Recente diagnostische en therapeutische inzichten

Cardiomyopathieen
Recente diagnostische en
therapeutische inzichten
Luc Mertens
Kindercardiologie
UZ Leuven
Nieuwe inzichten
•
•
•
•
Diagnostiek
Genetica
Fysiopathologie
Behandeling
Definities
• Structurele en/of functionele afwijkingen van het
myocard niet secundair aan:
–
–
–
–
Hypertensie
Kleplijden
Congenitale hartziekten
Pulmonaal vasculair lijden
• WHO-classificatie
–
–
–
–
Gedilateerde CMP
Hypertrofische CMP
Restrictieve CMP
Arythmogene RV dysplasie
Gedilateerde CMP
• Linker en/of rechter
ventrikel is vergroot en
hypocontractiel
• Systolische dysfunctie
domineert secundaire
diastolische dysfunctie
Gedilateerde CMP
• Incidentie 40/100 000 (onderschatting)
• Presentatie op alle leeftijden
• Prognose: na presentatie met episode van
hartfalen mortaliteit van 30-50% op 5 jaar
• Bij kinderen geen goede prognostische
factoren
Gedilateerde CMP
• Variabele symptomen:
–
–
–
–
–
Asymptomatische patienten
Congestief hartfalen
Ritmestoornissen
Thrombo-embolische verwikkelingen
Plotse dood
Oorzaken DCM
• Oorzaken
– Genetisch 30-40%
– Verworven
• Inflammatoire aandoeningen: myocarditis
• Medicatie: chemotherapie (adriamycin)
• Primaire tachycardieen: atriaal ectopische, PJRT
– Metabole aandoeningen
• Mitochondriale aandoeningen
• Stapelingsziekten
– Abnormale oorsprong linker coronair < Art. Pulmonalis
(ALCAPA)
Ischemic Dilated Cardiomyopathy
ALCAPA
strain %
80%
40%
Preoperative
80%
One week postop.
40%
[Mertens et al. Cardiol Young 2001]
80%
40%
5 months postop.
Genetica van DCM
Genetica
• 30-40% familiale vorm van DCM
–
–
–
–
Autosomaal dominante vormen (meest frekwent)
X-linked
Autosomaal recessief
Mitochondriaal
Autosomaal dominante DCM
• Defect in krachttransmissie
– Actin: link tussen dystrophin en myosin
– Desmin: intermediair filament
– sarcoglycanen
• Defect in krachtopwekking in de spier
– B-myosin heavy chain
– Troponin T
– Alpha-tropomyosin
• Defect in signaal transmissie
– Sarcoglycanen?
– Lamin A/C intermediair filament kernmembraan
Autosomaal dominante DCM
• Twee vormen
– Pure vorm
– Vorm geassocieerd met geleidingsstoornissen
• Genetisch heterogeen
– Pure vorm: 10 loci, momenteel 7 genen:
• Actin, desmin, delta-sarcoglycan, beta-sarcoglycan, cardiac troponin
T, betamyosin heavy chain, alpha-tropomyosin
– Geleidingsstoornissen: 5 loci, momenteel 1 gen: lamin A/C
X-linked CMP
• Dystrophin
– Dystrophin
• Linking contractiel apparaat- sarcolemma + ECM
• Signaaltransductie: interactie NOS
– Mannen: 10-20 jaar, snel progressieve vorm
DCM; Vrouwen: 50-60 jaar, traag progressief
• Barth syndroom
Barth syndroom
• X-linked cardioskeletale cardiomyopathie met abnormale
mitochondria en neutropenie
• Mannelijke zuiglingen met
– Gedilateerde cardiomyopathie
– Cyclische neutropenie
– 3-methylglutacon acidurie
• Gendefect op gen G4.5 taffazin; functie in cardiolipine
metabolisme (synthese mitochondriale membraan)
• Defecten op dit gen veroorzaken
–
–
–
–
Klassieke DCM
Hypertrofische DCM
Endocardiale fibroelastose
LV non-compaction
Impact doorbraak genetica
• Belang familiale anamnese + screening van
eerste-graadsfamilieleden
• Genetische analyse en advies in centrum
menselijke erfelijkheid
– Linkage studies in sommige families
– Mutatie-analyse kandidaat genen
• Noodzaak multidisciplinair en multicenter
samenwerking
Diagnostische aanpak DCM
• Zoeken naar mogelijk infectieuze oorzaak
– Endomyocardbiopsie + moleculaire diagnostiek
(enterovirussen, adenovirussen)
• Zoeken naar metabole aandoening
– Bloedonderzoeken
– Enzymatische testen
– Genetische testen
• Uitsluiten ALCAPA: echo/cathe
• Genetische testing
MULTIDISCIPLINAIRE AANPAK
Nieuwe behandelingen
• Nieuwe inzichten fysiopathologie
–
–
–
–
Rol Renine-Angiotensine-Aldosterone systeem
Rol adrenerge stimulatie van het hart
Interleukines, groeifactoren
Nitric oxide
• Nieuwe technische mogelijkheden
Medicamenteus
• Klassieke behandeling chronisch HF
– Digoxine
– Diuretica (lisdiurectica +aldosterone)
• ACE-inhibitoren
– Survival benefit bij volwassenen
– Geen grote studies bij kinderen
• Beta-blokkers
– Survival benefit bij volwassenen
– Geen trials bij kinderen
Behandeling acuut hartfalen
• Inotropica
– Dopamine, dobutamine
– Fosfodiesterase remmers: Milrinone, enoximone
• Assist-devices brug naar transplantatie
– MEDOS
– Novacor adolescenten
– ECMO
• Heelkundige procedures
• transplantatie
Assist devices
MEDOS
Novacor
Assist bij kinderen UZLeuven
• Indicatie (n=26)
– Post-CPB
– Cardiomyopathie/myocarditis
– Andere
• Devices
– Medos
– ECMO
– Andere
5
12
9
• Outcome
– Weaned
– HTX
– Dood
15
6
5
9
6
11
MEDOS op ITE
Heelkundige procedures
1. Dor-procedure
2. Dynamische cardiomyoplastie
3. Batista-procedure
Resultaten HTX
Survival after HTX- Kaplan-Meier
Cum. Survival
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
C.I.
Cum Surv
0.1
0.0
0
PHLT-database
2
4
6
Time
8
10
12
Belgian centers
Kinderharttransplantatie
• Multidisciplinair programma
–
–
–
–
–
Kindercardiologie
Cardiologie HTX
Pediatrische cardiochirurgie
Anesthesie
Intensieve geneeskunde
Hypetrophische cardiomyopathie
Hypertrofie van LV in afwezigheid van onderliggende
cardiovasculaire oorzaak
Hypertrofie LV
Cellulaire disarray
HCM: prevalentie
• 0,2% van de bevolking (1/500)!!!
• De meeste frekwente genetische
cardiovasculaire aandoening
• In routine praktijk echter ongeveer 1% van
de patienten: asymptomatische patienten
• Belangrijkste oorzaak plotse dood op jonge
leeftijd (vnl athleten)
HCM: diagnose
• 2-dimensional echocardiography
Etiologie
• Mutatie contractiele eiwitten
• Metabool
– Stapelingsziekten
– Vetzuuroxidatiestoornissen
– Mitochondriale respiratoire ketenaandoeningen
• HCM geassocieerd met syndromen
– Noonan syndroom
– Friedreich ataxie
– Beckwith-Wiedeman
HCM genetica
Vormen van HCM
HCM: genetica
• Autosomaal dominant
• 10 genen: coderen voor sarcomeereiwitten
– 3 meest frekwente: beta-myosin heavy chain,
troponinT, myosin-binding protein C
– Andere: troponinI, myosin light chains, alfatropomyosin, titin, alfa-actin,…
– Bijna bij iedere familie unieke mutatie op 1 van
de genen
HCM: genetica
•
•
•
•
Screening naar mutaties: geen routine techniek
Research-georienteerde activiteit
Preklinische diagnose mogelijk in families
Verhoogd risico op plotse dood bij sommige
mutaties?
HCM: gevolgen
• LVOT obstructie
– 25-40% van alle patienten
– Vaak geassocieerd met systolische anterior beweging
van de het anterior klepblad mitraalklep (SAM)
• Systolische dysfunctie
– Vaak eerst ‘hypernormale’ functie
– Eindstadium dilatatie en dysfunctie
• Diastolische dysfunctie
– Vertraagde relaxatie
– Verhoogde vullingsdrukken
– Verband inspanningsvermogen en symptomen
• Myocardischemie
Outflow tract obstructie
• 25-40% van de patienten (HOCMP)
• Indien gradient>50 mmHg PTP/ PIG 80100 mmHg of indien symptomen: therapie
• Mogelijkheden
– Beta-blokkers
– Myotomie-myectomie (Morrow operatie)
– Alcoholisatie septale perforator
HOCM met SAM
LVOT obstructie
Alcoholisatie
pre
Gradient 120>30 mmHg
post
Monitoring ablatie
5
PRE ABLATION
5
0
0
-5
-5
1.5
1.5
0
0
-1.5
-1.5
0
0
-20%
-20%
POST ABLATION
Alcohol ablatie
• 20% incidentie totaal AV-block
• Reductie in gradient en symptomen
• Lange termijn follow-up momenteel
onbeschikbaar
• Controversieel bij kinderen (septaal infarct)
• Huidige optie <14 jaar heelkunde, >14 jaar
alcoholisatie
Plotse dood
• Mechanisme
– Ischemie
– Electrische instabiliteit (cf disarray)
– Andere?
• 1%/jaar, pediatrische populatie 4-6%/jaar
• Meestal tijdens rust/beperkte inspanningen, vaak
tijdens intense inspanningen
• 55% geen risicofactoren, 10-15% risicofactor
Risicofactoren
•
•
•
•
•
•
Reanimatie in voorgeschiedenis
Episode sustained VT
Familiale anamnese plotse dood
Syncope/pre-syncope vnl bij inspanning
Episodes van non-sustained VT op Holter
Hypotensieve bloeddrukrespons tijdens
inspanning
• Extreme LVH septum >30 mm
• Type mutatie: maligne mutaties: troponin T
Evaluatie risico plotse dood
•
•
•
•
•
•
•
Anamnese en familiale anamnese
2-D echocardiografie
Holter
Inspanningstest met bloeddrukmeting
(identificatie mutatie?)
(electrofysiologisch onderzoek)
(perfusie beeldvorming)
Behandeling risicopatienten
• Weinig/ geen evidentie nut antiarrhytmische medicatie
• Amiodarone benefit bij sommige patienten
doch nevenwerkingen belangrijk
• Defibrillator bij hoog risicopatienten enige
optie
– 25% hoog risico patienten shock binnen 3 jaar
Preventie plotse dood
Hypertrophic Localized Cardiomyopathy
Velocity/Motion
SR/Deformation
FW01
Hypertrophic Cardiomyopathy
Friedreich’s Ataxia
Radial SR
Longitudinal SR
Hypertrophic Cardiomyopathy
Friedreich’s Ataxia
SR syst.
SR diast.
Syst. Strain
S-1
*
2
- 10
- 20
-2
*
* p < 0.01
*
%
FA
Normals
Systolic Strain [%]
Deformation vs wall thickness
-4
-12
-20
r = 0.74
-28
p < 0.0001
9
11
13
Wallthickness [mm]
15
Friedreich Ataxia:
Non-Hypertrophic Segments
Systolic
SR
Diastolic
SR
Systolic
ε
*
3
*
*
-3
SR [s-1]
- 30
ε [%]
FA
Normals
Friedreich’s Ataxia after Therapy
(Idebenone)
Strain
4 s-1
60 %
Baseline
Strain Rate
30 %
- 4 s-1
After
Therapy
4 s-1
60 %
30 %
- 4 s-1
AVC
AVC
FA Patients: Linear Response (Whole Group)
Longitudinal Function
- 2,6
P=0.0008; R=0.59
Systolic SR
- 2,1
- 1,6
- 1,1
- 0,6
-4
0
4
8
Months of Therapy
12
16
20
Besluit
•
•
•
•
Nieuwe evoluties genetica
Nieuwe inzichten fysiopathologie
Nieuwe therapeutische strategie
Nieuwe hoop…