Zijn anti-epileptica schadelijk voor de hersenen in ontwikkeling

Lustrumsymposium EpilepsiePlus
Moeilijk behandelbare epilepsie
Epilepsie en hersenontwikkeling:
Waarom is epilepsie soms moeilijk behandelbaar ?
Het “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
Eleonora Aronica
Department of (Neuro)Pathology, AMC, University of Amsterdam
Stichting Epilepsie Instellingen Nederland
Epilepsie bij kinderen en hersenontwikkeling
Onze dochter heeft een ontwikkelingsachterstand haar ontwikkeling lijkt al maanden stil te staan. Ook heeft ze
stuipen en schokjes. Dit leken eerst koortstuipen, maar de schokjes komen steeds frequenter voor…
Vraag:
Indien er (in het algemeen) sprake is van epilepsie - die wellicht de ontwikkeling stopt - is er dan
misschien nog een mogelijkheid dat de ontwikkeling weer op gang komt, als er een adequate manier
gevonden wordt om de epilepsie te behandelen?
Diagnose van epilepsie:
"Geluk bij een ongeluk" was mijn eerste reactie. Want epilepsie is erg vervelend, maar heel fijn dat ze nu
eindelijk behandeld wordt en misschien dat al die schokjes en grote aanvallen nu eindelijk ophouden. En - was
mijn reactie - nu kunnen ze eindelijk eens doorpakken en onderzoeken wat er in haar hoofd mis is…
Het belang voor het vinden van een oorzaak is voor mij tweeledig. Behalve dat het inzicht geeft in haar situatie en
toekomstperspectief zou het ons duidelijkheid kunnen geven of het verstandig is nog een tweede kind te
nemen….
Niet behandelbare epilepsie
Het gaat slecht met onze dochter..
Bij een bijna dagelijks aangepaste medicijnmix krijgt ze nog steeds allerlei aanvallen…
De resultaten van de MRI zijn helaas heel ernstig. …
Helaas werken de anti-epileptica niet.. ik geloof dan dat de artsen overstappen op het ketogeen dieet….
…onbekendere en/of experimentele medicatie…. We hebben niets te verliezen. ..Kwaliteit van leven is
belangrijker dan kwantiteit in leefjaren.
Epilepsie bij kinderen en hersenontwikkeling
Onderzoek kan helpen om antwoorden te geven
Klinisch-genetisch onderzoek
23 weken
Neuropathologisch onderzoek
Dierexperimenteel onderzoek
Epilepsie bij kinderen en hersenontwikkeling
“Uw
kind heeft epilepsie“
Kernvragen
•
Waarom heeft mijn kind epileptische aanvallen ?
Onderliggende mechanismen: Epileptogeniciteit / Epileptogenese
•
Waarom zijn de hersenen in ontwikkeling meer gevoelig voor epileptische aanvallen
dan de volwassen hersenen ?
Het “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
•
Epilepsie en ontwikkelingsachterstand/mentale retardatie:
ligt dezelfde oorzaak aan de basis van beide problemen ?
•
Zijn aanvallen schadelijk voor de hersenen in ontwikkeling?
Cognitieve stoornissen
•
Waarom is epilepsie moeilijk te behandelen?
Mechanismen van farmacoresistentie
•
Zijn anti-epileptische geneesmiddelen schadelijk voor de hersenen in ontwikkeling ?
Neuropsychologische effecten
Epilepsie bij kinderen en hersenontwikkeling
Waarom heeft mijn kind epileptische aanvallen ?
Onderliggende mechanismen van Epilepsie
Epileptogenese heeft betrekking op hoe hersenen
“epileptisch” worden en hoe een licht epileptisch
brein kan verergeren - of niet.
Waarom heeft mijn kind epileptische aanvallen ?
Hoe normale hersenen worden “epileptisch” ?
Epilepsie: het gevolg van de samenloop van verschillende factoren
Hersenschade
De metafoor van de“river of epilepsy”:
Cellulaire veranderingen
Lennox and Lennox, 1960
Moleculaire veranderingen
Lytton, Nature Reviews 2008
Waarom heeft mijn kind epileptische aanvallen ?
EPILEPTOGENESE
De transformatie van een niet-epileptisch netwerk
in een aanval-genererend netwerk
Eerste insult
(trauma, koortsstuipen, infectie
hersenbloeding, status epilepticus)
Dierexperimenteel onderzoek
Patiënt-gerelateerde factoren
(temporaalkwabepilepsie)
Genetische aanleg
begin epileptische cascade
Geen herstel
epileptogenese
Farmacologische
Spontane aanvallen
interventie
progressie
Chronische epilepsie
(vaak farmacoresistent)
Epilepsie bij kinderen en hersenontwikkeling
8 weken
Ontwikkeling van de Hersenschors:
ontwikkeling van de corticale excitabiliteit
Preplate Stage
Proliferatie
Cortical Plate Stage
Migratie
Organisatie/differentiatie/maturatie
Epilepsie bij kinderen en hersenontwikkeling
De hersenen in ontwikkeling zijn meer gevoelig voor epileptische aanvallen dan de volwassen hersenen
Er is een hoge incidentie van epileptische aanvallen
tijdens de eerste maanden en jaren van het leven
Het “onrijpe” premature/neonatale brein: wat is zo bijzonder ?
Incidentie is leeftijdsafhankelijk
Het “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
Het risico van aanvallen in prematuren en neonaten:
 Hoger risico van trauma, hypoxisch-ischemische schade, intracraniële
bloedingen en infecties
 Aangeboren ontwikkelingsstoornissen, aangeboren stof-
wisselingsziekten en genetische aandoeningen kunnen leiden tot
aanvallen tijdens de neonatale periode
 Lagere convulsiedrempel dan de volwassen hersenen
Verhoogde prikkelbaarheid van neuronale netwerken (excitabiliteit)
De communicatie tussen neuronen (neurotransmissie) is nog in ontwikkeling
Neuronale netwerken
Synaps
Signaalmolecuul
(neurotransmitter)
Receptoren
Het “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
Ontwikkeling van de corticale prikkelbaarheid (excitabiliteit)
Receptoren voor neurotransmitters
Neuronale netwerken
Glutamaat
+
GABA
Synaps
Signaalmolecuul
(neurotransmitter)
Receptoren
Balans tussen excitatie en inhibitie
 Glutamaat: excitatoir (prikkelend) effect
 GABA: inhibitoir (remmend) effect
Het “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
Epileptische aanvallen gemakkelijk opgewekt
 Snelle rijping van de excitatoire transmissie
 Trage rijping van de remmende transmissie
Onrijpe neuronale netweken
 GABA heeft een excitatoire (stimulerende) werking
Het “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
 Snelle rijping van de excitatoire transmissie
mGluR5
Metabotrope glutamaatreceptoren (mGluRs)
mGluR5/Vim
mGluR5/Ki67
Een overdreven
reactie op de activering van mGluR5 receptoren
is geassocieerd met de synaptische dysfunctie bij Fragiele X,
een syndroom dat wordt gekenmerkt door mentale retardatie,
epilepsie, autisme-achtig gedrag. mGluR5 remmers ?
Catania et al., Mol Neurobiol. 2007; Krueger DD, Bear MF; Annu Rev Med. 2011
Het “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
NKCC1
KCC2
 Trage rijping van de remmende transmissie
< 1 jaar
< 1 year
 GABA heeft een excitatoire (stimulerende) werking
> 1 jaar
> 1 jaar
Aronica et al, Neuroscience, 2007,2008; Boer et al., Brain Pathology, 2010
Ontwikkeling van chloride transporters
NKCC1
Cation-chloride co-transporters (CCTs)
Excitatoir effect
a1–6, b 1–3, g1–3,
d, e, p, and q
KCC2
Inhibitoir effect
+
Bumetamide
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00830531
NKCC1 remmers ?
Kevin Staley & Roderic Smith
Nature Neuroscience 4, 674 - 676 ,2001
Owens and Kriegstein, Nat. Nsci. Rev. 2002
Het “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
Kritische periode
Excitatoir
Inhibitoir
Excitatoir
Glutamaat
a1–6, b 1–3, g1–3,
d, e, p, and q
Foetus
Neonaat
Volwassene
Ontwikkelingsstoornis van de Hersenschors
Foetale hersenafwijkingen
Tubereuze Sclerose Complex: TUBER
Een laesie die waarschijnlijk verschijnt tussen de 10e en de 15e week van de zwangerschap
Wanneer begint de ontwikkelingsstoornis van de hersenen?
Pediatr Radiol (2010)
26 w
22 weken
Taiwan J Obstet Gynecoogy, 2010
30 w
28 y
Van foetus naar kind …………..
Wat is de oorsprong van de abnormale cellen in TSC hersenafwijkingen ?
TSC2
TSC
23 w
Zijn mogelijk afkomstig van radiale gliale cellen in de VZ en behouden een embryonaal fenotype
27 w
34 w
7m
mTOR signaleringsroute en reuscellen
VIM
S6
P
S6K1
P
mTOR
P
4E-BP1
TSC2
Rheb
TSC1
PTEN
PI3K
TSC1
Hamartin
mTOR in TSC tubers
TSC2
Tuberin
PDK1
Akt/PKB
mTOR
p70S6K
TSC2/TSC1
P-S6
Translation
Doelgericht drug design
Rapamycin/ mTOR remmers ?
Inflammatie in Èpilepsie
Hersenschade
Trauma, koortsstuipen,
infectie, status epilepticus
Ontwikkelingsstoornissen
Vertaling naar de kliniek
VX-765 ((ICE/Caspase-1 remmer)
heeft aangetoonde activiteit in preklinische
modellen van chronische epilepsie die niet
reageren op standaard anti-epileptica
INFLAMMATIE
INFLAMMATION
Klinische trial van VX-765 bij patiënten
met epilepsie
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01048255
http://www.businesswire.com/news/home/20110310005302/en
Ontstekingsremmers ?
Cytokinen (IL-1b)
Complement activatie
HMGB1-TLR
Neuronale schade
Excitabiliteit
EPILEPSIE
Waarom is epilepsie moeilijk-behandelbaar?
Mechanismen van farmacoresistentie
1. Doelwit is veranderd en niet langer gevoelig
(bv. GABA-receptoren en natriumkanalen)
2. Anti-epileptica bereiken hun bestemming niet
(door drugtransporters in de bloedvaten)
Remmers van AED transport ?
Zijn aanvallen schadelijk voor de hersenen in ontwikkeling ?
Veranderen aanvallen de hersenen?
Gevolgen van epilepsie op de hersenontwikkeling
Hippocampus
Epileptische aanvallen tijdens de ontwikkeling kunnen leiden tot verstoringen
in de ontwikkeling van neurotransmitter systemen, veranderingen in
synaptische organisatie
Abnormale functie van neuronen.
"Neuronale plasticiteit" =
Persisterende veranderingen in genexpressie
Zijn anti-epileptica schadelijk voor de hersenen in
ontwikkeling ?
Hoe beïnvloeden anti-epileptica de hersenen?
Gevolgen van AEDs op de hersenontwikkeling
Hippocampus
AED kunnen tijdens de ontwikkeling leiden tot verstoringen in de ontwikkeling
van neurotransmitter systemen, veranderingen in synaptische organisatie en
verminderde neurogenese
Epilepsie bij kinderen en hersenontwikkeling
Toekomstig onderzoek
Multidisciplinair onderzoek biedt nieuwe inzichten in de pathogenese
epileptogenese en farmacoresistentie van moeilijk-behandelbare epilepsie
Epilepsie bij kinderen
Vertalen naar de kliniek
Nieuwe farmacologische strategieën
Identificatie van leeftijd en ziekte specifieke therapeutische targets
Nieuwe specifieke modellen
W. Wadman/ J. Gorter
SILS/CNS
Neuropathology AMC
K. Boer
D. Troost, A. Iyer, E. Zurolo, J. Anink AMC
UMCU
University Medical Center Utrecht
Pathology/ Neurosurgery/Neurophysiology/Neurology
W. Spliet / P. van Rijen/ F. Leijten, C.H. Ferrier, F. Jansen/K.Braun
VUMC
EUR
Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam
Neurosurgery/ H. Baayen
Erasmus University Rotterdam
Clinical Genetics, M. Nellist
UPENN Neurology Epilepsy cemter PENN
Clinical Genetics, P.B.Crino
Het “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
Glutamaat en GABA zijn via hun receptoren van cruciaal belang voor
ontwikkelingsprocessen, zoals neuronale proliferatie en migratie
Van foetus…..... tot volwassene
Complexe pathologie:
Tuber
Microtuber
Dislaminatie
“Sentinel” cellen
Astrocyten
Astrogliose
Boer et al., 2008
GFAP
Van foetus…..... tot volwassene
*
*
Reuscellen
Vimentine
Epilepsie bij kinderen en hersenontwikkeling
Ontwikkelingsstoornis van de Hersenschors
 Hoe ontstaan de verschillende hersenafwijkingen (malformaties)?
-Wanneer begint de ontwikkelingsstoornis van de hersenen (ontwikkelingsfase)?
 Relatie met epilepsie:
- Waarom zijn ze epileptogeen?
- Kunnen we gemeenschappelijke epileptogene mechanismen detecteren?
- Wat is de bijdrage van het omliggende hersenweefsel?
 Relatie met cognitieve afwijkingen
Epilepsie bij kinderen en hersenontwikkeling
Waarom is onderzoek belangrijk?
• Meer frequent, ernstiger met hoge impact op
cognitieve functies
• Geen specifieke dierexperimentele modellen
• Weinige klinische studies, weinig effectieve
behandelingsopties
He “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
40 GW
31 GW
23 GW
Waarom is epilepsie moeilijk-instelbaar?
Farmacoresistentie is multifactorieel bepaald
• Patiënt gerelateerde
factoren
• Ziekte gerelateerde
factoren
Veranderingen in de drug-targets
Farmacogenetics
Löscher et al., Epilepsia, 50(1):1–23, 2009
Slechte penetratie van drugs in de hersenen
Rogawski and Johnson., Epilepsy Curr. 2008, 8(5):127-130; Schmidt D, Löscher W., Epilepsy Curr. 2009, 9(2):47-52
Epilepsie bij kinderen en hersenontwikkeling
Toekomstig onderzoek
De neuropathologische, moleculair genetische analyse en
dierexperimenteel onderzoek bieden nieuwe inzichten in de pathogenese
epileptogenese en farmacoresistentie van moeilijk-behandelbare epilepsie
Identificatie van leeftijd en ziekte specifieke therapeutische targets en het
testen in nieuwe specifieke modellen en de resultaten vertalen naar de
kliniek
Het uitvoeren van proeven in leeftijd-gerelateerde epileptische
encefalopathie
(gerandomiseerde gecontroleerde studies met kleine, maar homogene populaties in pediatrische
patiënten met een specifiek epileptisch syndroom)
De effecten van anti-epileptica evalueren op de ontwikkeling van de
hersenen in experimentele modellen
Nieuwe farmacologische strategieën ontwikkelen om farmacoresistentie te
overwinnen
Waarom is epilepsie moeilijk-instelbaar?
Hoe vaak komt Farmacoresistentie voor bij Epilepsie ?
Epilepsy Unit, Glasgow, Scotland 1984-1997
Long term follow-up van gemengde populatie
525 Patienten
192 (37%)
333 (63%) aanvalsvrij
niet onder controle
Kwan and Brodie N Engl J. Med, 2000
Waarom is epilepsie moeilijk-instelbaar?
1.
Verloop van relapsing-remitting
2.
Slecht lange-termijn resultaat
Aanvallen na remissie
of zonder remissie
Waarom is epilepsie moeilijk-instelbaar?
Mechanismen van farmacoresistentie
1. Doelwit is veranderd en niet langer gevoelig
2. Anti-epileptica bereiken hun bestemming niet
(door drugtransporters in de bloedvaten)
Zijn aanvallen schadelijk voor de hersenen in ontwikkeling ?
Hoe aanvallen veranderen de hersenen?
Gevolgen van epilepsie op de hersenontwikkeling
Hippocampus
Epileptische aanvallen tijdens de ontwikkeling kunnen leiden tot verstoringen
in de ontwikkeling van neurotransmitter systemen, veranderingen in
synaptische organisatie, verminderde neurogenese
Abnormale functie van neuronen.
"Neuronale plasticiteit" =
Persisterende veranderingen in genexpressie
Cognitieve stoornissen
Zijn aEpileptische aanvallen schadelijk voor de hersenen in
ontwikkeling ?
Hoe beïnvloeden anti-epileptica de hersenen?
Gevolgen van AEDs op de hersenontwikkeling
Hippocampus
Epileptische aanvallen kunnen tijdens de ontwikkeling leiden tot verstoringen
in de ontwikkeling van neurotransmitter systemen, veranderingen in
synaptische organisatie en verminderde neurogenese
Abnormale functie van neuronen.
"Neuronale plasticiteit" =
Blijvende veranderingen in genexpressie
Cognitieve stoornissen
Waarom is epilepsie moeilijk-instelbaar?
Toekomstige studies zijn nodig om te bepalen of deze mechanismen klinische
relevantie hebben, en zo ja, om te onderzoeken of specifieke mechanismen
kunnen heersen in subgroepen van patiënten
Schmidt D, Löscher W., Epilepsy Curr. 2009, 9(2):47-52.
Blokkering van drugtransporters
normaal
epilepsiepatient
Zenuwcel
Zenuwcel
X
X
Anti-epilepticum
X
drugtransporter
Rapamycine en Subependymale Reuscel Astrocytoom
in Tuberous Sclerosis Complex
5 maanden rapamycine therapie Franz et al., 2006 Ann Neurol 2006;59:490–498
Rapamycine en epilepsie in dierexperimentele
modellen of TSC
Zeng et al., Ann Neurol. 2008
Epilepsie bij kinderen en hersenontwikkeling
Waarom nu in dit onderzoek investeren?
• Meer kennis in de genetische basis van verschillende vormen
van epilepsie bij kinderen.
• De ontwikkeling van imaging, epilepsie chirurgie en
neuropatholologie maakt het nu mogelijk om de epileptische
netwerk te identificeren en kleine subtiele laesies te
verwijderen.
• Op het gebied van wet- en regelgeving is het moment zeer
gunstig: klinische trials met anti-epileptica bij kinderen
worden ondersteund door de nieuwe Europese wetgeving.
Waarom heeft mijn kind epileptische aanvallen ?
Oorzaken van epilepsieën of epileptische syndromen
Onderliggende oorzaak is een structurele afwijking
Genetische oorzaak
Lennox 1969
Lennox, 1969
Ontsteking en aktivering van de immuunrespons spelen een
rol tijdens de eerste fase van epileptogenese
Genexpressie profiel in TLE
Genes
12
Acute
CA EC
2
signal intensity ( log)
IL1a
Cox-2
10
IL1b
Casp1
IL2rg
8
Ccl2
IL6
IL18
IL1R2
6
IL1b
IL6R
Tnfa
4
Ccl2
C3
2
Ifngr
0
nS C D W M
CA3
nS C D W M
EC
C W M
CB
Ccl3
CXCl10
C1qa
C1qb
C1qc
C3
Cox-2
up
down
p<0.01
p<0.01
Latent
CA EC
Chronic
CA EC
Het “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
 Snelle rijping van de excitatoire transmissie
GluR1
AMPA receptoren
Hippocampus/40 weken
He “onrijpe” brein: wat is zo bijzonder ?
40 GW
31 GW
23 GW
• epilepsie doet 'iets' met de hersenontwikkeling, en
omgekeerd kan er al heel vroeg iets mis gaan waardoor
epilepsie al vroeg ontstaat tijdens de ontwikkeling (TSC);
• - bij kinderen is de hersenontwikkeling nog volop
gaande. En de aanvallen hebben invloed op de
hersenontwikkeling, zowel in vorm als in biochemie.
Daarmee is epilepsie bij kinderen fundamenteel anders
('bedreigender' ook) dan bij volwassenen.
• - met betrekking tot de signaaltransductie: ook dit werkt
bij kinderen anders dan bij volwassenen. Bijvoorbeeld
GABApathway. Dat heeft ook gevolgen over ons denken
over anti-epileptica en kinderen....
Genexpressie profiel in TSC
Biologische processen
Immuunrespons
GABA receptor-signaleringsroute
Ontstekingsreactie
Kalium ionen transport
Celadhesie
L-glutamaat transport
Celdood (apoptose)
Boer et al., Brain Pathology, 2010
J.K. Kleen & G.L. Holmes 2008 Nature Medicine