Basisprincipes tumorimmunologie
advertisement
Basisprincipes tumorimmunologie Joost Lesterhuis Afd. Medische Oncologie en Tumor Immunologie Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences Het afweersysteem beschermt tegen kanker Risico op kanker neemt toe bij immuunsuppressie (bijv. na niertransplantatie) Wimmer, Kidney International 2007 Opzet -Overzicht van de betrokken cellen -Overzicht van de immuunrespons -Wat wordt herkent door het immuunsysteem? -Hoe herkennen immuuncellen tumoren? -Hoe wordt het immuunsysteem geactiveerd? -Welke mechanismen remmen een immuunrespons? → T cellen → Antigeen-presenterende cellen → B cellen → Natural killer cellen → Cytokinen Sjoerd van der Burg: Virus-geinduceerde kanker/Vaccinatie Het immuunsysteem: de cast Figure 1-3 Infectie en immuunrespons innate immunity hechten aan epitheel penetratie van epitheel lokale infectie van weefsel adaptive immunity verspreiding via lymfe specifieke immuunrespons Insert figure 10.2 show movie Janeway fysische en chemische barriere fagocyten en complement Complement fagocyten cytokinen NK cellen macrofagen DCs migreren naar lymfeklieren specifieke immuunrespons geinitieerd door DCs Antilichamen cytotoxische T cellen Anti-tumor immuunrespons Wat wordt precies door het immuunsysteem herkent? CTL antigeen MHC klasse I golgi ER peptiden virus-/tumoreiwitten proteasoom endogeen eiwit alle kernhoudende cellen in het lichaam Anti-tumor immuunrespons Wat wordt precies door het immuunsysteem herkent? Figure 14-13 Anti-tumor immuunrespons Hoe wordt de tumor herkent door T cellen? TCR =peptide Signaal 1 T cel receptor : MHC-peptide complex Filmpje CTL-killing tumor T cel activatie: 2 signalen APC APC Een sleutelrol voor de antigeen-presenterende cellen! Wie zijn de antigeen-presenterende cellen? Antigeen presentatie MHC klasse I en cytotoxische T cellen CTL MHC klasse I golgi ER proteasoom endogeen eiwit alle kernhoudende cellen in het lichaam Antigeen presentatie MHC klasse I en cytotoxische T cellen CTL costimulatie MHC klasse I golgi ER proteasoom endogeen eiwit alleen antigeen-presenterende cellen Antigeen presentatie MHC klasse II en T helper cellen Th costimulatie MHC class II exogeen antigeen alleen antigeen-presenterende cellen Antigeen presentatie Cross-presentation Th CTL costimulatie MHC klasse I MHC class II golgi exogeen antigeen ER proteasoom endogeen eiwit dendritische cellen immature en mature dendritische cellen immature Banchereau Nat rev Immunol 2005 immature en mature dendritische cellen mature Tumor cells ‘danger’ Palucka en Banchereau, Nat Rev Immunol 2005 Immature en mature dendritische cellen Wat is het verschil? Hoog intracellulair MHC Hoog oppervlakte MHC Grote endocytose capaciteit Co-stimulatiemoleculen Grote migratie capaciteit Banchereau and Steinman, Nature 1998 Immature DC migratie/motiliteit Filmpje immature Cancer res paper Mature DC migratie/motiliteit Filmpje mature Cancer res paper mDC migreren, terwijl iDC plakken op fibronectine Immature DC Mature DC Y (m) X (m) 0 0 400 800 1200 0 400 400 800 800 0 400 800 1200 De Vries et al. Cancer Res 2003 Dendritische cellen migreren naar lymfeklieren op geleide van chemokinen-gradienten Interacties tussen dendritische cellen en T cellen Filmpje DC+Tcellen Immunity Friedl paper Gunzer et al, Immunity 2000 Interacties tussen dendritische cellen en T cellen Filmpje Ca-influx Immunity Friedl paper Calcium-influx = T cel-activatie groen Gunzer et al, Immunity 2000 Maturatie signalen: Toll-like receptoren De gevaar-sensoren van het immuun systeem Medzitov & Janeway, NEJM 2000 Pathogenen binden aan verschillende combinaties Van Toll-like receptors wat leidt to verschillende soorten immuunreacties a-specifieke immuunsysteem Relevantie van Toll-like receptors voor kankeronderzoek Napolitani, Nat Immunol 2005 Relevantie van Toll-like receptors voor kankeronderzoek TLR-7L Relevantie van Toll-like receptors voor kankeronderzoek Radiotherapy (1x20 Gy) Peri-tumoral CpG (TLR-9L) Milas, Cancer Res 2004 Untreated CpG 1x CpG 3x Radiotherapy alone Radiotherapy + CpG 1x Radiotherapy + CpG 3x Relevantie van Toll-like receptors voor kankeronderzoek Chemotherapie = immuuntherapie? Met chemotherapie behandelde tumorcellen Levende tumorcellen na 8 dagen Tumor Obeid, Nat Med 2007 Doxorubicine Apetoh Nat Med 2007 Relevantie van Toll-like receptors voor kankeronderzoek Hoffman Nat Rev Drug Discovery 2005 Als het immuunsysteem te activeren is tegen kankercellen, waarom werkt immuuntherapie dan vooralsnog slechts zo zelden? Introductiecursus hoe aan het immuunsysteem te ontsnappen Les 1: rem T cellen als ze in de buurt komen Perifere immuun-regulatoire mechanismen afwezige co-stimulatie / inhibitoire moleculen IL-2↓ Allegre, Nat Rev Immunol 2001 Perifere immuun-regulatoire mechanismen aangrijpingspunten voor therapie DC-vaccinatie TLRs + anti-CTLA-4 IL-2↓ Allegre, Nat Rev Immunol 2001 Melanoompatienten behandeld met een antiCTLA-4 antilichaam Phan PNAS 2003 Melanoompatienten behandeld met een antiCTLA-4 antilichaam colitis uveitis dermatitis Les 2: probeer de T cellen het verkeerde type immuunrespons te laten inzetten Les 3: Trek regulatoire T cellen aan Fehervari & Sakaguchi JCI 2006 Regulatoire T cellen: remmen van het immuunsysteem - DC - - Treg CD4+CD25+++ FOXP3+ Th Tc Treg onderdrukken proliferatie en cytokine productie van CD4+ Thelper cellen 1500 3000 1000 IFN- (pg/ml) proliferation (CPM) 4000 2000 1000 0 500 0 Th Treg coculture Th Treg coculture Regulatoire T cellen: Preventie van auto-immuniteit Autoimmune colitis + Treg Autoimmune arthritis - Treg + Treg - Treg green=CD4 Mottet et al, JI, 2003 Morgan/Sutmuller et al, A&R, 2003 CD4+CD25hi T cellen zijn significant verhoogd in patienten met gemetastaseerd melanoom en niercel carcinoom (RCC) Cesana, G. C. et al. J Clin Oncol 2006 Regulatoire T cellen: relevantie bij kanker? ovarium carcinoom patienten Stadium IV ovarium carcinoom Curiel et al Nat Med 2004 % survival Treg depletie voor DC vaccinatie: betere tumor-rejectie Vaccin plus anti-CD25 Vaccin plus controle IgG Perifere immuun-regulatoire mechanismen: relevant voor de behandeling van kanker? profylactisch muizen-melanoommodel tumor vaccin + anti-CTLA4 + anti-CD25 x tumor vaccin + anti-CD25 tumor vaccin + anti-CTLA4 anti-CD25 no treatment Sutmuller et al. J Exp Med 2001 ‘Recept’ voor een goede anti-tumor immuunrespons? blokkade van inhibitoire T cell moleculen T cell Treg Co-stimulatie Depletie Treg ‘Danger’ Tumor kill DC Tumor antigen Apoptose-inductie DC groeifactoren Pro-inflammatoire cytokinen Literatuur Charles Janeway. Immunobiology - the immune system in health and disease. 8th ed. 2007 Nature Reviews Immunology Vragen [email protected]
