Erfelijkheid van niet-syndromale orofaciale schisis

Thema: Genetica
H. Van Esch, A. Verdonck, C.E.L. Carels
Erfelijkheid van niet-syndromale
orofaciale schisis
Niet-syndromale orofaciale schisis is een frequent voorkomende congenitale afwijking van heterogene oorsprong. Deze aandoening wordt meestal multifactorieel bepaald door een interactie tussen multipele genetische factoren en omgevingsfactoren. Tot
op heden zijn slechts weinig van deze onderliggende factoren bekend. Zelfs bij genetisch identieke personen, zoals een monozygote tweeling, is het fenotype van orofaciale schisis meestal niet gelijk. Ter illustratie van niet-syndromale orofaciale schisis
wordt de casus van een monozygote tweeling met onvolledige concordantie van hun orofaciale schisis gepresenteerd.
Van Esch H, Verdonck A, Carels CEL. Erfelijkheid van niet-syndromale orofaciale schisis
Ned Tijdschr Tandheelkd 2008; 115: 101-104
Inleiding
De craniofaciale ontwikkeling is een van de meest complexe
processen tijdens de embryonale ontwikkeling. Reeds in de
vijfde week van de embryonale ontwikkeling ontstaan de
verschillende processi die zowel mediaan als paramediaan
zullen fuseren om de structuren van de neus, het filtrum, de
bovenlip, de maxilla en de mandibula te vormen. Rond de
twaalfde week ontstaat het palatum op dezelfde wijze, door
fusie van verschillende structuren. Het voorste of primaire
palatum wordt eerst gevormd uitgaande van dezelfde processi die de neus en het filtrum vormen. In een tweede tijd
wordt het secundaire palatum gevormd door fusie van de
palatumplaten.
Wanneer om één of andere reden deze normale groeien fusieprocessen worden verstoord, kan dit leiden tot het
ontstaan van orofaciale schisis. De meest voorkomende
vormen van schisis zijn cheiloschisis en/of palatoschisis
(cheilo- +/- palatoschisis). Zij vormen de meest frequent
pre- en postnataal gediagnosticeerde congenitale craniofaciale afwijkingen. De incidentie van cheilo- +/-palatoschisis
is ongeveer 1op de 700 geboorten en de incidentie van palatoschisis is ongeveer 1 op de 1.000 geboorten (Gorlin et al,
2001; Hashmi et al, 2005).
Het palatum, de bovenlip en de bovenste processus alveolaris worden uit dezelfde structuren gevormd, hetgeen een
verklaring is voor het samen optreden van een cheilo-, een
gnatho- en een palatoschisis. Door het verschil in timing –
het palatum sluit enkele weken later dan de lip en de processus alveolaris – is het echter belangrijk om een onderscheid
te maken tussen enerzijds een geïsoleerde palatoschisis en
anderzijds een cheiloschisis die al dan niet kan samen optreden met een gnathoschisis en/of een palatoschisis (cheilo+/- palatoschisis). Ongeveer 50% van de patiënten met een
cheiloschisis heeft ook een palatoschisis (Stanier en Moore,
2004). Dit onderscheid houdt belangrijke implicaties in
voor erfelijkheidsadvies, waarop in de volgende paragraaf
dieper wordt ingegaan.
Naast deze frequente voorkomende vormen van orofaciale schisis bestaan er ook meer zeldzame vormen, zoals een
mediane cheiloschisis of een schisis op een andere plaats in
Afb. 1. Extra- en intraorale opnamen van monozygote tweelingbroers (a en b) met een bilaterale cheilognathopalatoschisis bij de geboorte.
a
b
Ned Tijdschr Tandheelkd 115 februari 2008
101
Thema: Genetica
het gelaat. Vaak worden deze aandoeningen gezien in het
kader van een meer uitgebreide congenitale afwijking of
van een syndroom.
bepaald. Dit betekent dat er een interactie van verschillende
genetische en omgevingsfactoren aan de basis ligt. Hierdoor
behoort de geïsoleerde schisis tot het rijtje van multifactorieel bepaalde aandoeningen zoals spina bifida, klompvoetjes
en de groep van hartafwijkingen. Welke omgevingsfactoren
mogelijk een rol spelen is tot op heden niet goed bekend,
tenzij er duidelijk een contact kan worden aangetoond met
een toxische stof, zoals bepaalde medicamenten die tijdens
de zwangerschap dienen te worden vermeden. Eerdere rapporten beschreven een mogelijke ongunstige rol van slechte voedingsgewoonten, zoals een laag foliumzuurgehalte
en vitaminegebrek bij de moeder (Loffredo et al, 2001),
en andere omgevingsfactoren, zoals passief roken in de
periconceptionele periode (Krapels et al, 2004; Little et al,
2004). In een ander onderzoek werd het risicoreducerende
effect van intensieve suppletie van foliumzuur echter niet
bevestigd (Shaw et al, 2006).
In het multifactoriële model gaat het veelal om een interactie tussen omgevingsfactoren en wat omschreven kan
worden als ‘genetisch belaste’ embryo’s. Over de genetische
factoren die een rol spelen bij geïsoleerde schisis is echter
nog weinig bekend. Aangenomen wordt dat, aangezien
lip- en palatumsluiting een complex proces is, meer dan
100 verschillende genen hierin participeren. In de zoektocht naar de onderliggende genetische factoren wordt
Erfelijkheid
Erfelijkheidsonderzoek bij patiënten die zich presenteren
met een orofaciale schisis heeft als doel de oorzaak van de
schisis te achterhalen. Dit zal niet alleen leiden tot een eventuele genetische diagnose, maar zal het ook mogelijk maken
de erfelijkheidsrisico’s van de familieleden te bepalen en de
vooruitzichten voor de patiënt zelf in te schatten. Essentieel
in dit diagnostisch proces is het maken van een onderscheid
tussen geïsoleerde schisis en schisis in het kader van een ruimere aandoening, een zogenaamde syndromale schisis. In
de volgende paragraaf wordt uitsluitend de erfelijkheid van
niet-syndromale schisis besproken.
Erfelijkheid van geïsoleerde schisis
Men gebruikt de term ‘geïsoleerde schisis’ wanneer er na
uitgebreid klinisch onderzoek geen andere geassocieerde afwijkingen worden gevonden dan schisis. Ongeveer
90-95% van de gevallen met een cheilo- +/- palatoschisis
komt geïsoleerd voor (Schutte en Murray, 1999). In het
geval van een palatoschisis is dit ongeveer 85%. De oorzaak
van geïsoleerde schisis is complex en meestal multifactorieel
Afb. 2 Extraorale opnamen van monozygote tweelingbroers (a en b) met een bilaterale cheilognathopalatoschisis op 4-jarige leeftijd.
a
b
Afb. 3. Extraorale opnamen van monozygote tweelingbroers (a en b) met een bilaterale cheilognathopalatoschisis op 9-jarige leeftijd.
a
b
102
Ned Tijdschr Tandheelkd 115 februari 2008
Van Esch e.a.: Erfelijkheid van niet-syndromale orofaciale schisis
voornamelijk gebruikgemaakt van associatieanalyse van
een kandidaatgen en van volledige genoomscans. Associatieanalyses hebben tot op heden enkele kandidaatgenen
voor orofaciale schisis geïdentificeerd. Zo werd aangetoond
dat bepaalde varianten in het MSX1-gen (MIM 142983)
die verantwoordelijk zijn voor een autosomaal dominante
vorm van oligodontie, een rol spelen in niet-syndromale
cheilo- +/-palatoschisis (Jezewski et al, 2003; Vieira et al,
2003). Recent werden ook varianten in het IRF6-gen (MIM
607199) en in het MYH9-gen (MIM 160775) geassocieerd
met geïsoleerde cheilo- +/- palatoschisis (Zucchero et al,
2004; Martinelli et al, 2007). Deze resultaten zijn echter
nog lang niet toepasbaar in erfelijkheidsklinieken, omdat
verwacht wordt dat enkel een samenspel van verschillende
varianten, in combinatie met mogelijke omgevingsfactoren,
tot schisis kunnen leiden en omdat er nog teveel onbekende
factoren zijn. Daarom is men aangewezen op empirische
gegevens om het herhalingsrisico van een geïsoleerde schisis
binnen erfelijkheidsklinieken te bepalen. Algemeen wordt
aangenomen dat het herhalingsrisico voor multifactoriële
aandoeningen zoals geïsoleerde cheilo- +/- palatoschisis
gelijk is aan ongeveer 3-5%, maar afhankelijk is van de
graad van verwantschap bij de ouders, het aantal aangedane
personen in de familie en de ernst van het defect. Curtis et
al (1961) schatten dat wanneer er 1 aangedaan kind in een
gezin is, het herhalingsrisico voor cheiloschisis al dan niet in
combinatie met palatoschisis 3-5% voor het volgende kind
is. Wanneer 1 van beide ouders is aangedaan, is dit eveneens
een risico van 3-5% bij de volgende generatie. Indien een
aangetaste ouder echter al een kind met cheilopalatoschisis
heeft, stijgt het herhalingsrisico tot 10%. Ook de ernst van
de schisis speelt een rol. Het herhalingsrisico voor een unilaterale geïsoleerde cheiloschisis is kleiner (2,5%) dan voor
een bilaterale cheilopalatoschisis (6%). Daarnaast bestaat er
ook een invloed van het geslacht van de aangedane persoon.
Zo zien we dat cheilo- +/- palatoschisis vaker voorkomt bij
jongens dan bij meisjes. De geïsoleerde palatoschisis komt
vaker voor bij meisjes.
Bij multifactorieel bepaalde afwijkingen waarbij (meestal
multipele) genetische factoren met elkaar en met omgevingsfactoren interageren, neemt het onderzoek van tweelingen – en in het bijzonder van monozygote tweelingen
waarvan minimum 1 lid van de tweeling is aangetast – een
bijzondere plaats in. In een onderzoek van Christensen en
Fogh-Andersen (1996) werd in 40% van de gevallen een
discordantie gerapporteerd voor cheilo- +/- palatoschisis
bij monozygote tweelingen. Dit kan enerzijds te wijten zijn
aan epigenetische factoren, die verschillen in vatbaarheid
voor ziekte en verschillen in fenotype bij genetisch identieke
individuen, zoals monozygote tweelingen, kunnen verklaren. Anderzijds dient men ook rekening te houden met het
tijdstip van splitsing van de blastocyst. Genetische veranderingen, zoals mutaties die postzygotisch optreden, kunnen
voor een groot deel deze discordantie tussen monozygote
tweelingen verklaren, opnieuw rekening houdend met het
multifactoriële model.
Afb.4. Orthopantomogrammen en röntgenschedelprofielopnamen van monozygote tweelingbroers (a en b) met een bilaterale cheilognathopalatoschisis op 9-jarige leeftijd.
a
b
Ned Tijdschr Tandheelkd 115 februari 2008
103
Thema: Genetica
a
b
> Hashmi SS, Waller DK, Langlois P, Canfield M, Hecht JT. Prevalence
of nonsyndromic oral clefts in Texas: 1995-1999. Am J Med Genet A
2005; 134: 368-372.
> Jezewski PA, Vieira AR, Nishimura C, et al. Complete sequencing
shows a role for MSX1 in non-syndromic cleft lip and palate. J Med
Genet 2003; 40: 399-407.
> Krapels IP, Rooij IA van, Ocke MC, West CE, Horst CM van der, Steegers-Theunissen RP. Maternal nutritional status and the risk for orofacial cleft offspring in humans. J Nutr 2004; 134: 3106-3113.
> Little J, Cardy A, Arslan MT, Gilmour M, Mossey PA. Smoking and
orofacial clefts: a United Kingdom-based case-control study. Cleft
Palate Craniofac J 2004; 41: 381-386.
> Loffredo LC, Souza JM, Freitas JA, Mossey PA. Oral clefts and vitamin
supplementation. Cleft Palate Craniofac J 2001; 38: 76-83.
> Martinelli M, Di Stazio M, Scapoli L, et al. Cleft lip with or without
cleft palate: implication of the heavy chain of non-muscle myosin
Afb. 5. Gebitsmodellen van monozygote tweelingbroers (a en b) met
een bilaterale cheilognathopalatoschisis op de leeftijd van 6 jaar.
> Schutte BC, Murray JC. The many faces and factors of orofacial clefts.
Casus
> Shaw GM, Carmichael SL, Laurent C, Rasmussen SA. Maternal nutrient
IIA. J Med Genet 2007: 44: 387-392.
Hum Mol Genet 1999; 8: 1853-1859.
Bij een monozygote tweeling (afb. 1 t/m 5) was de aard van
de schisis, bilaterale onvolledige cheilognathopalatoschisis,
bij de geboorte nagenoeg gelijk en er waren ook geen grote
verschillen in de omvang van de afwijking. Naarmate de
craniofaciale ontwikkeling zich postnataal vervolgde, werden de dentofaciale verschillen duidelijk. Deze verschillen
konden voornamelijk worden toegeschreven aan omgevingsfactoren, zoals de orthodontische en chirurgische
behandelingen die uiteraard nooit identiek zijn en ook
nooit op een identieke wijze kunnen worden uitgevoerd.
intakes and risk of orofacial clefts. Epidemiology 2006; 17: 285-291.
> Stanier P, Moore GE. Genetics of cleft lip and palate: syndromic genes
contribute to the incidence of non-syndromic clefts. Hum Mol Genet
2004; 13 (Spec. issue 1): R73-81.
> Vieira AR, Orioli IM, Castilla EE, Cooper ME, Marazita ML, Murray
JC. MSX1 and TGFB3 contribute to clefting in South America. J Dent
Res 2003: 82; 289-292.
> Zucchero TM, Cooper ME, Maher BS, et al. Interferon regulatory factor 6 (IRF6) gene variants and the risk of isolated cleft lip or palate. N
Engl J Med 2004; 351: 769-780.
Conclusie
Hoewel niet-syndromale orofaciale schisis een frequent
voorkomende congenitale afwijking is, zijn tot op heden
slechts weinig van de onderliggende factoren bekend en is
de etiologie bij de individuele patiënt vaak niet te achterhalen. Niet-syndromale schisis is van heterogene oorsprong en
wordt meestal multifactorieel bepaald door een interactie
tussen multipele genetische en omgevingsfactoren. Ook bij
aangedane monozygote tweelingen zijn – ondanks het feit
dat ze genetisch identiek zijn – vaak onderlinge verschillen in
het fenotype bij de geboorte gerapporteerd. Zelfs in geval van
volledige concordantie van de aard en de omvang van de orofaciale schisis bij de geboorte, ontstaan er tijdens de verdere
postnatale gebitsontwikkeling en craniofaciale groei min of
meer uitgebreide verschillen tussen monozygote individuen
door de chirurgische en orthodontische behandelingen.
Literatuur
> Christensen K, Fogh-Andersen P. Cleft-twin sets in Finland 1948-1987.
Cleft Palate Craniofac J 1996 ; 33: 530.
> Curtis EJ, Fraser FC, Warburton D. Congenital cleft lip and palate. Am
J Dis Child 1961; 102: 853-857.
> Gorlin RJ, Cohen MM Jr, Hennekam RCM. Syndromes of the head
and neck. New York: Oxford University Press, 2001.
104
Summary
Heridity of non-syndromal orofacial clefts
Non-syndromal orofacial clefts are congenital anomalies with a high
incidence of heterogeneous origin. The condition is usually multifactorially determined, caused by interaction between multiple genetic
and environmental factors. So far, only a few causal factors have been
identified. Even in genetically identical individuals like monozygotic
twins, the orofacial cleft is usually not fully concordant. As an illustration of non-syndromal orofacial clefts, monozygotic twin brothers with
orofacial clefts which are not fully concordant are presented.
Bron
H. Van Esch1, A. Verdonck2, C.E.L. Carels2
Uit 1het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid van het Universitair
Ziekenhuis Leuven in België en 2de afdeling Orthodontie, School voor
Tandheelkunde, Mondziekten en Kaakchirurgie, van de Katholieke
Universiteit Leuven in België
Datum van acceptatie: 11 december 2007
Adres; prof. dr. H. Van Esch, UZ Leuven, Herestraat 49, B-3000
Leuven, België
[email protected]
Ned Tijdschr Tandheelkd 115 februari 2008