Alcoholverslaving: Invloed van Genetische
advertisement
Alcoholverslaving: Invloed van Genetischeen Omgevingsfactoren Pleuni Marks Anr: 172220 Datum: 02 – 09 – 2010 Begeleider: dr. Odin van der Stelt Bachelorthesis 2010 Universiteit van Tilburg Psychologie en Gezondheid Abstract Er is nog weinige specifieke kennis over de etiologie van een alcoholverslaving. Het doel van deze thesis is dan ook een overzicht geven van welke mogelijke genetische en omgevingsfactoren invloed hebben op een alcoholverslaving door middel van een literatuurstudie. Uit verschillende onderzoeken is naar voren gekomen dat er een significant verband bestaat tussen een alcoholverslaving en de genen DRD2, 5HTLLPR, COMT, ADH1, ALDH2 en MAO-A. Daarnaast hebben resultaten significant aangetoond dat er meerdere associaties bestaan tussen omgevingsinvloeden en een alcoholverslaving. Gesteld kan worden dat een alcoholverslaving gepaard gaat met verschillende genetische- en omgevingsinvloeden. Keywords: alcohol, alcoholverslaving, genen, omgeving, DRD2, 5HTLLPR, COMT, ADH1, ALDH2, MAO-A. 2 Inleiding Alcoholisme is een enorm probleem waaraan jaarlijks vele mensen sterven. In 2000 zijn er volgens Mokdad et al. (2004) tot dan toe ongeveer 85.000 personen dood gegaan aan alcohol in de Verenigde Staten. Dit is 3.5% van het totaal aantal doden in de V.S. van dat jaar. Het Center of Disease Control and Prevention toont aan dat tot nu toe vastgesteld is, dat afgelopen jaar 13.050 mensen dood zijn gegaan door een leverziekte ontwikkeld door overmatig alcohol verbruik1. Ook worden elk jaar veel auto-ongelukken veroorzaakt door het rijden onder invloed van alcohol. Zo blijkt uit een onderzoek uit 2005 van the National Institute on Alcohol Abuse And Alcoholism dat tot nu toe gebleken is dat in de V.S. meer dan 17.000 doden zijn gevallen gerelateerd aan rijden onder invloed van alcohol. Volgens Campanella et al. (2009) is alcoholisme een conditie die gekarakteriseerd wordt door het herhaaldelijk gebruik van alcohol met schadelijke consequenties en gaat een alcoholverslaving gepaard met verschillende gezondheidsproblemen, zoals Erner et al. (1993) aangeven zijn deze: ongelukken, SOA’s, niet geplande zwangerschap, etc. Naar voren komt dat het overmatig gebruik van alcohol bijna ieder orgaansysteem kan aantasten, maar vooral het cardiovasculair systeem, het perifere zenuwstelsel en het maag-darmkanaal lopen gevaar. Ook lijkt de consumptie van alcohol een effect te hebben op de hersenen. Daarnaast verhoogt alcohol het risico op borstkanker bij vrouwen en darmkanker bij mannen. Tevens wordt bij een alcoholverslaving de lever aangetast waardoor er een grotere kans is op leverfibrose, levercirrose, leververvetting en alcoholhepatitis (Erner, et al. 1993). Resultaten hebben aangetoond dat door de neurotoxiciteit van alcohol, het overmatig gebruik ervan kan leiden tot schadelijke effecten in het centrale zenuwstelsel (Campanella, et al 2009). Schattingen van de prevalentie variëren tussen verschillende landen. Alcohol wordt al duizenden jaren geconsumeerd, maar pas sinds de laatste decennia is er vastgesteld welke 1 http://www.cdc.gov/nchs/fastats/alcohol.htm 3 impact het heeft op de gezondheid. In de laatste decennia is de alcoholconsumptie gestegen met de grootste toename in ontwikkelingslanden, aldus de World Health Organization2. In 2001 waren ongeveer 22 miljoen personen in de verenigde staten verslaafd of afhankelijk van verslavende middelen (The Nation’s Number One Health Problem). De diagnose van een alcoholverslaving wordt regelmatig vastgesteld aan de hand van de vierde editie van Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ofwel de DSM-IV (Cottler, et al. 1995). In de DSM-IV wordt niet gesproken over verslaving maar over afhankelijkheid. Deze afhankelijkheid wordt gediagnosticeerd als er tolerantie op treed, ontwenningsverschijnselen aanwezig zijn, steeds grotere hoeveelheden van het verslavende middel gebruikt worden, niet gestopt kan worden met het gebruik, veel tijd wordt gestoken in het verkrijgen van het verslavende middel, men doorgaat met het verbruik ook al zijn psychische of fysieke problemen aanwezig of als sociale, werk of vrijetijdsbestedingen worden opgegeven voor het verbruik van het verslavende middel. Als meer dan 3 van de bovenstaande symptomen aanwezig zijn spreekt de DSM-IV over middelenafhankelijkheid. Alcoholverslaving gaat vaak gepaard met comorbiditeit en sociale problemen. Bijvoorbeeld in Duitsland is gebleken dat van een groep alcoholverslaafden ongeveer 58% ook een As I of As II stoornis bleek te hebben aan de hand van de DSM-IV (Malone, et al. 2001). Ook blijkt dat 1 op de 8 alcoholverslaafden in de Verenigde Staten op z´n minst 1 overige psychiatrische stoornis zou hebben (Morgenstern, et al. 1997). Fleischhacker en Kryspin-Exner (1986) brengen naar voren dat een alcoholverslaving vaak gepaard gaat met een depressie of angst. Een verslaafde kan door deze depressie in een isolatie raken en nog meer afhankelijk worden van zijn of haar verslaving. Ook gaan cognitieve problemen gepaard met een alcoholverslaving. Zo is het mogelijk dat zogenoemde ‘black-outs’ optreden, waarbij de alcohol voornamelijk het korte termijngeheugen aantasten. Een reden voor deze 2 http://www.who.int/substance_abuse/facts/alcohol/en/index.html 4 tekortkomingen in de cognitie zou komen door een verstoring in het functioneren van de frontaal kwab. Er zijn grote individuele verschillen binnen een alcoholverslaving, een belangrijke factor in de prognose is het premorbide functioneren van de alcoholverslaafde (Fleischhacker, et al. 1986.) Een alcoholverslaving ontwikkelt zich in de jonge adolescentie met een consistente piek op 18 en 19 jaar. Na de leeftijd van 25 jaar is er een snelle daling van het aantal alcoholverslaafden (Le Strat, 2010). Er zijn een aantal aspecten zoals genen, omgeving en persoonlijkheid die invloed hebben op de ontwikkeling van een alcoholverslaving. De volledige omschrijving van het verloop van een alcoholverslaving moet volgens Fleischhacker en Kryspin-Exner (1986) op zijn minst zes niveaus bevatten: drinkgewoontes, effect van alcohol, organische letstel, reactie op veranderingen in de omgeving, onafhankelijke neuropsychologische stoornissen van acute alcohol inname en de reactie van de persoonlijkheid op functionele stoornissen en de aanwezige verslaving. Volgens Bucholz en Robins (1989) komen bij mannen de eerste problemen met alcohol voor tijdens de adolescentie of jonge volwassenheid. En komen de meeste alcoholverslavingen voor als zij in de 30 jaar zijn. Vrouwen ontwikkelen later alcohol problemen en hebben vaak een kortere duur van alcoholisme dan mannen (Bucholz, et al 1989). Daarnaast stelt Sher et al. (2005) dat een alcoholverslaving twee keer zo vaak voorkomt bij mannen dan bij vrouwen. Hoewel er een globaal verloop is, is de ontwikkeling van een alcoholverslaving bij ieder persoon verschillend (Sher, et al. 2005). Er zijn twee verschillende behandelingsmethode beschikbaar voor een alcoholverslaving. Aan de ene kant de psychologische behandeling waarbij vooral ingegaan wordt op het psychologische gedeelte van een alcoholverslaving. Aan de andere kant staat de farmacologische behandeling waarbij gebruikt wordt gemaakt van medicijnen om een alcoholverslaving te behandelen (Liena, 2010). Naast deze twee behandelingsgebieden zijn er 5 volgens McCarty et al. (2008) drie oriëntatiegebieden die de behandeling van een alcoholverslaving bepalen. Deze zijn het fysiologische, het psychologische en de socioculturele achtergrond van een verslaafde. Het fysiologische programma hangt aan dat een verslaving geleidelijk ontstaat en behandeld moet worden door middel van medicatie en een farmacotherapie. Het psychologische programma geeft aan dat een verslaving een gedragsmatig en emotioneel probleem is en opgelost kan worden aan de hand van intensieve individuele- en groepstherapie. Tot slot de socio-culturele invalshoek waarin een verslaving samen gaat met de sociale omgeving waarin een verslaafde zich bevindt en de mate waarin alcohol binnen die sociale omgeving centraal staat. Deze behandeling zou het leggen van nieuwe sociale contacten en een ecologische herstructurering, aanbevelen (McCarty, et al. 2008). De etiologie van een alcoholverslaving is nog niet volledig bekend, maar verondersteld wordt dat zowel genen als omgeving van belang zijn. In verschillende studies komt naar voren dat personen die een familiegeschiedenis hebben waarin veel alcohol misbruikt werd, drie tot vier keer meer kans hadden om alcoholverslaafd te worden (Walters, et al. 2002.) Een alcoholverslaving is dus mogelijk een familiaire aandoening. Omdat families zowel dezelfde genen als omgeving hebben, is nog weinig bekend in welke mate deze twee invloed hebben op de ontwikkeling van een alcoholverslaving (Kerssemakers, et al. 2008). Agrawal et al. (2008) stellen dat in tweelingstudies de schatting van de erfelijkheid van een alcoholverslaving varieert tussen de 50% en 70%. In eeneiige tweelingenstudies komt het in 53% van de gevallen voor dat beide personen een verslaving hebben. Bij twee-eiige tweelingen komt dat bij 23% van de gevallen voor (Kerssemakers, et al. 2008). Adoptie studies tonen aan dat genetische invloeden belangrijk zijn voor de etiologische factoren van een verslaving. In deze genetische studies komt naar voren dat genen wel degelijk invloed hebben op de ontwikkeling van een alcoholverslaving, hierbij kan echter nog niet gesteld 6 worden welke specifieke genen verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling en instandhouding van een alcoholverslaving (Agrawal, et al. 2008). Een belangrijke ontwikkeling in de jaren tachtig is de ‘Polymerase Chain Reaction’ waarin DNA voor het eerst in zijn structuur en volgorde geanalyseerd kon worden (Köhnke, 2008). Na de introductie van de moderne moleculaire genetische technologie zijn verschillende onderzoeksdesigns gebruikt om genen te kunnen ontdekken. De meest gebruikte studies zijn koppeling- en associatiestudies (Köhnke, 2008). In koppelingsstudies worden verschillende alcoholverslaafde en niet verslaafde familieleden met elkaar vergeleken om te kijken of er overeenkomsten zijn. Er wordt gekeken of specifieke allelen vaker gevonden worden in individuen met een alcoholverslaving. In een associatiestudie wordt geanalyseerd of genen effect hebben op een alcoholverslaving aan de hand van een gekozen kandidaat gen. De analyse van het kandidaat gen test of bepaalde allelen van dat gen geassocieerd kunnen worden met een alcoholverslaving. Een gen wordt als kandidaat beschouwd omdat het functioneren van dat bepaalde gen gerelateerd kan worden aan de pathofysiologie van een stoornis of omdat deze uit een koppelingsstudie naar voren is gekomen (Köhnke, 2008). De genen die tot nu toe naar voren zijn gekomen in relatie tot een alcoholverslaving zijn de kandidaat-genen geassocieerd met DRD2, 5-HTTLPR, COMT, ADH1, ALDH2 en MAO-A (Köhnke, 2008). Uit deze gedragsgenetische en moleculair genetische onderzoeken komt naar voren dat verschillende genen verantwoordelijk zijn voor een alcoholverslaving, maar zij geven niet een volledige verklaring. Naast genen moet namelijk ook nog gekeken worden naar de omgeving waarin een persoon opgroeit. Er zijn verschillende onderzoeken gedaan naar de omgevingsinvloeden van een alcoholverslaving, hierin wordt vaak gekeken naar het effect van opvoedstijl en peerinvloed. Nash et al. (2005) laten zien dat de invloed van peers op het gebruik van alcohol een grotere invloed heeft, maar dat een positieve familie omgeving de 7 mogelijk negatieve invloed van peers op het drankgebruik verminderd. Een positieve familie omgeving wordt door Nash omschreven als een goede communicatie tussen ouder en kind, acceptatie en ouderlijk toezicht. Het opgroeien in deze omgeving werd geassocieerd met een laag aantal peers die alcohol consumeren (Nash et al. 2005). Er is nog weinig bekend over de specifieke invloed die genen en omgeving hebben op de ontwikkeling van een alcoholverslaving. Het doel van deze thesis is: het overzicht geven van welke mogelijke genetische en omgevingsfactoren invloed hebben op een alcoholverslaving door middel van de huidige kennis. Het belang van de thesis is theoretisch, er wordt verschillende literatuur met elkaar vergeleken, waardoor theoretische kennis en inzicht in de oorzaak van een alcoholverslaving blootgesteld kan worden. Aan de andere kant is er ook een mogelijk klinisch belang, voor het overbrengen van kennis over de oorzaak van een alcoholverslaving. Deze kennis kan essentieel zijn voor het ontwerpen van een goede behandeling en voor het vaststellen van een klinische diagnose. 8 Methode Voor het beschrijven van de genetische invloed op een alcoholverslaving wordt gebruik gemaakt van 6 genen. Er zijn vele onderzoeken gedaan naar verschillende genen die in relatie staan met een alcoholverslaving. Omdat met een groot aantal verschillende genen geen overzichtelijk verband gegeven kan worden, is er gekozen om te beperken tot 6 genen die gebruikt worden naar aanleiding van het artikel van Köhnke (2008). Het gaat hierbij om de genen; DRD2, 5-HTTLPR, COMT, ADH1, ALDH2 en MAO-A. Er zijn verschillende zoekopdrachten uitgevoerd op zoeksites zoals Science Direct, AnnualReview en PyschINFO. Hieronder is een tabel weergegeven waarin beschreven staat op welke zoektermen gezocht is, in welke zoekmachines gezocht is, welke extra zoekopties gebruikt zijn, hoeveel artikelen gevonden zijn en uiteindelijk het aantal gebruikte artikelen voor deze thesis. Tabel 1. Resultaten van zoekmachines naar genen in relatie tot alcoholisme Nummer Zoekmachine Keyword Extra aanpassing - Hits 1 ScienceDirect DRD2 (AND) Alcoholism (AND) Zoeken in 15 1 DRD2 Title DRD2 (AND) - 11 1 - 543 2 Zoeken in 8 1 611 Gebruikte artikelen 4 Alcoholism 2 3 PsychINFO AnnualReview Alcoholism 4 ScienceDirect 5-HTTLPR (AND) Alcoholism 5 PsychINFO Alcohol (AND) 59 HTTLPR Title 6 AnnualReview 5-HTTLPR, Alcoholism - 6 1 7 ScienceDirect Catechol O-methyl - 271 1 COMT (AND) Zoeken in 2 1 Alcoholism Title Catechol O-methyl - 7 1 ADH1 (AND) Jaar: 2000 57 1 Alcoholism to present ALDH2 (AND) - 470 1 Monoamine Oxidase A Zoeken in 14 1 (AND) Alcoholism Title transferase (AND) Alcoholism 8 9 PsychINFO AnnualReview transferase (AND) Alcoholism 10 11 ScienceDirect ScienceDirect Alcoholism 12 PsychINFO Note 1: DRD2 = Dopamine D2 receptor, 5-HTTLPR = serotonin-transporter-linked promoter region , COMT = Catechol O-methyl transferase, ADH1 = Alcoholdehydrogenase klasse 1, ALDH2 = Aldehyde Dehydrogenase klasse 2. Daarnaast is ook onderzoek gedaan naar de omgevingsinvloeden van een alcoholverslaving. Er zijn twee hoofdinvloeden gekozen aan de hand van een artikel van Parra et al. (2007). De invloeden die gebruikt worden, zijn peer invloeden en opvoedingsstijl. Deze worden aan de hand van verschillende literatuur behandeld in deze thesis. Hiervoor zijn 10 tevens de zoeksites: ScienceDirect, AnnualReview en PsychINFO gebruikt en ook hiervan is hieronder een tabel weergegeven met de uitgevoerde zoekacties en gebruikte artikelen. Tabel 2. Resultaten van zoekmachines naar omgeving in relatie tot alcoholisme Nummer Zoekmachine Keyword Extra aanpassing Hits 1 ScienceDirect Peer + Alcoholism Jaartal: 2008, 2009, 1.18 2010 7 Keywords 659 1 40 1 188 1 2 PubMed Peer + Alcohol Gebruikte artikelen 2 toepassen in titel en abstract. 3 PsychINFO Environment Keywords (AND) Alcohol toepassen in titel. (AND) family 4 ScienceDirect Family influence + Jaartal: 2006, 2007, Alcohol 2008, 2009, 2010, Limit to: alcohol, alcohol dependence, alcohol consumption, alcoholism & alcohol abuse. Naast het gebruik van zoekmachines om geschikte artikelen te vinden, is ook gebruik gemaakt van de referenties van eerder gevonden artikelen. In deze referenties zijn verschillende gerelateerde artikelen opgezocht waarna deze wel of niet in deze thesis gebruikt zijn. 11 Resultaten Genen DRD2 Het dopamine D2 gen (DRD2) codeert voor het D2 subtype van de dopamine receptor. DRD2 bevindt zich in chromosoom 11q22-q23 (Köhnke, 2008). Dit gen wordt aan G-proteïne gekoppeld en remt adenylyl cyclase activiteit. Dopamine is een van de belangrijkste neurotransmitters in de hersenen van zoogdieren (Mortensen, et al. 2003). Deze neurotransmitter is betrokken bij de controle van motoriek evenals in de regulering doelgericht gedrag en beloningsmechanismen. De neuronen van de oorsprong van het dopaminesysteem bevinden zich in de substantia nigra en de ventrale tegmentale gebieden van de hersenen en staan in verbinding met de striatum, nucleus accumbens en de prefrontale cortex (Mortensen, et al. 2003). In de hersenen zijn in totaal 8 dopaminerge systemen gevonden. Deze systemen zijn de substantia nigra, stratium, limbische systeem, nigrostriatale circuit, mesolimbisch circuit, mesocorticaal circuit, orbitofrontale schors en het tegmentum (Kolb, 2008). In verschillende genetische en biologische studies is naar voren gekomen dat het gebruik van ethanol invloed heeft op natural reinforcers zoals bij de regulering van seks en honger, maar ook de vatbaarheid voor een verslaving zoals alcoholisme (Tupala, et al. 2004). Noble (1998) heeft een review artikel geschreven waarin een associatie naar alcoholisme wordt gedaan. In deze review worden alcoholisten (n = 1015) en controle proefpersonen (n = 898) met elkaar vergeleken. Resultaten toonden aan dat de aanwezigheid van de A1 allele significant hoger is bij alcoholisten (39.9%) dan bij de controle groep (28.5%) (odds ratio, OR = 1.69). Deze A1 allele werd als eerst gekoppeld aan alcoholisme. Daarnaast werd in deze review ook nog een onderscheidt gemaakt tussen ernstige alcoholisten (n = 285) en minder ernstige alcoholisten (n = 351). Ernstig alcoholisme wordt in dit artikel gekenmerkt door de ontwikkeling van alcoholisme op jonge leeftijd, een hoge mate van 12 erfelijkheid en moeite om zichzelf van alcohol te onthouden. De mate van erfelijkheid wordt gemeten aan de hand van genetische studies. De minder ernstige vorm van alcoholisten wordt gekenmerkt door een latere ontwikkeling van alcoholisme, een lage mate van erfelijkheid en kunnen zichzelf beter van alcohol onthouden. Er werd een significant hogere aanwezigheid van de A1 allele gevonden bij ernstige alcoholisten (47.7%) dan bij minder ernstige alcoholisten (31.6%) (OR = 1.97) (Noble, 1998). In een meer recente review van Noble (2000) worden 16 studies (alcoholisten, n = 1.085, controle proefpersonen, n = 948) met elkaar vergeleken. Naar voren komt dat de aanwezigheid van de A1 allele significant hoger is bij alcoholisten dan bij de controle groep (OR = 1.50). Ook in deze studie wordt een onderscheid gemaakt tussen ernstige (n = 337) en minder ernstige (n = 369) alcoholisten waarvoor dezelfde maatstaven gelden als het onderzoek uit 1998. Naar voren komt dat de aanwezigheid van de A1 allele significant hoger is bij de ernstige (47.2%) dan bij de minder ernstige alcoholisten (32%) (OR = 1.90) (Noble 2000). In een meer recente studie (Sasabe, et al. 2007) naar de DRD2 risico allele A kwam naar voren dat deze significant vaker werd gevonden in alcoholisten dan in de gezonde controle groep (OR = 1.30). De studie betrof n = 248 alcoholisten en n = 322 gezonde controle proefpersonen, waarbij in 40.1% alcoholisten de DRD2 allele A gevonden werd en in 34% van de gezonde controle groep (Sasabe, et al. 2007). 5-HTTLPR Het gen 5-HTTLPR codeert voor de polymorfische serotonine transporteur. 5-HTTLPR bevindt zich in chromosoom 17q11.2 (Köhnke, 2008). Serotonine is een van de belangrijkste neurotransmitters in de hersenen (Whitaker-Azmitia, 2010). Het is zowel gevonden in het 13 maag-darmkanaal, als in het centrale zenuwstelsel (Sikander, et al. 2009). 5% Van het totaal aantal serotonine bevindt zich in de hersenen (Sikander, et al. 2009). Vastgesteld is dat serotonine een rol speelt in het onderhoudt en de plasticiteit van de hersenen. Al vroeg vindt een piek plaats in de ontwikkeling van serotonine transmitters, receptoren en enzymen. In het begin van de volwassenheid is er een afname van het serotonineniveau. Als de hersenen zich ontwikkelen, treedt serotonine in verschillende fasen op zoals; neurogenese, gliagenese, migratie, differentiatie en maturatie. Alle factoren die de ontwikkeling van de hoeveelheid serotonine in de hersenen beïnvloeden, zorgen voor blijvende veranderingen (WhitakerAzmitia, 2010). In een associatie studie van Matsushita et al. (2001) wordt een koppeling gemaakt tussen alcoholisme en het serotonine transporter gen. Deze studie bevat n = 697 alcoholisten en n = 270 controle proefpersonen. Uit de resultaten blijkt dat er geen significant verschil is in lange en korte allelen tussen de controle groep (81.7%) en alcoholisten (81.7%) Deze korte allele zou gekoppeld zijn aan alcoholisme (Matsushita, et al. 2001). In een meta-analyse van McHugh et al. (2010) wordt een koppeling gemaakt tussen het risico op alcoholisme en 5-HTTLPR. In deze meta-analyse worden 22 studies (N = 8050) met elkaar vergeleken. De resultaten toonden aan dat er een significant verband is tussen alcoholisme en het hebben van op z’n minst 1 korte allele (OR = 1.15). Deze korte allele in 5HTTLPR zou betrokken zijn in de comorbiditeit van een alcoholverslaving (McHugh, et al. 2010). 14 COMT Catechol O-methyl transferase (COMT) is een enzym die de overdracht van een methylgroep van S-adenosylmethionine naar catecholaminen versnelt. COMT is een van de belangrijkst genen in de afbraak van catecholamine transmitters. Onder cathecholaminen vallen onder andere noradrenaline, adrenaline en dopamine. COMT bevindt zich in chromosoom 22. Er zijn twee verschillende vormen van weefsel gevonden in COMT, de een is aan membraam gebonden ofwel MB-COMT en de ander is een oplosbare vorm ofwel SCOMT. Het meest onderzochte polymorfisme van COMT is de Val158Met die gerelateerd is aan verschillen in de uitvoerende functies van de hersenen3. Zoals gezegd is COMT belangrijk in de afbraak van noradrenaline. Deze neurotransmitter is verantwoordelijk voor verschillende functies. Noradrenaline ofwel norepinefrine is in het lichaam werkzaam als neurotransmitter en hormoon. Als neurotransmitter komt noradrenaline voornamelijk voor in de locus coerculeus. Neuronen in de medulla zorgen voor een innervatie van noradrenaline in de hypothalamus, amygdala, middenhersenen en basale voorhersenen. Ook is deze transmitter verantwoordelijk voor stress en angst. Daarnaast is noradrenaline belangrijk in een aantal gedragsfuncties (Aston-Jones, et al. 2009). Naast noradrenaline is adrenaline ook actief als hormoon en neurotransmitter in ons zenuwstelsel. Adrenaline ofwel epinefrine wordt geproduceerd in het bijniermerg en is verantwoordelijk voor zowel stress als angst. Deze transmitter zorgt ervoor dat je, je energiek voelt en het verhoogd je alertheid (Felix, et al. 2005). Schellekens et al. (2009) onderzochten alcoholisten (n = 100) en controle proefpersonen (n = 93) om de aanwezigheid van het COMT Val158Met polymorfisme te meten. Dragers van het Met-allele zouden, als gevolg van een verhoogd dopamine niveau, cognitief slechter presteren. Alcoholisten zouden slechter cognitief presteren door schade aan 3 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Retrieve&dopt=Graphics&list_uids=1312 15 het dopamine systeem in de prefrontale cortex. Nadat een dopamine agonist door de proefpersonen was ingenomen, werd een prestatie taak afgenomen om het cognitief prestatie niveau te meten. COMT Val158Met polymorfisme werd gecodeerd aan de hand van een pyrosequence analyse. Resultaten toonden significant aan dat alcoholisten slechter op de taak presteerden (p = 0.001) en minder gevoelig waren voor de dopamine agonist dan de gezonde controle personen (p = 0.028). Daarnaast toonden de resultaten significant aan dat alcoholisten een grotere frequentie aan Val158Met allele dragen dan de controle groep (χ2 = 7.8) (Schellekens, et al. 2009). Een hogere aanwezigheid van COMT Val158Met zorgt voor een verminderde afbraak van catecholaminen. ADH1 Alcohol dehydrogenase klasse 1 (ADH1) is belangrijk voor de metabolisatie van ethanol (Köhnke, 2008). Binnen het ADH1 gen bestaan drie verschillende subtype, deze zijn het bèta, gamma en alfa subtype. De typen spelen een belangrijke rol in het ethanol katabolisme 4. ADH1 bevindt zich in chromosoom 4q22. Het gen bevat drie verschillende allelen waarvan gedacht wordt dat ze in verschillende mate aanwezigheid zijn binnen populaties. Het gaat hierbij om de allelen; ADH1B*2, ADH1B*3 en ADH1C*1. De allele ADH1B*2 zou vaker gevonden zijn binnen de Aziatische bevolking, ADH1B*3 heeft een hogere aanwezigheid onder de Afrikaanse bevolking en ADH1C*1 wordt vaker aangetroffen onder de Chinese en Europese bevolking (Köhnke, 2008). Tran et al. (2007) onderzochten de aanwezigheid van ADH in de lever aan de hand van autopsies van volwassenen (n = 18) en perinatale baby’s (n = 7). Dit is de baby rond de periode van de geboorte. De resultaten toonden significant aan dat de gemiddelde 4 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Retrieve&dopt=Graphics&list_uids=125 16 aanwezigheid van ADH 10 keer lager was in perinatale baby’s dan in volwassenen (p < 0.001) (Tran, et al. 2007). ALDH2 Aldehyde dehydrogenase klasse 2 (ALDH2) bevindt zich op de lange arm van chromosoom 12. Het gen heeft een lage metabolische functie en is een iso-enzym. Dit is een enzym met dezelfde biologische activiteit, maar een verschillende chemische bouw (Köhnke, 2008). Het gen wordt vaker gevonden in de Aziatische bevolking zoals bij Japanners. Daarentegen wordt het gen niet vaak aangetroffen bij de Afrikaanse bevolking. Om deze reden wordt voor onderzoek naar ALDH2 over het algemeen Aziatische bevolkingen gekozen. De aanwezigheid van ALDH2 zou het risico op alcoholisme verlagen (Köhnke, 2008). Ishikawa et al. (2006) (N = 248) onderzochten de frequentie van micronuclei bij de proefpersonen. De aanwezigheid van micronuclei geeft aan hoeveel DNA schade er is. De resultaten toonden significant aan dat ALDH2 geassocieerd werd met een verhoogde frequentie in micronuclei onder alcoholisten. Daarnaast worden in dit onderzoek de proefpersonen verdeeld in niet-drinkers met een ALDH2*1 allele, niet-drinkers met een ALDH2*2 allele, regelmatige drinkers met een ALDH*1 allele en regelmatige drinkers met een ALDH2*2 allele. De resultaten toonden significant aan dat proefpersonen die regelmatig wat drinken met een ALDH2*2 allele een grotere hoeveelheid aan micronuclei hebben dan niet drinkers met een ALDH2*1 allele (Standaard Error = 0.314) (Ishikawa, et al. 2006). MAO-A Monoamine oxidase A (MAO-A) zorgt ervoor dat verschillende aminen worden afgebroken, het gaat hierbij voornamelijk om adrenaline, noradrenaline en serotonine. MAO-A 17 bevindt zich in chromosoom Xp11. Het gen is net als het ALDH2 gen, een iso-enzym van de Monoamine oxidase (Köhnke, 2008). Saito et al. (2002) toonden aan dat alcoholisten een significant lagere MAO-A frequentie hebben dan de controle groep (χ2 = 2.02). In dit onderzoek werd een onderscheid gemaakt tussen type 1 en type 2 alcoholisten. Type 1 alcoholisten hebben een lage erfelijkheid, late ontwikkeling van alcoholisme en een lage aanwezigheid van antisociaal gedrag. Type 2 alcoholisten hebben een vroege ontwikkeling van alcoholisme en aanwezigheid van antisociaal gedrag. De resultaten toonden significant aan dat er geen verschil blijkt te zijn tussen type 1 en type 2 alcoholisten (χ2 = 0.01) (Saito, et al. 2002). 18 Omgeving Peer invloed Een ander woord voor peer is ook wel gelijke. Tijdens de adolescentie wordt er minder tijd door gebracht met familie. In deze periode wordt er meer tijd besteed aan vrienden en leeftijdgenoten die als bron van sociale ondersteuning gezien wordt (Padilla-Walker, 2009). Aan de hand van sociale normen voor alcoholgebruik kan onderscheid gemaakt worden tussen twee hoofdcomponenten binnen de invloed van peers aan de hand waarvan metingen gedaan kunnen worden. Deze zijn volgens Parra, et al. (2007) het alcoholgebruik van de peers en de goedkeuring van peers. De mens is een sociaal wezen en we zullen er dan ook veel aan doen om ergens bij te horen. Omdat in verschillende periodes veel tijd doorgebracht wordt met peers, hebben deze ook veel invloed op elkaar (Padilla-Walker, 2009). Het meten van de invloed van peers wordt meestal gedaan aan de hand van interviews of vragenlijsten. Vaak worden de proefpersonen verworven op universiteiten en scholen, omdat deze personen vaak in contact staan met peers (Parra, et al. 2007). Parra et al. (2007) onderzochten sociale invloeden en overeenkomsten tussen peer invloed en overmatig alcohol gebruik door adolescenten. In dit 11 jaar durende longitudinaal onderzoek (N = 489) werd op zes verschillenden momenten data verzameld door middel van 1 vraag. De resultaten toonden significant aan dat het model waarin de frequentie van alcoholconsumptie en peerinvloed met elkaar vergeleken werden, een goede fit heeft (χ2 = 112.36). Wat betekend dat er een verband is tussen peer invloed en overmatig alcohol gebruik (Parra, et al. 2007). Opvoedingsstijl In verschillende studies is aangetoond dat familie een invloed heeft op de ontwikkeling van individuen. Omdat men opgroeit in de aanwezigheid van familie, is deze 19 omgeving bepalend voor de ontwikkeling. Voornamelijk de kinder- en tienerjaren zijn bepalend voor de ontwikkeling en de invloed van familie is hierin belangrijk. In deze periode hebben voornamelijk ouders of verzorgers invloed op hun kinderen en is opvoeding een belangrijke factor van de ontwikkeling (Parra, et al. 2007). Verschillende studies waarin opvoedingsstijlen worden onderzocht, leggen de nadruk op de invloed van de ouder en opvoeding. Hierbij wordt voornamelijk gekeken naar het alcoholgebruik van de ouder en verschillende opvoedingsstijlen (Truong, et al. 2009). Daarnaast is het interessant om te kijken naar de straffen en regels die ouders hanteren tijdens hun opvoeding. Onderzoek van Truong et al. (2009) vond een negatief verband tussen het opleggen van aan alcohol gerelateerde regels en het alcoholgebruik van adolescenten. Dit alcoholgebruik zou tevens samengaan met het niveau van gedragscontrole binnen een gezin (Truong, et al. 2009). Een discussie die nu wat vaker in de media gevoerd wordt, gaat over het aandeel van de ouders op de ontwikkeling van een alcoholverslaving. Het gaat hierbij om wat goed voor kinderen is in hun vertrouwde omgeving. Moeten ouders het gebruik van alcohol binnenshuis verbieden of juist niet? Uit resultaten van een onderzoek van Truong et al.(2009) is significant gebleken dat adolescenten die van hun ouders thuis mogen drinken, binnen twee jaar meer drinken dan adolescenten die niet thuis mogen drinken. Parra et al. (2007) gebruikte een longitudinaal design (N = 2573) om alcohol misbruik onder high school studenten te meten. Informatie werd verzameld door middel van vragenlijsten op drie verschillende momenten. In dit onderzoek komt naar voren dat een aanwezigheid van familie een significant indirecte effect heeft op het gebruik van alcohol door adolescenten (χ2 = 831.69). Dit indirecte effect zou verlopen via peer invloeden, selfefficacy, verwachtingen van de ouders en stress (Parra, et al. 2007). 20 Discussie Verondersteld wordt dat genetische en omgevingsinvloeden belangrijk zijn voor de ontwikkeling van een alcoholverslaving. De resultaten toonden aan dat er een aantal genen betrokken zijn bij deze ontwikkeling. Er wordt nog steeds veel onderzoek gedaan naar deze genen waardoor steeds meer informatie beschikbaar is over de genetische invloed op een alcoholverslaving. Dit is belangrijk omdat er nog steeds veel onbekend is over de relatie tussen beiden. Resultaten toonden significant aan dat de genen DRD2, 5HTLLPR, COMT, ADH1, ALDH2 en MAO-A betrokken zijn bij een alcoholverslaving. Ook omgevingsinvloeden hebben een effect op de ontwikkeling van een alcoholverslaving. De resultaten toonden significant aan dat de invloed van peers en de opvoedingsstijl van de ouders betrokken zijn bij een alcoholverslaving. Verschillende studies hebben associaties gevonden tussen alcoholisme en DRD2. Het gen is betrokken in de regulering van dopamine. Dopamine is een van de belangrijkste neurotransmitters in de hersenen. Deze neurotransmitter is betrokken bij de controle van motoriek evenals in de regulering doelgericht gedrag en beloningsmechanismen (Mortensen, et al. 2003). Het hebben van de A1 allele van de DRD2 wordt geassocieerd met een alcoholverslaving. Uit de drie onderzoeken over DRD2, die in de resultaten staan beschreven, is naar voren gekomen dat de aanwezigheid van de A1 allele significant hoger is bij alcoholisten dan bij de controle groep en er werd een significant hogere aanwezigheid van de A1 allele gevonden bij ernstige alcoholisten dan bij minder ernstige alcoholisten. Dit betekend dat er een overeenkomst is tussen het hebben van deze A1 allele en alcoholisme en dan met name bij ernstige alcoholisten. Naast DRD2 is ook het gen COMT betrokken bij de dopamine regulering van een alcoholverslaving. COMT is een enzym dat de overdracht van een methylgroep van Sadenosylmethionine naar catecholaminen versnelt. Schellekens et al. (2009) toonden aan dat 21 alcoholisten een significant grotere hoeveelheid aan Val158Met allele dragen dan de controle groep. Val158Met is het meest onderzochte polymorfisme van COMT en is gerelateerd aan verschillen in de uitvoerende functies van de hersenen. Deze hogere aanwezigheid van COMT Val158Met zorgt voor een langzamere afbraak van dopamine. Omdat er een langzame afbraak is van dopamine ontstaat er een te grote hoeveelheid aan dopamine in de perfrontale cortex en worden verslechterde prestaties geleverd (Schellekens, et al. 2009). COMT staat in verband met alcoholisme. Voornamelijk het doelgericht gedrag wordt aangetast door overmatig alcoholverbruik. Het zou in de toekomst interessant zijn om de frequentie van COMT te meten in alcoholisten aan de hand van een motorische taak en verschillende andere doelgerichte taken om zo een beter beeld te krijgen van de relatie tussen COMT Val158Met en alcoholisme. Ook zijn er verschillende studies uitgevoerd naar de relatie tussen 5-HTTLPR en alcoholisme. Het gen is een polymorfische serotonine transporteur. Vastgesteld is dat serotonine een rol speelt in het onderhoudt en de plasticiteit van de hersenen. Matsushita et al. (2001) onderzochten 5-HTTLPR door middel van onderzoek naar lange en korte allelen. Het hebben van een korte allele zou betrokken zijn bij de comorbiditeit van een alcoholverslaving. De resultaten van een wat ouder onderzoek van (Matsushita et al. (2001) toonden aan dat er geen verschil is tussen het hebben van lange of korte allele tussen alcoholisten en de controle groep. Echter in een zeer recente meta-analyse van McHugh, et al. (2010) kwam naar voren dat er een significant verband bestaat tussen alcoholisme en het hebben van op z’n minst 1 korte allele. Deze korte allele in 5-HTTLPR zou betrokken zijn in de comorbiditeit van een alcoholverslaving. De comorbiditeit zou vooral gericht zijn op het hebben van depressie en angst (McHugh, et al. 2010). Daarnaast toonde Köhnke (2008) aan dat variaties in allelen van de 5-HTTLPR zijn betrokken in het risico op onder andere alcoholisme en dit komt vooral voor bij patiënten met psychiatrische comorbiditeit. Aan de hand van de eerder benoemde 22 meta-analyse van McHugh en het onderzoek van Köhnke kan gesteld worden dat 5-HTTLPR een verband heeft met de comorbiditeit van alcoholisme en dan met name voor angst en depressie. Het zou interessant kunnen zijn om in de toekomst andere vormen van comorbiditeit te onderzoeken met alcoholisme en het 5-HTTLPR gen. Daarnaast is onderzoek gedaan naar de genen ADH1 en ALDH2, wat beide sterke genen zijn. Tran et al. (2007) toonden significant aan dat de gemiddelde aanwezigheid van ADH 10 keer lager was in perinatale baby’s (in de periode ronde de geboorte) dan in volwassenen. Omdat ADH belangrijk is voor de metabolisatie van ethanol, kan het zijn dat ADH in frequentie stijgt naar mate men alcohol consumeert. Het zou interessant zijn om een longitudinaal onderzoek te doen naar de aanwezigheid van ADH en verschillende leeftijdscategorieën. Daarnaast hebben Ishikawa et al. (2006) aangetoond dat proefpersonen die regelmatig drinken met het gen ALDH2*2 een grotere hoeveelheid micronuclei hebben. Een grote hoeveelheid aan micronuclei zorgt voor een beschadiging van het DNA. Het gen wordt vaker gevonden in de Aziatische bevolking zoals bij Japanners. ALDH2 blijkt een beschermend gen te zijn die wel degelijk een verband heeft met alcoholisme. Ook is onderzoek gedaan naar het gen MAO-A. Het gen zorgt ervoor dat voornamelijk adrenaline, noradrenaline en serotonine wordt afgebroken. Saito et al. (2002) toonden significant aan dat alcoholisten een lagere MAO-A frequentie hebben dan de controle groep. Een lage frequentie MAO-A zorgt ervoor dat verschillende aminen minder snel worden afgebroken. Ook wordt onderscheid gemaakt tussen ernstige en minder ernstige alcoholisten waartussen geen onderscheid in MAO-A hoeveelheid blijkt te bestaan. Naast deze genetische invloeden, is naar voren gekomen dat er ook sprake is van omgevingsinvloeden zoals: peer invloed en opvoedingsstijlen. In een longitudinaal onderzoek van Parra et al. (2007) kwam naar voren dat er een overeenkomst is tussen peer invloed en overmatig alcohol gebruik. Volgens Sher et al. (2005) is het middelengebruik tussen 23 volwassenen en jonge volwassenen in overeenstemming met met hun leeftijdgenoten. Deze overkomsten kunnen aan de hand van twee processen verklaard worden. Dit zijn de processen van socialisatie en selectie. Er wordt van socialisatie gesproken als het alcoholverbruik van een persoon gevormd is door zijn peerrelaties. Selectie is het uitzoeken van peerrelaties en personen die aansluiten bij de persoonlijkheid van een ieder (Sher, et al.2005). Ook opvoedingsstijlen hebben invloed op de ontwikkeling van een alcoholverslaving. Truong, et al (2005) toonden aan dat ouders die hun kinderen het gebruik van alcohol verbieden, deze kinderen als adolescenten minder kans hebben om betrokken te raken met alcohol. Ook is significant bewezen dat de afkeuring van alcohol door ouders geassocieerd wordt met minder betrokkenheid tot alcoholgebruikende peers, minder vatbaarheid voor de invloeden die peers hebben op het gebruik van alcohol, meer self-efficacy voor het vermijden van alcohol en minder aan alcohol gerelateerde problemen (Nash, et al. 2005). In een onderzoek van Parra et al. (2007) komt naar voren dat de opvoedingsstijl van ouders significant indirecte effect heeft op het gebruik van alcohol. Dit indirecte effect zou verlopen via peer invloeden, self-efficacy, verwachtingen van de ouders en stress. Aan de hand van een studie van Nash et al. (2005) kan verklaard worden dat de relatie tussen ouder en adolescent die gekenmerkt wordt door een open communicatie, acceptatie en het controleren van activiteiten, zorgen voor een vermindering of het voorkomen van alcoholgebruik. Het is duidelijk dat verschillende genetische invloeden meespelen in de ontwikkeling van een alcoholverslaving. Er zijn verschillende conclusies in deze literatuurstudie naar voren gekomen zoals: het hebben van een A1 DRD2 allele wordt geassocieerd met alcoholisme, COMT zorgt voor een verslechterde afbraak van catecholaminen waardoor bij alcoholisten slechter gepresteerd wordt, de korte allele van 5-HTTLPR wordt geassocieerd met comorbiditeit, de frequentie van ADH1 wordt groter naar mate men meer alcohol verbruikt, de aanwezigheid van ALDH2 bij alcoholisten zorgt voor een grotere schade aan het DNA en tot 24 slot hebben alcoholisten een lagere frequentie aan MAO-A waardoor verschillende aminen minder snel worden afgebroken. De conclusies die getrokken kunnen worden over de omgevingsinvloeden: peerrelaties hebben een invloed op de ontwikkeling van alcoholisme, deze conclusie moet alleen voorzichtig gesteld worden gezien er maar 1 onderzoek beschreven staat. Daarnaast heeft opvoedingsstijl een invloed op de ontwikkeling van alcoholisme. Deze invloed kan via straffen, regels of voorbeeld gedrag verlopen, daarnaast kan deze opvoedingsstijl ook een indirect effect hebben. Een tekortkoming aan deze literatuurstudie is dat er voor het beschrijven van peerinvloed gebruik gemaakt is van 1 onderzoek. Ook de invloed van opvoedingsstijlen zou nog beter onderzocht kunnen worden. De onderzoeken naar de genetische invloeden van een alcoholverslaving bevatten niet allemaal een review artikel of meta-analyse waarin verschillende studies vergeleken worden. Dit zou meer overzichten geven en een duidelijk beeld vormen over de relatie tussen genetische invloeden en alcoholisme. Zoals in deze literatuurstudie naar voren is gekomen, zijn er zowel genetische- als omgevingsinvloeden die betrekking hebben op een alcoholverslaving. Deze invloeden zijn voornamelijk los van elkaar onderzocht. Het zou echter interessant zijn om in de toekomst onderzoek te doen naar de relatie tussen genetische- en omgevingsinvloeden van een alcoholverslaving. Deze onderzoeken zouden meer inzicht kunnen bieden in de gehele ontwikkeling van een alcoholverslaving en de mate waarin genen en omgeving invloed hebben op het verloop van alcoholisme. 25 Referenties Abreu-Villac, Y., Filgueiras, C. C. & Manhães, A., C. (2010). Developmental aspects of the cholinergic system. Behavioral Brain Research. Agrawal, A. & Lynskey, M. T. (2008). Are there genetic influnces on addiction: evidence from family, adoption and twin studies. Addiction, 103, 1069–1081. Aston-Jones, G., Meijas-Aponte, C. A. & Waterhouse, B. (2009). Norepinephrine: CNS and neurophysiology. Encyclopedia of Neuroscience, 1237-1248. Badia-Elder, N. E., Gilpin, N. W. & Stewart, R. B. (2007). Neuropeptide Y modulation of ethanol intake: Effects of ethanol drinking history and genetic background. Peptides, 28, 339–344. Billard, J. M. & Potier, B. (2009). Glutamatergic and gabaergic systems. Encyclopedia of Neuroscience, 913-919. Buscholz, K. K. & Robins L. N. (1989). Sociological research on alcohol use, problems and policy. Annual Reviews of Sociology, 15, 163-186. Campanella S., Petit, G., Maurage, P., Kornreich, C., Verbanck, P. & Noël, X. (2009). Chronic alcoholism: insights from neurophysiology. Clinical Neurophysiology, 39, 191207. Choi, I., Son, H., et al. (2005). Scanning of genetic effect of alcohol metabolism gene (ADH1B and ADH1C) polymorphisms on the risk of alcoholism. Human Mutation, 26, 224-234. Cottler, L. B., et al. (1995). The DSM-IV field trial for substance use disorders: major results. Drug of Alcohol Dependence, 38, 59-69. Felix, F. S., Yamashita, M. & Anges L. (2005). Epinephrine quantification in pharmaceutical formulations utilizing plant tissue biosensors. Biosensors and Bioelectronics, 22832289. 26 Fleischhacker, W. W. & Kryspin-Exner, K. (1986). The psychopathology of alcoholism. Drug and Alcohol Dependence, 17, 73-79. Gass, J. T. & Olive, M. F. (2008). Glutamatergic substrates of drug addiction and alcoholism. Biochemical Pharmacology, 75, 218 – 265. Ishikawa, H., Miyatsu, Y., Kurihara, K. & Yokoyama, K. (2006). Gene-environmental interactions between alcohol-drinking behaviour and ALDH2 and CYP2E1 polymorphisms and their impact on micronuclei frequency in human lymphocytes. Mutation Research, 594, 1-9. Kerssemakers, R., Meerten, v. R., Noorlander, E. & Vervaeke A. (2008). Drugs en alcohol. Gebruik, misbruik en verslaving. Houten: Bohn en Stafleu van Loghum. Kolb, B. & Whishaw, I.Q. (2008). Fundamentals of human neuropsychology (6th edition), New York: Worth. Köhnke, M. D. (2008) Approach to the genetics of alcoholism: a review based on pathophysiology. Biochemical Pharmacology, 75, 160–177. Lesch, O. M., Dietzel, M., Musalek, M., Walter, H. & Zeiler K. (1988). The course of alcoholism. Long-term prognosis in different types. Forensic Science International, 36, 121-138. Liena, H.M., Lub, M., Mac, C.T.A. & McGuired, T.G. (2010). Progress and compliance in alcohol abuse treatment. Journal of Health Economics, 29, 213–225. Lynskey, M. T. (1998). The comorbidity of alcohol dependence and affective disorders: treatment implications. Drug and Alcohol Dependence, 52, 201–209. Lyvers, M., Thorberg, F. A., Ellul, A., Turner, J., & Bahr, M. (2010). Negative mood regulation expectancies, frontal lobe related behaviors and alcohol use. Personality and Individual Differences, 48, 332-337. 27 Malone, S. M., Iacono, W. G., & McGue M. (2001). Event-related potentials and comorbidity in alchol-dependent adult males. Psychophysiology, 38, 367-376. Matsushita, S., Yoshino, A., Murayama, M., Kimura, M., Muramatsu, T. & Higuchi1, S. (2001). Association study of serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and alcoholism. American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics), 105, 446–450. McCarty, D., Fuller, B., Kaskutas, L. A., Wendt, W. W., Nunes, E. V. et al. (2008). Treatment programs in the national drug abuse treatment clinical trials network. Drug and Alcohol Dependence, 92, 200-207. McGinnis, M. J. & Foege, M. H. (1993). Actual causes of death in the United States. The Journal Of American Medical Association, 270, 2207-2212. McHugh, R. K., Hofmann, S. G., Asnaani, A., Sawyer, A. T. & Otto, M. W. (2010). The serotonin transporter gene and risk for alcohol dependence: a meta-analytic review. Drug and Alcohol Dependence, 108, 1–6. Mokdad, A. H., Marks, J. S., Stroup, D. F. & Gerberding, J. L. (2004). Actual causes of death in the United States, 2000. The Journal Of American Medical Association, 291, 12381245. Morgenstern, J., Langenbucher, J., Labouvie, E. & Miller, K. J. (1997). The comorbidity of alcoholism and personality disorders in a clinical population: prevalence rates and relation to alcohol typology variables. Journal of Abnormal Psychology, 106, 74 – 84. Mortensen, O.V. & Amara, S.G. (2003). Dynamic regulation of the dopamine transporter. European Journal of Pharmacology, 479, 159 -170. Mufsona, E.J., Countsa S.E. & Ginsberg S.D (2009). Cholinergic system. Encyclopedia of Neuroscience, 845-856. 28 Nash, S. G., McQueen, A. & Bray, J. H. (2005). Pathways to adolescent alcohol use: family environment, peer influence and parental expectations. Journal of Adolescent Health, 37, 19-28. Noble, E. P. (1998). The D2 dopamine receptor gene: a review of association studies in alcoholism and phenotypes. Alcohol, 16, 33 – 45. Noble, E. P. (2000). Addiction and its reward process through polymorphisms of the D2 dopmine receptor gene: a review. European Psychiatric, 15, 79-89. Nusbaumer, M. R. & Reiling M. D. (2002). Environmental influences on alcohol consumption prectices of alcoholic beverage servers. The American Journal of Drug and Alcohol Abuse, 28, 733-742. Padilla-Walker, L. M. & Bean, R. A. (2009). Negative and positive peer influence: relations to positive and negative behaviors for African American, European American, and Hispanic adolescents. Journal of Adolescence, 32, 323–337. Parra, G. R., Krull, J. L., Sher, K. J. & Jackson, K. M. (2007). Frequency of heavy drinking and perceived peer alcohol involvement: comparison of influence and selection mechanisms from a developmental perspective. Addictive Behaviors, 32, 2211–2225. Saito, T., Lachman, H. M., Diaz, L., Hallikainen, T., Kauhanen, J, et al. (2002). Analysis of monoamine oxidase A (MAOA) promoter polymorphism in Finnish male alcoholics. Psychiatric Research, 109, 113-119. Sasabe, T., Furukawa, A., Matsusita, S., Higuchi, S. & Ishiura, S. (2007). Association analysis of the dopamine receptor D2 (DRD2) SNP rs1076560 in alcoholic patients. Neuroscience Letters, 412, 139–142. Schellekens, A., Hoppenreijs, S., Ellenbroek, B., Jong, de, C., Franke, B., et al. (2009). P.4.15 The COMT Val158Met genotype and prefrontal dopamine sensitivity in alcohol 29 dependent patients and healthy controls. European Neuropsychopharmacology, 19, 9192. Sher, K. J., Grekin, E. R. & Williams, N. A. (2005). The development of alcohol use disorders. Annual Review Clinical Psychology, 1, 493–523. Tran, M. N., Wu, A. H. B. & Hill, D. W. (2007). Alcohol dehydrogenase and catalase content in perinatal infant and adult livers: potential influence on neonatal alcohol metabolism. Toxicology letters, 169, 245-252. Trigoa, J. M., Martin-García, E., Berrenderoa, F., Robledoa, P. & Maldonadoa, R. (2010). The endogenous opioid system: a common substrate in drug addiction. Drug and Alcohol Dependence, 108, 183–194. Truong, K. D. & Sturm, R. (2009). Alcohol environments and disparities in exposure associated with adolescent drinking in california. American Journal of Public Health, 99, 2. Tupala , E., Tiihonen, J. (2004). Dopamine and alcoholism: neurobiological basis of ethanol abuse. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 28, 1221– 1247. Vaillant, G. E., & Milofsky, E. S. (1982). The etiology of alcoholism: a prospective viewpoint. American Psychologist, 37, 494-503. Walters, G. D. (2002). The heritability of alcohol abuse and dependence: meta-analysis of behavior genetic research. The American Journal of Drug and Alcohol Abuse, 28, 557584. Werner, M. J., Walker, L. S. & Greene J. W. (1993). Alcohol expectancies, problem drinking and adverse health consequences. Journal of Adolescent Health, 14, 446-452. Whitaker-Azmitia, P. M. (2010). Serotonin and development. Handbook of the Behavioral Neurobiology of Serotonin, 21, 309-323. 30 Www.alcoholinfo.nl (12-03-2010) http://alcoholengezondheid.nl (30-03-2010) http://www.cdc.gov/nchs/fastats/alcohol.htm (30-03-2010) http://www.myaddiction.com/education/articles/alcohol_statistics.html (09-04-2010) http://www.niaaa.nih.gov/Resources/DatabaseResources/ (09-04-2010) http://www.who.int/substance_abuse/facts/alcohol/en/index.html (09-042010) 31
