de prefrontale cortex en emotie: algemene fysiologie en

FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 - 2010
DE PREFRONTALE CORTEX EN EMOTIE:
ALGEMENE FYSIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE
TOEGEPAST OP DEPRESSIE EN ANGST
Wouter DEGREVE
Promotor: Prof. Dr. C. Van Heeringen
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 - 2010
DE PREFRONTALE CORTEX EN EMOTIE:
ALGEMENE FYSIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE
TOEGEPAST OP DEPRESSIE EN ANGST
Wouter DEGREVE
Promotor: Prof. Dr. C. Van Heeringen
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met
betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van
resultaten uit deze scriptie.”
Datum: 30 juli 2010
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Voorwoord
Legitieme emotie
Waarom ben ik boos.
Boos op mijzelf,
boos op de ander.
Waarom voel ik mij onbegrepen.
Begrijp ik mijzelf wel.
Waarom voel ik mij rot.
Voel ik mij wel rot.
Het lucht op.
Ik kom voor mijzelf op.
Het voelt goed.
Maar waarom die overtuiging.
Naar mijzelf, naar de ander.
Het gevoel dat ik mijzelf verlies.
Waar is mijn grens.
Waarom snapt de ander mij niet.
Ongecontroleerde verlangen.
Om mijzelf te verliezen.
Haat en machteloosheid.
Ik hou mij in.
Het heeft toch geen zin.
En toch voelde het even goed.
(http://www.gedichtenweb.nl/gedicht/Legitieme-emotie.html)
Mensen zijn voortdurend onderhevig aan emoties. Emotionele gebeurtenissen vinden plaats,
gesprekken tussen mensen worden gevoerd,…
Hersenen spelen een belangrijke rol in het opnemen en integreren, het verwerken en interpreteren van
emotionele stimuli. Hoe de hersenen hierin een rol spelen, interesseerde mij reeds lang. Door te
kiezen voor het onderwerp “prefrontale cortex en emotie” kreeg ik de kans om mij op een zinvolle
manier te verdiepen in deze materie en de vragen die ik had omtrent de verwerking van emoties te
beantwoorden.
Al gauw bleek de literatuur bijzonder interessant en de moeite waard hierover een scriptie te
schrijven. Gelukkig maar, want een scriptie schrijven wanneer men zich ook op extra-curriculair vlak
zowel voor de opleiding als voor andere diensten van de universiteit probeert in te zetten, is geen
eenvoudige opdracht.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Graag wil ik dan ook enkele mensen bedanken voor de steun en het motiverend woord die ik kreeg
voor en tijdens het schrijven van deze scriptie en het nalezen achteraf, met name mijn vriendin
Katlijn, mijn familie en mijn vrienden van op Home Boudewijn en van de Geneeskunde.
Uiteraard wens ik tevens mijn promotor, Prof. Dr. C. van Heeringen te bedanken voor de goede
samenwerking, het begrip dat hij opbracht tijdens het schrijven van mijn thesis en de feedback die ik
van hem kreeg bij het finaliseren van het werk.
Ik presenteer u hieronder mijn scriptie “De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en
pathofysiologie toegepast op depressie en angst”. Alvast veel leesgenot toegewenst.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Inhoud
1.
Abstract ............................................................................................................................. 1
2.
Inleiding ............................................................................................................................ 3
2.1 De prefrontale cortex ....................................................................................................... 3
2.2 Conditionering en het model van LeDoux ....................................................................... 6
2.3 Situering van het thesisonderwerp ................................................................................... 8
3.
Methodologie .................................................................................................................... 9
4.
Resultaten ....................................................................................................................... 10
4.1 Algemene fysiologie van de PFC en zijn functie bij de beleving van emoties.............. 10
4.1.1 Strategieën die leiden tot regulatie van emotie...................................................... 13
4.1.1.1 Controle van de aandacht ................................................................................. 14
4.1.1.2 Cognitief veranderen ........................................................................................ 15
Cognitieve herwaardering ........................................................................................ 17
Placebo effect ........................................................................................................... 24
Vormen en veranderen van stimulus-bekrachtiger associaties ................................ 25
De rol van de PFC in het werkgeheugen en in het nemen van beslissingen op
basis van beloning ................................................................................................ 26
Respons omkering ................................................................................................ 32
Andere Strategieën van het derde type ................................................................ 33
4.2 Toepassing van de algemene werking van de PFC op depressie en angst..................... 34
4.2.1 Depressie................................................................................................................. 34
4.2.2 Angst ....................................................................................................................... 40
5.
Discussie-Conclusie ........................................................................................................ 44
6.
Referenties ...................................................................................................................... 47
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
1. Abstract
Een mens is voortdurend onderhevig aan emotionele stimuli. Deze emotionele stimuli worden
opgenomen en geïntegreerd en vervolgens verwerkt en geïnterpreteerd. Deze verwerking en
interpretatie resulteert in een welbepaald gedrag. De prefrontale cortex (PFC) speelt hierin een
controlerende rol. Zowel de amygdala als de PFC ontvangen tegelijkertijd input van de emotionele
stimuli vanuit de thalamus. Op die manier ontstaat het twee-wegensysteem van LeDoux met
respectievelijk een snelle, directe baan via de amygdala die de onmiddellijke respons op een stimulus
bepaalt en een trage, indirecte baan via de PFC die de directe amygdalaire respons inhibeert. Hoe de
PFC de controlerende rol heeft op emotie werd het onderwerp van deze scriptie.
Methode: Een literatuurstudie met de onderzoeksvraag: “Welke strategieën beïnvloeden de
emoties die ontstaan na een affectieve stimulus en het gedrag dat men stelt bij deze emoties en wat is
de rol van de PFC hierin?” werd op poten gezet. Nadien werd de kennis, verworven in het eerste
gedeelte van de thesis, toegepast op twee psychopathologieën, depressie en angst. Er werden via
Pubmed en ISI web of knowledge meer dan een honderdtal artikels gevonden waarvan er een
vijftigtal in deze studie werden verwerkt.
Resultaten: Men onderscheidt 5 verschillende manieren van regulering van emotie. De
aandachtcontrole en het cognitief veranderen van emoties zijn hierbij de belangrijkste. Deze laatste
wordt onderverdeeld in cognitieve herwaardering, placebo-effect en stimulus-bekrachtiger associatie.
Bij de aandachtscontrole zijn voornamelijk de vlPFC en de amygdala betrokken. Bij de cognitieve
herwaardering speelt de amygdala-frontale activiteit een belangrijke rol. Verschillende regio’s
waaronder de linker lPFC en dmPFC worden hierbij geactiveerd. De ACC is gecorreleerd met de
grootte van de cognitieve transformatie. Cognitieve herwaardering wordt beschouwd als de meest
efficiënte manier om om te gaan met emotionele stimuli. Bij het placebo effect wordt een verhoogde
activatie gezien van de lPFC, mPFC, ACC en vlPFC.
Bij de associatie stimulus-bekrachtiger is het model van Wallis (2007) bijzonder belangrijk. Dit model
zegt dat de OFC informatie integreert en de waarde van mogelijks belonende outcomes berekent, dat
de dlPFC een plan maakt om tot deze outcomes te komen en dat de mPFC berekent of het plan van de
dlPFC de moeite waard is om uit te voeren, rekening houdend met de info uit de OFC. Deze
wisselwerking resulteert in een gesteld gedrag.
Tenslotte werden extinctie en het vermijden van aversieve stimuli eveneens als strategie gezien bij het
beïnvloeden van emotie.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
1
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Deze bevindingen werden getoetst aan twee verschillende psychopathologieën. Bij zowel depressie
als angst spelen schade of deficiënte werking van de PFC een rol in de etiopathogenese en het
onderhouden van de psychiatrische ziekte.
Discussie-Conclusie: Deze scriptie trachtte een overzicht te geven van de mogelijke strategieën die er
bestaan om tot emotieregulering te komen. Tevens wordt een aanzet gegeven tot verdere en diepere
uitwerking van onderzoek zowel in de literatuur als op experimenteel vlak voor elke strategie
afzonderlijk. De verschillende studies die geïmplementeerd werden in deze scriptie waren meestal
consistent. De prefrontale cortex en zijn wederzijdse connecties met de amygdala spelen een
onmiskenbare rol bij het reguleren van emoties. Kleine verschillen in werking kunnen grote
implicaties hebben op een individu en zijn manier van leven. Het onderzoeksonderwerp verdient
zeker en vast verder onderzoek en kan tevens als basis dienen voor verdere uitwerking van therapie
bij psychopathologie.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
2
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
2. Inleiding
Gedurende zijn leven wordt een mens voortdurend blootgesteld aan stimuli die emoties bij hem
teweeg brengen. Om de overspoeling van deze emoties in goede banen te leiden heeft de mens
verschillende mechanismen ontwikkeld die ervoor zorgen dat deze emoties geplaatst kunnen worden.
Zo wordt de dagdagelijkse activiteit van de mens niet verhinderd en krijgen deze emoties geen
overwicht op het menselijk functioneren.
Aangezien elk individu tegelijkertijd wordt blootgesteld aan verschillende stimuli zorgen deze
mechanismen er tevens voor dat de mens zich kan handhaven in de maatschappij en dat het
samenleven met andere mensen met andere ideeën, waarden,… mogelijk wordt.
Het is al even geweten dat de prefrontale cortex een bijzonder belangrijke rol speelt bij het reguleren
van emoties.
In deze literatuurstudie worden de verschillende mechanismen die een rol spelen in het reguleren van
emoties uit de doeken gedaan en wordt besproken welke rol de prefrontale cortex hierin speelt.
In deze inleiding worden een aantal termen gedefinieerd en verder enkele begrippen uitgelegd opdat
men met deze kennis de literatuurstudie ten volle zou begrijpen.
2.1 De prefrontale cortex
De term ‘prefrontale cortex’ werd in 1868 door Richard Owen geïntroduceerd. De prefrontale cortex
(PFC) is het voorste gedeelte van de frontale lobben van de hersenen, gelegen voor de motore en
premotore cortices. De prefrontale cortex is opgebouwd uit de superior frontale, de middel frontale en
de inferior frontale cortex en wordt voorzien van bloed door de arteria cerebri media en cerebri
anterior.
De PFC is opgebouwd uit Brodman area 8, 9, 10, 11, 44, 45, 46, and 47.
In de literatuur wordt de prefrontale cortex onderverdeeld in verschillende regio’s. Men onderscheidt
een ventraal gedeelte deel dat onderaan gelegen is, een dorsaal deel dat eerder bovenaan gelegen is en
tenslotte de orbitofrontale cortex die gelegen is vlak boven de orbita. Deze gebieden worden verder
onderverdeeld in een mediaal deel en een lateraal deel. Zo onderscheiden we de mediale
orbitofrontale cortex: mOFC, laterale orbitofrontale cortex (lOFC), de ventromediale PFC (vmPFC),
de ventrolaterale PFC(vlPFC), de dorsomediale PFC (dmPFC) en de dorsolaterale PFC (dlPFC).
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
3
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Figuur 1:
Brodmann area’s en delen van de de prefrontale cortex en hun functie in emotieregulatie
(http://www.nature.com/mp/journal/v13/n9/images/mp200882i1.jpg)
(http://www.ds3web.it/brodman_area.jpg)
(http://en.wikipedia.org/wiki/Prefrontal_cortex)
De prefrontale cortex wordt dikwijls gedefinieerd als:
•
de granulaire frontale cortex.
•
de projectiezone van de mediodorsale thalamuskernen en van en naar tal van andere
hersenregio’s.
•
het gedeelte van de frontale cortex waarbij elektrische stimulatie geen bewegingen
veroorzaakt.
In de prefrontale cortex vinden we een granulaire laag (IV) terug. Deze ontvangt input van de
mediodorsale thalamus kernen. Hierdoor verschilt de PFC met de motore en premotore area’s. De
prefrontale cortex is een van de recentste onderdelen van de cortex en is tevens het meest ontwikkeld
bij de mens (Leybaert, 2006).
Vanuit de prefrontale cortex vertrekken ook het grootste aantal connecties naar andere hersenregio’s.
Door deze talrijke projecties speelt de PFC dan ook een belangrijke rol bij het uitvoeren van tal van
cognitieve functies en het reguleren van emoties en het uiten van gedrag. Verder in deze
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
4
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
literatuurstudie zullen we tegenkomen dat de PFC hiervoor relevante stimuli selecteert enerzijds en
anderzijds irrelevante stimuli onderdrukt, wat doelgericht gedrag mogelijk maakt.
In verschillende studies (Barbas et al., 2003 en Rempel-Clower, 2007) worden deze projecties en hun
rol in emotiebeleving onderzocht. Aan de hand van volgende illustratie worden deze projecties
duidelijk.
Figuur 2:
Samenvatting van de signaalpaden die de prefrontale cortex linkt met de structuren die instaan voor
de perceptie en de expressie van emoties
De dikte van de lijn geeft de dichtheid van projecties weer. De orbitofrontale cortex ontvangt
connecties vanuit de sensorische modaliteiten (so) als ook de basolaterale nucleus van de amygdala
(BLmc). De beiden staan in verbinding met elkaar (s’) om zo sensorische informatie via OFC naar de
amygdala te sturen. De OFC beïnvloedt tevens de autonome centra via de intercalate nuclei (IM)
(pad a), welke op zijn beurt projecteert naar de centrale nucleus van de amygdala (a’) om zo via (b)
naar de hypothalame autonome centra te gaan.
Activatie van (a,a’) leidt tot disinhibitie van de hypothalame autonome centra die op hun beurt via
(o’) en (c’) resp. autonome nuclei van hersenstam en ruggenmerg innerveren. Activatie van het
directe signaalpad van de caudale OFC naar de centrale nucleus (i) verhoogt het vuren van de
inhibitorische output neuronen waardoor de hypothalamische autonome activiteit wordt onderdrukt
(via b). Een directe pathway van de mPFC innerveert de hypothalame autonome nuclei (via c) en een
indirect signaalpad van de mPFC naar de basolaterale nuclues van de amygdala (BLpc) welke een
excitatorische projectie naar hypothalame autonome centra.
(Barbas et al., 2003 en Rempel-Clower, 2007)
De prefrontale cortex speelt een belangrijke rol bij doelgericht gedrag (zie verder) en planning op
langere termijn. Daarnaast is hij betrokken bij het inschatten van risico’s en staat hij in voor de
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
5
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
inhibitie van impulsief gedrag. Het werkgeheugen speelt tevens een belangrijke rol in de
planningsfase die gedissocieerd is van de motorische actie.
Het werkgeheugen bestaat uit drie componenten. Zo onderscheiden we het verbaal geheugen, het
visueel geheugen en een soort centrale executieve component die ervoor zorgt de aandacht te richten.
Wanneer er zich lesies voordoen, worden wijzigingen in persoonlijkheid gezien. Dit houdt het
afvlakken van de het affect, dysinhibitie, gebrek aan zelf-inzicht en ziekte-inzicht in. Daarnaast
verdwijnen ook de planning en het doelgericht gedrag (Leybaert, 2006).
Een mooi voorbeeld hiervan is de Elliott Case. Mr Elliot, een 32-jarige getrouwde man, succesvol in
de bouwfirma waarvoor hij werkte, beschreven door anderen als leidersfiguur en rolmodel wordt op
zijn 35jaar gediagnosticeerd met een hersentumor. Deze tumor werd succesvol verwijderd, echter de
operatie veroorzaakte bilaterale beschadiging van de OFC. Na testing bleek er geen enkel bewijs te
zijn van hersenschade op verbaal vlak, lezen, schrijven, geheugen,… . Enkele maanden later blijkt
echter dat hij zijn job heeft opgezegd, geld heeft verloren, van zijn vrouw scheidde, contact met zijn
familie was verloren en hij opnieuw trouwde met een prostitué die hij slechts een maand kende. Tot
voor de operatie kon Elliot nog moeilijke en overwogen beslissingen nemen, na de operatie werden de
meest eenvoudige beslissingen zeer moeilijk. De beschadiging aan de prefrontale cortex veranderde
zijn leven volkomen (Wallis, 2007).
De prefrontale cortex staat bijgevolg in voor hogere cognitieve functies waarbij informatie van
verschillende hersenregio’s wordt geïntegreerd.
2.2 Conditionering en het model van LeDoux
Daar deze literatuurstudie gaat over welke rol de prefrontale cortex speelt bij het ervaren van emoties
is het belangrijk twee mechanismen uit te leggen via dewelke stimuli tot emotie kunnen leiden.
Het eerste mechanisme is de klassieke conditionering. In het boek “The emotional brain” legt LeDoux
uit dat klassieke conditionering ontstaat door een ongeconditioneerde stimulus (US) (de bel van de
hond van Pavlov) gedurende een bepaalde tijd te linken aan een geconditioneerde stimulus (een stuk
vlees) (CS) waarbij er telkens een geconditioneerde respons ontstaat (salivatie van de hond) (CR). Na
een tijdje zal de geconditioneerde respons ontstaan op de ongeconditioneerde stimulus. Dit systeem is
een soort van leren. Ook bij angst treedt dit mechanisme op. Echter bij angst is dit leren vlugger en
gebeurt dit reeds dikwijls bij één enkele koppeling van de CS-US (Ledoux, boek; Bishop,2007).
Op basis van heel wat onderzoek beschreef LeDoux in hetzelfde boek, (tevens LeDoux, 2000), twee
verschillende wegen langs de welke emotioneel leren kan gebeuren, met name “the low road en the
high road”. Wanneer een emotionele stimulus zich voordoet komt deze terecht in de sensorische
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
6
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
thalamus. Vanuit deze thalamus vertrekken de data onmiddellijk naar de amygdala (snelle, directe
weg) en naar de sensorische neocortex (de PFC) (de trage, indirecte weg) die op zijn beurt projecteert
naar de amygdala en daar een inhiberend effect heeft. We onderscheiden bijgevolg een unthinking
respons die ontstaat door de amygdala en een thinking respons die via de prefrontale cortex ontstaat.
De amygdala blokkeert in eerste instantie bij opnemen van een prikkel de tragere thinking respons.
Deze snelle weg is bijgevolg een overblijfsel die de mens behouden heeft en gebruikt in gevaarlijke
en bedreigende omstandigheden. Dikwijls spreekt men in eerste instantie van een vroege automatische
emotie en in tweede instantie emotie die meer bewust ontstaat. We reageren bijgevolg eerst op een
naakte stimulus, bijvoorbeeld horen van het gesis van een slang waardoor een angstreactie ontstaat via
de snelle weg. Vervolgens krijgt deze stimulus vanuit de neocortex zijn context mee en kadert de
initiële respons met informatie vanuit andere observatiesystemen en vanuit het geheugen en eerdere
ervaringen, voortgaand op het voorbeeld; de slang zit in een terrarium en kan er niet uit. Dit leidt
meestal tot een vermindering van de initiële reactie.
Naast de amygdala en de hogere cortices spelen de hippocampus en het werkgeheugen dus ook een
rol. Vanuit de hippocampus kunnen ook zaken vanuit het geheugen hun effect hebben op de
amygdala.
Alle input die de amygdala krijgt naast de initiële respons bepaalt uiteindelijk de output van de
amygdala die op zijn beurt leidt tot de affectieve respons en de autonome reacties die hiermee gepaard
gaan. Hieronder wordt geïllustreerd in figuur 3 welke weg een stimulus aflegt en hoe deze leidt tot
een affectieve respons.
Figuur 3:
Indirecte en directe pathway bij het verwerken van affectieve stimulus.
(http://nl.wikipedia.org/wiki/Bestand:Le_doux.png)
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
7
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
2.3 Situering van het thesisonderwerp
Het oorspronkelijke onderwerp van de scriptie waarvoor ik gekozen had, was “de prefrontale cortex
en emotie”. Al vlug bleek dit onderwerp, door de groeiende interesse in de functie van de prefrontale
cortex in het algemeen en door het opkomen van de fMRI de laatste jaren, te algemeen en te ruim.
Na het lezen van het boek ‘The emotional brain’ van LeDoux ontstond er een grote interesse in hoe de
trage indirecte weg van het twee-wegensysteem, zoals hierboven omschreven, affectieve stimuli die
zich aanbieden gaat verwerken. De bevinding dat een bepaalde stimulus bij elk individu leidt tot een
bepaalde reactie die al dan niet vergelijkbaar is met de reactie van een ander individu, doet vermoeden
dat er verschillende mechanismen deze verwerking beïnvloeden.
Vanuit deze interesse besloot ik om op zoek te gaan naar verschillende strategieën die een individu
kan aanspreken bij het verwerken van de emotionele stimulus. Eens deze strategieën gedefinieerd
waren ging ik op zoek naar de rol die de verschillende delen van de prefrontale cortex spelen bij het
toepassen van deze strategieën.
Ter illustratie opteerde ik om twee pathologieën uit te werken en te kijken welke delen van de
prefrontale cortex het bij deze pathologieën laten afweten resulterend in een bepaald
psychopathologisch beeld.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
8
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
3. Methodologie
Ter voorbereiding van de literatuurstudie waarop deze scriptie gebaseerd is, werden verschillende
naslagwerken ter hand genomen. Zo werden de, aan de UGent gedoceerde, cursussen van neurologie
en psychiatrie opnieuw verwerkt om de basiskennis van beide disciplines op te frissen.
Vervolgens bood het lezen van het boek “The Emotional Brain” (LeDoux), op aanraden van Prof. Dr.
C. Vanheeringen, voldoende voorkennis om de eigenlijke literatuurstudie aan te vatten. Na het lezen
van dit boek, werd de onderzoeksvraag gedefinieerd: ‘Welke strategieën beïnvloeden de emoties die
ontstaan na een affectieve stimulus en het gedrag dat men stelt bij deze emoties en wat is de rol van de
PFC hierin?’
Om tot deze scriptie te komen werd een uitgebreid literatuuronderzoek op poten gezet. Tijdens dit
onderzoek werd voornamelijk gebruik gemaakt van de elektronische databank NCBI Pubmed en ISI
Web of Knowledge. Daar de evolutie in dit onderzoeksgebied groot is, werden voor het schrijven van
de gehele scriptie steeds artikels gebruikt die dateren van na het jaar 2000. Naast deze limitering van
de publicatiedatum, werden nog een aantal andere limieten ingesteld. Zo werd de Engelse taal als
limiet ingesteld als ook enkel “artikels uit medische tijdschriften”, onderzoeksgebied “de mens”,… .
Telkens werd het tijdschrift waaruit geselecteerde artikels kwamen, beoordeeld via zijn impactfactor.
De literatuurstudie werd afgesloten op maart 2010. Op basis van de belangrijkste data die in deze
periode werden gepubliceerd, werd deze masterproef geschreven.
De literatuurstudie omvatte twee delen. In het eerste gedeelte werd gezocht naar artikels om de
onderzoeksvraag te beantwoorden. Aan de hand van verschillende zoektermen waarin meestal
volgende Mesh-termen – prefrontal, emotion, control, cognitive, reappraisal, suppresion, attention –
in voorkwamen, werden voldoende artikels gevonden die op de onderzoeksvraag een antwoord
konden geven.
In het tweede gedeelte werden via specifieke zoektermen voldoende artikels gevonden die informatie
geven over hoe aantasting van de prefrontale cortex een rol speelt in het ontstaan of het onderhouden
van twee pathologieën, met name depressie en angst.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
9
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
4. Resultaten
4.1 Algemene fysiologie van de PFC en zijn functie bij de beleving van emoties
Van Dale omschrijft emotie als “aandoening van het gemoed – (plotse) ontroering”. Op Wikipedia
vindt men volgende omschrijving van een emotie: “Een emotie wordt vaak omgeschreven als een
innerlijke beleving of gevoel van bijvoorbeeld vreugde, angst, boosheid, verdriet dat door een
bepaalde situatie wordt opgeroepen of spontaan kan optreden.” Ondanks het feit dat emoties een
belangrijke rol spelen zowel op individueel als maatschappelijk vlak en iedereen ermee te maken
heeft, blijkt dat het formuleren van een eenduidige definitie van emotie moeilijk. De betekenis van
een emotie heeft voor iedereen tenslotte een andere invulling.
In de wetenschappelijke literatuur (Ochsner and Gross, 2005) wordt gesteld dat emoties responsen
zijn op externe stimuli en/of interne mentale representaties zijn die:
•
Betrekking hebben tot verschillende responsmechanismen (gedragsmatig, fysiologisch,…).
•
Zich onderscheiden van een gemoedstoestand daar zij dikwijls identificeerbare triggers
hebben.
•
Zowel niet-aangeleerde responsen op stimuli zijn met intrinsieke affectieve eigenschappen
(ongeconditioneerd) of aangeleerde responsen zijn (geconditioneerd bijvoorbeeld).
•
Kunnen betrekking hebben op verschillende types van waarderingsprocessen die de betekenis
van een stimulus in relatie tot een huidig doel stellen.
•
Tenslotte afhankelijk zijn van verschillende neurale systemen.
Uit de literatuur blijkt inderdaad dat verschillende neurale systemen bepalen hoe een mens omgaat
met bepaalde gebeurtenissen die zich voordoen, hoe een mens deze gebeurtenissen vervolgens
interpreteert en tenslotte hoe een mens reageert en zijn gevoelens uit na deze gebeurtenissen.
De prefrontale cortex is een van de belangrijke systemen die de beleving van emoties bepalen en het
uiten van deze emoties vorm geven.
Marcus Aurelius schreef in zijn “Meditaties” bijna tweeduizend jaar terug de volgende woorden: “If
you are distressed by anything external, the pain is not due to the thing itself but to your estimate of it;
and this you have the power to revoke at any moment.” Shakespeare schreef tevens in zijn Hamlet:
“There is nothing either good or bad, but thinking makes it so.”
In dit opzicht is het zo dat het reguleren van emoties een belangrijke rol in een mensenleven speelt.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
10
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Het reguleren van emoties wordt door Gross in 2002 beschreven als het proces waardoor we een
invloed hebben op welke emoties we ondergaan, wanneer we ze ondergaan en hoe we ze ervaren en
uiten.
Er zijn verschillende aspecten die we bij emotieregulering in het achterhoofd moeten houden.
Vooreerst is het zo dat emotieregulering niet enkel het verminderen van negatieve gevoelens
impliceert. Mensen versterken, verminderen of behouden emoties vaak omwille van een bepaald doel
(zie later). Een tweede opmerking stelt dat emotieregulering zowel bewust als onbewust gebeurt.
Tenslotte is het zo dat emotieregulering noch goed, noch slecht is (Gross, 2002).
Bij de emotieregulering wordt een verschil gemaakt tussen wat men noemt antecedent-gerichte en
respons-gerichte strategieën voor de regulatie van emotie. De antecedent-gerichte benadering van
emotieregulering omvat als eerste de beslissingen die we nemen, ten tweede de acties die we
ondernemen alvorens we worden blootgesteld aan emotionele stimuli en ten slotte de acties die ons
gedrag en onze fysiologische responsen op deze stimuli veranderen.
De respons-gerichte regulatie wordt gedefinieerd als de strategieën die we ondernemen wanneer men
reeds aan de emotionele stimulus is blootgesteld en de respons op deze stimulus reeds in de maak is.
In de indeling van antecedent-gerichte versus respons-gerichte regulatie kan men vervolgens 5
verschillende strategieën van emotieregulering onderscheiden.
In figuur 4 hieronder worden deze strategieën schematisch in een procesmodel van emotieregulatie
voorgesteld.
Figuur 4:
Verschillende strategieën die leiden tot regulering van emoties
(Gross, 2002)
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
11
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Men onderscheidt in de antecedent-gerichte regulatie de situatieselectie, de situatiemodificatie, de
aandachtscontrole en het cognitief veranderen van emoties onder de vorm van herwaardering.
De respons-gerichte emotieregulering omvat de responsmodulatie onder de vorm van suppressie.
Situatieselectie betekent het vermijden of het ondergaan van een bepaalde situatie. In deze selectie
kiest een individu op voorhand of hij een situatie aangaat die mogelijks kan leiden tot emotie.
Eens men zich in een bepaalde situatie bevindt kan men deze zelf bijsturen door bepaalde zaken te
vermijden, aan te gaan of te veranderen. Dit wordt de situatiemodificatie genoemd. Bij de
aandachtscontrole gaat men de aandacht bewust richten of niet richten op een bepaald aspect van de
situatie. Op die manier ervaart men een bepaalde situatie meer of minder.
Eens de aandacht op een bepaald aspect van een situatie gericht is, wordt er een bepaalde betekenis
aan dit aspect gekoppeld. Deze betekenis kan door cognitieve verandering een verminderde
emotionele respons geven in vergelijking met een situatie waar geen cognitieve verandering wordt
toegepast.
Tenslotte zorgt respons modulatie ervoor dat emotionele responsen die reeds ontstaan zijn, beïnvloed
worden opdat de expressie van emotie zou verminderen (Gross, 2002).
Hieronder volgt een voorbeeld ter illustratie passend bij figuur 4:
Stel dat een individu de volgende dag een operatie moet ondergaan. Hij wil de avond ervoor nog even
ontspannen. Hij kiest om met een vriend uit te gaan die hem altijd aan het lachen brengt (s1) in plaats
van op bezoek te gaan bij een andere vriend die verpleger is op het operatiekwartier en die het
dikwijls over zijn werk heeft (s2). Hier spreekt men van situatieselectie.
Tijdens het gesprek vraagt de vriend of hij de operatie van morgen ziet zitten. Het individu kan nu
kiezen of hij voortgaat met het onderwerp van de conversatie(s1x), dan wel of hij voor een ander
onderwerp kiest (s1y). In dit geval past men situatiemodificatie toe.
Indien tijdens een situatie bepaalde aspecten bevat die een evidente emotionele prikkeling geven,
(bijvoorbeeld een uitspraak die wrevel opwekt), kan het individu zijn aandacht verminderen door
bijvoorbeeld met zijn glas te draaien of eens iets te drinken. Men spreekt van aandachtscontrole.
Het individu zal de verschillende aspecten van een situatie verschillende betekenissen toekennen
(m1,m2,..). Deze betekenissen kunnen door cognitieve verandering een andere invulling krijgen en
minder leiden tot verminderde respons. Herwaardering wordt toegepast.
Veronderstel uiteindelijk dat het individu na alles wat er gezegd is toch een angstgevoel heeft
gekregen, kan hij ervoor kiezen dit te verbergen. Hier wordt de respons gemoduleerd en wordt
suppressie toegepast.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
12
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Uit heel wat studies is gebleken dat de prefrontale cortex een belangrijk rol speelt in de verschillende
strategieën die leiden tot regulatie van emoties. Deze strategieën kunnen beleving van emotie
beïnvloeden die al dan niet in een reactie resulteren. De verschillende strategieën en de rol die de
prefrontale cortex speelt bij het toepassen van deze strategieën wordt hieronder verder uitgewerkt.
4.1.1 Strategieën die leiden tot regulatie van emotie
Dankzij de evolutie in de medische beeldvorming en het ontwikkelen van de fMRI kende het
onderzoek naar de controle van emoties een sterke vooruitgang. Op basis van verschillende fMRI
studies waarbij men patiënten confronteert met affectieve stimuli aan de hand van bijvoorbeeld
beeldmateriaal tijdens de beeldvorming, kon men vaststellen dat verschillende gedeelten van de
hersenen aankleuren en bijgevolg dus geactiveerd worden.
Gross et al. maakten in 2002 een verschil tussen enerzijds gedragsmatig en cognitieve regulatie van
emotie, respectievelijk suppressie en cognitief veranderen (herwaardering).
Gedragsmatige regulatie, zoals het onderdrukken van expressie kan de actie en/of reactie op negatieve
emotie limiteren. Suppressie werkt zowel op negatief als op positief expressief gedrag. Suppressie zelf
neemt het onaangenaam gevoel bij negatief affect niet weg, terwijl deze wel zorgt voor een
vermindering in ervaring van positieve emotie.
Daarnaast resulteert suppressie van emotie tevens volgens enkele experimenten in een grotere
cognitieve belasting. Hierdoor nemen de mogelijkheden van het werkgeheugen af . Ook resulteert
suppressie in een verhoogde orthosympatische status waardoor cardiovasculaire belasting toeneemt.
In tegenstelling tot de gedragsmatige regulatie kan de cognitieve regulatie van emoties echter wel de
negatieve ervaringen neutraliseren en de fysiologische arousal verminderen. Tevens kan
herwaardering positief affect vergroten. Hierbij constateert men daarentegen geen toename van
orthosympatische activatie.
Tot slot is er tevens een verschil op sociaal vlak. In deze studie deelt men mee dat individu’s die
suppressie gebruiken ter regulatie van hun emoties, minder negatieve of positieve gevoelens
ventileren. Dit resulteert in een verzwakt sociaal netwerk.
Ochsner and Gross beschreven in 2005 dat steeds twee verschillende mechanismen, reeds veelvuldig
in beeld gebracht door fMRI studies, aan de basis liggen van de controle van emoties.
Het gaat hier enerzijds over het controleren van de aandacht die geschonken wordt aan stimuli die
emoties opwekken en anderzijds het veranderen van de betekenis die aan deze stimuli wordt
toegekend.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
13
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
4.1.1.1 Controle van de aandacht
De controle van de aandacht zorgt ervoor dat een individu de aandacht kan focussen op doelgerichte
stimuli en niet-doelgerichte stimuli kan negeren. Zo treedt er al dan niet een versterking of inhibitie op
van stimuli. Dit heeft zijn effect op verschillende beoordelingssystemen (zie later).
Men onderscheidt twee verschillende vormen van aandachtscontrole.
Ten eerste zijn mensen in staat om hun aandacht selectief te richten en bijgevolg meer of minder
aandacht aan iets te schenken. De hoeveelheid aandacht die men schenkt is hierbij afhankelijk van het
al dan niet in rekening brengen van de emotionele waarde van een stimulus dan wel enkel de perceptie
van de stimuli. De amygdala speelt hierbij een belangrijke rol, echter de resultaten spreken elkaar
tegen. Naast de amygdala speelt ook de rechter ventrale laterale prefrontale cortex (vlPFC) een rol in
dit gebeuren. Activatie van dit gedeelte van de lPFC leidt ertoe dat mensen in bepaalde situaties hun
respons actief kunnen regelen.
Daarnaast zijn mensen in staat de aandacht die men aan een emotionele stimulus geeft te verminderen
door acties te ondernemen die de aandacht van de stimulus afleiden (Ochsner and Gross, 2005).
Een mooi voorbeeld van aandachtscontrole werd door Valet et al. in 2004 geïllustreerd aan de hand
van een fMRI-analyse. In deze studie vergelijkt men de pijnreactie op warmte bij mensen die wel of
geen aandachtsafleidende taak1 uitvoeren of anders geformuleerd het vergelijken van de pijnreactie
van mensen die al of niet onderhevig zijn aan distractie. Na onderzoek wordt gesteld dat de
prefrontale cortex een rol heeft in de regulatie van inhibitie en excitatie van neurale netwerken die
pijn moduleren (oa. PAG) .
De PFC oefent een inhibitorische controle uit van de sensorische input die ons toelaat
aandachtsvragende taken uit te voeren. Distractie resulteert in een activatie van cingulo-frontale
cortex, inclusief de OFC, wat op zijn beurt resulteert in een significante vermindering van pijn.
Tenslotte concludeert men dat het systeem van afleiding van de aandacht niet enkel van toepassing is
voor pijn, maar tevens voor andere emoties zoals angst, verdriet,…
Figuur 5:
Activatie van de cingulo-frontale cortex, inclusief de OFC
bij distractie
(Valet et al.. ,2004)
1
De Stroop task: Het stroopeffect ontstaat wanneer bijvoorbeeld de naam van een kleur wordt gedrukt in een
andere kleur (vb: rood, groen)
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
14
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Figuur 6:
Cerebrale pijnverwerking zonder aandachtsafleiding (A) en met aandachtsafleiding (B)
(Valet et al.., 2004)
Niet enkel in de orbito-frontale cortex wordt een activatie gezien ook in de anterieure cingulaire
cortex evenals in de mediale en laterale PFC.
In een studie van Hampshire and Owen in 2006 wordt aan de hand van een fMRI tevens onderzocht
wat de bijdrage van elk gedeelte van de PFC is tot aandachtscontrole. Uit deze studie kan men
aantonen dat de laterale PFC, de OFC en de pariëtale area’s een netwerk vormen dat de focus van
aandacht gaan richten rekening houdend met hun specifieke functies.
De vlPFC cortex zou betrokken zijn in het wisselen tussen stimulusdimensies. De posterior pariëtale
cortex medieert veranderingen in de stimulusrespons cascade. Responsomkeringen op negatieve
feedback gebaseerd, worden gemedieerd door de laterale OFC en responsomkeringen gebaseerd op
positieve feedback door de mediale OFC. De dlPFC staat in voor het zoeken naar oplossingen om een
bepaald gedrag te stellen (zie later).
4.1.1.2 Cognitief veranderen
Het tweede mechanisme dat Ochsner and Gross (2005) aanhalen is het cognitief veranderen van de
betekenis van een stimulus die emotie opwekt. Dit mechanisme steunt op de interactie tussen de
prefrontale systemen enerzijds en anderzijds de posterieure corticale en subcorticale systemen waar
zich de verschillende modaliteiten van informatie bevinden. Het werkgeheugen, lange termijn
geheugen, het redeneringvermogen en andere hogere cognitieve functies spelen bij dit mechanisme
een grote rol.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
15
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Het cognitief veranderen resulteert hetzij in het genereren van emotionele responsen hetzij in de
regulatie van responsen die reeds gestart werden. Men spreekt respectievelijk van gecontroleerde
generatie van responsen en gecontroleerde regulatie van responsen.
Oschner en Gross beschrijven dat gecontroleerde generatie op drie verschillende manieren werden
benaderd. Een eerste benadering focust op het anticiperen op verwachte emotionele gebeurtenissen.
Uit verschillende studies blijkt dat de mediale prefrontale cortex (mPFC) hierin een belangrijk rol
speelt.
Zo blijkt onder andere uit een fMRI studie van Porro et al. in 2002 dat verschillende regio’s
waaronder de (dorsale) mPFC en de ACC (anterieure cingulaire cortex) worden geactiveerd bij
anticipatie op pijnlijke stimulatie van de voet met subcutaan ascorbine zuur.
Een tweede benadering vertelt op welke manier de verwachting van hoe een stimulus kan aanvoelen,
de respons die volgt op een pijnlijke prikkel, beïnvloedt.
Tenslotte bestaat een derde benadering eruit top–down en bottom-up responsen met elkaar te
vergelijken.
In eigen werk vergelijken Ochsner en Gross in 2004 responsen van deelnemers die enerzijds kijken
naar aversieve beelden (bottum-up) en anderzijds het denken aan neutrale beelden op een negatieve
manier(top-down). In beide gevallen werd een activatie van de amygdala gezien . Enkel in de topdown regulatie werd er activiteit gezien van ACC, lPFC en mPFC.
Gecontroleerde regulatie van emotionele respons is een tweede manier van cognitief veranderen.
Deze vorm impliceert de regulatie van een bestaande respons die reeds al of niet begonnen is. Ook
hier onderscheidt men drie verschillende types.
Het eerste type bestaat erin de betekenis van een bepaalde stimulus te herinterpreteren. Men noemt
deze vorm van regulatie “herwaardering”. Een tweede type dat beschreven wordt is het placeboeffect. Het derde systeem tenslotte, beschrijft het vormen en/of veranderen van de associatie van een
stimulus vs. bekrachtiger. Verschillende systemen zoals het vermijden van aversieve stimuli, het
verminderen van geconditioneerde angstresponsen en het omkeren van stimulus-beloning associaties
worden hieronder begrepen. Al deze systemen zijn afhankelijk van interacties tussen cognitieve
controle en waarderingssystemen van emoties. Bij de cognitieve controle wordt vaak activiteit gezien
van de ventrale laterale (vlPFC), mPFC, orbitofrontale cortex (OFC) en de ACC. Bij het
waarderingssysteem van emoties zijn de bevindingen minder consistent. Echter amygdala, striatum
spelen reeds een rol (Ochsner and Gross, 2005).
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
16
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Op basis van fMRI onderzoeken probeert men bepaalde patronen, die worden aangesproken bij de
beleving van emoties, te identificeren.
Figuur 7:
Activatie van (a) lPFC en (b) mPFC geassocieerd met de verschillende vormen van cognitieve
controle van emotie. Elk punt komt overeen met de activatiefocus gerelateerd aan controle en heeft
een bepaalde vorm en kleur die het systeem van controle aangeeft. (c) Geeft aan welke vorm en kleur
van een punt overeenkomt met het systeem van controle.
(Ochsner and Gross, 2005)
Hieronder worden de verschillende types van gecontroleerde regulatie verder beschreven aan de hand
van verscheidene studies die hierover verschenen.
Cognitieve herwaardering
De mogelijkheid die een mens heeft om zijn emotionele respons op bepaalde gebeurtenissen te
reguleren is van levensbelang voor zowel de mentale als fysieke gezondheid. Cognitieve
herwaardering wordt gedefinieerd als de cognitieve transformatie van een emotionele ervaring.
Herwaardering resulteert in een subjectief verminderd negatief affect en vormt een belangrijk zoniet
het meest efficiënte systeem om om te gaan met negatief affect (Ochsner and Gross 2005).
Cognitieve controle van emotie zoals hierboven reeds besproken vraagt een interactie tussen regio’s
van de lPFC en de mPFC die verschillende controleprocessen instellen en anderzijds subcorticale en
posterieur corticale regio’s die instaan voor de codering van verschillende soorten van informatie. Een
verminderde of vergrote activatie van deze regio’s in het bijzonder zorgt voor selectieve aandacht
enerzijds en het behoud van relevante informatie anderzijds terwijl er weerstand wordt geboden aan
interferentie.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
17
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
In verschillende studies wordt dan ook aangenomen dat deze cognitieve controlesystemen en emotie
processing systemen aan de basis liggen van herwaardering.
In een studie van Ochsner et al. in 2002 wordt de hypothese gesteld, op basis van voorgaand
onderzoek, dat voor het cognitieve controlesysteem drie verschillende processen, ingesteld door
mPFC en lPFC, een rol spelen bij herwaardering.
•
Het eerste proces omvat een strategie die emotionele gebeurtenissen omzet in niet-emotionele
termen. Dit wordt geassocieerd met geheugenprocessen in de lPFC.
•
Het tweede proces behelst interferentie tussen top-down herwaardering en bottom-up
evaluatie dat op zijn beurt de nood voor herwaardering signaleert. Hierbij zou de dorsale ACC
een rol spelen
•
Het derde proces impliceert de herevaluatie van de relatie tussen fysiologische prikkels en hoe
men de prikkels ervaart (resp. externe en interne stimuli). Mogelijks wordt hierbij activatie
van de dorsale regio’s van de mPFC gezien.
Voor het emotionele processing systeem wordt gesteld dat bij herwaardering de processen worden
aangesproken die een emotionele stimulus als affectief significant verklaart. Bij het genereren van
emoties is dikwijls sprake van 2 types van evaluatieve processing .
•
Het eerste type staat in voor het beslissen of een stimulus affectief relevant is.
•
Het tweede type evalueert de contextuele betekenis van een stimulus en of een mogelijke
respons gepast is.
In beide types spelen de amygdala en mediale orbitofrontale cortex(mOFC) een rol en coderen ze
voor en representeren ze beide affectieve eigenschappen van een stimulus. De amygdala staat onder
andere in voor de detectie en recognitie van affectieve stimuli en het moduleren van de gevoelens naar
het declaratief geheugen, de mOFC staat in voor de representatie van aangename en onaangename
waarden van een stimulus.
Aan de hand van een fear potentiated startle eye blink respons2 worden in deze studie trials ,waarbij
herwaardering wordt gebruikt als cognitieve controle van emotie, vergeleken met trials waarbij
aandachtscontrole wordt gebruikt (cfr. hierboven) door het gemiddelde negatieve affect in beide type
trials onder de loep te nemen. fMRI toonde verschillen aan in activatie van regio’s.
2
Startle eye blink test: De deelnemer krijgt bij deze procedure aversieve foto’s te zien en wordt vervolgens
gevraagd om zijn emotionele reactie hierop hetzij te vergroten, te behouden of te verminderen. Op basis van de
grootte van de startle eyeblink respons, wordt de grootte de toename, of afname van een emotionele reactie bij
verschillende emotie-regulerende acties bekeken.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
18
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Bij herwaardering werden dorsale en ventrale regio’s van de linker lPFC en de dorsale mPFC
significant geactiveerd. Naarmate de emotie groter was, nam de activiteit toe. Daarnaast werden ook
de linker temporale pool en de rechter supramarginale gyrus en de linker laterale occipitale cortex
geactiveerd. In tegenstelling tot wat men vermoedde, werd activatie in de ACC niet gezien.
Geen enkel hersendeel lijkt negatief gecorreleerd te zijn met succes van herwaardering. Wel zijn twee
gebieden, met name de rechter ACC en de rechter supramarginale gyrus, duidelijk positief
gecorreleerd.
Modulatie van de emotie-sensitieve regio’s is groter bij de herwaarderingstrials dan bij
aandachtstrials. Activatie wordt bij deze modulatie gezien in de linker mOFC en daarnaast nog in de
linker insula posterior, rechter mediale occipitale cortex en rechter inferior parietale cortex
(Ochsner et al. 2002).
Figuur 8:
(a)Functioneel of structureel gedefinieerde
regio’s. (b) Activatie van respectievelijk
linker ventrale lPFC, linker mOFC en
rechter
amygdala
gedefinieerd
per
emotieregulerend mechanisme.
(Ochsner et al.., 2002)
In tegenstelling tot wat men vooropstelde bij
de hypotheses van deze studie, wordt de
amygdala niet significant geactiveerd.
Toch werd er voor de rechter amygdala een
significant hogere amplitude in respons bij
aandachtscontrole gezien.
Men stelde vast dat de mOFC een grotere
activiteit vertoonde bij de aandachtstrial en
de lPFC eerder een grotere activiteit
vertoonde bij de herwaarderingstrial.
In
figuur 8 worden deze bevindingen
weergegeven.
In hun studie concludeerde Ochsner et al. dat effectieve herwaardering een activatie impliceert van de
lPFC en de mPFC die van belang zijn voor het werkgeheugen en de zelfmonitoring. De activatie van
de lPFC bij herwaardering lijkt op de activatie die bij het werkgeheugen wordt gebruikt om bepaalde
informatie in het bewustzijn te houden.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
19
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
De dmPFC werd echter het meest geactiveerd bij herwaardering. Deze regio wordt in verschillende
onderzoeken gerelateerd aan het emotioneel bewustzijn van een individu en aan hoe een individu
omgaat met emotie van zichzelf en/of van anderen. Het evalueren van hoe relevant de eigen reactie op
een emotionele stimulus is, kan bijgevolg een belangrijke rol spelen bij herwaardering. Een voorbeeld
hiervan is de regulatie van angst (zie 4.2.2)
Ondanks de hypothese van ACC activatie, werd echter geen significante activatie gezien. Er werd
echter wel een positieve correlatie gezien tussen cingulaire activiteit en de effectiviteit van
herwaardering. Men concludeert dat de ACC instaat voor de monitoring van het herwaarderingsproces
en kan evalueren of de noodzaak tot cognitieve controle bestaat. Hoe hoger de activatie van de ACC,
des te groter de cognitieve transformatie van een aversieve ervaring (Ochsner et al., 2002).
Er is een verminderde activatie van de amygdala en de mOFC die betrokken zijn bij het genereren van
emoties. Dit bevestigt ook de bevindingen van LeDoux (zie inleiding).
De modulatie van deze twee regio’s bij herwaardering toont aan dat herwaardering een invloed heeft
op de manier waarop een stimulus affectief wordt geëvalueerd, rekening houdend met de context
waarin deze stimulus plaatsvindt en met de persoonlijke en situationele omstandigheden.
Herwaardering zou op deze manier een invloed kunnen uitoefenen op responsen die afhangen van
corticale input. In deze studie leek het minder waarschijnlijk dat herwaardering de vroege respons van
amygdala, gebaseerd op subcorticale inputs, beïnvloedt. Dit moet verder onderzocht worden (Ochsner
et al., 2002).
Er kan geconcludeerd worden dat zowel cognitieve controlesystemen en emotionele processing
systemen beiden via verschillende hersengebieden een regulatorisch effect kunnen hebben op
emotionele stimuli.
Tenslotte is de activatie van de ventrale lPFC daarenboven omgekeerd evenredig met activatie van de
amygdala. Hoe deze inverse tot stand komt, is nog niet geweten. Een mogelijke route gaat via de
mOFC die connectie heeft met de beiden. Een andere, meer waarschijnlijke hypothese bestaat erin dat
er een prefrontale modulatie bestaat van perceptieve en semantische input van de pariëtale en de
occipitale kwab.
Herwaardering zou de emotionele betekenis van bijvoorbeeld beelden in het werkgeheugen kunnen
herorganiseren waardoor de input naar de amygdala en mOFC niet langer negatief is. Ook hier is
verder onderzoek noodzakelijk (Ochsner et al., 2002).
In een studie van Urry et al. (2006) wordt de relatie tussen het cognitieve controle systeem en het
emotie processing systeem verder onderzocht. In deze studie wordt gesteld dat voor de regulatie van
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
20
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
negatief affect zowel regio’s van de PFC als de amygdala worden aangesproken. Daar de PFC en de
amygdala een effect hebben op de hypothalame-hypofysaire-adrenale as testte men of de PFC en de
amygdala responsen tijdens emotieregulatie het dagpatroon van cortisol secretie in speeksel
beïnvloeden. Hersenactiviteit werd gemeten aan de hand van fMRI terwijl deelnemers hun respons op
een aversieve foto reguleerden.
Men stelde vast dat naarmate het negatieve affect vergrootte tevens de activatie van vlPFC, dlPFC,
dmPFC en van de amygdala toenam. Daarnaast stelde men bij vermindering van negatief affect een
hoger signaal vast van de vmPFC en een lager signaal van de amygdala in vergelijking met
aandachtscontrole.
In een studie van Banks et al. een jaar later in 2007 wordt deze amydala-frontale connectiviteit tijdens
emotieregulatie verder gezet.
Men spreekt in deze studie van twee empirische benaderingen die instaan voor controle van emoties,
met name suppressie en herwaardering. In beide mechanismen spelen specifieke regio’s zoals de
OFC, de dlPFC en de dmPFC, vlPFC en de ACC een rol. Activatie van deze regio’s zijn enerzijds
geassocieerd met actieve zelfregulatie en anderzijds ook met een modulatie van de amygdala die zoals
reeds gezegd instaat voor de generatie, het uiten en het ervaren van negatieve emoties. Deze regio’s
kunnen instaan voor een attenuatie van limbische-amygdalaire responsen. Stoornissen in de relatie
tussen corticale en limbische systemen worden dikwijls gezien bij psychiatrische ziekten.
Bijvoorbeeld zijn de ACC, dmPFC en dlPFC en/of OFC dysfunctioneel tijdens cognitief-emotionele
taken bij patiënten met depressie, angst en agressie,…
In deze studie werden interregionale interacties gedefinieerd waarbij de linker amygdala wordt
gebruikt
als
centraal punt. Vervolgens
worden deze
interacties
vergeleken
bij
zowel
emotieregulerende als niet-emotieregulerende taken. Men stelde als hypothese dat de amygdala
verschillende frontale netwerken zou aanspreken die betrokken zijn bij herwaardering en dat de
koppeling tussen de frontale regio’s en de amygdala de intensiteit van negatief affect zou kunnen
voorspellen.
De deelnemers werden aan 40 aversieve foto’s blootgesteld en kregen daarbij vervolgens de opdracht
om hetzij de aandacht op de foto te vestigen en het gevoel dat deze foto bij hen opriep te behouden,
hetzij het affect dat de foto bij hen opriep te verminderen door herwaardering te gebruiken.
Aan de hand van fMRI werd hersenactiviteit geobserveerd (Banks et al., 2007).
Psychofysiologische interacties toonden aan dat activiteit in de linker amygdala samen voorkwam met
interacties in specifieke regio’s zoals de dlPFC bilateraal, de OFC bilateraal, de rechter
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
21
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
subgenuale/subcallosale ACC, de rechter dmPFC en de inferior parietale cortex (IPC) bilateraal. Deze
interacties waren sterker bij herwaardering dan bij het behouden van emoties.
Omgekeerd werd gevonden dat bij behouden van emoties de activiteit in de amygdala niet significant
mee varieerde wanneer er een verandering van activiteit werd gezien in andere hersendelen.
Van de gekoppelde regio’s die samen met de amygdala activiteit toonden, zijn het enkel de OFC
(bilateraal) en de rechter dmPFC die een significante correlatie toonden met de intensiteit van het
negatieve affect. Bijgevolg stelt men dat de sterkte van de koppeling tussen de OFC en de dmPFC een
voorspellende factor is voor het succes van emotieregulatie (Banks et al., 2007).
Onder andere Quirk and Beer (2006) stelden, ook mede op basis van ander onderzoek, dat de
prefrontale cortex een top-down regulatorisch effect heeft op de amygdala. De OFC zou een
inhibitorische rol kunnen uitoefenen op de amygdala en hierbij als een soort relay werken die effecten
van andere delen van de PFC op de amygdala medieert. De interacties tussen mPFC en amygdala zijn
hier een voorbeeld van.
Deze bevindingen worden tevens ondersteund door vroeger onderzoek, uitgevoerd op makaken, in
1995 door Carmichael and Price. In deze studie werden drie belangrijk projecties van de basale
amygdala gevonden. Een eerste ging van het dorsale gedeelte naar area 121;2, een tweede vertrok
van een ventromediaal deel naar de meeste area’s in de posterior en mediale OFC en tenslotte een
derde projecteerde van de ventrolaterale regio naar de orbitale regio’s 12, 13, 14. De basale en laterale
amygdala projecteerde het sterkst naar de areas in de posterior en mediale OFC. De mediale,
anterieure corticale en centrale nuclei van de amygdala waren geconnecteerd met de posterieure
gedeelten van de OFC. De projecties eindigen in inhibitorische interneuronen ter hoogte van de
amygdala.
Daarnaast toonde men in de studie van onder andere Banks et al. (2007) ook aan dat deelnemers een
grotere activatie hebben de dmPFC,dlPFC, OFC en ACC wanneer zij cognitieve strategieën
toepassen.
In een studie van Phan et al. gepubliceerd in 2005 werd fMRI gebruikt om verschillende hersendelen
in kaart te brengen die betrokken zijn bij vrijwillig reguleren van emoties.
In dit onderzoek werden 14 deelnemers blootgesteld aan aversieve foto’s en vervolgens gevraagd het
negatieve effect hetzij te behouden hetzij te onderdrukken door herwaardering toe te passen. In beide
gevallen werd een activatie gezien van de primair visuele cortex, de rechter anterieure insula, de
vlPFC en de linker amygdala. Echter bij het herwaarderen werd er een grotere activiteit in de dmPFC,
dorsale ACC, dlPFC, laterale OFC en vlPFC. Bij het behouden van emoties werd een grotere activiteit
gezien in de linker nACC, de linker lPFC en de linker sublenticulaire/periamygdalaire regio.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
22
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Tevens werd er ook een negatieve correlatie bij herwaardering gevonden van de vlPFC en de linker
amygdala.
De respons van de ACC en van de vlPFC bilateraal was omgekeerd evenredig met de intensiteit van
negatieve emoties. Bijgevolg werd ook in deze studie aangetoond dat activatie van frontale regio’s
geassocieerd is met een afname in negatief affect. Eveneens toonde men aan in deze studie dat
activiteit in de occipitale cortex, in de rechter vlPFC, in de linker dlPFC en in de linker amygdala
positief gecorreleerd is met de intensiteit van negatieve emoties.
In figuur 9 worden deze bevindingen in een tabel weergegeven.
Figuur 9:
Activatie van hersenfoci geassocieerd met de subjectieve intensiteit van
negatieve emotie.
(Phan et al. , 2005)
Deze bevindingen komen overeen met andere observaties waar de dorsale frontale cortex (dorsale
ACC en dmPFC) en de OFC een belangrijke rol spelen in de emotieregulatie.
Ook in deze studie wordt geopperd dat de mate waarin het cognitieve circuit gebruikt wordt bij
herwaardering een maat is voor de effectiviteit van de emotieregulatie. De dorsale ACC wordt geacht
een belangrijke rol te spelen als monitoring voor de noodzaak tot emotieregulering.
Uit een regressie analyse bleek tevens dat toename van activiteit in de linker amygdala leidt tot een
toename van de intensiteit van negatief gevoel. Op die manier kan deze bevinding dienen als een
indicator voor subjectief falen van vrijwillige modulatie van emoties.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
23
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Placebo effect
Een tweede type dat Ochsner en Gross aanhaalden in 2005 is het placebo effect. Ondanks het feit dat
medicatie bijvoorbeeld geen werkende bestanddelen bevat, kan deze wel waarderingssystemen
beïnvloeden en zo een placebo effect induceren. Bij dit effect stelt men enerzijds een verminderde
activatie vast van de amygdala, de pijngerelateerde cingulaire regio, insula en thalamus. Anderzijds
stelt men een verhoogde activiteit van de laterale en mediale prefrontale cortex vast en daarnaast ook
activatie van de rostrale cingulaire cortex en de dorsale en rechter ventrale PFC. De
placebogerelateerde interacties tussen de prefrontale cortex en de waarderingssystemen zijn zeer
gelijklopend met deze die men terugvindt bij herwaardering (Ochsner and Gross, 2005).
In de praktijk is een gekend voorbeeld van placebo effect de siropus simplex, het suikerwater dat aan
kinderen wordt gegeven wanneer zij met een prikkelhoest te kampen hebben.
In een studie van Lieberman et al. in 2004 ging men na welke hersenregio’s mogelijks betrokken zijn
bij placebo effect aan de hand van een PET-scan bij deelnemers met chronisch abdominale pijn. De
groep van deelnemers werd in twee verdeeld waarbij een gedeelte werd behandeld met werkend
bestanddeel en een gedeelte met placebo. Uit de studie bleek een sterke positieve correlatie te bestaan
tussen de rechter vlPFC en de verbetering van symptomen. Verdere analyse toonde aan dat deze
correlatie gemedieerd werd door de dorsale ACC, welke op zijn beurt negatief gecorreleerd is met
verbetering van symptomen. Men suggereert gebaseerd op de resultaten van deze studie dat placebo
effect ontstaat enerzijds door de gedachte dat symptomen door de medicatie zullen verbeteren en
anderzijds door een verhoogde activiteit in de rechter vlPFC die op zijn beurt de dorsale ACC
inhibeert.
In een studie van Wager et al. in 2004 maakte men twee verschillende hypothesen. De eerste betrof
een vermindering van activiteit ten gevolge van placebo effect in de regio’s die voor de pijnrespons
zorgen, met name de thalamus en de somatosensorische cortex. De tweede hypothese stelde dat
placebo effect verwachtingen creëert die leiden tot vermindering van pijn. De verschillende
pijnregio’s worden hierdoor immers geïnhibeerd. Hierbij wordt gesuggereerd dat de dlPFC betrokken
is en een grotere activatie van deze structuur bijgevolg een grotere pijnvermindering teweeg brengt.
In twee verschillende studies waarbij deelnemers respectievelijk worden blootgesteld aan toediening
van pijnshock of hitte kon wat betreft de eerste hypothese worden opgemerkt dat een vermindering
van pijn inderdaad gecorreleerd is aan een vermindering in activiteit van bepaalde pijnregio’s zoals
de rostrale ACC, contralaterale insula en de contralaterale thalamus.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
24
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Figuur 10
Tijdsverloop van pijnrespons van regio’s bij zowel controle als placebogroep na blootstelling aan
hitte. (a) toont de pijnrespons van controle (rood) en placebo (blauw) ter hoogte van de
contralaterale insula. (b) toont de pijnrespons aan ter hoogte van de contralaterale thalamus.
(Wager et al., 2004)
Betreffende de tweede hypothese werd gezien dat de dlPFC, een gebied dat instaat voor de weergave
en het behoud van informatie nodig om tot cognitieve controle te komen, bilateraal een significante
correlatie vertoonde met zowel linker als rechter hemisfeer. Zo werd een negatieve correlatie gezien
met de contralaterale thalamus, insula en rACC. Dezelfde correlatie kon worden opgemerkt voor de
OFC die geacht wordt een belangrijke rol te spelen in controle van emoties en het leren op basis van
beloningsinformatie (zie volgend gedeelte). De OFC vertoonde tevens negatieve correlatie met
dezelfde gebieden als de dlPFC (Wager et al., 2004).
Vormen en veranderen van stimulus-bekrachtiger associaties
Een derde en laatste type van cognitieve regulatie dat Ochsner and Gross (2005) aanhalen omvat de
verschillende manieren waarop mensen een stimulus en een bekrachtiger met elkaar associëren en
vervolgens gevormde associaties gaan veranderen. Het vermijden van aversieve stimuli, extinctie van
klassiek geconditioneerde angstresponsen en omkering van stimulus-beloning
associaties zijn
verschillende strategieën.
Zoals eerder gezegd zijn al deze strategieën afhankelijk van interacties tussen cognitieve controle en
waarderingssystemen van emoties. Bij de cognitieve controle wordt vaak activatie gezien van de
ventrale laterale (vlPFC), mPFC, orbitofrontale cortex (OFC) en de ACC gezien. Bij het
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
25
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
waarderingssysteem van emoties zijn de bevindingen minder consistent. Echter amygdala, striatum
spelen meestal een rol (Ochsner and Gross, 2005).
Mensen reageren dikwijls verschillend op stimuli. Hoe een persoon op een stimulus reageert heeft te
maken met welk doel hij voor ogen heeft en welke beloning een gesteld gedrag hem oplevert. Met
andere woorden gaat een persoon reageren zodat hij er zelf het meest belonende doel mee bereikt of
streeft naar beloning. Dit noemen we de positieve bekrachtiger. Heel wat delen van de prefrontale
cortex spelen een rol in het proces dat de associatie tussen de stimulus en de bekrachtiger bepaalt en
dat leidt tot doelgericht gedrag.
Hieronder worden verschillende aspecten van de stimulus-bekrachtiger associaties uitgewerkt.
De rol van de PFC in het werkgeheugen en in het nemen van beslissingen op
basis van beloning
Wallis schreef in 2007 een belangrijke rol toe aan de OFC in het maken van beslissingen die
resulteren in een wel bepaald gedrag.
Vooreerst speelt de OFC een belangrijke rol in wat men noemt het leren van stimulus-beloning. Dit
leren resulteert in flexibel gedrag. Mensen met schade aan de OFC zijn niet in staat om hun gedrag te
veranderen wanneer ze bij dit gedrag negatieve feedback krijgen. Wanneer bijvoorbeeld een
kwakzalver ons vertrouwen probeert te winnen, gaat men hier initieel in mee. Op een bepaald moment
merkt men zijn slechte intenties en gaat men het eigen gedrag veranderen.
Gebaseerd op de gambling task3 (Bechare et al., 1994) ontwikkelde men de somatische merker
hypothese, een tweede aspect waarin de OFC een belangrijke bijdrage levert. In deze hypothese stelt
men dat beslissingen die gemaakt worden, gefaciliteerd worden door autonome responsen die ontstaan
op omgevingsstimuli. De OFC slaat hierbij de associaties tussen patronen van omgevingsstimuli en
de somatische status van een mens, op. Wanneer we een beslissing nemen kan de OFC deze
somatische status activeren en vervolgens onze keuze voor een bepaalde beslissing beïnvloeden.
Indien de OFC beschadigd wordt, lijken alle keuzemogelijkheden bijgevolg equivalent. Beslissingen
nemen op basis van het buikgevoel wordt hierdoor onmogelijk. Hierdoor is het individu aangewezen
op cognitieve waardering van een beslissing.
Bovendien wordt geopperd dat problemen die een beschadigde OFC in de gambling task oplevert,
ontstaan door een deficiet dat individu’s ondervinden bij het omkeren van stimulus-beloning
associaties.
Naast de OFC bevat de dlPFC ook beloningsselectieve neuronen.
3
Gambling task: Bij deze opdracht is het de bedoeling zoveel mogelijk geld te verzamelen door één kaart te
kiezen van één deck wanneer vier verschillende decks worden gepresenteerd. Elk van deze decks is
geassocieerd met verlies of winst van een bepaald bedrag.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
26
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Een studie van Amemori and Sawaguchi in 2006 op makaken toonde aan dat beloningsverwachting
in de lPFC betrokken is in een geheugenproces dat motorische stimuli aanstuurt. De lPFC zou een rol
spelen in de integratie van beloningsinformatie die leidt tot doelgericht gedrag. De lPFC is hierdoor
een bijzonder belangrijke regio voor, op het geheugen gebaseerde, sensorimotorische transformaties
aangezien hij sensorische informatie integreert en divergente motorische commando’s genereert.
Ook in studies van Hikosaka en Watanabe (2000) wordt een rol weggelegd voor de lPFC en OFC.
Verwachtingsgerelateerde activiteit wordt in beide hersendelen geobserveerd, echter de OFC is meer
gericht op de motivationele aspecten terwijl de lPFC eerder gericht is zowel op de cognitieve evenals
op de motivationele aspecten van de verwachtingen over de uitkomst van een bepaalde respons.
Vervolgens stelt Wallis (2007) te weten welk aspect van een beloning gecodeerd wordt in
verschillende hersenregio’s. Het blijkt dat de OFC codeert voor de waarde van een bepaalde keuze en
niet voor het gevolg ervan. Zowel de dlPFC als de OFC coderen voor de waarde van een bepaalde
keuze opdat deze informatie kan gebruikt worden voor de controle van gedrag.
In eigen studie (Wallis and Miller, 2003) probeerde men het verschil in rol aan te tonen tussen de
OFC en de dlPFC die beiden betrokken zijn bij
het coderen van een beloning. Dit deed men
door aan apen steeds twee verschillende foto’s
voor te leggen waarbij elk van beide foto’s
leidde tot het verkrijgen van een verschillende
hoeveelheid fruitsap.
Neurale activiteit geassocieerd met de grootte
van de beloning werd gezien in beide
hersendelen, echter de OFC toonde immer 60
ms vroeger zijn activiteit.
Figuur. 11
(a) gemiddeld tijdsverloop van het coderen van
een verwachte beloning ter hoogte van de OFC
(rood en ter hoogte van de dlPFC (blauw) van
een verwachte beloning. B aantal neuronen van
het gegeven hersengedeelte dat wordt
aangesproken in functie van de tijd.
(Wallis and Miller, 2003)
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
27
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Daarnaast codeerde de OFC enkel voor de beloning terwijl de dlPFC naast de beloning tevens de
motorische respons meecodeerde. Men concludeert hier vervolgens uit dat de keuze van beloning in
eerste instantie door de OFC ontstaat en vervolgens naar de dlPFC gaat om van daaruit gebruikt te
worden bij de controle van gedrag.
Figuur 11 illustreert deze bevindingen.
Bij beslissingen zal men altijd pro’s en contra’s tegen elkaar gaan afwegen. Op basis van de waarde
van een bepaalde beslissing, wordt opgemerkt dat de OFC steeds een bepaalde grootte van signaal zal
afvuren. Hoe groter de waarde, hoe groter het afvuren van OFC neuronen (Wallis, 2007).
De OFC krijgt hiervoor sensorische input. Door zijn ideale anatomische ligging is hij in staat om
verschillende inputs te integreren. De OFC reflecteert tevens onze fysiologische noden.
Door associatie met primaire bekrachtigers, een stimulus die van zichzelf leidt tot een beloning, kan
een neutrale stimulus tevens ook een positieve bekrachtiger worden. Dit leerproces, waarbij een
neutrale stimulus een secundaire bekrachtiger wordt, is verstoord bij apen die een lesie vertonen ter
hoogte van de OFC. Bijgevolg wordt er gesteld dat ook de OFC een kritische rol speelt bij het
vastleggen van secundaire bekrachtigers (Pears et al. 2003).
Een belangrijk aspect bij het nemen van een bepaalde beslissing en bijgevolg ook bij het stellen van
een bepaald gedrag is de ‘kosteneffectiviteit’ van de keuzemogelijkheden. Biologen en economisten
stelden een model voor waaraan de verschillende neurale responsen worden getoetst. Deze modellen
omvatten drie parameters, met name de verwachte beloning, de kosten van de energie en tijd die men
voor bepaalde responsen betaalt en tenslotte de kans op succes (Wallis, 2007).
Hierboven bewezen we reeds dat de OFC een belangrijke rol speelt bij het bepalen van de eerste
parameter.
In 2005 deden Roesch en Olson een onderzoek op apen, met de bedoeling te kijken of de OFC naast
de activiteit die hij vertoont bij het bepalen van de te verwachten beloning ook door andere intrinsieke
factoren geactiveerd wordt. Aan de hand van een geheugengestuurde saccadetest waarbij een aap
kijkt naar een scherm waarop het beeld na een bepaald tijdsverschil verandert, gaat men (op basis van
het volgen van oogbewegingen) na in welke mate dat tijdsverschil de oogbeweging beïnvloedt. Om te
verifiëren of de geactiveerde hersendelen, gevoelig aan tijdsverschil, ook gevoelig waren aan
beloning, deed men tevens een saccadetest met variabele beloning.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
28
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Uit de resultaten bleek dat de OFC een grotere activiteit toont bij de trial waar er een korter
tijdsverschil is. De tendens van grotere activiteit van neuronen bij een kleiner tijdsverschil is
gecorreleerd met de tendens van grotere activiteit bij een grotere verwachting van beloning.
Zo kan men concluderen dat de OFC zowel informatie geeft over beloning als ook over de tijd
(Roesch and Olson, 2005).
In 2007 deden Rudebeck et al. een onderzoek naar welke delen van prefrontale cortex een rol spelen
in het maken van beslissingen. Er werd vertrokken vanuit de veronderstelling dat potentiële kost van
een bepaalde beslissing evenals de beloning, het maken van een beslissing beïnvloeden. Dit gebeurde
aan de hand van drie experimenten op ratten, respectievelijk een experiment naar tijdsgerelateerde
beslissingen, naar energie gerelateerde beslissingen en tenslotte naar spontane locomotorische
activiteit. Uit de resultaten blijkt dat kosteneffectieve beslissingen ontstaan vanuit twee
onafhankelijke systemen die instaan voor enerzijds de tijdsbesteding en anderzijds de energie die een
bepaalde beslissing zal kosten. De ACC, als deel van de mPFC, speelde een belangrijke rol in het
bepalen van hoeveel moeite een rat investeerde voor zijn beloning. Een defect in beide systemen zou
kunnen resulteren in apathische en impulsieve keuzes.
Bijgevolg kan men concluderen dat de OFC en de mPFC het nemen van beslissingen sterk aansturen.
Bij de derde parameter, de mogelijkheid tot succes, worden veel meer hersenregio’s betrokken daar
bij dit proces verschillende informatiebronnen moeten worden geïnterpreteerd en geïntegreerd. De
verschillende hersenregio’s zijn de OFC, MPFC, de pariëtale cortex, cingulaire en insulaire cortex,
mPFC. Al deze regio’s brengen informatie samen over de mate van beloning en de kans dat deze
beloning plaatsvindt om zo een bepaalde waarde aan een actie toe te schrijven (Wallis, 2007).
De drie parameters moeten worden geïntegreerd om tot een beslissing te komen.
In 2005 en 2006 testte Kennerly et al. simultaan de OFC, MPFC, dlPFC en de vlPFC terwijl apen een
beslissing dienden te nemen op basis van de beloning die ze kregen achteraf. In de OFC, dlPFC en de
vlPFC leken weinig neuronen deze parameters te coderen terwijl in de mPFC de helft van de
neuronen minstens één en een kwart van deze neuronen twee of meer van deze parameters codeerde.
Bijgevolg kan men concluderen dat de mPFC een belangrijk rol speelt in het integreren van een
uitgebreide waaier van informatie die gebruikt wordt bij het nemen van beslissingen om te komen tot
het meest efficiënte gedrag. Daarenboven is ook gebleken dat de ACC een rol speelt bij het aansturen
van vrijwillig gedrag zowel op basis van beloning als op basis van het maken van fouten. Uit dit
onderzoek blijkt dat bij bekrachtiger/fout gerelateerd leren zowel de ACC als areas in de
middenhersenen (dopaminerge innervatie) een belangrijke functie hebben. Daarenboven bleek tevens
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
29
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
dat het in dit leerproces niet uitmaakte of het ging over positieve beloning dan wel over begane
fouten. De ACC werd immers geacht de relatie tussen een bepaalde actie en zijn outcome te
definiëren, te veranderen en te gebruiken zodat een waardeoordeel over deze actie kan bepaald
worden. Deze informatie kan op zijn beurt gebruikt worden om tot een optimale keuze van gedrag te
komen.
Bij het maken van beslissingen en inhibitie van gedrag speelt het werkgeheugen een belangrijke rol.
In een studie van Bunge et al. in 2001 wordt gesteld dat doelgericht gedrag enerzijds afhangt van twee
functies. Men onderscheidt enerzijds de juiste informatie in het werkgeheugen houden en anderzijds
de irrelevante info uit het geheugen bannen (intereference resolution) en responsen inhiberen
(gedragsinhibitie). De PFC speelt in beide functies een belangrijke rol.
Aan de hand van een fMRI studie werd gekeken welke delen van de PFC betrokken zijn bij een van
deze functies of bij allebei.
Er werd gevonden dat er een grote overlap van activiteit bestaat bij de regio’s die instaan voor beide
functies. Zo zag men activatie van de bilaterale vlPFC en dlPFC en de anterieure insula en de
anterieure cingulaire
en pariëtale cortex. Geen enkele regio werd enkel door het bannen van
informatie geactiveerd. Men merkte op dat de rechter mediale frontale gyrus (rechter dlPFC) en de
linker inferior frontale gyrus (linker) vlPFC gecorreleerd zijn met het bannen van informatie. Dit is
consistent met voorgaand onderzoek waaruit bleek dat de rechter lPFC betrokken is bij
gedragsinhibitie.
De rechter dlPFC werd tevens aangesproken bij grotere belasting van het geheugen terwijl de linker
vlPFC werd aangesproken wanneer de belasting van het geheugen kleiner was. Men stelt ook dat de
vlPFC een grotere functie heeft in het wegfilteren van irrelevante informatie en een selectie maakt
tussen verschillende stimuli die zich aanbieden. De dlPFC is eerder betrokken bij het behouden van
weergave van de context (zoals doel, regels, vervolg van events,..).
Activatie van de ACC is vooral gecorreleerd met een grotere opname van informatie in het
werkgeheugen. Dit laatste suggereert dat activiteit in de ACC de nood aan gerichte aandacht in kaart
brengt en bijgevolg ook de nood aan cognitieve controle (Bunge et al., 2001).
Ook Wallis (2007) beschreef de belangrijke functie die het werkgeheugen heeft bij het bepalen van
waarde. In deze studie wordt gesuggereerd dat de OFC zoals andere delen van de PFC informatie in
het geheugen houdt zodat deze informatie kan gebruikt worden om andere hersenregio’s te
beïnvloeden. De laterale PFC codeert, overeenkomstig met de hierboven beschreven bevindingen,
voor sensorische informatie, responsen resulterend in gedrag en de context waarin deze responsen
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
30
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
gebeuren. De OFC codeert op zijn beurt de doelen en de outcome naar de welke ons gedrag kan
gericht worden als waardesignaal opdat ons gedrag aan onze noden zou voldoen.
Dit laatste systeem heeft als voordeel ten opzichte van associatief leren (CS-US) dat we enerzijds niet
worden blootgesteld aan trial and error en bijgevolg niet eerst mogelijks aversieve of fysiek
beschadigende outcome van een gedrag moeten ondergaan. Anderzijds zorgt dit systeem ervoor dat
we op voorhand energie –en tijdsverlies kunnen vermijden door planning. De OFC zal bijgevolg in
het werkgeheugen een representatie maken van de verwachte outcomes, die leiden naar een beloning
op langere termijn in plaats van naar een onmiddellijke beloning zoals dit gebeurt door subcorticale
systemen (Wallis, 2007).
Als bovenstaande informatie wordt samengevat, neemt men aan dat de OFC codeert voor de waarde
van een outcome en minder codeert over hoe deze outcome wordt bereikt. De laterale PFC is op zijn
beurt verantwoordelijk voor de top-down controle van cognitieve processen die ons in staat stelt om
het gedrag dat we moeten stellen om een doel te bereiken, te plannen en uit te werken. De mediale
cortex gebruikt informatie van de OFC en vergelijkt hierbij de outcome van mogelijk gedrag ten
opzichte van plannen en de organisatie van dit gedrag. De mPFC maakt hierbij een kostenbaten
analyse.
Deze samenvatting resulteert in een zeer mooi model over het nemen van beslissingen en de rol die de
PFC hierin speelt (Wallis, 2007).
Figuur 12:
Bij het nemen van beslissingen worden 3
verschillende regio’s van de PFC
aangesproken. Vooreerst verzamelt de
OFC
sensorische,
affectieve
en
motivationele informatie en integreert
deze vervolgens om de waarde van een
outcome te bepalen op basis van
mogelijke beloning die erbij optreedt.
De dlPFC plant en werkt uit hoe men tot
deze belonende outcome kan bekomen.
De mPFC gaat op zijn beurt berekenen
of het de moeite waard is het plan
gemaakt in de dlPFC uit te voeren in
vergelijking tot de mogelijks belonende
outcome bepaald door de OFC. De drie
regio’s interageren met elkaar waarbij
ze gebruik maken van het werkgeheugen
om noodzakelijk informatie te behouden
enerzijds en anderzijds onnodige
informatie uit dit werkgeheugen bannen.
De uitkomst van de dlPFC en de mPFC
resulteert vervolgens in een gesteld
gedrag.
(Wallis, 2007)
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
31
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Respons omkering
Respons omkering wordt gedefinieerd als het veranderen van gedrag wanneer de beloningswaarde
van de verschillende responsopties verandert.
Regio’s van de mediale, ventrolaterale en dorsomediale PFC zijn hiertoe in staat. Respons omkering
bestaat uit verschillende componenten zoals de representatie van de waarde van een bepaalde
stimulus, respons inhibitie, respons selectie en respons initiatie (Mitchell, 2007).
Hampschire en Owen poneerden in 2006, zoals reeds aangehaald bij de aandachtscontrole in het begin
van deze literatuurstudie, dat de dlPFC instaat voor een hoger niveau van aandachtscontrole met
betrekking tot de coördinatie van zoeken naar het juiste gedrag.
Net zoals Wallis en anderen beweerden, wordt er in de studie van Michell et al.(2007) ervan
uitgegaan dat de mOFC betrokken is bij het bepalen van beloning van een outcome bij een gesteld
gedrag. De rol van de vlPFC in het nemen van beslissingen is niet gekend.
Ook activiteit in de dlPFC wordt soms opgemerkt, echter zijn rol blijft eerder beperkt en zit
waarschijnlijk in aandachtselectie door de representatie van relevante stimuli te vergroten.
Aan de hand van een fMRI-onderzoek keek men in deze studies naar wat deelnemers doen met
aandelen en hoe ze reageren op het gevolg van hun ondernomen actie op basis van het verliezen of
winnen van geld. Uit de studie bleek dat belangrijke activatie werd gezien bij omkeringfouten in de
vlPFC, de dmPFC, dlPFC als ook in de caudate cortex. Daarnaast vertoonden de vlPFC, de dlPFC en
de caudate cortex ook verhoogde activiteit bij een correcte omkering. Deze activiteit werd niet
beïnvloed door verandering in waarde die een andere keuzemogelijkheid meer voordelig maakte.
Men merkte tevens dezelfde activiteit van de vlPFC bij responsomkering als bij correcte acquisitie.
Hieruit werd besloten dat de vlPFC er niet voor zorgt om prepotente responsen te inhiberen in
tegenstelling tot wat de hypothese stelde. Wel kan de vlPFC leiden tot het instellen van responsen.
Wat betreft de dlPFC werd er activiteit gezien bij zowel omkeringfouten als bij niet-omkeringfouten.
Echter, de activiteit bij omkeringfouten was iets hoger. Het blijkt dat bij lesies van de dlPFC
eenvoudige omkeringen geen schade ondervinden. Bij omkeringen waar verschillende stimuli worden
geïntegreerd, worden echter wel problemen ondervonden.
Het blijkt uit de literatuur dat responsomkering gebaseerd is op de bevindingen die in het vorige punt
werden uitgewerkt; met name de beloningsgerichtheid en de hiermee gepaard gaande
beslissingscascade die leidt tot gedrag met de hoogste kans op slagen en de outcome met de grootste
beloning. Het geeft een mooi voorbeeld van stimulus-beloning interactie.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
32
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Andere Strategieën van het derde type
Het vermijden van aversieve stimuli is een van de strategieën die tevens kan worden toegepast bij het
controleren van emoties.
In een studie Jensen in 2003 werd aangetoond dat naast de activatie door pijnlijke stimuli er ook bij de
anticipatie op aversieve stimuli activatie wordt gezien van het ventrale striatum.
Bij klassieke conditionering van aversieve stimuli alsook bij de anticipatie op belonende outcome
werd steeds een activatie gezien van de ACC en de anterieure insula. Net zoals het ventrale striatum
hebben deze structuren grote inputs vanuit de amygdala waardoor deze structuren de psychologische
negatieve ervaring representeren geassocieerd aan aversieve gebeurtenissen.
Het ventrale striatum is immer geactiveerd bij de anticipatie op aversieve stimuli of er nu wel of geen
mogelijkheid bestaat om deze stimulus te vermijden. Deze data suggereren dat het ventrale striatum
een cruciaal element is van het beloningssysteem.
Een ander mechanisme is extinctie van klassiek geconditioneerde responsen.
In een studie van Gottfried and Dolan in 2004 wordt op basis van fMRI gemeten welke specifieke
regio’s van de hersenen activeren tijdens de aversieve olfactorische conditionering. Deze
conditionering werd gevolgd door extinctie zodat men een vergelijking kon maken tussen de
hersenregio’s die respectievelijk zorgen voor het ontstaan dan wel voor het teniet doen van de
conditionering. In deze studie werd gezien dat specifieke regio’s van de OFC en de laterale amygdala
preferentieel werden geactiveerd bij de extinctie. Daarnaast werd opgemerkt dat de regio’s van de
ventrale PFC een belangrijke rol spelen in het behouden van associatieve links die tijdens de
conditionering ontstaan en zelfs tijdens de extinctie voortduren.
Bij extinctief leren werd er activatie opgemerkt van de caudale OFC, de ventromediale PFC en de
laterale amygdala.
In verdere analyse werd gezien dat er areas zijn die zowel bij conditionering als extinctie activeren.
Deze regio’s zijn de mediale amygdala, de rostromediale OFC, PFC, de insula en het ventrale
striatum. Over de tijd heen vermindert telkens de activiteit van de mediale amygdala en de
rostromediale OFC.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
33
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
4.2 Toepassing van de algemene werking van de PFC op depressie en angst
Uit voorgaande gedeelte blijkt dat er heel wat mechanismen zijn die bijdragen tot de beleving en het
reguleren van emoties bij een individu en dat de PFC hierin een belangrijke rol speelt.
Wanneer deze prefrontale cortex echter niet naar behoren functioneert, kan een psychopathologie
ontstaan. Ter illustratie worden hieronder twee voorbeelden gegeven van hoe dysfunctie van de
prefrontale cortex bijdraagt tot deze psychopathologie.
4.2.1 Depressie
Heel wat mensen maken in hun leven een depressieve episode door. De prefrontale cortex is
betrokken bij de etiopathogenese. In de DSM-IV criteria wordt een depressieve episode als volgt
gedefineerd:
A. Tenminste 5 symptomen (met 1. of 2.), bijna elke dag aanwezig gedurende 2 weken
resulterend in verandering ten opzicht van vroeger functioneren.
1. Depressieve stemming of irritabiliteit (K)
2. Interesseverlies
3. Gewichtsverlies of gewichtstoename
4. Insomnia of hypersomnia
5. Psychomotore agitatie of retardatie
6. Energieverlies
7. Gevoelens van waardeloosheid of schuld, bijna elke dag
8. Concentratieverlies of besluiteloosheid
9. Gedachten aan de dood
B. Niet tengevolge van somatische aandoening, van middel of rouwreactie
C. Niet toe te schrijven aan psychotische stoornis (bvb. schizoaffectieve stoornis) (Audenaert,
2009).
Hoe een depressie ontstaat en wat de rol van de prefrontale regio hierin is, wordt mooi geïllustreerd in
het Gentse model. Tengevolge van stress ontstaat er een uitputting van cortisol en het CRF systeem.
Dit leidt tot een verminderde activiteit van het serotonergsysteem en tevens een verminderde werking
van serotonine op verschillende receptoren. Door een verminderde werking van deze neurotransmitter
worden de frontale neuronen minder geëxciteerd. Dit resulteert in verminderde frontale activiteit en
tevens een verminderde frontale perfusie en frontaal metabolisme. Hierdoor ontstaan gereduceerde
cognitieve functies. Deze omvatten enerzijds executieve functies zoals planning, strategische denken
als ook mentale flexibiliteit en inhibitie. Anderzijds zorgt verandering in frontale activiteit tevens voor
verandering in aandacht en geheugen. Deze verminderde cognitieve functies leiden uiteindelijk tot
hopeloosheid, negatief affect en impulsiviteit resulterend in depressie.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
34
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Figuur 13
Gents model van ontstaan van depressie. (cursus psychiatrie)
(Audenaert, 2009)
Ook Mayberg concludeerde in 2003: “de meest robuuste en consistente bevinding is verminderde
functie van de frontale lob”,waarbij het probleem zich situeerde in de OFC, de ventrolaterale, de
dorsolaterale prefrontale cortex.
Door evidentie opgebouwd op basis van neuro-imaging, neuropathologie en analyses van studies over
lesies vond men dat de netwerken die de normale aspecten van emotioneel gedrag moduleren,
betrokken zijn bij het ontstaan van de gemoedsstoornissen (Drevets et al., 2008). De ernst van een
depressie bijvoorbeeld is omgekeerd evenredig met fysiologische activiteit van posterior laterale en
mediale OFC. Dit is consistent met de bevindingen die bij schade van de posterieure laterale en
mediale OFC gemoedsstoornissen kunnen ontstaan.
Deze netwerken bestaan meestal uit de mPFC en de regio’s die hiermee zeer sterk verbonden zijn
zoals de mOFC, caudolaterale OFC, de amygdala, hippocmapus,… Dit netwerk wordt dikwijls de
LCSPT (limbische, corticaal, striataal, pallidaal thalamisch) circuit genoemd. In deze regio’s worden
vaak veranderingen in het volume van grijze stof gezien en in de neurofysiologische activiteit.
Figuur 14 op de volgende pagina illustreert dat de PFC bij major depressive disorder (MDD)
inderdaad een vermindering in volume van de PFC, de cingulaire en de temporale lob met zich
meebrengt. De grootste afname in volume wordt gezien in de linker ACC en de corpus callosum genu
(Drevets, 2008).
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
35
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Figuur 14:
Neuroimaging en
histopathologische
abnormaliteiten
die ontstaan bij
vroege,
recurrente MDD
of bipolaire
depressie.
(Drevets, 2008)
Ter hoogte van
de
amygdala,
sgACC
en
anteromediale
OFC van de ventromediale PFC correleert het metabolisme positief met de depressie. Er is een
verhoogde bloedstroom en metabolisme in de OFC, vlPFC, de sgACC, pgACC, amygdala, ventrale
striatum een mediale thalamus (Drevets 2007, 2008).
Daar de mPFC naar al deze regio’s projecties stuurt om elke component van de emotionele expressie
te moduleren, is beschadiging van de mPFC nefast. Hierdoor worden limbische responsen op
stressoren gedereguleerd en niet meer geïnhibeerd.
Het autonome onevenwicht dat ontstaat bij depressie kan tevens een gevolg zijn van verminderde
werking van de mPFC. Door deze verminderde werking neemt de activiteit van de amygdala toe.
Deze activeert op zijn beurt tal van andere cascades. Amygdalaire stimulatie van de locus coeruleus,
lateral hypothalamus,… treedt op (Drevets, 2008; Ledoux, 2003).
Daarnaast draagt een verhoogde activiteit van de amygdala ook bij tot anhedonie, demotivatie en
verminderde aandacht. Tevens kan een verandering in de ventrale ACC plaatsvinden en zo de
beloningsperceptie
veranderen.
wordt
Hieronder
een
gegeven
overzicht
van
de
anatomische circuits met
betrekking tot de mPFC en
de
amygdala
en
hun
effecten
op
bepaalde
systemen
bij
depressie
(Drevets 2007, 2008).
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
36
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Figuur 15:
Anatomische circuits met betrekking tot de mPFC en de amygdala gegoten in een model dat aantoont hoe
dysfunctie van de mPFC in het reguleren en het inhiberen van limbische transmissie resulteert in de emotionele,
cognitieve, endocriene, autonome en neurochemische manifestaties.
De basolaterale amygdala stuurt efferente projecties naar de centrale nucleus van de amygdala en de bed
nucleus van de stria terminalis. De efferente projecties van deze structuren naar de hypothalamus, PAG,
nucleus basalis, locus coeruleus, raphe en andere diencephale regio’s en hersenstam sturen vervolgens de
neuroendocriene, autonome en gedragsmatige respons op verschillende emotionele stimuli en stressoren.
De mPFC deelt met deze structuren reciproke projecties om zo elke component van de emotionele expressie te
reguleren.
De volle witte lijen duiden de anatomische connecties aan tussen de structuren. De pijlen duiden de richting aan
en de volle gele lijnen tonen de efferente projecties aan van de centrale nucleus van de amygdala en de BNST
(Drevets, 2007,2008)
In een artikel van Steele et al. (2007) wordt een meta-analyse verricht waarbij de rol van de
prefrontale cortex bij het bestaan van een major depression onder de loep wordt genomen. Aan de
hand van een nauwgezette studieselectie konden zij via een goede uitgewerkte data extractie een
mooie synthese maken van de belangrijkste bevindingen tot dan.
Uit de verschillende studies opgenomen in deze meta-analyse blijkt duidelijk dat er telkens
abnormaliteit wordt opgemerkt in de mediale prefrontale cortex bij depressie die bij normale
individu’s wordt aangesproken voor het uitvoeren van emotionele taken.
De laterale PFC op zijn beurt wordt onderverdeeld in twee clusters. In de laterale OFC wordt activiteit
gezien wanneer er emotie wordt ervaren. De dorsolaterale PFC daarentegen toont activiteit bij
cognitieve taken.
Wat betreft de laterale PFC kon een verschil in cognitieve
distributie worden gezien wanneer gezonde individu’s met
patiënten worden vergeleken. Ook op het vlak van distributie bij
emotie konden verschillen weerhouden worden. Dit betekent dat
andere loci worden aangesproken voor een bepaalde functie. Dit
is voornamelijk het geval bij cognitieve taken. Deze gebieden
zijn bij de depressieve patiënt hoger gelegen ten opzichte van de
locus bij gezonde individu’s.
Figuur 16
Relatieve waarschijnlijkheid van activiteit bij een gezond
individu (links) en depressieve patiënt (rechts). (a) Mediale
distributie komt overeen met een gezond individu op vlak van
emotionele taken, (b),(c), laterale OFC distributie rechts is vrij
gelijklopend met de regio die actief is bij gezonde individu’s (d)
dorsolaterale distributie is veeleer superior tov gezonde
individu’s.
(Steele et al., 2007)
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
37
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
De mPFC wordt in deze studie als meest abnormale regio gezien. Het gedeelte van de laterale OFC
dat instaat voor emotionele taken, is dikwijls het meest aangetast bij patiënten met depressie. Het
gedeelte van de dorsolaterale component van de OFC dat in staat voor de episodisch geheugen, is het
meest aangetast.
Hyperactiviteit van bepaalde regio’s die wordt gesuggereerd bij depressie wordt in deze meta-analyse
niet weerhouden.
In een studie van Koenigs and Grafman in 2009 wordt de rol van de vmPFC en dlPFC aan de hand
van onderzoek op basis van fMRI, lesieanalyse en hersenstimulatie, de pathofysiologie van depressie
bekeken. De vmPFC zou een belangrijke rol spelen bij het genereren van negatieve emoties aangezien
activiteit in deze regio tijdens fMRI positief gecorreleerd was met de subjectieve ervaring van
negatief affect. Daarnaast is schade van de vmPFC geassocieerd met de afgestompte autonome
respons op foto’s die negatief affect opwekken.
Mogelijks kan deze ook de fysiologische componenten regelen van negatieve emoties door zijn
projecties naar PAG, hypothalamus en amygdala.
Een andere mogelijkheid bestaat erin dat beschadiging van de vmPFC resulteert in verhoogd gevoel
van schuld, verdriet,… . en verminderd zelfinzicht en zelfreflectie. Dit is echter wel nodig voor
cognitieve/affectieve regeling.
De dlPFC, zoals eerder in deze literatuurstudie aangehaald, staat in voor de cognitieve of executieve
functies zoals sturen van het werkgeheugen, streven naar doelgerichte acties, aandachtscontrole,…
Aangezien de dlPFC wordt aangesproken voor de regulatie van negatieve emoties, is de dlPFC onder
andere een beschermingsmechanisme tegen depressie. Door beschadiging van de dlPFC valt dit
mechanisme weg en kan mogelijks een depressie ontstaan.
Patiënten die leiden aan depressie, hebben vaak een verminderd vermogen van verschillende systemen
door veranderingen in activiteit ter hoogte van de prefrontale cortex. Uit voorgaand onderzoek en
tevens het Gentse model van depressie blijkt dat bij depressie verminderde cognitieve functie
optreden.
In een studie Fitzgerald et al. in 2008 wordt de hersenactiviteit tijdens een multipele taak onderzocht
bij 13 patiënten met een MDD. In deze studie wordt opgemerkt dat er een verhoogde activiteit is bij
het uitvoeren van deze taken. Deze activatie is voornamelijk het grootst in de rechter prefrontale
regio’s gedurende verschillende types van cognitieve taken. Men concludeert bijgevolg dat
depressieve patiënten grotere hersenregio’s aanspreken om vergelijkbare of verminderde prestatie te
bekomen vergeleken met de controle groep.
Een zelfde bevinding werd gedaan in een studie van Dichter et al. in 2009.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
38
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
In deze studie wordt enerzijds opgemerkt dat bij blootstelling aan neutrale stimuli de controlegroep
een grotere activiteit vertoont van de ACC en de midfrontale gyrus. Dit suggereert eens te meer de
verminderde werking van de cognitieve controle bij MDD patiënten. Daarnaast wordt een verhoogde
activiteit gezien van onder andere de mid, inferior en de orbitofrontale gyrus evenals de ACC bij
negatieve stimuli. Dit impliceert opnieuw een verhoogde activiteit die nodig is om een zelfde controle
van affect te bekomen.
Tevens wordt een vermindering van grijze stof in de OFC, de subgenuale cortex, de middelste frontale
gyrus en het hippocampus-amygdala complex gezien op fMRI-beelden bij patiënten met depressie.
Tijdens cognitieve controle zal de activiteit van de ACC toenemen als gevolg van de vermindering in
volume van grijze stof (Wagner et al., 2008).
Daarnaast treedt tevens een verandering op van aandachtsmodulatie bij het verwerken van emotionele
stimuli. In een studie van Bermpohl et al. in 2009 ging men na aan de hand van een fMRI studie bij 15
depressieve patiënten en 21 gezonde individu’s welke regio’s van de hersenen er werden geactiveerd
tijdens het tonen van foto’s al dan niet voorafgegaan door een verwachting behorende bij deze foto’s.
Gezonde individu’s toonden een verhoogde activiteit ter hoogte van de dmPFC en een verminderde
activiteit ter hoogte van de dlPFC wanneer de foto’s door een verwachting vooraf gegaan werden. De
activiteit van deze regio’s was sterk verminderd bij patiënten met depressie, vnl. bij het tonen van
positieve foto’s in vergelijking met negatieve foto’s. Dit suggereert bijgevolg dat verandering in
prefrontale modulatie bij een depressie bijdraagt tot een verstoorde modulatie van affect.
In een studie van Van Heeringen et al. in 2010 werd onderzocht welke systemen er mede voor zorgen
dat een depressie met grote mentale pijn mogelijks leidt tot suïcide. Mentale pijn, suïcidale gedachten,
hopeloosheid en cerebrale bloedstroom werden bij 39 depressieve patiënten onderzocht. Hieruit werd
geconcludeerd dat de grootte van mentale pijn positief gecorreleerd is met de suïcidale gedachte en de
hopeloosheid van het individu. Wat betreft de cerebrale bloedstroom ondervond men bij individu’s
met hoge mentale pijn in vergelijking tot patiënten met lage pijn enerzijds een toename in
bloedstroom en dus in activiteit van de rechter dlPFC, de occipitale en de inferior frontale gyrus en de
linker inferior temporale gyrus en anderzijds een verminderde perfusie in de medulla. Hieruit
concludeerde men dat hoge mentale pijn geassocieerd is met een verandering in perfusie van de
hersenregio’s die instaan voor de regulering van emoties (van Heeringen et al. , 2010).
Indien men de lijn doortrekt, betekent dit dat een verandering in perfusie in deze regio’s wellicht mee
de suïcidaliteit van een depressieve patiënt bepaalt.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
39
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
4.2.2 Angst
Angst wordt gedefinieerd als een “biologische aanpasbare fysiologische en gedragsmatige respons op
een actuele of op een geanticipeerde bedreigende/beangstigende stimulus”. Het is in principe een
normale reactie op een angstopwekkende prikkel (Bishop, 2007).
Echter, angst wordt pathologisch indien deze ongewoon intens is en bijgevolg niet in verhouding is tot
de stimulus die de angst opwekt, indien de angst buitengewoon langdurig is of indien de angst ontstaat
zonder een prikkel die deze veroorzaakt (Audenaert, 2009).
Er bestaan volgens de DSM-IV criteria verschillende soorten angststoornissen. Deze worden
hieronder opgesomd:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Paniekstoornis met agorafobie
Paniekstoornis zonder agorafobie
Agorafobie zonder paniekstoornis in de
voorgeschiedenis
Sociale fobie (Sociale angststoornis)
(SAD)
Specifieke fobie
Gegeneraliseerde angststoornis (GAD)
Obsessief-compulsieve stoornis (OCD)
Post-traumatische Stress stoornis
(PTSD)
Acute stressstoornis
Angststoornis door een somatische
aandoening
Angststoornis door een middel
Figuur16:
Cascade van hoe een bedreiging door de hersenen wordt opgenomen en doorgestuurd
naar verschillende delen. Het ‘hersen-angst circuit’
(Audenaert, 2006)
Bij het ontstaan van angst speelt het twee-wegensysteem dat door LeDoux (2000) beschreven werd
een bijzonder belangrijke rol. Wanneer zich een bedreiging voordoet, zal de cascade die hierboven
geïllustreerd wordt, voor het ontstaan van angst zorgen.
Angst resulteert vaak in verschillende klachten op psychologisch vlak (angstige anticipatie, piekeren,
rusteloosheid,…), op autonoom vlak (droge mond, moeilijke ademhaling, hartkloppingen,
erectiestoornissen,…) en onder andere op spiervlak (tremor, hoofdpijn,…) . Ook hyperventilatie en
slaapstoornissen worden vaak gezien (Audenaert, 2009).
Bijgevolg kan angst zeer invaliderend zijn in het dagelijkse leven en bij het dagdagelijks functioneren.
Twee factoren spelen een belangrijke rol in het ontstaan van angst. Vooreerst hebben we de
erfelijkheid die bij familieonderzoek voor 40 percent verantwoordelijk is voor het ontstaan van angst.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
40
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Er zit een erfelijk patroon in de rol van gedragsinhibitie. Een tweede factor omvat de
neurobiologische aspecten waarbij de locus coeruleus en neurotransmitters zoals serotonine,
noradrenalie en GABA een rol spelen. Onder deze aspecten wordt ook de dysfunctie van het
“hersenangst circuit” gerekend (Audenaert, 2009).
De dysfunctie van het hersenangst-circuit wordt hieronder verder onder de loep genomen.
Sommige mensen zijn gevoeliger dan anderen om emotionele stimuli op een bedreigende manier te
interpreteren. Tevens is bij hen ook de aandacht voor en het opnemen van stimuli door signaalpaden
die instaan voor het voelen van gevaar, verhoogd. Deze verhoogde gevoeligheid kan mogelijks mee
aan de basis liggen van het ontstaan van angst (Bishop, 2007).
In een artikel van MacLeod et al. (2002) wordt aan de hand van 2 studies gekeken hoe
aandachtsmanipulatie de emotionele kwetsbaarheid van een persoon kan beïnvloeden. De resultaten
in deze studie bevestigen de hypothese dat het richten van de aandacht op iets anders, de emotionele
kwetsbaarheid kan verlagen. Dit artikel onderschrijft wat er in het eerste gedeelte van deze scriptie
met betrekking tot de aandachtscontrole beweerd werd.
Naast het controleren van de aandacht voor een bedreigende stimulus is ook de interpretatie door
neurocognitieve mechanismen van deze stimulus van belang.
Ten slotte spelen associatieve
processen (angstconditionering) een belangrijke rol. De interactie tussen deze drie processen wordt
beïnvloed door top-down controle mechanismen van het amygdala-prefrontale circuit. Verstoring in
dit circuit kan resulteren in een verminderde werking van de prefrontale controle mechanismen
enerzijds en in een verhoogde responsiviteit van de amygdala anderzijds. Dit leidt op zijn beurt tot
veranderingen in het aandachtsproces, het interpretatieve proces en het associatieve proces die
aanleiding geven tot een verstoorde verwerking van bedreiging bij angstige personen (Bishop, 2007).
Wat betreft de aandachtscontrole bestaan er verschillende modellen die zeggen dat selectieve
aandacht bepaald wordt door enerzijds een evaluatiemechanisme dat zijn werkt doet voor er aandacht
aan de stimulus wordt gegeven. De amygdala zou hierin een rol kunnen spelen. Echter de gegevens
zijn hierover niet consistent. Anderzijds zijn de top-down controle mechanismen van de prefrontale
cortex betrokken bij het richten van selectieve aandacht.
Patiënten met angst zouden meer aandacht schenken aan bedreigende stimuli dan normale individu’s
door het verhogen van activiteit van het voorgenoemd evaluatiemechanisme. Recente fMRIonderzoeken tonen aan dat bij angstige individu’s tevens een zwakkere activatie van de prefrontale
controle mechanismen plaatsvindt. Er werd bijvoorbeeld een verminderde activiteit gezien van de
ACC en de laterale PFC bij angst (Bishop, 2004). Deze studie toont dan ook aan dat hoge angst
geassocieerd is met een lagere activiteit van de ACC tijdens de perceptie van angstgerelateerde
stimuli.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
41
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Hieronder illustreren twee neurocognitieve modellen hoe angst de selectieve aandacht kan
beïnvloeden en welke hersendelen hierbij betrokken zijn.
Figuur 17:
(a) Het verplaatsen van de aandacht naar bedreigende stimuli wordt beïnvloed door enerzijds de
sterkte van het signaal van de amygdala die ontstaat bij het detecteren van de stimulus en
anderzijds door de sterkte van de top-down controle die ontstaat in de prefrontale cortex. De
sterkte van de topdown-controle wordt bepaald door de lPFC die op zijn beurt van de ACC
het signaal krijgt dat een bedreigende stimulus de aandacht wilt opeisen. De sterkte van het
signaal van de amygdala wordt positief beïnvloed door angst. De sterkte van de topdowncontrole daarentegen wordt hierdoor negatief beïnvloed. Zo ontstaat dikwijls een
hyporesponsiviteit van de frontale regio en een hyperresponsiviteit van de amygdala. Het
evenwicht tussen de beide bepaalt uiteindelijk de outcome.
(b) Dit schema is een uitgebreide vorm van het vorige model waarbij men op basis van recent
onderzoek verschillende toevoegingen doet. Zo is er een vroege competitie voor aandacht
tijdens de perceptie van stimuli en een competitie die later plaatsvindt voor het verwerken van
deze stimuli. Verder is het zo dat vooral de angstige toestand van een individu het amygdalair
signaal van het vorige model vergroot, terwijl individuele angst op het moment zelf eerder
een negatief effect heeft op de ACC en de lPFC.
(Bishop, 2007)
Wat betreft de associatieve processen is Pavloviaanse conditionering (zie inleiding) van groot belang.
De amygdala speelt een belangrijke rol bij het ontstaan en bij de expressie van de geconditioneerde
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
42
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
angst. Bij patiënten met angststoornissen kunnen stimuli die voor een normaal individu neutraal of
mildaversief zijn, grote overstimulatie geven.
De conditionering kan door extinctie worden verminderd. Extinctie betekent niet het wegnemen van
de associatie US-CS maar het onderdrukken van de associatie door een sterkere associatie tussen de
CS en het niet gebeuren van de US. In dit proces speelt de mPFC een belangrijke rol aangezien hij
zorgt voor een downregulatie van de amygdala output (Bishop, 2007; Milad and Quirk 2002; Milad,
2006). Er wordt bijgevolg een coactivatie gezien van de amygdala en de mPFC bij extinctie.
Het derde proces is het interpretatieve proces. De grootte van de amygdalaire activiteit beïnvloedt bij
dit proces het succes van de bedreiginggerelateerde interpretaties. Er is gebleken dat de amygdalaire
respons bijvoorbeeld op neutrale faciale expressie toeneemt in functie van de angst die een individu
heeft. De prefrontale cortex speelt een centrale rol bij het top-down beïnvloeden en het reïnterpreteren
van mogelijks bedreigende stimuli (Bishop, 2007). Het herinterpreteren van stimuli verhoogt de
activiteit van de PFC en verlaagt de activiteit van de amygdala.
Cognitieve herwaardering kan de emotionele respons veranderden door het veranderen van de
interpretatie van een bepaalde situatie. (zie 4.1)
Bij angst wordt er echter een verminderde activatie gezien van de mediale PFC die normaal gezien
wel wordt aangesproken om tot een herinterpretatie van een bedreigende stimulus te komen (Ray et
al., 2005).
Men concludeert bijgevolg in de studie van Bishop (2007) dat de amygdala en de prefrontale cortex
beide een belangrijke rol spelen in de drie processen. Een hogere activiteit van de amygdala is
geassocieerd met een sterker geconditioneerde angstrespons en met negatieve beïnvloeding van de
interpretatie van dubieuze stimuli. Daarnaast is bij een angstig persoon de selectieve aandacht voor
een bedreigende stimulus, door een toegenomen activatie van de amygdala, verhoogd.
De activiteit van de prefrontale cortex (zowel lateraal als mediaal) is bij angststoornissen afgenomen
waardoor de regulatie die de PFC uitoefent op de drie verschillende processen wanneer een stimulus
zich voordoet, sterk gereduceerd is.
In een review van Milad and Rauch in 2007 wordt ook gesteld dat de amygdala instaat voor het
genereren van angstresponsen, terwijl de corticale regio’s en in het bijzonder de vmPFC en de mOFC
een belangrijke rol spelen in extinctie. Daarnaast wordt geopperd in deze studie dat de anterolaterale
OFC betrokken is bij specifieke vormen van angst. In deze review wordt per vorm gekeken welke
delen van de prefrontale cortex een rol spelen. Hoewel deze materie bijzonder interessant is, kon deze
informatie gezien de limitering van de scriptie niet meer uitgewerkt worden.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
43
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
5. Discussie-Conclusie
Regeling van emotie is van bijzonder groot belang om het dagdagelijks functioneren van een individu
niet in gevaar te brengen. Vandaar ontwikkelde de mens verschillende systemen die ervoor zorgen dat
stimuli die leiden tot affect ons niet overspoelen en daarenboven worden geïnterpreteerd naar context
of een andere betekenis krijgen.
Affectieve stimuli worden opgenomen door de zintuigen en vanuit de thalamus gestuurd naar zowel
de amygdala als de prefrontale cortex. (LeDoux, 2000). Uit deze literatuurstudie blijkt dat deze twee
hersenregio’s een cruciale rol spel in de emotiebeleving. Beide hebben hun eigen functie. De
amygdala staat in voor de directe respons op een stimulus en bepaalt hoe hevig de reactie is op deze
stimulus. Moest een individu slechts over de amygdala beschikken, zou deze ten ondergaan aan
emotionele prikkeling. De prefrontale cortex staat in voor een tragere respons op de stimuli die zich
aanbieden, gaat de amygdala remmen en de emoties die ontstaan, interpreteren. Hij zal bepalen in
welke mate deze emoties de kans krijgen om zich te manifesteren en in gedrag te resulteren.
Deze scriptie trachtte aan de hand van de onderzoeksvraag – “Welke strategieën beïnvloeden de
emoties die ontstaan na een affectieve stimulus en het gedrag dat men stelt bij deze emoties?” – een
overzicht te geven van de manieren waarop de prefrontale cortex de emotiebeleving beïnvloedt en het
gedrag dat gesteld wordt bij emotie bepaalt.
Er worden verschillende mechanismen aangewend voor regulering van emotie. Gross (2002) haalde
vijf verschillende strategieën aan. Uit deze literatuurstudie blijkt dat aan twee van deze, met name de
aandachtscontrole en de cognitieve verandering, de grootste invloed op de emotiebeleving wordt
toegewezen. In beide strategieën speelt de PFC een regulerende rol. Voornamelijk de amygdala en de
vlPFC zijn betrokken bij aandachtscontrole. Andere delen van de PFC, zoals de dlPFC en de OFC
vertonen echter ook activiteit.
De cognitieve verandering wordt onderverdeeld in gecontroleerde generatie en regulatie van
emotionele respons. De regulatie omvat drie grote strategieën: herwaardering, placebo effect en
stimulus-bekrachtiger associaties.
Cognitieve herwaardering wordt zeer dikwijls toegepast. Vele studies gebruikten deze strategie als dé
strategie om emoties te verminderen en te onderdrukken. Uit enkele studies bleek dat herwaardering
ook de meest efficiënte manier is van emotieregulatie ten opzichte van aandachtscontrole. De dorsale
en ventrale regio’s van de linker lPFC en de dorsale mPFC zijn significant geactiveerd bij
herwaardering, de ACC is gecorreleerd met de grootte van de cognitieve transformatie. Er wordt een
verminderde activatie van de amygdala en de mOFC opgemerkt. Hoe de activatie van de vlPFC en de
amygdala omgekeerd evenredig zijn, moet nog verder worden onderzocht (Ochsner, 2002).
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
44
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Amygdala-frontale activiteit speelt bij herwaardering een belangrijke rol. De sterkte van de koppeling
tussen de OFC en de dmPFC en de amygdala is een voorspellende factor voor succes van de
herwaardering (Banks et al., 2007).
Bij het placebo effect wordt een verminderde activatie gezien van de amygdala, pijn-gerelateerde
cingulaire regio, insula en thalamus en een verhoogde activatie van de lPFC, mPFC, ACC en vlPFC
(Ochsner and Gross, 2005; Lieberman et al., 2004; Wager, 2004).
Bij de stimulus-bekrachtiger associaties speelt de PFC een belangrijke rol in het bepalen van welk
gedrag hetzij het meest resulteert in beloning, hetzij het vlugst tot een bepaald doel leidt. Wallis
werkte in 2007 hierover een model uit in hetwelke de OFC informatie integreert en de waarde van
mogelijks belonende outcomes berekent, de dlPFC een plan maakt om tot deze outcomes te komen en
de mPFC berekent of het plan van de dlPFC de moeite waard is om het uit te voeren, rekening
houdend met de info uit de OFC. Deze wisselwerking resulteert in een gesteld gedrag (Wallis, 2007).
Vele onderzoeken zoals lesiestudies op apen en muizen en studies via fMRI op mensen bevestigen
deze bevindingen. Het beloningsaspect speelt een belangrijke rol in het bepalen van de emotionele
respons. Responsomkering is tevens een mooi voorbeeld van hoe het beloningsaspect een rol speelt in
het veranderen van een bepaald gesteld gedrag.
Tenslotte onderscheidt men nog enkele andere strategieën die gebruikt worden om emotie te
reguleren. Het vermijden of anticiperen van aversieve stimuli behoort tot de strategieën die worden
toegepast. Hierbij wordt een activatie gezien van het ventrale striatum. Ook ter hoogte van de ACC en
de anterieure insula (Jensen, 2003).
Een ander mechanisme is de extinctie van klassiek geconditioneerde responsen. Specifieke regio’s
van de OFC, de vmPFC en de laterale amygdala worden hierbij geactiveerd.
Deze bevindingen kunnen worden toegepast op verschillende psychopathologieën. In deze scriptie
werd ervoor gekozen om de meest prevalente pathologieën kort onder de loep te nemen. Zowel bij
depressie als angst speelt de prefrontale cortex een cruciale rol in de etiopathogenese. In beide
ziektebeelden bleek dat verschillende strategieën die beschreven werden in het eerste gedeelte van de
scriptie, deficiënt zijn.
Bij depressie wordt vaak een vermindering in volume gezien van de
prefrontale cortex al dan niet gecombineerd met een verhoogde activiteit van de PFC bij het toepassen
van regulerende strategieën.
Bij angst zien we vaak een verstoring van de aandachtscontrole door een vermindering in activiteit
van de ACC en LPFC en door een verhoogde activatie van de amygdala. Hierdoor wordt aan
bedreigende stimuli meer aandacht geschonken. Ook bij angst zien we een verminderde activiteit van
de PFC die op zijn beurt leidt tot een verminderde herinterpretatie van stimuli en regulering van
emotie.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
45
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
Uit de literatuurstudie bleek van bij de start dat het onderzoeksdomein zeer ruim is. Heel wat studies
zijn reeds verschenen over de verschillende strategieën die worden aangewend bij het reguleren van
emoties. Deze scriptie geeft een overzicht van de mogelijke strategieën die er bestaan voor
emotieregulering gestaafd op basis van belangrijke of baanbrekende artikels die omtrent elke strategie
verschenen zijn. Deze scriptie tracht geenszins een volledig literatuuroverzicht van alle mogelijke
strategieën te geven, gezien de limitering van de omvang van de thesis. Deze scriptie geeft eerder een
aanzet tot verdere en diepere uitwerking van onderzoek zowel op vlak van literatuur als op
experimenteel vlak voor elke strategie afzonderlijk. Dit geldt tevens voor het onderzoek naar de rol
van de PFC in het ontstaan en onderhouden van depressie en angst.
In deze literatuurstudie kwam tot uiting dat de evolutie van de fMRI een revolutionair effect heeft
gehad in de evolutie van het onderzoek naar het bepalen van de rol van de PFC bij het reguleren van
emoties. De verschillende studies die in deze scriptie werden verwerkt, waren meestal consistent. Er
werden dan ook grote overeenkomsten gevonden. Opvallend is dat regulering van emotie een zeer
gedetailleerd gegeven is waarbij zeer kleine verschillen in werking grote implicaties kunnen hebben
op een individu en zijn manier van leven.
In de grote hoeveelheid artikels die verscheen omtrent de regulering van emotie, werd opvallend
weinig aandacht besteed aan het reguleren van positieve emoties. Een voorbeeld van een artikel
waarin positieve emoties (romantic love) worden besproken is het artikel van Bartels en Zeki
geschreven in 2000. De ACC vertoont hierbij activiteit. De rechter PFC vertoont ondermeer een
deactivatie. Het blijkt dat de PFC vooral een belangrijk systeem is om te leren omgaan met negatieve
emoties enerzijds en dat de PFC anderzijds nauwelijks geactiveerd wordt bij positieve emoties.
Verder onderzoek kan echter nog gebeuren.
Tot slot kan men concluderen dat de rol van de PFC in het reguleren van emoties van levensbelang is.
De initiële onderzoeksvraag blijft een bijzonder interessant onderwerp dat nog meer onderzoek
verdient in de toekomst enerzijds en dat anderzijds als basis voor verdere uitwerking van therapie kan
dienen bij psychopathologie.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
46
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
6. Referenties
6.1 Artikels
1. Amemori K, Sawaguchi T. Contrasting effects of reward expectation on sensory and motor
memories in primate prefrontal neurons. Cereb Cortex. 2006 Jul;16(7):1002-15.
2. Banks SJ, Eddy KT, Angstadt M, Nathan PJ, Phan KL. Amygdala-frontal connectivity during
emotion regulation. Soc Cogn Affect Neurosci. 2007 Dec;2(4):303-12.
3. Barbas H, Saha S, Rempel-Clower N, Ghashghaei T. Serial pathways from primate prefrontal
cortex to autonomic areas may influence emotional expression. BMC Neurosci. 2003 Oct
10;4:25.
4. Bartels A, Zeki S. The neural basis of romantic love. Neuroreport. 2000 Nov 27;11(17):3829-34.
5. Bechara A, Damasio AR, Damasio H, Anderson SW. Insensitivity to future consequences
following damage to human prefrontal cortex. Cognition. 1994 Apr-Jun;50(1-3):7-15.
6. Bermpohl F, Walter M, Sajonz B, Lucke C, Hagele C, Sterzer P, et al.. Attentional modulation of
emotional stimulus processing in patients with major depression--alterations in prefrontal cortical
regions. Neurosci Lett. 2009 Oct 2;463(2):108-13.
7. Bishop S, Duncan J, Brett M, Lawrence AD. Prefrontal cortical function and anxiety: controlling
attention to threat-related stimuli. Nat Neurosci. 2004 Feb;7(2):184-8.
8. Bishop SJ. Neurocognitive mechanisms of anxiety: an integrative account. Trends Cogn Sci.
2007 Jul;11(7):307-16.
9. Bunge SA, Ochsner KN, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Prefrontal regions involved in
keeping information in and out of mind. Brain. 2001 Oct;124(Pt 10):2074-86.
10. Carmichael ST, Price JL. Limbic connections of the orbital and medial prefrontal cortex in
macaque monkeys. J Comp Neurol. 1995 Dec 25;363(4):615-41.
11. Dichter GS, Felder JN, Smoski MJ. Affective context interferes with cognitive control in
unipolar depression: an fMRI investigation. J Affect Disord. 2009 Apr;114(1-3):131-42.
12. Drevets WC. Orbitofrontal cortex function and structure in depression. Ann N Y Acad Sci. 2007
Dec;1121:499-527.
13. Drevets WC, Price JL, Furey ML. Brain structural and functional abnormalities in mood
disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct. 2008
Sep;213(1-2):93-118.
14. Fitzgerald PB, Srithiran A, Benitez J, Daskalakis ZZ, Oxley TJ, Kulkarni J, et al.. An fMRI study
of prefrontal brain activation during multiple tasks in patients with major depressive disorder.
Hum Brain Mapp. 2008 Apr;29(4):490-501.
15. Gross JJ. Emotion regulation: affective, cognitive, and social consequences. Psychophysiology.
2002 May;39(3):281-91.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
47
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
16. Hampshire A, Owen AM. Fractionating attentional control using event-related fMRI. Cereb
Cortex. 2006 Dec;16(12):1679-89.
17. Hikosaka K, Watanabe M. Delay activity of orbital and lateral prefrontal neurons of the monkey
varying with different rewards. Cereb Cortex. 2000 Mar;10(3):263-71.
18. Kennerley SW, Walton ME, Behrens TE, Buckley MJ, Rushworth MF. Optimal decision making
and the anterior cingulate cortex. Nat Neurosci. 2006 Jul;9(7):940-7.
19. Koenigs M, Grafman J. The functional neuroanatomy of depression: distinct roles for
ventromedial and dorsolateral prefrontal cortex. Behav Brain Res. 2009 Aug 12;201(2):239-43.
20. LeDoux JE. Emotion circuits in the brain. Annu Rev Neurosci. 2000;23:155-84.
21. Lieberman MD, Jarcho JM, Berman S, Naliboff BD, Suyenobu BY, Mandelkern M, et al.. The
neural correlates of placebo effects: a disruption account. Neuroimage. 2004 May;22(1):447-55.
22. MacLeod C, Rutherford E, Campbell L, Ebsworthy G, Holker L. Selective attention and
emotional vulnerability: assessing the causal basis of their association through the experimental
manipulation of attentional bias. J Abnorm Psychol. 2002 Feb;111(1):107-23.
23. Mayberg HS. Modulating dysfunctional limbic-cortical circuits in depression: towards
development of brain-based algorithms for diagnosis and optimised treatment. Br Med Bull.
2003;65:193-207.
24. Milad MR, Quirk GJ. Neurons in medial prefrontal cortex signal memory for fear extinction.
Nature. 2002 Nov 7;420(6911):70-4.
25. Milad MR, Rauch SL. The role of the orbitofrontal cortex in anxiety disorders. Ann N Y Acad
Sci. 2007 Dec;1121:546-61.
26. Milad MR, Rauch SL, Pitman RK, Quirk GJ. Fear extinction in rats: implications for human
brain imaging and anxiety disorders. Biol Psychol. 2006 Jul;73(1):61-71.
27. Mitchell DG, Rhodes RA, Pine DS, Blair RJ. The contribution of ventrolateral and dorsolateral
prefrontal cortex to response reversal. Behav Brain Res. 2008 Feb 11;187(1):80-7.
28. Most SB, Chun MM, Widders DM, Zald DH. Attentional rubbernecking: cognitive control and
personality in emotion-induced blindness. Psychon Bull Rev. 2005 Aug;12(4):654-61.
29. Ochsner KN, Bunge SA, Gross JJ, Gabrieli JD. Rethinking feelings: an FMRI study of the
cognitive regulation of emotion. J Cogn Neurosci. 2002 Nov 15;14(8):1215-29.
30. Ochsner KN, Gross JJ. The cognitive control of emotion. Trends Cogn Sci. 2005 May;9(5):2429.
31. Ochsner KN, Hughes B, Robertson ER, Cooper JC, Gabrieli JD. Neural systems supporting the
control of affective and cognitive conflicts. J Cogn Neurosci. 2009 Sep;21(9):1842-55.
32. Pears A, Parkinson JA, Hopewell L, Everitt BJ, Roberts AC. Lesions of the orbitofrontal but not
medial prefrontal cortex disrupt conditioned reinforcement in primates. J Neurosci. 2003 Dec
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
48
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
3;23(35):11189-201.
33. Phan KL, Fitzgerald DA, Nathan PJ, Moore GJ, Uhde TW, Tancer ME. Neural substrates for
voluntary suppression of negative affect: a functional magnetic resonance imaging study. Biol
Psychiatry. 2005 Feb 1;57(3):210-9.
34. Porro CA, Baraldi P, Pagnoni G, Serafini M, Facchin P, Maieron M, et al.. Does anticipation of
pain affect cortical nociceptive systems? J Neurosci. 2002 Apr 15;22(8):3206-14.
35. Quirk GJ, Beer JS. Prefrontal involvement in the regulation of emotion: convergence of rat and
human studies. Curr Opin Neurobiol. 2006 Dec;16(6):723-7.
36. Ray RD, Ochsner KN, Cooper JC, Robertson ER, Gabrieli JD, Gross JJ. Individual differences in
trait rumination and the neural systems supporting cognitive reappraisal. Cogn Affect Behav
Neurosci. 2005 Jun;5(2):156-68.
37. Rempel-Clower NL. Role of orbitofrontal cortex connections in emotion. Ann N Y Acad Sci.
2007 Dec;1121:72-86.
38. Roesch MR, Olson CR. Neuronal activity in primate orbitofrontal cortex reflects the value of
time. J Neurophysiol. 2005 Oct;94(4):2457-71.
39. Rudebeck PH, Walton ME, Smyth AN, Bannerman DM, Rushworth MF. Separate neural
pathways process different decision costs. Nat Neurosci. 2006 Sep;9(9):1161-8.
40. Steele JD, Currie J, Lawrie SM, Reid I. Prefrontal cortical functional abnormality in major
depressive disorder: a stereotactic meta-analysis. J Affect Disord. 2007 Aug;101(1-3):1-11.
41. Urry HL, van Reekum CM, Johnstone T, Kalin NH, Thurow ME, Schaefer HS, et al.. Amygdala
and ventromedial prefrontal cortex are inversely coupled during regulation of negative affect and
predict the diurnal pattern of cortisol secretion among older adults. J Neurosci. 2006 Apr
19;26(16):4415-25.
42. Valet M, Sprenger T, Boecker H, Willoch F, Rummeny E, Conrad B, et al.. Distraction
modulates connectivity of the cingulo-frontal cortex and the midbrain during pain--an fMRI
analysis. Pain. 2004 Jun;109(3):399-408.
43. van Heeringen K, Van den Abbeele D, Vervaet M, Soenen L, Audenaert K. The functional
neuroanatomy of mental pain in depression. Psychiatry Res. 2010 Feb 28;181(2):141-4.
44. Wager TD, Rilling JK, Smith EE, Sokolik A, Casey KL, Davidson RJ, et al.. Placebo-induced
changes in FMRI in the anticipation and experience of pain. Science. 2004 Feb
20;303(5661):1162-7.
45. Wagner G, Koch K, Schachtzabel C, Reichenbach JR, Sauer H, Schlosser Md RG. Enhanced
rostral anterior cingulate cortex activation during cognitive control is related to orbitofrontal
volume reduction in unipolar depression. J Psychiatry Neurosci. 2008 May;33(3):199-208.
46. Wallis JD. Orbitofrontal cortex and its contribution to decision-making. Annu Rev Neurosci.
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
49
Masterproef Tweede Master Geneeskunde
Wouter Degrève
2007;30:31-56.
47. Wallis JD, Miller EK. Neuronal activity in primate dorsolateral and orbital prefrontal cortex
during performance of a reward preference task. Eur J Neurosci. 2003 Oct;18(7):2069-81.
6.2 Naslagwerken
1. LeDoux J., The Emotional Brain. Phoenix, London, 1998
2. Leybaert L.: De associatieve cortices. Blok II: zenuwstelsel en zintuigen,UGent, Gent, 2006
3. Audenaert, K.: Angst. Blok 2.II: zenuwstelsel en zintuigen,UGent, Gent, 2006
4. Audenaert, K.: Stemmingsstoornissen. Blok 5.II:Problemen van geestelijk gezondheid,
zenuwstelsel en ogen, UGent, Gent, 2009
6.3 Websites
1. http://www.nature.com/mp/journal/v13/n9/images/mp200882i1.jpg
2. http://www.ds3web.it/brodman_area.jpg
3. http://en.wikipedia.org/wiki/Prefrontal_cortex
De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie
toegepast op depressie en angst
50