Radiotherapie van Hersentumoren

Chemotherapie en
nieuwe geneesmiddelen
presentatie
Naam: prof dr M.J. van den Bent
Functie: hoofd neuro-oncologie unit
Daniel den Hoed Oncologisch Centrum
Rotterdam
Wat is chemotherapie?
• De behandeling van kanker met medicijnen
• Die schade aan delende cellen veroorzaakt
– Cytostatica: cellen tot stilstand brengen
• Niet alle medicijnen tegen kanker zijn als
chemotherapie te beschouwen
– Hormonale behandelingen, bijv bij borst en prostaat
kanker
– Zogenaamde ‘targeted treatments’, gericht tegen
specifieke afwijking in de tumorcel
De kern van kanker cellen
• Kanker cellen zijn cellen die zich niet meer aan de regels
houden: de rem is eraf
• Daardoor gaan ze zich delen en uitzwermen naar plaatsen
waar ze niet horen
• Door die groei en vermenigvuldiging verstoren de kanker
cellen normale functies
• Doel van de anti-kanker behandeling: vernietiging van de
kanker cellen
• Probleem: kanker cellen zitten te midden van gezonde
cellen …
Kanker en DNA: runaway train
• Chromosomen: bevatten het
DNA
• DNA controleert en regelt
de cel
– Regelt aanmaak eiwitten
– Regelt daarmee reactie op de
cel zelf en de buitenwereld
• Celdeling vereist DNA
deling
Kanker is een ziekte van het DNA
• Kanker is een ziekte van het DNA: het DNA
functioneert niet goed meer
– Verandering = mutatie in het DNA
• Beschadigd DNA kan de cel kapot maken en
stoppen
– Resulteert in of reparatie of cel dood
• Maar ook:
– Als de rem op de cel beschadigd is kan dat
ongecontroleerde activiteit veroorzaken
– Beschadigd DNA kan de cel ook aanzetten tot delen
De kern van chemotherapie met cytostatica
• De werking berust over het algemeen op het ingrijpen op de
moleculaire processen in de cel die nodig zijn voor de DNA
verdubbeling en celdeling
• Hierbij worden vooral snelgroeiende cellen beschadigd.
• Aangezien de tumorcellen gekenmerkt worden door een
versnelde celdeling, vaak in combinatie met beschadigde
celreparatie mechanismen, zijn ze een stuk gevoeliger voor
de cytostatica dan gezonde cellen.
• Dit onderscheid maakt behandeling met deze zeer toxische
stoffen mogelijk.
Kortom
• Klassieke chemotherapeutica remmen delende
cellen
• Die actief DNA aanmaken
• Bijwerkingen komen dan ook van de kant van
andere actief delende cellen in het lichaam:
– Beenmerg: te weinig bloedplaatjes, witte bloedcellen
– Maag darm kanaal
– Haargroei
• Er zijn veel verschillende soorten chemotherapie
Nieuwere medicijnen tegen kanker
• Stoffen die interferen met de tumor stofwisseling
– Bijv antihormoon behandeling bij tumoren die hormoon
receptoren hebben
• Stoffen die specifieke tumor eiwitten in tumorcellen
remmen, en die daarbuiten niet voorkomen
– Prototype: Glivec: leukemie, darmtumoren
• Stoffen die de uitgroei van tumoren remmen
• Stoffen die de afweer tegen tumoren stimuleren
– immunotherapie
Voorbeeld van stoffen die interferen met de
uitgroei van tumoren
• Groter wordende tumoren
hebben bloedvaten nodig
• Gedachte: remming van de
bloedvatvorming remt de
uitgroei van tumoren
• Uitvoering: stoffen die de
signaal doorgave die nodig
is voor de aanleg van
bloedvaten onderbreekt
• ‘Angiogenese’ remming
In het algemeen: hoe specifieker voor tumor
cellen hoe beter
• Bijwerkingen vaak het gevolg van soortgelijke
processen in gezonde cellen
• Indien het aangrijpingspunt van het medicijn ook in
gezonde cellen voorkomt, worden deze ook
geremd
• Echter: indien slechts 1 eiwit wordt stil gelegd is er
ook de kans dat de tumor cel een parallel proces
ontwikkeld met hetzelfde effect op de groei
• Dan wordt de tumor cel immuun voor die
behandeling
Chemotherapeutica die gebruikt worden bij
hersentumoren
• Lomustine of CCNU, onderdeel van het PCV
schema
– Procarbazine, CCNU, vincristine
– Variant: carmustine, ACNU
• Temozolomide
• Irinotecan
Manieren om chemotherapie te geven
• Bij nieuwe tumoren
– (neo) adjuvante behandeling
– Upfront chemotherapie: als eerse andere behandeling
• Bij recidief tumoren
– Als ‘redding’ ofwel salvage na optreden recidief
– Vaak geduid als eerste, tweede etc lijn
• Verschillende toedieningsroutes
– Tablet/capsule: oraal
– In een bloedvat, infuus: intraveneus
– Rechtstreeks in de tumor: intratumoraal
Doelstelling chemotherapie hersentumoren
• De hersentumor bestaat niet
• De chemotherapie bestaat niet
• Voor de meeste hersentumoren geldt: genezing is met de
momenteel beschikbare behandelingen niet mogelijk
• Doelstelling is dan: de tumor zo lang mogelijk stil zetten
• Er zijn uitzonderingen:
– Centraal zenuwstelsel lymfomen
– Kiemceltumoren
De voornaamste typen hersentumoren en
chemotherapie
• Glioblastomen ofwel graad 4 tumoren
– Gecombineerde chemoradiotherapie met temozolomide
• Graad 2, 3 astrocytomen: laaggradige en
anaplastische astrocytomen
– Temozolomide vooral in recidief situatie
• Graad 2,3 oligodendrogliomen
– Vooral bij gecombineerd 1p/19q verlies: meer
chemotherapie gevoeligheid
– Maar ook meer radiotherapie gevoeligheid
Gecombineerde chemo-radiotherapie met
temozolomide bij het glioblastoom
100
Treatment
RT
n = 286
90
2-year OS (%)
10.9
27.2
80
3-year OS (%)
4.4
16.4
70
4-year OS (%)
3.0
12.1
60
Hazard ratio
50
RT+TMZ
n = 287
0.63 [0.53 - 0.75]
P < 0.0001
40
30
20
10
0
0
O
N
278 286
254 287
1
2
3
Number of patients at risk:
144
31
11
175
76
39
Stupp et al, Lancet Oncology 2009;10;459-66
4
6
23
5
3
14
6
7 Years
0
6
Treatment
RT
RT+TMZ
1
5
glioblastomen
• Rol van het MGMT eiwit: belangrijk voor de
resistentie tegen temozolomide
– Niet aanwezig bij methylering van het MGMT gen
• Beperkte aanwijzingen dat dit eiwit cruciaal is:
indien aanwezig temozolomide minder werkzaam?
– Echter: moeilijke assay, lastige cut off, onvoldoende
biologische kennis
– Niet bepalen!!
• In de recidief situatie: over het algemeen beperkte
activiteit van de momenteel beschikbare middelen
Chemotherapie bij graad II en graad III tumoren
• Meest gebruikte middel: temozolomide
– Meest gebruikte schema: dag 1-5 elke vier weken
• Andere middelen: combinatie schema PCV,
lomustine
– Verschil: minder malaise klachten met temozolomide
– Populariteit PCV vastgesteld bij studies naar
oligodendrogliale tumoren
– Laatse tijd: neiging om alleen lomustine (CCNU) te
geven
Chemotherapie bij graad II en graad III tumoren
Vastgesteld:
• adjuvant PCV na radiotherapie bij oligodendrogliomen
verlengt tijd tot progressie optreedt
– Maar is niet beter dan PCV bij progressie na radiotherapie
– Vroeg PCV lijkt niet beter dan laat PCV
• Bij graad III tumoren kan waarschijnlijk net zo goed met
radiotherapie als met chemotherapie worden begonnen
– En de andere behandeling bij progressie
– Temozolomide lijkt net zo effectief als PCV
Planning van chemotherapeutische behandeling
• Reactie van de tumor wordt vervolgd met MRI
scans na contrast toediening
– Actieve deel hooggradige tumor kleurt aan na contrast
toediening
• Tolerantie van de patiënt wordt vastgesteld aan de
hand van klachten en bloeduitslagen
• Indien a) de tumor niet groeit en b) de patient de
behandeling goed verdraagt wordt de behandeling
voortgezet
– Voor het vooraf vastgestelde aantal kuren
Response evaluatie met MRI scan na contrast
toediening
• Patiente, 24 jaar, recidief glioblastoom na radiotherapie in combinatie met
temozolomide
• Behandeling in studie verband
• Tijdens behandeling wordt het tumor deel dat contrast opneemt (witte deel)
duidelijk kleiner
09/0
24/1
16/0
Nieuwere middelen in de strijd tegen
hersentumoren
• Er is de laatste jaren veel nieuwe kennis opgedaan
over de moleculaire afwijkingen van hersentumoren
• Er zijn veel studies verricht met medicijnen die aan
zouden moeten grijpen op die afwijkingen
• Helaas zijn er weinig studies ‘positief’ gebleken
• uitzondering: remmers van vaatnieuwvorming?
– Op dit moment nog onvoldoende onderzocht
Vaatnieuwvorming remmers ofwel angiogenese
remmers
• Aparte klasse van medicijnen die de signaalketen die
aanzet tot het vormen van nieuwe vaten remmen
– Oa het VEGF eiwit en de VEGF receptor
– Remmers: bevacizumab (eiwit) en cediranib (receptor)
– Werken niet tegen tumor cellen
• Bevacizumab: wordt momenteel uitgebreid onderzocht
• Cediranib bleek onvoldoende effectief in grote studie
• Beide maken MRI scans moeilijk te interpreteren
Studies naar bevacizumab
• Twee grote internationale studies naar
overlevingswinst van bevacizumab bij nieuw
gediagnosticeerde glioblastomen
• Nederlandse studie naar bevacizumab bij recidief
glioblastomen
• Europese studie naar bevacizumab bij recidief
graad II en graad III tumoren
Wat niet voldoet om een behandeling aan te
bevelen
• Een simpel succes verhaal van een paar patiënten
op een internet site is niet genoeg
– Oncontroleerbaar
– Onduidelijk hoeveel patienten zijn behandeld
– Vaak een mengelmoes aan ziektes
• De meeste ongecontroleerde studies voldoen ook
niet voor definitieve conclusie
– ‘bias’ kan interpretatie onmogelijk maken
Jan Steen - De Kwakzalver: van alle tijden?
Conclusie
• Er is de laatste jaren veel vooruitgang geboekt met
de introductie van chemotherapie bij
hersentumoren
• Wat nu dringend nodig is is de identificatie van
nieuwe actieve geneesmiddelen
• En dat vraagt veel –o.a. klinisch- onderzoek
De toekomst?
• Eerst een biopt nemen
• Moleculaire afwijkingen vast stellen
• Daarop gerichte behandeling instellen
• Vereist (nieuw) biopt voorafgaand aan de
behandeling