Een derde neurotransmitter?! PPT - Nederlands instituut voor Biologie

Het onderbuikgevoel
“Your gut has a mind of its own”
Peter Klaren
Department of Animal Ecology & Physiology – Institute for Water and
Wetland Research – Faculty of Science
&
Graduate School of Education (Radboud Docentenacademie)
2
Vanmorgen op het menu:
•
•
•
•
•
Knappe darmen!
Smoelenboek.
Wetenschap met herrie en gevolgen.
Vergeten wetenschap.
Foute ikonen.
3
4
Human gut microbiome:
honderden bacterie- en
archaea-soorten betrokken bij
afweer en extractie van
energie uit onze voeding.
5
Ondersteboven drinken of auscultatie van de onderste oesophageale
sfincter?
Subject
Pim
Bram
Aukje
Peter
Tijd tot aan
“geborrel” (s)
1
2
3
4
5 13 19 22
8
8
9 13
5
6
6
8
4
5
5
7
Gemiddeld
(s)
Snelheid
(m/s)
14,8
9,5
6,3
5,3
1,7
2,6
4,0
4,7
Drukmetingen in de slokdarm: een slokje of een hapje “valt” niet,
maar doet het rustig aan (0,5 tot 0,1 km/h)
20-25 cm
http://gastrocure.com/esophageal-manometry/
7
Aandrang na een maaltijd…?
Motiliteit van het colon van
een gezonde vrijwilliger.
Chey et al. (2001) Am. J.
Gastroenterol. 96: 1499-1506
De gastrocolische reflex:
een “gebeurtenis” in de
maag leidt tot een
“gebeurtenis” in de dikke
darm…
8
“Flowchart to show the
principal events occurring
during defecation”
RAIR: recto-anal inhibitory
reflex (reflexmatige ontspanning van de interne
anale sfincter bij uitrekking
van het rectum).
“Discrimination of
the nature of rectal
contents”
Palit et al. (2012) Dig. Dis. Sci. 57: 1445-64
9
We hebben niet één, maar twee kringspieren rond de anus!
10
Diarree? Stimuleer het opioïde systeem in je darm!
HO
N
H3C
N
O
CH3
Cl
Loperamide, een µ-opioïde receptor
agonist, werkzame stof in Imodium.
F
HO
N
O
Cl
Mainguet & Fiasse (1977) Gut 18: 575-9
Haloperidol, een antipsychoticum.
11
Is colonhydrotherapie – (hoge) darmspoeling noodzakelijk? Medisch
gezien, dan?
http://showvandaag.nl/patty-brard-heeft-altijd-last-van-darmen/
http://humares.de/produkte/colon/
12
“Housekeeper activity” – het rommelen van de (lege) maag betekent
“schoonmaken”!
migrating myoelectric complex
100 mmHg = 13,3 kN/m2 = 1360
kilogramkracht/m2
(uit: Johnson LR (1997) Gastrointestinal Physiology,
5th ed., Mosby, St. Louis)
13
Alles rustig daar beneden? Schijn bedriegt!
Klassieke plaatjes vs. de weerbarstige realiteit
Röntgenopname
van maag en
dunne darm
(gevuld met een
contrastmiddel)
in een gezonde
proefpersoon.
14
Drukmetingen in de dunne darm tijdens de vertering van een maaltijd
peristaltische
contractie
1 cm
segmentale
contractie
2 cm
3 cm
afzonderlijke segmentale
contracties
4 cm
(uit: Johnson LR (1997) Gastrointestinal Physiology, 5th ed., Mosby, St. Louis)
15
De digestietractus is flexibel en verricht haar werk zonder ons
nadenken
Aangepast aan:
• Grote diversiteit aan input
(diëten en voedingsmiddelen).
• Continue veranderingen in de
samenstelling (chemisch, fysisch)
van de voedselbrij in het lumen.
• Variërende input, relatief
constante output
16
Feed back vs. feed forward.
17
Feed back vs. feed forward.
feed forward
feed back
18
William Beaumont & Alexis St. Martin, door Dean Cornwell.
19
Een geluk bij een ongeluk (Michigan, 1822)
“When stationed at
Michillimackinac, Michigan
Territories, in 1822, in the
military service of the United
States, the following case of
surgery came under my care
and treatment…”
William Beaumont
(1785 – 1853)
Alexis B. St. Martin
(1802 – 1880)
20
“Experiments and Observations on the Gastric Juice and the
Physiology of Digestion” by William Beaumont, M.D. (1838)
“On applying the tongue to the
mucous coat of the stomach, in
its empty, unirritated state, no
acid taste can be perceived.”
“August 1, 1825 – At 12 o’clock,
AM, I introduced through the
perforation, into the stomach,
the following articles of diet,
suspended by a silk string…”
“March 12, 1831 – (…) This
experiment shows the effect of
violent passion on the digestive
apparatus…”
“July 28, 1833 – St. Martin has
been drinking ardent spirits,
pretty freely, for eight or ten
days past – (…) – says he feels
well and has good appetite.” *
“January 20, 1833 – (…) This
experiment proves that the
sense of hunger resides in the
stomach, and is well allayed by
putting the food directly into the
stomach…”
* “The morbid appearances of the stomach (…) as
the result of drinking ardent spirits, are particularly
deserving of the reader’s attention.” - EDITOR
21
Leopold Auerbach (1828 – 1897) en Georg Meissner (1829 – 1905),
ontdekkers van zenuwnetwerken in de darmwand
Plexus van Auerbach
(plexus myentericus)
Plexus van Meissner
(plexus submucocus)
http://www.laborundmore.com/archive/202765/Das-enterische-Nervensystem.html
22
23
Indeling van het perifere zenuwstelsel volgens het boekje.
Klassiek(e fout)
Perifere zenuwstelsel
Somatisch
Autonoom
Sympatisch
(thoracolumbaal)
Parasympathisch
(craniosacraal)
24
Autonome vs. somatische zenuwstelsel: worden skeletspieren
geïnnerveerd of niet?
Autonome (vegetatieve) zenuwstelsel
gladde spier
bloedvaten
ruggemerg
ganglion
hartspier
Somatische (motorische) zenuwstelsel
skeletspier
25
Parasympathicus vs. sympathicus: lange of korte pre- en postganglionaire axonen?
Autonome (vegetatieve) zenuwstelsel
glad spierweefsel
bloedvaten
ruggemerg
ganglion
hartspier
parasympathicus
sympathicus
26
...nog eens goed kijken... waar zijn de parasympathische ganglia?
Plexus van Auerbach
(plexus myentericus)
Plexus van Meissner
(plexus submucocus)
27
John Newport Langley (1852 – 1925): de “ontdekker” van het
autonome zenuwstelsel
“I propose the term ‘autonomic
nervous system’ for the sympathetic
system and the allied nervous system
of the cranial and sacral nerves and
for the local nervous system of the
gut.”
(J. Physiol. 1898)
28
Wat zegt J.N. Langley (1921) er van:
“The autonomic nervous system consists of the nerve cells
and nerve fibres, by means of which efferent impulses pass to
tissues other than multi-nuclear striated muscle.”
(uit: Langley JN (1921) The Autonomic Nervous System, Part I, Cambridge)
“Het autonome zenuwstelsel bestaat uit die zenuwcellen en
zenuwen waardoor efferente signalen worden vervoerd naar
weefsels anders dan dwarsgestreepte spieren.”
29
Wat zegt J.N. Langley er nog meer van:
“I pointed out that we should expect the cells of the myenteric
and submucosal plexuses to be on the course of the bulbar
and sacral nerves, but (…) as their obvious histological
characteristics differed from those of any other peripheral
nerve cell, I placed them in a class by themselves as the
enteric nervous system.”
(uit: Langley JN (1921) The Autonomic Nervous System, Part I, Cambridge)
“Hoewel de myenterische en submucosale plexi een onderdeel van de
parasympathicus lijken te vormen, zijn de verschillen met elke andere
perifere zenuwcel zó groot dat ik ze in een aparte klasse, het
darmzenuwstelsel, heb ingedeeld.”
30
(Correcte) indeling van het perifere zenuwstelsel
Perifere zenuwstelsel
Somatisch
Autonoom
Sympatisch
(thoracolumbaal)
Noradrenaline
Parasympathisch
(craniosacraal)
Acetylcholine
Darmzenuwstelsel
(ENS)
Noradrenaline
Acetylcholine
(en meer…?)
31
Oliver W. Sacks (1933 – 2015): “Scotoma – Forgetting and neglect in
science.”
Scotoom: blinde vlek(ken), uitval
van een stukje gezichtsveld.
•
•
Wetenschappelijke ontdekkingen kunnen prematuur zijn
(Mendels overervingswetten, ontdekking van DNA als
drager van erfelijke eigenschappen door Avery).
Bestaande resultaten kunnen worden vergeten,
“weggepoetst”, bijvoorbeeld omdat ze in strijd zijn met
persoonlijke overtuigingen, of vanwege een dogmatische
houding (Darwins evolutietheorie met natuurlijke selectie).
32
Extrinsieke innervatie door het
autonome zenuwstelsel.
33
Darmzenuwstelsel: plexus
myentericus (Auerbach),
plexus submucosus (Meissner),
en meer…
34
“Physiologische und pharmakologische Versuche über die
Dünndarmperistaltik” von Paul Trendelenburg (1917)
Fig. 6. Einfluss der Höhe des lnnenüberdrucks (=Wandspannung) auf die
Frequenz der peristaltischen Wellen der Ringmuskeln des
Meerschweinchendünndarmes. (Die Peristaltik trat beim Übergang von 2 cm
Flüssigkeitsdruck auf 3 cm auf, sie schwand beim Überschreiten von 6 cm
Flüssigkeitsdruck.) Zeitschreibung = Sekunden.
35
Peristaltiek in geïsoleerde dunne-darmsegmenten: een rol voor het
darmzenuwstelsel
PPT: peristaltic pressure threshold
Herbert et al. (2005) Anesth. Analg. 100: 120-7
http://www.catamountresearch.com/products/gimm-preclin.htm
36
Aandrang na een maaltijd…?
Motiliteit van het colon van
een gezonde vrijwilliger.
Wordt deze gastrocolische
reflex gemedieerd door een
zenuwstelsel?
Motiliteit van het colon van
een patiënt met het
prikkelbare-darmsyndroom
(“spastisch colon”, irritable
bowel syndrome).
(Spasme: verhoogde spiertonus)
Chey et al. (2001) Am. J. Gastroenterol. 96: 1499-1506
37
In je broek poepen van angst?
Chlordiazepoxide:
anxiolyticum, blokkeert de
GABAA-receptor (GABA is
een neurotransmitter)
Stroop test:
rood groen blauw geel
Narducci et al. (1985) Dig. Dis. Sci. 10: 40-4
38
Ivan Petrovitsj Pavlov (1849-1936)
39
“Does the name ‘Pavlov’ ring a bell?”
Uit: Biologie voor Jou, 4H
40
“Werkzaamheid van de pancreas van een hond na de consumptie van
600 ml melk.” (Pavlov, 1896)
25
HOEVEELHEID SECRETIE (ML)
20
“Volkomen duister en
onbegrijpelijk blijft echter de
ingewikkeld verlopende stijging
van de curve. Hoe is bijvoorbeeld te verklaren dat de
pancreas op zo’n laat moment,
namelijk twee tot drie uur na de
voedselopname, zijn maximale
secretie bereikt?”
15
10
5
0
1
2
3
UREN NA DE VOEDING
4
5
41
De experimenten van Ernest H. Bayliss en William Starling aan de
pancreas: ontdekking van secretine
duodenum
pancreas
jejunum
ileum
42
“The crucial experiment” (Ofwel: met blijdschap geven wij kennis van
de geboorte van een nieuw vakgebied; de endocrinology)
toediening
darmextract
(uit: Bayliss WM, Starling EH (1902) J. Physiol. 28: 325-353)
• Intraveneuse toediening van een extract uit de mucosa
van de dunne darm (jejunum).
• Ca. 70 seconden (!) na injectie start de secretie van
pancreassap.
• “We have already suggested the name ‘secretin’ for
this body…”
43
16 januari 1902: geboorte van de endocrinologie
“We soon found, however, that the
secretion of the pancreas is
normally called into play (…) by a
chemical substance which is formed
(…) in the upper parts of the small
intestine under the influence of
acid, and is carried thence by the
blood-stream to the gland-cells of
the pancreas.
(uit: Bayliss WM, Starling EH (1902) The mechanism of
pancreatic secretion. J. Physiol. 28: 325-353)
“Of course they
are right.”
44
1905: Starling munt de term “hormoon” voor signaalstoffen die via
het bloed hun doelwitorgaan bereiken.
orman (Gr.): (zich) in
beweging zetten.
Starling (1905) Lancet 166(4275): 339-341
45
The brown dog riots (1903 – 1910), opmaat voor een wet op
Dierproeven in Engelend
In Memory of the Brown Terrier
Dog done to death in the laboratories
of University College in February
1903 after having endured vivisection
extending over more than two months
and having been handed over from
one vivisector to another till death
came to his release.
Lizzy Lind af Hageby
(1878 – 1963)
Also in Memory of the 232 dogs
vivisected at the same place during the
year 1902. Men and Women of England
how long shall these things be?
46
47
Een diffuus enteroendocrien systeem in de dunne darm: wellicht het
grootste hormoonproducerende orgaan in ons lichaam
secretine
GIP
CCK
(Junqueira & Carneiro)
El-Salhy et al. (2010) Dig. Dis. Sci. 55: 3508-13
48
Ghreline: een recent ontdekt hormoon. Geproduceerd in de maag, en
veroorzaker van het hongergevoel
400 µm
40 µm
Inui (2001) Nature Rev. Neurosci. 2: 551-60
Kojima et al. (1999) Nature 402: 655-60
49
Michael D. Gershon M.D. had het lef te suggereren dat er een derde
neurotransmitter (en misschien wel meer) in de darm voorkomt
“I was (…) able to speak, but
the panic attack had not
abated and I simply forgot
what I had to say, I really was
speechless. (…)
I may have lost the ability to
speak, but at least I could still
read [the lines on the slides].”
“The volitional difference between the
[autonomic nervous system and skeletal
motor system] is not absolute. Some
people can be conditioned to will changes
to occur in autonomic activities, such as
their heartbeat or their blood pressure.”
(1998)
50
Peristaltiek in de geïsoleerde dunne darm van een cavia: afhankelijk
van serotonine? Een derde neurotransmitter?!
PPT: peristaltic pressure threshold
acetaminophen: paracetamol, inhibeert
serotonerge neuronen
Herbert et al. (2005) Anesth. Analg. 100: 120-7
51
Het darmzenuwstelsel zoals we het nu zo’n beetje kennen: ca. 500
miljoen neuronen in 20 functionele klassen
The enteric nervous system of a
rat’s stomach visualized by
injecting a tracer derived from a
horseradish enzyme into the
nervus vagus.
Confocal fluorescence images
of CB2 receptor immunoreactivity colocalizing with
enteric neuronal markers in
whole-mount preparations of
rat ileal myenteric plexus
(Duncan et al. (2008) Am. J.
Physiol. 295: G78-87).
Whole-mount preparation of the
mouse small bowel myenteric
plexus after staining for NADPH
dehydrogenase (cover J. Neurosci.
27, Nov. 2007).
(CB2: cannabinoid type 2 receptor;
NSE: neuron specific enolase; calret:
calretinine; nNOS: neural nitric oxide
synthase. Bar is 100 µm)
52
Sensorische neuronen, interneuronen, motorneuronen en andere
efferente neuronen: een “echt” zenuwstelsel!
The Varenna Group (2005) Neurogastroenterol. Motil. 17 (Suppl. 3): 4-19
53
Neurotransmitters en andere signaalstoffen in de darm.
eiwitten:
• angiotensine I
• angiotensine II
• calcitonin gene-related peptide
(CGRP)
• cholecystokinine (CCK)-8
• dynorfine A
• [Leu]-enkephaline
• [Met]-enkephaline
• galanine
• gastrin-releasing peptide (GRP)
• neuropeptide Y (NPY)
• neurotensine
• peptide histidine isoleucine (PHI)
•
•
•
•
•
somatostatine
substance K (neurokinine A)
substance P (SP)
thyrotropin-releasing hormone (TRH)
vasoactive intestinal peptide (VIP)
niet-eiwitten:
• acetylcholine (ACh)
• noradrenaline
• 5-hydroxytryptamine (serotonine)
• -aminoboterzuur (GABA)
• adenosinetrifosfaat (ATP)
• stikstofmonoxide (NO)
54
Intrinsieke innervatie door het autonome zenuwstelsel.
(uit: Johnson LR (1997) Gastrointestinal Physiology, 5th ed., Mosby, St. Louis)
55
De hersenen praten not direct met de darm, altijd zit daar het
darmzenuwstelsel tussen
Rescigno (2008) Mucosal Immunology 1: 328–9
56
Ziekte van Hirschsprung: congenitale aganglionisch megacolon
Röntgenopname van het colon (met een bariumklysma) van een
gezonde vrijwilliger (links) en een Hirschsprung-patiëntje (rechts).
http://www.anatomybox.com/barium-eneima/
http://radiopaedia.org/cases/hirschsprung-dsease
57
De hersenen besteden het vuile
werk uit aan het darmzenuwstelsel, ENS
• ENS bevat evenveel neuronen
als in het ruggemerg.
• Veel neurotransmitters die in
de hersenen voorkomen
worden ook in het ENS
aangetroffen.
• Het ENS stelt de digestietractus
in staat om in grote mate
autonoom van het CZS te
werken.
58
“Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on
brain and behaviour”
Cryan & Dinan (2012) Nature Rev. Neurosci. 13: 701-12
http://www.kennislink.nl/publicaties/manipulerende-microben
http://blog.donders.ru.nl/?p=1903
59
Bottom lines:
• Pas op met “klassiekers”; ze gaan wel eens te kort
door de bocht.
• Wetenschappelijk werk heeft maatschappelijke
gevolgen.
• Wetenschap is mensenwerk.
• Uit onze wetenschapsgeschiedenis zijn interessante
verhalen te putten
• Het onderbuikgevoel:
enteric nervous system
het brein van de buik
little brain
the second brain
the brain below
the brain down under
downstairs brain
“your gut has a mind of his own”
“the thoughtful brain”
60
In short, if we want
this process of
digestion well
done, we've got to
do it ourselves.
Robert Benchley in “The Romance of Digestion” (1937)
61
Verder lezen:
• Michael D. Gershon (1998), The second brain.
– Vlot geschreven persoonlijk verhaal achter de ontdekking van serotonine als
neurotransmitter in het ENS. Tevens een korte introductie in neuroanatomie en –
fysiologie. Leest als een detective!
• J.P. Pavlov (1898), De fysiologie van de spijsvertering. Acht colleges; een
experimentele benadering.
– Nederlandse vertaling van de colleges die Pavlov in 1898 in St. Petersburg gaf.
Vermakelijk vanwege het antieke taalgebruik (Pavlov begint elk college met “Mijne
heren!”). Waardevol omdat veel van zijn metingen letterlijk worden weergegeven.
• Daniel P. Todes (2002), Pavlov’s physiology factory.
– Biografie van Pavlov met veel aandacht voor zijn experimentele werk en collega’s. Deze
biografie is wellicht beter toegankelijk dat Todes’ meest recente Pavlov-biografie: Ivan
Pavlov: a Russian life in science (2014).
• William Beaumont (1838) Experiments and observations on the gastric juice
and the physiology of digestion.
– Opsomming van de honderden experimenten die Beaumont op St. Martin uitvoerde.
• Oliver Sacks (1995) Scotoma: forgetting and neglect in science. In: Hidden
histories of Science (ed. Robert Silvers)
• Leonard Johnson (2013) Gastrointestinal physiology, 8th ed.
– Beknopte (176 pp.) studentenversie van de “Grote Johnson’s” (Physiology of the
gastrointestinal tract, >1000 pp.) Gevorderde basiskennis beknopt uitgelegd. Prima
leesbaar.
62
De plastische digestietractus van de python (Python molurus)
Secor (2008) J. Exp. Biol. 211: 3767
Lignot et al. (2005) Comp. Physiol. Biochem. A
141: 28
fasted
6h
12 h
24 h
3d
6d
14 d
time postfeeding
Binnen 6 tot 12 uur na een maaltijd neemt de activiteit
van verteringsenzymen en de opnamesnelheid van
voedingsstoffen toe,
en verandert de ultrastructuur van
63
de microvilli in de darm.