Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
Annelies Kellens
j
3e jaar tandarts
2007‐2008
Promotor: Prof C. Carels
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
•
•
•
•
Schisis
Tandagenesie
Tweelingenonderzoek
Genetische link schisis‐tandagenesie?
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
•
•
•
•
Schisis
Tandagenesie
Tweelingenonderzoek
Genetische link schisis‐tandagenesie?
Schisis
• Wat is schisis?
• Prevalentie P
l ti
• Etiologie
g
‐ Erfelijkheid
‐ omgevingsinvloeden
Wat is schisis?
Wat is schisis?
•
•
•
•
•
Grieks woord Æ spleet / splijting
Stoornis in de ontwikkeling van een embryo
g
y
Syndromaal / niet‐syndromaal
Uni / bilateraal
Uni‐
/ bilateraal
Meerdere verschijningsvormen
– Lipspleet
– Lip‐
p en kaakspleet
p
– Lip‐ kaak‐ en gehemeltespleet
– Gehemeltespleet Gehemeltespleet
(Stegenga. 2000, Lidral et al. 2004)
Prevalentie
• CLP Æ 50 %
Æ niet‐syndromaal : 90 à 95%
Æ mannen
• CP Æ 25%
Æ niet‐syndromaal : 85%
Æ vrouwen
(Van Esch et al. 2008)
Etiologie
• onvolledige of afwezige fusie van processus
ll di
f f
i f i
• 100‐den genen kunnen een rol spelen
g
p
(Devriendt et al. 2008)
Etiologie
Syndromale
• Overerving vaak M d li
Mendeliaans
• Eén gen
Niet‐syndromale
Niet
syndromale
• Niet‐ Mendeliaanse overerving i
• Genetische factoren + omgevingsfactoren (multifactorieel)
(Mitchell et al. 2002, Lidral et al. 2004)
Genetische factoren
Genetische factoren
• MSX1
– Transcriptiefactor
– Mogelijks één van de belangrijkste
– Familiale geïsoleerde schisis
(Modesto et al. 2006)
• TFGA, TFGB3, PVR, IFR6…
,
,
,
(Vieira et al. 2005)
Exogene factoren
Exogene factoren
• Zelden zuivere milieu‐effecten
• Combinatie met genetische factoren
– Risicofactoren : roken, alcohol, ..
f
k
l h l
– Prenatale gezondheid van man en vrouw
– Voedingsgewoonte van vrouw
(Krapels et al. 2006)
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
•
•
•
•
Schisis
Tandagenesie
Tweelingenonderzoek
Genetische link schisis‐tandagenesie?
Tandagenesie
• Definitie
• Prevalentie
• Etiologie
– erfelijkheid
j
– omgevingsinvloeden Definitie
• Congenitale
Congenitale afwezigheid van één of meerdere afwezigheid van één of meerdere
gebitselementen
• Oligodontie : > 6 tanden
l d
d
• Anodontie : totale afwezigheid tanden
Anodontie : totale afwezigheid tanden
(Adeboye et al. 2006)
Prevalentie
• Melkgebit
– Minder voorkomend : Minder voorkomend : < 1% algemene bevolking
1% algemene bevolking
– Incisieven onderkaak
• Definitief gebit
D fi iti f bit
– Meer voorkomend – 3e Molaren : 25%
– 2e premolaren, laterale snijtanden : 1.6 % tot 9.6 premolaren laterale snijtanden : 1 6 % tot 9 6
% (
(Adeboye et al. 2006)
y
)
Etiologie
• Erfelijkheid
– Potentieel 100‐den genen rol in tandontwikkeling
Potentieel 100 den genen rol in tandontwikkeling
– Hogere familiale prevalentie
(
(Vieira et al. 2003)
)
Erfelijkheid
• MSX1
– Transcriptiefactor in vroege tandontwikkeling
Transcriptiefactor in vroege tandontwikkeling
– Mutatie Æ tandagenesie
Æ soms associatie met schisis
(Van den Boogaard et al. 2000)
– Deletie Æ tandagenesie
Æ andere craniofaciale afwijkingen
(Peeters et al. 1999)
– Voorkeur agenesie 2e premolaren (Vastardis et al. 2000)
Erfelijkheid
• PAX9
– Transcriptiefactor
– Mutatie Æ tandagenesie
(Swinnen et al. 2008)
– Deletie Æ ernstige hypodontie
Æ andere craniofaciale afwijkingen
(Vieira et al. 2004)
‐ Voorkeur agenesie van molaren
V k
i
l
(Rice. 2004)
Erfelijkheid
• AXIN2
– Transcriptiefactor
– Mutatie Æ tandagenesie
– Geen voorkeur voor specifieke tanden
– Vaak associatie colonkanker
(Cobourne. 2007)
• FGF8, BMP4, TGFA, DLX, ….
(
(Vieira et al. 2004)
)
Etiologie
• Exogene factoren
– Occasioneel
– Trauma
– Chemo‐ of radiotherapie
–…
(Vieira et al. 2004)
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
•
•
•
•
Schisis
Tandagenesie
Tweelingenonderzoek
Genetische link schisis‐tandagenesie?
Tweelingenonderzoek
•
•
•
•
Voordelen?
V
d l ?
Soorten tweelingenonderzoek
g
Resultaten ivm schisis
R l
Resultaten ivm agenesie
i
i
Waarom?
• Goede studiepopulatie
– Monozygote tweelingen
– Dizygote tweelingen
yg
g
• In combinatie met herhalingsrisico
(Christensen et al. 1993)
Monozygote tweelingen
Monozygote tweelingen
• Genetisch identiek
• Grote concordantie ( groter fenotype Grote concordantie ( groter fenotype
gelijkheid)
MAAR
• Discordant voor geïsoleerde afwijking
– Vroeger : invloed van omgeving
– Nu : postzygotische splitsing mutaties, p
yg
p
g
,
epigenetische invloeden, .. (Eufinger et al. 1993)
Tweelingenonderzoek
• Klassiek
– Genetica‐ ÅÆ
omgevingsfactoren
– Concordantie MZ – DZ tweelingen vergelijken
tweelingen vergelijken
• Recent
– Genetica
– Epigenetica E i
ti
– Aandacht voor oorzaken discordantie MZ
discordantie MZ tweelingen
(Kato et al. 2005)
Epigenetica
• Verschil
Verschil in genexpressie zonder veranderingen in genexpressie zonder veranderingen
in DNA‐sequentie
• Gekloonde dieren
kl
d d
Æ Discordantie MZ tweelingen?
Discordantie MZ tweelingen?
• Vb : X chromosoom inactivatie,
DNA methylatie, …
(Kato et al. 2005)
Schisis
• G
Grote concordantie bij MZ en DZ Æ
t
d ti bij MZ DZ Æ
genetische invloed van schisis
• Discordantie tussen MZ‐paren (40%)Æ
epigenetische / omgevingsinvloeden
epigenetische / omgevingsinvloeden
(Christensen et al. 1993)
Tandagenesie
• C
Concordantie bij MZ en DZ Æ
d ti bij MZ DZ Æ genetische ti h
invloed op tandagenesie
• Discordantie bij MZ‐paren (8%)Æ
epigenetische / omgevingsinvloeden
epigenetische / omgevingsinvloeden
(Townsend et al. 2005)
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
•
•
•
•
Schisis
Tandagenesie
Tweelingenonderzoek
Genetische link schisis‐tandagenesie?
Genetische link schisis‐
tandagenesie
• Niet‐syndromale vormen
Ni t
d
l
– Studies met muizen
– Familieonderzoek
• Syndromale vormen
Syndromale vormen
Niet‐syndromale
Niet
syndromale vormen
vormen
• Studies met muizen
– MSX1
• Ontwikkeling
Ontwikkeling craniofaciale bot en odontogenese
craniofaciale bot en odontogenese
• “Knock‐out” muizen Æ schisis in combinatie met tandagenesie
g
– PAX9
• Deficiëntie
Deficiëntie Æ
Æ sterven kort na geboorte
sterven kort na geboorte
Æ schisis in combinatie met tandagenesie
(Peeters et al. 1998)
Niet‐syndromale
Niet
syndromale vormen
vormen
• Familieonderzoek
– Schisisgroep en verwantengroep hogere Schisisgroep en verwantengroep hogere
frequentie agenesie dan controlegroep
– Schisisgroep significant meer agenesie dan h
f
d
controlegroep
– Agenesie 2e premolaren en laterale snijtanden buiten spleetregio
– Grootste frequentie hypodontie bij CL/P
– Significante correlatie tussen grootte spleet en Significante correlatie tussen grootte spleet en
agenesie (Eerens et al. 2001)
Niet‐syndromale
Niet
syndromale vormen
vormen
• Familieonderzoek
– MSX1
• Heterozygote mutatie
• Niet bij niet aangetaste familieleden
• Agenesie : 2e premolaren
bilateraal symmetrisch
(Van den Boogaard et al 2000)
(Van den Boogaard et al. 2000)
• Variant vaker bij schisis in combinatie met agenesie
• Interactie met PAX9
(De Muynck et al. 2004)
! Verschillende mutaties van MSX1
! Verschillende mutaties van MSX1
Syndromale vorm
Syndromale vorm
• Van der Woude syndroom
– IRF6
– Autosomaal dominant
Autosomaal dominant
– Orofaciale afwijkingen : schisis en tandagenesie ( 10 à 81 %)
(Conners. 2007)
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
• Tweelingenonderzoek
– Genetische invloed Genetische invloed
– Discordantie MZ : epigenetica ‐ omgeving
• Familieonderzoek / muizenstudies
– Link tussen schisis en tandagenesie
Link tussen schisis en tandagenesie
– MSX1
Æ Verder onderzoek op niveau van het genoom