Doelmatigheid van diagnostische tests bij allergie voor ß

A l l e r g i e
Doelmatigheid van diagnostische tests
bij allergie voor β-lactam-antibiotica
en insuline
Trefwoorden
Samenvatting
- geneesmiddelenallergie
De diagnose geneesmiddelenallergie is op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek niet altijd
- diagnostische test
gemakkelijk te stellen. Om laboratoriumbepalingen en andere diagnostische tests goed te kunnen
- sensitiviteit
- specificiteit
interpreteren is kennis omtrent de specificiteit, de sensitiviteit en de voorspellende waarde van
- voorspellende waarde
de betreffende test noodzakelijk. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de beschikbare
testkarakteristieken van diverse diagnostische tests voor allergie voor penicilline en insuline.
(Ned Tijdschr Allergie 2004;1:10-14)
Auteurs
W.M.C. Mulder
M.M.H.M. Meinardi
10
Inleiding
Zoals eerder in dit tijdschrift beschreven, wordt de
diagnose geneesmiddelenallergie gesteld op basis
van een nauwkeurig uitgevoerde anamnese,
lichamelijk onderzoek en eventueel laboratoriumonderzoek en huidtests.1 De ultieme test, een orale
provocatie (rechallenge), wordt vaak niet uitgevoerd
uit vrees voor een hernieuwde (ernstige) reactie. In
vitro onderzoeken naar het vermogen van lymfocyten of basofiele granulocyten om te reageren op geneesmiddelen(derivaten) kunnen een bijdrage leveren aan een meer veilige diagnostiek van
geneesmiddelenallergie. Voor iedere diagnostische
test geldt dat de klinische betekenis van een positieve of negatieve testuitslag bepaald wordt door de
testkarakteristieken sensitiviteit, specificiteit en de
positief en negatief voorspellende waarde (zie tabel
1, op pagina 11). Deze testkarakteristieken kunnen
echter alleen bepaald worden met behulp van een
referentietest die de diagnose met vrijwel 100% zekerheid kan stellen, zoals de orale provocatie.
In het hier beschreven onderzoek is in de medische literatuur gezocht naar gegevens over de
doelmatigheid van verschillende diagnostische
methoden voor de diagnose van een allergische
reactie op diverse geneesmiddelen. De meeste
gegevens betreffen de diagnostiek van allergie voor
β-lactam-antibiotica en insuline, mogelijk verband
houdend met de hogere prevalentie. Zij worden in
dit artikel besproken. In een volgend artikel zullen
diagnostische tests voor allergie voor o.a. locale
anaesthetica en corticosteroïden besproken worden.
β-lactam-antibiotica
F E B R U A R I - M A A R T
2 0 0 4
-
N R . 1
Bepaling van specifiek IgE: RAST en CAP
Specifiek IgE is betrouwbaar in het bloed aan
te tonen vanaf zes weken na het optreden van de
(mogelijk) type I allergische reactie. IgE gericht
tegen penicilloyl, amoxilloyl en ampicilloyl antigenen kan in het bloed worden aangetoond door
middel van een RadioAllergoSorbent Test (RAST) of
de ImmunoCAP techniek. De technieken verschillen
voornamelijk in de methode van detectie: radioactiviteit (RAST) of fluorescerende kleurstoffen (CAP).
Bij 60-95% van de patiënten die een positieve huidtest op het penicilloyl-poly-L-lysine (PPL) hebben is
met behulp van de RAST op penicilloyl specifiek
IgE aantoonbaar.2 Onderzoek met een orale provocatie als gouden standaard is niet gepubliceerd. De
CAP voor benzylpenicilloyl en amoxicilloyl heeft
een lage sensitiviteit en een hoge specificiteit bij patiënten met een bewezen type I allergische
reactie op benzylpenicilline en/of amoxicilline (zie
tabel 2, op pagina 12).3 Orale provocatie met het
betreffende antibioticum diende als gouden standaard. De positief voorspellende waarde van specifiek IgE voor benzylpenicilloyl of amoxicilloyl in
deze studie is 95%. De negatief voorspellende
waarde is echter slechts 59%. Dat betekent dat 41%
van de mensen waarbij geen specifiek IgE tegen
benzylpenicilloyl of amoxicilloyl werd aangetoond,
alsnog klachten krijgt bij orale provocatie. Voor de
individuele antigenen wordt in bovengenoemd
onderzoek alleen de sensitiviteit (32% voor benzylpenicilloyl en 43% voor amoxicilloyl) vermeld,
waardoor de voorspellende waarde voor de individuele antigenen niet bepaald kan worden.
A l l e r g i e
Testkarakteristieken met betrekking tot de diagnose geneesmiddelenallergie
Tabel 1.
Testkarakteristieken met
Definitie
betrekking tot de diagnose
Sensitiviteit
De kans dat de test positief is bij iemand die allergisch is voor het geneesmiddel (het aantal
terecht-positieve testuitslagen als percentage van het totaal aantal allergische mensen)
Specificiteit
De kans dat de test negatief is bij iemand die niet allergisch is voor het geneesmiddel (het aantal terecht-negatieve testuitslagen als percentage van het aantal niet-allergische mensen)
Positief
voorspellende
waarde
De kans dat iemand met een positieve testuitslag ook daadwerkelijk allergisch is voor het
geneesmiddel (het aantal terecht-positieve testuitslagen als percentage van het totale aantal
positieve testuitslagen)
Negatief
voorspellende
waarde
De kans dat iemand met een negatieve testuitslag ook daadwerkelijk niet allergisch is voor het
geneesmiddel (het aantal terecht-negatieve testuitslagen als percentage van het totale aantal
negatieve testuitslagen)
Intracutane huidtests
Voor de diagnose van een type I allergische reactie
op een β-lactam antibioticum zijn commerciële
huidtests met penicilloyl-poly-L-lysine (PPL) en
het ‘minor determinant mixture’ (MDM) verkrijgbaar. MDM bevat degradatieproducten van penicilline, in elk geval penicilloaat en penilloaat, en
mogelijk ook penicilloylamine, penicilloyl-n-propylamine en benzylpenicilline.4 De kans op een
allergische reactie na een negatieve huidtest varieert van 1-15% (negatief voorspellende waarde:
85-99%), deze reacties zijn vrijwel altijd mild van
aard.5-7 Dit kan veroorzaakt worden doordat een
allergie voor een specifieke zijketen van een
aminopenicilline gemist wordt wanneer alleen intracutane huidtests met PPL en MDM worden uitgevoerd.8 Vaak betreft dit een type IV allergie die
met behulp van epicutane huidtests met het betreffende antibioticum wordt aangetoond.
Van de mensen met een positieve huidtest op PPL
en/of MDM zal ongeveer 30% (variërend in de verschillende onderzoeken van 1-70%) bij hernieuwde blootstelling geen allergische reactie vertonen
(positief voorspellende waarde: 70%).5
Epicutane huidtests
Een type IV allergische reactie kan worden gediagnostiseerd met behulp van epicutane of intracutane
huidtests die na 48 en 72 uur worden afgelezen.
Romano et al. hebben beide huidtests met ampicilline en amoxicilline uitgevoerd bij 144 patiënten met
een late (minimaal 1 uur na blootstelling) overgevoeligheidsreactie op een aminopenicilline.9 Het betrof 111 patiënten met een maculopapuleus exantheem, 22 met urticaria en/of angioedeem en 11
geneesmiddelenallergie
andere huidafwijkingen. Tweeënzestig patiënten
hadden een positieve reactie op de intracutane en/of
de epicutane huidtests. Zevenenvijftig van de 111
patiënten (51%) met een maculopapuleuze rash
hadden een positieve reactie op beide huidtests,
4 patiënten (4%) reageerden alleen op de intracutane test. Van de 79 patiënten met negatieve uitslagen
van alle allergologische onderzoeken ondergingen
64 een orale provocatie. Vierenveertig van hen hadden een maculopapuleuze rash. Geen van hen en
slechts 1 van de overige patiënten (met een lineaire
IgA bulleuze dermatose) kreeg opnieuw een huidreactie. Omdat een orale provocatie bij patiënten met
een positieve reactie op de huidtests niet is uitgevoerd, kan geen uitspraak gedaan worden over de
voorspellende waarde, de sensitiviteit en de specificiteit.
Barbaud et al. hebben bij 17 patiënten met huidafwijkingen passend bij een allergische reactie op
amoxicilline, epicutane en intracutane huidtests verricht met een standaard verdunningsreeks in verschillende vehicula, om optimale penetratie door de
huid te verkrijgen.10 Zo mogelijk werd een orale provocatie met de betreffende geneesmiddelen verricht.
Deze 17 patiënten hadden diverse huidafwijkingen
(8 patiënten met maculopapuleuze rash, 5 patiënten
met urticaria en 4 patiënten met andere afwijkingen)
waardoor de aantallen te klein zijn om uitspraken
over testkarakteristieken per aandoening te doen.
In vitro functieonderzoek van lymfocyten
In vitro functieonderzoek van lymfocyten heeft als
voordeel dat een patiënt geen potentieel risicovol
onderzoek hoeft te ondergaan. De meeste onderzoeken zijn nog experimenteel, maar testkarakte-
N e d e r l a n d s
T i j d s c h r i f t
v o o r
A l l e r g i e
11
A l l e r g i e
ristieken zijn soms beter onderzocht.
Macrofaaginhibitietest
In de macrofaaginhibitietest worden lymfocyten
van een patiënt met een vermoede geneesmiddelenreactie geïncubeerd met het geneesmiddel en
met macrofagen. Wanneer de lymfocyten geactiveerd raken, produceren zij cytokines die de
migratie van macrofagen remmen. In twee studies
is de waarde van de macrofaaginhibitietest onderzocht bij patiënten die een mogelijke geneesmiddelreactie op een β-lactam antibioticum hebben
doorgemaakt.11,12 In geen van de onderzoeken
werd echter een orale provocatie of andere confirmatietest uitgevoerd zodat sensitiviteit en specificiteit niet vastgesteld kunnen worden.
Mediatorensecretie door basofiele granulocyten:
histamine en cysteinylleukotriënen
Deze test meet de hoeveelheid histamine die
geproduceerd wordt wanneer basofiele granulocyten
van een mogelijk allergische patiënt geïncubeerd
worden met een concentratiereeks van een geneesmiddel waarop een allergische reactie vermoed
wordt. De test is positief wanneer meer histamine
geproduceerd wordt dan door basofiele granulocyten van niet-allergische controlepersonen. Demoly et
al. onderzochten de waarde van deze techniek in 35
patiënten met een, door middel van orale provocatie
bewezen, geneesmiddelenallergie. Twintig van deze
patiënten had een bewezen allergie voor β-lactam
antibiotica. Als controlepersonen werden 73 nietallergische personen gebruikt.13 De negatief voorspellende waarde was vooral hoog wanneer deze test
werd toegepast bij patiënten met allergische ver-
Testkarakteristieken van diverse diagnostische tests voor b-lactam-allergie
Tabel 2.
PPV: positief voorspellende
waarde, NPV: negatief
voorspellende waarde
Diagnostische test Ref Aantal patiënten
Sens
RAST penicilloyl
5
niet vermeld, huidtests met benzylpenicilloyl als
gouden standaard
60-95%
CAP
benzylpenicilloyl
+ amoxicilloyl
3
Intracutane test
PPL + MDM
4
6
Ref: Referentie
Sens: sensitiviteit
Spec: specifiteit
*): niet te beoordelen doordat een orale provocatie
niet bij alle patiënten werd
uitgevoerd.
7
Epicutane test
aminopenicillines
9
10
PPV
NPV
74, type I reactie benzylpenicilline en/of amoxicilline
50%
24 patiënten met een niet-type I allergische reactie
op benzylpenicilline en/of amoxicilline 30 niet-allergische
controles
96%
95%
59%
review
*)
5063 opeenvolgende patiënten
*)
776 met anamnestisch verdenking penicillineallergie
4287 zonder anamnestische verdenking penicillineallergie;
alleen patiënten met negatieve huidtests ondergingen
orale provocatie
726 patiënten met anamnestisch verdenking
*)
penicillineallergie
(NB slechts 9 patiënten met een positieve huidtest
ondergingen orale provocatie)
*)
*)
70%
96-99%
85-98%
*)
22%
(NB
n=9)
99%
111 patiënten met maculopapuleuze rash na
*)
aminopenicilline
33 patiënten met andere huidreacties na aminopenicilline
17 patiënten met diverse allergische reacties op
*)
amoxicilline
*)
*)
100%
*)
*)
*)
patiënten met doorgemaakte reactie op ampicilline
(n=170) of cloxacilline (n=40), niet-allergische
controles (n=30). Geen gouden standaard
*)
*)
*)
*)
13
20 β-lactam-allergie, 45 niet-allergische controles
16 β-lactam-allergie, 37 niet-allergische controles
60%
69%
62%
62%
42%
45%
78%
95%
Cysteinyl14
leukotriënenrelease
30 patiënten met bewezen type I allergie β-lactam
antibioticum
33 controles
43%
79%
65%
60%
MIF test
Histaminerelease
12
Spec
F E B R U A R I - M A A R T
2 0 0 4
-
N R . 1
A l l e r g i e
AANWIJZINGEN
VOOR DE PRAKTIJK
1. Zelfs van de best gedocumenteerde diagnostische tests voor het vaststellen van een allergie
voor een β-lactam-antibioticum, zijn maar beperkt gegevens voorhanden met betrekking tot de
testkarakteristieken omdat een orale provocatie meestal achterwege gelaten wordt.
2. Testkarakteristieken van intracutane tests met diverse bestanddelen van insulinepreparaten
ontbreken in de literatuur, daar deze test alleen wordt uitgevoerd om minder allergene insulinepreparaten te identificeren.
3. Voor het betrouwbaar vaststellen van de sensitiviteit, de specificiteit en de voorspellende
waarde van een diagnostische test voor geneesmiddelenallergie is het wenselijk dat grotere
series patiënten op eenzelfde, goed gedocumenteerde wijze onderzocht worden en dat zowel bij
een positieve als een negatieve uitslag een orale provocatie wordt uitgevoerd.
schijnselen binnen 72 uur na toediening (zie tabel 2,
op pagina 12). Deze test kan dus waarde hebben om
een allergie voor β-lactam-antibiotica uit te sluiten.
Dezelfde onderzoeksgroep onderzocht de waarde
van de in vitro productie van cysteinylleukotriënen
na stimulatie met een relevant allergeen. De test
werd gedaan in 30 patiënten met een bewezen type
I allergische reactie op een β-lactam-antibioticum en
33 niet-allergische controlepersonen.14 De diagnose
allergie werd gebaseerd op positieve huidtests met
PPL, MDM of het betreffende antibioticum of positieve dubbelblinde placebo-gecontroleerde challenge. De testkarakteristieken staan vermeld in tabel 2.
Voor het vaststellen van een allergie voor een β-lactam-antibioticum presteert deze in vitro test niet
beter dan histaminerelease, RAST of huidtests.
Proliferatietests: lymfocytentransformatietest
en cytokineproductie door lymfocyten
Gesensibiliseerde lymfocyten prolifereren wanneer
ze opnieuw met het betreffende antigeen in aanraking komen. Een proliferatie-index groter dan
twee wordt als aanwijzing voor specifiek geïnduceerde proliferatie beschouwd. Het is belangrijk dat
geneesmiddelen in verschillende concentraties worden getest, aangezien sommige geneesmiddelen in
hoge concentraties toxisch zijn voor lymfocyten.15
Specifieke lymfocytenproliferatie kan worden aangetoond bij een bewezen allergie voor een
β-lactam antibiotium.16,17 Onderzoeken naar de karakteristieken van de lymfocytentransformatietest
(LTT) als diagnostische test ontbreken echter. Als
variatie op de LTT kan ook productie van cytokines
worden gemeten. Productie van IFNγ en/of IL4 is
beschreven in reactie op stimulatie met een geneesmiddel.16,18 Grotere series waaruit testkarakteristieken van dit LTT voor de diagnostiek van een aller-
gie voor β-lactam antibiotica gedestilleerd kunnen
worden zijn echter nog niet beschreven.
Insuline
Een allergie voor insuline kan zich uiten als een type
I, III of IV reactie volgens de indeling van Gell en
Coombs. Meestal gaat het om reacties op de plaats
van de subcutane insulinetoediening. De prevalentie
hiervan is echter door het toenemende gebruik van
recombinant humane insulines afgenomen van 50%
tot ongeveer 2%.19 Ook gegeneraliseerde IgE-gemediëerde reacties kunnen optreden. Lage titers insuline-specifiek IgE komen voor bij ongeveer een kwart
van de patiënten die met humaaninsuline behandeld worden. De positief voorspellende waarde hiervan is dus laag.20 Bij patiënten met systemische reacties op runderinsuline zijn hogere titers
insuline-specifiek IgE en IgG vastgesteld dan bij patiënten met alleen lokale reacties. Deze hadden weer
hogere titers dan patiënten zonder klachten.21
Testkarakteristieken kunnen op deze data echter
niet berekend worden. Een testset met verschillende
insulines, conserveringsmiddelen en hulpstoffen is
beschikbaar om intracutane huidtests te verrichten.
Ook type III en type IV reacties kunnen met behulp
van intracutane huidtests gediagnostiseerd worden.
In de praktijk wordt de intracutane huidtest
gebruikt om díe bestanddelen te identificeren waartegen geen allergische reactie bestaat.22 Onderzoeken waarin de testkarakteristieken van deze
huidtests beschreven worden hebben wij noch in de
literatuur, noch bij de firma, kunnen traceren.
Conclusie
Goede gegevens over de testkarakteristieken van
diagnostische tests voor allergie voor β-lactam-antibiotica en insuline zijn schaars doordat orale provo-
N e d e r l a n d s
T i j d s c h r i f t
v o o r
A l l e r g i e
13
A l l e r g i e
catie meestal niet wordt uitgevoerd. De voorspellende waarde van een positieve of negatieve testuitslag
wordt bovendien mede bepaald door de prevalentie
van de aandoening waarop getest wordt in de populatie waartoe de patiënt behoort. Aangezien de hierboven beschreven onderzoeken veelal zijn verricht
in klinieken die zich gespecialiseerd hebben in de
diagnostiek van geneesmiddelenallergie, zal de positief voorspellende waarde in de betreffende onderzoeken relatief hoog zijn. Het ontbreken van goede
gegevens over testkarakteristieken van diagnostische
tests voor een allergische reactie op β-lactam-antibiotica of insuline onderstreept het belang van een
goede documentatie. Zowel de uitvoering van het
diagnostisch onderzoek (concentraties van geneesmiddelen, vehiculae, testmedia, et cetera) als de uitkomsten van allergologisch onderzoek bij grotere
series patiënten, gecombineerd met de uitkomst van
een eventuele orale provocatie dient gedocumenteerd te worden.
Referenties
1. Mulder WMC, Meinardi MMHM. Diagnostiek van geneesmiddelenallergie. Ned Tijdschr Allergie 2002;2:91-7.
2. Kraft D, Roth A, Mischer P, Pichler H, Ebner H. Specific and
total serum IgE measurements in the diagnosis of penicilline
allergy. A long-term follow-up study. Clin Allergy 1977;7:21-8.
3. Blanca M, Mayorga C, Torres MJ, Reche M, Moya MC,
Rodriguez JL, et al. Clinical evaluation of Pharmacia CAP
System™ RAST FEIA amoxicilloyl and benzylpenicilloyl in
patients with penicillin allergy. Allergy 2001;56:862-70.
4. Van den Bemt PMLA, Roovers MHWM, Vreede RW.
Anamnese belangrijk, niet beslissend. Penicilline-allergie: to be
or not to be. Pharm Weekbl 1998;133:1183-92.
5. Weiss ME, Adkinson NF. Immediate hypersensitivity reactions
to penicillin and related antibiotics. Clin Allergy 1988;18:515-40.
6. Gadde J, Spence M, Wheeler B, Adkinson jr NF. Clinical
experience with penicillin skin testing in a large inner-city STD
clinic. JAMA 1993;270:2456-63.
7. Sogn DD, Evans III R, Shepherd GM, Casale TB, Condemi J,
Graanberger PA, et al. Results of the National Institute of
Allergy and Infectious Diseases collaborative clinical trial to
test the predictive value of skin testing with major and minor
penicillin derivatives in hospitalized adults. Arch Inter Med
1992;152:1025-32.
8. Romano A, Quaratino D, Papa F, Di Fonso M, Venuti A.
Aminopenicilline allergy. Arch Dis Childhood 1997;76:513-7.
9. Romano A, Quaratino D, Di Fonso M, Papa G, Venuti A,
Gasbarrini G. A diagnostic protocol for evaluating
nonimmediate reactions to aminopenicillins. J Allergy Clin
Immunol 1999;103:1186-90.
10. Barbaud A, Reichert-Penetrat S, Tréchot P, Jacquin-Petit MA, Ehlinger A, Noierez V, et al. The use of skin testing in the
investigation of cutaneous adverse drug reactions. Br J
14
F E B R U A R I - M A A R T
2 0 0 4
-
N R . 1
Dermatol 1998;139:49-58.
11. Livni E, Halevy S, Stahl B, Joshua H. The appearance of
macrophage migration-inhibition factor in drug reactions. J
Allergy Clin Immunol 1987;80:843-9.
12. Halevy S, Grunwald MH, Sandbank M, Buimovice B, Joshua
H, Livni E. Macrophage migration inhibition factor (MIF) in drug
eruption. Arch Dermatol 1990;126:48-51.
13. Demoly P, Lebel B, Messaad D, Sahla H, Rongier M, Daurès
JP, et al. Predictive capacity of histamine release for the
diagnosis of drug allergy. Allergy 1999;54:500-6.
14. Lebel B, Messaad D, Kvedariene V, Rongier M, Bousquet J,
Demoly P. Cysteinyl-leukotriene release test (CAST) in the
diagnosis of immediate drug reactions. Allergy 2001;56:688-92.
15. Dobozy A, Hunyadi J, Kenderessy AS. Der LymphozytenTransformations-Test bei Arzneimittelallergien. Z. Hautkr.
1976;51:361-6.
16. Padovan E, von Greyerz S, Pichler WJ, Weltzien HU.
Antigen-dependent and -independent IFN-γ modulation by
penicillins. J Immunol 1999;162:1171-7.
17. Brander C, Mauri-Hellweg D, Bettens F, Rolli H, Goldman M,
Pichler WJ. Heterogeneous T cell responses to β-lactammodified self-structures are observed in penicilline-allergic
individuals. J Immunol 1995;155:2670-8.
18. Halevy S, Cohen A, Livni E. The diagnostic role of the in
vitro drug-induced interferon-γ release test in StevensJohnson syndrome. Int J Dermatol 1999;38:835-40.
19. Fineberg SE, Anderson Jr, JH. Complications of insulin
therapy. In: Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Keen H Eds.
International Textbook of Diabetes Mellitus. John Willey & Sons
Ltd. 1997;955-63.
20. Velcovsky HG, Federlin K. Unverträglichkeitsreaktionen
gegenüber Insulin, Humaninsulin, bei Diabetikern. Allergologie
1987;10:287-96.
21. DeShazo RD, Boehm TM, Kumar D, Galloway JA, Dvorak HF.
Dermal hypersensitivity reactions to insulin: correlations of
three patterns to their histopathology. J Allergy Clin Imunol
1982;69:229-37.
22. DeSwarte RD, Patterson R. Drug allergy. In: Patterson R,
Carroll Grammer L, Greenberger PA eds. Allergic Diseases.
Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997, p 317-412.
.. Correspondentieadres auteurs:
Mw. dr. W.M.C. Mulder, arts1
Dr. M.M.H.M. Meinardi, dermatoloog2
Academisch Medisch Centrum
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
Tel: 020-5667048 / Fax: 020-6965976
E-mail: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld
Financiële vergoeding: geen gemeld
1
2
afdeling Farmacologie & Farmacotherapie
afdeling Dermatologie