kunnen we in de toekomst erfelijke ziektes in ons dna uitzetten?

10 vragen aan Marianne Rots
Zet de
knop om
KUNNEN WE IN DE TOEKOMST ERFELIJKE
ZIEKTES IN ONS DNA UITZETTEN?
Tot voor kort dachten we dat
het krijgen van erfelijke ziekten
ín onze genen zit. Vette pech,
niets aan te doen. Baanbrekend
wetenschappelijk onderzoek toont
aan dat de laag bóven op ons DNA
(epigenetica) minstens zo bepalend
is voor het wel of niet krijgen
van de betreffende ziekte. En het
goede nieuws: op die laag heb je
zelf invloed! ›
88
gezondNU.nl
Tekst IRIS STAM Fotografie JARNO KRAAYVANGER
gezondNU.nl - gezond nu, gezond blijven
89
10 vragen aan Marianne Rots
Wat is epigenetica?
“De epigenetica is de overerfbare informatielaag die boven
op ons DNA zit. Deze laag
bepaalt het functioneren van het DNA en speelt
mogelijk een grote rol bij het wel of niet tot uitdrukking komen van erfelijke ziekten als astma,
diabetes en bepaalde soorten kanker. Op en rondom het DNA-molecuul zitten epigenetische schakelaars die door allerlei oorzaken aan- of uitgezet
kunnen worden. Door voeding en omgevingsfactoren bijvoorbeeld, of door trauma’s en stress.
Ook andere aandoeningen zoals overgewicht of
depressie kunnen ontstaan als deze schakelaars
worden omgezet. Hoe werken die mechanismen?
En hoe zetten we de switch weer de goede kant
op, zodat fouten in het functioneren van het DNA
hersteld of ongedaan gemaakt kunnen worden?
Dat onderzoekt mijn laboratorium.”
‘Op en rond­
om het DNA­
molecuul
zitten epigenetische
schakelaars
die door
allerlei as­
pecten aan­
of uitgezet
kunnen
worden’
Wat maakt dit
onderzoeksgebied
zo interessant?
“Er is op dit vlak nog
zo ontzettend veel
te ontdekken. Veel
vakgenoten zijn er nu
wereldwijd op gedoken. Maar toen ik ruim tien
jaar geleden begon om DNA-schakelaars om te
zetten, was ik een pionier. Het was best moeilijk
om acceptatie te vinden in het veld. Er waren
twee belangrijke dogma’s die eerst omvergegooid
moesten worden. Ik ben gewoon doorgegaan,
want ik geloofde er sterk in en mijn resultaten
lieten het ook zien.”
“Er wordt in de gentherapie al enige tijd met DNAknippers gewerkt die aan
DNA-bindende eiwitten worden geplakt. Die
knippers worden op deze manier naar bepaalde
‘adressen’ in het DNA gestuurd. Zo kun je genen
uitzetten. Dat is mooi, maar ook gevaarlijk,
omdat die DNA-bindende eiwitten nog niet heel
gen-specifiek zijn. Een ander belangrijk gen kan
daardoor misschien gaan ontsporen, waardoor
er bijvoorbeeld kanker kan ontstaan. Ik wilde het
DNA niet beschadigen. In 2003 zijn wij ons gaan
richten op de kunstmatige transcriptiefactoren,
die ervoor kunnen zorgen dat genen aan- en
uitgezet worden. Deze factoren bestaan uit twee
onderdelen: het stukje dat het DNA bindt en het
stukje dat effect heeft op de transcriptie. Als je die
onderdelen bij natuurlijke transcriptiefactoren
van elkaar afhaalt en aan andere plakt, blijven
gezondNU.nl
“Wij konden laten
Wat was de tweede
zien dat epigenetische
doorbraak?
markeringen niet
alleen een gen aan of uit kunnen zetten, maar er
ook voor zorgen dat deze aan- of uitblíjft. Als je
er maar de juiste ‘vlaggetjes’ op weet te zetten.
Niemand geloofde dat de cel dat kon onthouden,
dat je die schakelaar daar permanent mee kunt
omzetten. Nou, wél dus. Dat is baanbrekend.”
“Op zich goed. Ik ben er
Hoe voelt het
trots op dat ik dit op de
om een pionier
kaart heb gezet. Maar
te zijn?
nu zitten de Amerikanen
erbovenop. Er komen mooie onderzoeksresultaten uit. Daarbij vergeten ze even dat er door ons
in Groningen zoveel voorwerk is gedaan. Dat is
soms wel slikken. Het ‘laag hangende fruit’ wordt
nu geplukt. Iedereen heeft het over CRISPR/Cas,
een nieuwe, makkelijke en goedkope techniek
om genen te binden. Je bestelt verschillende
gen-binders en dan kijk je welke het doen. Daar
wordt vervolgens op ingezet. Ik ben veel meer
geïnteresseerd in die minder goede versies. Wat
kunnen we daarvan leren? Hoe kunnen we die
onderzoeksresultaten gebruiken om de middelen
die al wel redelijk functioneren te perfectioneren?
Daarin zit voor mij de uitdaging.”
Wat wilde je
bewijzen?
90
ze gewoon hun werk doen. Wij koppelden de
transcriptie-activatoren of -repressoren aan een
nieuw, zelfgemaakt DNA-bindend domein en
veranderden zo als het ware het adres. Je kunt
dan andere genen aanzetten. Eén van de dogma’s
was dat een gen niet tot expressie komt omdat het
te dicht ingepakt zit, waardoor de vertaalmachine
het niet kan aflezen. Ik heb aangetoond dat je met
kunstmatige transcriptiefactoren toch een gen
kunt aanzetten waarvan gedacht werd dat het
niet bereikbaar is.”
Prof. dr. Marianne
Rots is hoogleraar
Moleculaire Epigenetica aan
het Universitair Medisch
Centrum Groningen. Ze
doet onderzoek naar de
mechanismen die het
functioneren van het
DNA bepalen.
“De volgende
Hoe zit het met
generatie wordt
epigenetische
gemaakt door
invloeden rond de
twee cellen van
bevruchting en in
de generatie
de vroege zwangerdaarvoor. Dus als
schap?
die generatie iets
heeft gedaan of aan iets is blootgesteld wat die
twee cellen heeft beïnvloed, dan geef je dat door.
“Moeilijk om daarop
Hoe speelt de
te antwoorden. Dat
voedingsmiddelenweet ik niet precies.
industrie op
Er zijn al veel producepigenetica in?
ten op de markt met
toevoegingen die processen in het lichaam ondersteunen, zoals omega-3 in boter. Mogelijk hebben
die effect via de epigenetica. Wat wij in het laboratorium ontdekt hebben, weten we natuurlijk al
jaren: een bewuste levensstijl met gezonde en verse voeding en voldoende beweging is belangrijk.
In een studie slikten rokers vitaminepillen of aten
ze veel bloemvormige groenten, zoals broccoli en
bloemkool. Op de epigenetica zitten schakelaars
die een tumor onderdrukken. Het is goed als er
zo veel mogelijk aan staan. Worden ze uitgezet,
dan is de kans op het ontwikkelen van een tumor
groter. Bij de groep die de groenten at, was het
aantal ‘vlaggetjes’ dat het tumoronderdrukkende
gen aanzet groter. Oftewel: zij hadden een minder grote kans op kanker. Voedsel beïnvloedt dus
epigenetica. Maar wat en hoe precies en hoe we
daar op moeten ingrijpen is in de meeste gevallen
nog een groot vraagteken.”
Op het gebied van dierproeven zijn we al vrij
ver. Er is interessante data over bisfenol A, de
weekmaker in plastic. Hoge doses geven epigenetische foutjes bij het nageslacht. Wij werken
zelf samen met een onderzoeksgroep uit het
Engelse Newcastle. Daar zijn mannetjesratten
blootgesteld aan een veroorzaker van fibrose.
Dat is ernstige verbinding van weefsels, in dit
geval in de lever. Het bleek dat een beschermende factor werd doorgeven die maakte dat
zowel zoon als kleinzoon deze ziekte niet kregen. Bij mensen werd later het gen met precies
dezelfde ‘vlaggetjes’ gevonden. In Duitsland
werd de proef herhaald. De uitkomsten waren
exact hetzelfde. Waanzinnig interessant!”
Wordt epigenetica
al toegepast bij de
behandeling van
ziekten?
“Ja, bij bepaalde
soorten kanker:
bloedkanker en de
ziekte van Kahler.
Verder is men in
alle hoeken van de medische wereld geïnteresseerd in de epigenetica, ook bijvoorbeeld in de
psychiatrie. Dus ik voorzie veel toepassingen in
de toekomst.”
Kunnen we straks
ziekten voorkomen
door het tijdig omzetten van schakelaars?
“Dat is natuurlijk koffiedik
kijken, maar
ik denk het
zeker. Het gaat
nu allemaal erg snel. Ik vind het spannend.
Epigenetica heeft namelijk een keerzijde. Het
ingrijpen betekent ook dat er bijwerkingen
kunnen ontstaan die mogelijk kunnen worden
doorgeven aan het nageslacht.”
En dan is er de
ethische kant …
“Inderdaad. Dat zijn
zaken waar wij als
maatschappij goed
over na moeten denken. De slogan van de
Rijksuniversiteit Groningen is: ‘Werken aan de
grenzen van het weten’. Het UMCG richt zich
daarbij op puur therapeutische toepassingen.
Maar andere partijen, bijvoorbeeld verzekeringsmaatschappijen of werkgevers, kunnen op
den duur wellicht de kennis over epigenetica
voor eigen gewin gaan gebruiken. Daar wil ik
mensen bewust van maken.”
‘Rond hun
14e maken
jongens de
stamcellen
voor zaad­
cellen aan.
Een gezonde
leefstijl is
dan heel
belangrijk’
“Dat vraag ik me
Zal kennis van
af. Er wordt al
epigenetica leiden
zo veel van ons
tot een groter verantverwacht, we
woordelijkheidsgevoel
hebben het druk
bij mensen?
en moeten al veel
keuzes maken. We weten allemaal dat je goed
moet eten en slapen en niet te veel op die schermpjes moet kijken. Maar altijd in het gareel lopen
houdt niemand vol, dat vermindert de kwaliteit
van leven. Rond hun 14e maken jongens de stamcellen voor zaadcellen aan. Een gezonde leefstijl
is dan heel belangrijk. Roken vergroot de kans op
overgewicht bij hun toekomstige kinderen.
Maar helpt het om bij pubers met epigenetische
vlaggetjes te zwaaien? Dat denk ik niet. Met mensen die binnen een bepaald risicoprofiel vallen en
denken dat er geen ontkomen meer aan is, heb
ik wel moeite. Daarbij denk ik: kom op! Dat is
wel heel makkelijk. In een ander interview heb
ik een keer gezegd: ‘Je krijgt de kaarten van je
ouders, maar hoe je speelt, bepaal je zelf.’ Je
hebt een verhoogd risico, maar daar kun je op
epigenetisch gebied misschien iets aan doen.
Zorg goed voor je basismateriaal en let erop dat
het niet verslechtert.”
gezondNU.nl - gezond nu, gezond blijven
91