegels inderdaad effecten
heeft op de biologische activiteit in plaques. Behandeling met statines bijvoorbeeld resulteert niet alleen in afname van de hoeveelheid lipiden in
plaques (op de lange termijn), maar leidt bovendien tot afname van ontstekingsactiviteit en toename van de hoeveelheid bindweefsel.38,39 Dit kan
geïnterpreteerd worden als stabilisatie (versteviging) van de plaquestructuur, waardoor de kans op trombose sterk afneemt. Daar trombose niet alleen een rol speelt bij het ontwikkelen van acute coronaire syndromen (instabiele angina, hartinfarct, acute coronaire hartdood) maar ook bij het
veelvoorkomende verschijnsel van snelle plaquegroei, hebben deze inzich-
24
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
PAT H O LO G I E VA N C O RO N A I R E AT H E ROT RO M B O S E
Figuur 5. Schematische weergave van de stabilisatie van atherosclerotische plaques
onder invloed van lipidenverlaging.
ten ook betekenis voor (de preventie van) de niet-symptomatische (‘klinisch
stille’) progressie van atherosclerose (figuur 5).
L I T E R AT U U R
1
Fuster V, Gotto AM, Libby P, Loscalzo J, McGill HC. Task Force 1. Pathogenesis of
coronary disease: the biologic role of risk factors. J Am Coll Cardiol 1996;27:96476.
2
Kádár A, Mozes G, Illyes Gy, et al. World Health Organization (WHO) and the
World Heart Federation (WHF) Pathobiological Determinants of Atherosclerosis
in Youth Study (WHO/WHF PBDAY Study) 1986-1996. Histomorphometry and
histochemistry of atherosclerotic lesions in coronary arteries and the aorta in a
young population. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1999;9:220-7.
3
Wal AC van der, Becker AE. Atherosclerotic plaque rupture – pathologic basis of
4
Enos WF, Holms RH, Beyer J. Coronary artery disease among United States
5
Davies MJ. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart
plaque stability and instability. Cardiovasc Res 1999;41:334-44.
soldiers killed in action in Korea: preliminary report. JAMA 1953;152:1090-3.
disease. Circulation 1990;82(3 Suppl):II38-46.
25
Pagina 25
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
Pagina 26
L E E R B O E K AT H E ROT RO M B O S E
6
Gutstein DE, Fuster V. Pathophysiology and clinical significance of plaque
rupture. Cardiovasc Res 1999;41:323-33.
7
Ross R, Glomset JRA. The pathogenesis of atherosclerosis. N Engl J Med 1976;295:
369-77/420-5.
8
Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-26.
9
Zarins C, Giddens DP, Glagov S. Carotid bifurcation atherosclerosis: quantitative
correlation of plaque localization with flow velocity profiles and shear stress. Circ
Res 1983;53:502-14.
10 Wal AC van der, Becker AE, Elbers JRJ, Das PK. An immunocytochemical analysis
of rapidly progressive atherosclerosis in human vein grafts. Eur J Cardiothoracic
Surg 1992;6:469-74.
11 Gimbrone MA, Cybulsky MI, Kume N, et al. Vascular endothelium – an integrator of pathophysiological stimuli in atherogenesis. Ann N Y Acad Sci 1995;748:
122-32.
12 Watson AD, Leitinger N, Navab M, et al. Structural identification by mass
spectrophotometry of oxidized phospholipids in minimally oxidized LDL that induce monocyte/endothelial interactions and evidence for their presence in vivo.
J Biol Chem 1997;272:13597-607.
13 Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J
Med 2005;352:1585-98.
14 Mitchinson MJ, Ball RY, Carpenter KLH, et al. Macrophages and ceroid in
human atherosclerosis. Eur Heart J 1990;11(Suppl E):116-21.
15 Boer OJ de, Becker AE, Wal AC van der. T-lymphocytes in atherogenesis – functional aspects and antigenic repertoire. Cardiovasc Res 2003;60(1):78-86.
16 Johnson RC, Leopold JA, Loscalzo J. Vascular calcification: pathobiological mechanisms and clinical implications. Circ Res 2006;99:1044-59.
17 Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histologic classification of atherosclerosis: a report from
the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American
Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1512-31.
18 Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden
coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for
atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262-127.
19 Davies MJ. Going from immutable to mutable atherosclerotic plaques. Eur Heart
J 2001;88:2-8.
20 Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92:657-71.
21 Burke A, Farb A, Malcom G, Liang Y-H, Smialek J, Virmani R. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary heart disease who died suddenly. N Engl J Med 1997;336:1276-82.
26
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
PAT H O LO G I E VA N C O RO N A I R E AT H E ROT RO M B O S E
22 Farb A, Burke A, Tang A, et al. Coronary plaque erosion without a rupture into
the lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden death.
Circulation 1996;93:1354-63.
23 Wal AC van der, Becker AE, Loos CM van der, Das PK. Site of intimal rupture or
erosion of thrombosed coronary plaques is characterized by an inflammatory
process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994;89:
36-44.
24 Henriques de Gouveia R, Wal AC van der, Becker AE. Sudden unexpected death
in young adults – discrepancies between initiation of acute plaque complications
and the onset of acute coronary death. Eur Heart J 2002;23:1433-40.
25 Ambrose J, Winters S, Arora R, et al. Coronary angiography morphology in acute
myocardial infarction: link between the pathogenesis of unstable angina and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1985;6:1233-8.
26 Meuwissen M, Wal AC van der, Koch KT, Loos CM van der, Chamuleau SA,
Teeling P, Winter RJ de, Tijssen JG, Piek JJ. Association between complex
coronary artery stenosis and unstable angina and the extent of plaque inflammation, Am J Med 2003;114:521-7.
27 Falk E, Thuessen L. Pathology of coronary microembolisation and no reflow.
Heart. 2003;89:983-5.
28 Lindahl B, Venge P, Wallentin L, et al. Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from long term antithrombotic
protection. J Am Coll Cardiol 1997;29:43-8.
29 Davies MJ, Bland JM, Hangartner JW, et al. Factors influencing the presence or
absence of acute coronary artery thrombi in sudden death. Eur Heart J 1989;10:
203-8.
30 Mann J, Davies MJ. Mechanisms of progression in native coronary artery
disease: role of healed plaque disruption. Heart 1999;82:265-8.
31 Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Finn AV, Gold HK, Tulenko TN, Wrenn SP,
Narula J. Atherosclerotic plaque progression and vulnerability to rupture:
angiogenesis as a source of intraplaque hemorrhage. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2005 Oct;25(10):2054-61
32 Schaar JA, Muller JE, Falk E, Virmani R, Fuster V, Serruys PW, Colombo
A, Stefanadis C, Ward Casscells S, Moreno PR, Maseri A, Steen AF van der.
Terminology for high risk and vulnerable plaques. Report of a meeting on the vulnerable plaque, June 17 and 18, 2003, Santorini, Greece. Eur Heart J 2004;25:
1262-75.
33 Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, et al. Compensatory enlargement of human
atherosclerotic arteries. N Engl J Med 1986;316:1371-5.
34 Pasterkamp G, Schoneveld AH, Wal AC van der, et al. The relation of arterial
27
Pagina 27
B_BOHN025-1
Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1
Atherotrombose
23-07-2008
09:26
Pagina 28
L E E R B O E K AT H E ROT RO M B O S E
geometry with luminal narrowing and histological markers for plaque vulnerability: the remodeling paradox. J Am Coll Cardiol 1998;32:606-12.
35 Smits PC, Pasterkamp G, Jaegere PT de, et al. Angioscopic complex lesions are
compensatory enlarged. An angioscopy and intracoronary ultrasound study.
Cardiovasc Res 1999;41:458-64.
36 Muller JE, Abela GS, Nesto RW, et al. Triggers, acute risk factors and vulnerable
plaques: the lexicon of a new frontier. J Am Coll Cardiol 1994;23:809-13.
37 Koenig W. Haemostatic risk factors for cardiovascular diseases. Eur Heart J 1998;19
(Suppl C):39-43.
38 Aikawa M, Rabkin E, Okada Y, et al. Lipid lowering by diet reduces matrix
metalloproteinase activity and increases collagen content of rabbit atheroma:
a potential mechanism of lesion stabilization. Circulation 1998;97:2433-4.
39 Hernandes-Perera O, Perez-Sala D, Navarro-Antolin J, et al. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors atorvastatin and simvastatin on
the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in
vascular endothelial cells. J Clin Invest 1998;101:2711-9.
28