`Je moet ze allemaal uitroeien. Tot de laatste kankercel`

Mens & Lichaam
‘Je moet ze allemaal uitroeien. Tot de laatste kankercel’
De
zelfmoord cel
Medicijnen die tumorcellen
doden en gewone cellen
in leven laten. Dat klinkt
als de heilige graal van de
kankerbestrijding. In het
laboratorium boeken
wetenschappers al sinds de
jaren negentig spectaculaire
successen. Dus waar blijven
die medicijnen?
77TEKST: TONIE MUDDE
D
e kamer was zo klein als
een bezemkast, maar
toch kwam Mathieu
Noteborn er graag. Het
was de lente van 1992. Het Leidse
Sylvius Laboratorium had net een
nieuwe microscoop aangeschaft.
Noteborn gebruikte het apparaat
om de werking van een kippen­
virus in kaart te brengen. De toen
38-jarige onderzoeker had nog
nooit onderzoek gedaan naar
kanker. Toch besloot hij kippen­
tumorcellen te infecteren met het
virus. Uit nieuwsgierigheid. Na
een paar uur keek hij weer door
zijn microscoop. ‘Ik zag spikkels
en brokken. Geen idee wat ik er­
van moest maken.’ Later, turend
uit het raam van een trein, besefte
Noteborn wat hij had gezien. Het
kippenvirus had de tumorcellen
het commando gegeven om zelf­
moord te plegen. Noteborn zette
het onderzoek voort. Hij raakte
Kankerkiller
e Leidse onderzoeker
D
Mathieu Noteborn
ontdekte een eiwit dat
kankercellen kan doden
en normale cellen met
rust laat. Noteborn stortte
zich vol overgave op zijn
vondst. Hij ging ook vaak
in het weekend naar het
laboratorium, met zijn
5-jarige zoon achterop
54
10/2008
de fiets. Op een maandag
na zo’n weekend ging de
kleine Willem naar school
en hij maakte een tekening vol groene en rode
vlekken. De juf vroeg:
‘Teken je bloemen voor je
moeder?’. Waarop Willem
antwoordde: ‘Nee, ik
maak immunofluores­
cerende cellen voor papa.’
Mathieu
Noteborn
steeds meer in de ban van de
mogelijkheden van zijn kippen­
virus. Een paar jaar later ontdekte
hij welk eiwit van het virus verantwoordelijk was voor het zelfmoordcommando. Hij noemde dat eiwit
apoptin.
Een doorbraak volgde in 1997.
Noteborns eiwit kon niet alleen
tumorcellen van kippen doden.
Ook tumorcellen van mensen
pleegden spontaan harakiri zodra
zij met apoptin werden ingespoten.
Op gezonde cellen had apoptin
geen effect. Noteborn en zijn
collega’s gaven elkaar high fives
boven de microscoop. Een poten­
tieel kankermedicijn was geboren.
Tenminste, zo leek het.
A Tumor is asociaal
Zelfmoordcommando’s, zoals die
van Noteborns eiwit, betekenden
een nieuw tijdperk in de kanker­
bestrijding. ‘Wereldwijd hield een
handjevol onderzoekers zich ermee bezig. In Nederland was hij
de enige’, zegt Jannie Borst, hoog­
leraar experimentele oncologie op
de Universiteit van Amsterdam.
Inmiddels staat het mechanisme
van apoptose, cellen die tot zelf­
moord overgaan, beschreven in
elk studieboek over kanker. In ons
lichaam worden continu cellen
vervangen, ongeveer één kilo­
gram per dag. Gezonde cellen zijn
sociaal. Via antennes op de
celwand overleggen ze met hun
buurcellen. Zo krijgt de cel van
buitenaf instructies om te delen 0
10/2008
55
Mens & Lichaam
Mens als
proefkonijn
High fives in het laboratorium leiden
zelden tot een werkend medicijn
0 of om dood te gaan. Het is een
prachtstaaltje naastenliefde: een
cel maakt zichzelf nog liever van
kant dan dat hij fouten doorgeeft
aan zijn nakomelingen.
Maar door een opeenhoping van
kopieerfoutjes en beschadigingen
kan een cel ontstaan die zich hele­
maal niets aantrekt van zijn buren.
Hij blijft zich onbeperkt delen en
weigert zichzelf te doden. De
eerste van die ‘asociale cellen’
splitst zich in twee asociale cellen,
die zich weer splitsen in vier
asociale cellen, enzovoorts. Het is
een woekergroei van foute cellen
die net zo lang doorgaat totdat
organen in de verdrukking komen.
In hun honger naar voedings­
stoffen kan zo’n klomp tumor­
cellen op den duur zelfs bloed­
banen aanleggen. Via het bloed
kan het dan uitzaaien naar het
hele lichaam.
Wie een nieuw
medicijn maakt,
moet eindeloos
vaak dezelfde
stoffen testen.
Robots kunnen
dat sneller dan
mensenhanden.
A Nieuwe wapens komen
Als een tumor bijtijds wordt
ontdekt, kan de chirurg hem
wegsnijden. Tenminste, als de
kwaadaardige cellen zo aardig
zijn om op een bereikbare plek
te groeien. En niet bijvoorbeeld
midden in de hersenen. Is de
kanker uitgezaaid, dan is radioof chemotherapie vaak de enige
optie. Maar dat is schieten met
grof geschut: ook gezonde cellen
worden dan getroffen. Vandaar
de bijwerkingen zoals haaruitval
en misselijkheid. Van iedere tien
kankerpatiënten worden er vier
genezen met wegsnijden en één
met radio- of chemotherapie. De
andere vijf gaan dood. In Neder­
land alleen al overlijden jaarlijks
ongeveer 40.000 mensen aan de
ziekte. Daarmee is kanker, vlak
na hart- en vaatziekten, doods­
oorzaak nummer twee. De vraag
oordat een nieuw kankermedicijn de
V
ziekenhuizen verovert, heeft het een
lange weg afgelegd. In een periode van
naar geneesmiddelen die kanker­
cellen doden en gewone cellen
ongemoeid laten, is dan ook
gigantisch.
In zijn laboratoriumschaaltje had
Noteborn zo’n wondermiddel in
handen. Hij kon er in zijn onder­
zoek meer dan zeventig verschil­
lende kankersoorten mee uitscha­
kelen. Maar een tumorcel in een
glazen schaaltje is nog geen
tumorcel zoals die zich in zijn
natuurlijke omgeving gedraagt.
In een levend organisme maakt
een tumor veel vertakkingen. Hij
communiceert met andere cellen
en verspreidt zich. Duizenden
extra variabelen kunnen roet in
het eten gooien. ‘En dat doen ze
ook meestal’, zegt Jannie Borst.
‘Dan blijken de tumorcellen in
een dier zich niets aan te trekken
van wat eerder zo’n veelbelovend
middel leek.’
In zijn petrischaaltje injecteerde
Noteborn zijn eiwit direct in de
tumorcel. Voor het behandelen
van een levend organisme moest
hij een andere truc verzinnen.
Want je kunt miljarden kanker­
cellen niet één voor één injec­
teren. Om zijn eiwit een groter
bereik te geven, liet hij het
meeliften met een virus. Virussen
zijn meesters in het penetreren
van celwanden en daarom inte­
ressant als transportmiddel door
het lichaam. Eind 1997 spoot
Noteborn menselijke tumorcellen
onder de huid van naakte muizen.
Hij behandelde die zelfgemaakte
kankerpatiëntjes met zijn in een
virus verpakte eiwit. En, wonder
boven wonder, het lukte wéér.
10 tot 20 jaar doorloopt het een aantal
fasen. Een nieuwe fase wordt pas gestart
als de vorige succesvol is afgerond.
I. In vitro
Deze term komt uit het Latijn en
betekent letterlijk ‘in glas’. De patiënten
zijn vaak allang dood, maar hun cellen
leven voort in het laboratorium. Onderzoekers testen in glazen schaaltjes of ze
tumorcellen kunnen doden.
II. In vivo
Oftewel: ‘binnen in het leven’. De onderzoekers testen het potentiële geneesmiddel op dieren, veelal muizen. Ook
kijken ze of het middel veilig is en geen
vervelende bijwerkingen heeft.
III. Klinische trials
Wat onderzoek ook
kostbaar maakt, is
dat naar schatting 2/3
van alle experimenten
om uiteenlopende
redenen mislukt.
Een aantal tumoren verdween
volledig en de muizen hadden
geen last van bijverschijnselen.
Had Noteborn dan inderdaad een
kankermedicijn ontdekt?
Kies uw wapen
ij het verwijderen
B
van een tumor
grijpen artsen meestal
naar de scalpel. Maar
nieuwe technieken zijn
in opkomst.
A Antennes
De patiënt krijgt een
dunne antenne door
zijn huid. Binnenin
zijn lichaam ‘koken’
radiogolven de tumor
dood, vergelijkbaar met
56
10/2008
de werking van een
magnetron. Status:
wordt veel toegepast,
vooral bij uitzaaiingen
in de lever en longen.
A Geluidsgolven
De patiënt gaat op een
behandeltafel liggen
waarin een aantal
speakers gemonteerd
is. Die worden zo
gericht dat de geluidsgolven elkaar maximaal
versterken in de tumor.
Het ultrasone geluid
laat de tumorcellen
zo snel trillen dat ze
verbranden. Artsen
kijken ondertussen mee
op een MRI-scanner of
ze de juiste plek raken,
en of het omliggende
weefsel ongedeerd
blijft. Status: is nog
in een experimentele
fase.
A Trial bleef uit
De mogelijkheid om kankercellen
aan te zetten tot zelfmoord bleef
niet onopgemerkt bij de farma­
ceutische industrie. Er ontstond
een ware apoptosehype. Overal
ter wereld stortten onderzoekers
zich op tumordodende eiwitten.
Sommigen waagden de stap om
van zo’n eiwit een medicijn te
maken. Zo ook Noteborn. Met
geld van het Duitse Schering AG
startte hij het biotechbedrijf
Leadd. De dierproeven waren
succesvol geweest. Nu werd het
tijd voor klinische trials. In deze
fase van het medicijnonderzoek
worden menselijke proefpersonen
ingezet. Een spannende en peper­
dure aangelegenheid. Het ontwik­
kelen van één enkel medicijn kost
circa 500 miljoen euro. Boven­
dien staan er mensenlevens op 0
A Fase 1: een uitbehandelde kanker­
patiënt krijgt een lage dosis van het
nieuwe middel. Voornaamste doel: kijken
of een mens het middel wel verdraagt.
Patiënten doen op vrijwillige basis mee.
A Fase 2: als het veilig is, wordt bij een
kleine groep patiënten gekeken of het
middel wel werkt. Remt het de groei van
tumorcellen net zo goed als bij dieren?
A Fase 3: een grote groep van proef­
personen krijgt het middel. De onder­
zoekers kijken of het beter werkt dan
bestaande behandelingen. Het fase3-onderzoek is dubbelblind: zowel de
patiënten als de direct betrokken artsen
weten niet wie het echte medicijn krijgt,
en wie een nepmedicijn (placebo). Dit is
de enige manier om zeker te weten dat
het nieuwe geneesmiddel werkt.
De röntgenstraling
van een mammogram kan borstkanker in beeld
brengen.
Om er nog mee te kunnen
experimenteren, wordt de
tumor die een chirurg uit
een patiënt heeft verwijderd
soms ingevroren.
10/2008
57
Mens & Lichaam
Tumoren van proefdieren sterven sneller dan kankercellen van patiënten
0 het spel. Investeerders zullen dan
ook flink overtuigd moeten zijn
van onderzoeksresultaten, willen
ze hun naam en hun miljoenen
aan een trial verbinden. Veel
potentiële geneesmiddelen krijgen
hierdoor niet de kans om zich in
het echt te bewijzen.
Ook Noteborns apoptin werd
uiteindelijk niet op een mens
getest. Bij een Amerikaanse trial
in 1999 stierf een 18-jarige patiënt
door het gebruik van het adeno­
virus. Precies het virus dat Note­
born als transportmiddel wilde
gebruiken. Noteborn: ‘Bij dat
experiment hadden ze een over­
dosis gebruikt. Het betekent dus
helemaal niet dat het adenovirus
onbruikbaar is. Toch haakte mijn
investeerder af. Want áls er iets
mis zou gaan bij de klinische
trials, dan zou de hele wereld
roepen: ‘Vind je het gek? Jullie
gebruikten adenovirus, moorde­
naars.’’
A Muis is geen mens
Een ander virus inzetten als
transportmiddel was geen optie.
Noteborn: ‘Het is niet zoals met
bestelwagens, waarbij je een
Volkswagen wel even door een
Mercedes kunt vervangen. Zo’n
virus moet aan hele specifieke
eisen voldoen wil hij jouw drug
kunnen afleveren.’
Is de wereld door deze samenloop
van omstandigheden een kanker­
medicijn misgelopen? Dat is zeer
de vraag. Want van al die hoop­
gevende kankermiddelen die de
klinische trial wel halen, wordt
het grootste deel geen medicijn.
95 procent blijkt ongeschikt, bleek
Medisch onderzoek vraagt proefdieren die specifieke erfelijke eigenschappen missen. Bij deze kale muis zie je tumoren door de huid heen.
uit Amerikaans onderzoek dat in
2004 in het tijdschrift Nature
verscheen. ‘Veel te veel’ volgens
Jos Jonkers van het Nederlands
Kanker Instituut (NKI). ‘Zeker
als je denkt aan alle proefpersonen
die voor niets die hele emotionele
achtbaan hebben doorlopen.’
Voordat een middel de klinische
trial ingaat, moet het zich bewezen
hebben in proefdieren. Dan rijst
de vraag: wat zegt de genezing
van kanker bij een muis eigenlijk
over succeskansen bij menselijke
patiënten? ‘Weinig’, zegt Jonkers.
Het probleem ligt volgens de
Amsterdamse moleculair bioloog
bij het ‘muizenmodel’ dat kanker­
onderzoekers al tientallen jaren
gebruiken: het inspuiten van
menselijke tumorcellen in een
naakte muis.
A Tumor wil eten
In het laboratorium worden de
tumorcellen in leven gehouden
onder ideale condities, met veel
voeding en geen concurrentie van
andere cellen. Vervolgens worden
de kankercellen in een muis geïn­
jecteerd. Het liefste vlak onder
de huid, zodat de onderzoekers
kunnen zien of de tumor groeit of
krimpt. Jonkers: ‘En dat zijn echt
Siberische toestanden voor zo’n
kankercel. Het is dan vechten om
het schaarse voedsel. Die kanker­
10/2008
A Kanker slaat terug
Noteborns potentiële kanker­
medicijn haalde het niet. Maar in
zijn kielzog richtten steeds meer
onderzoekers zich op eiwitten die
Van kwaad tot erger
H
et is de vraag die bij iedere
kankerpatiënt door zijn
hoofd spookt: is de tumor
uitgezaaid? Zolang de tumor
zich maar op één plek bevindt,
is er kans om de kanker te
verslaan. Maar als de tumor
zich door het hele lichaam
heeft verspreid, is genezing
vaak niet meer mogelijk.
Zelfs als het primaire gezwel
(de eerste klomp tumorcellen)
Om het aantal proefdieren terug te dringen, worden potentiële geneesmiddelen soms getest in bevruchte
eieren. Houd je die in het licht, dan zie je onder meer het effect van de middelen op de groei van bloedvaten.
58
cellen redden het net en hebben
nog maar een klein zetje nodig
om dood te gaan. Een middel kan
in een muis heel succesvol lijken,
terwijl het kansloos is om kanker
te bestrijden in patiënten.’ Jonkers
werkt daarom zelf met zogeheten
‘transgene muizen’. Door kleine
veranderingen aan te brengen in
het DNA van gezonde muizen,
laat hij op een natuurlijke manier
kanker in de dieren groeien. Zo
kun je ze volgens Jonkers beter
vergelijken met menselijke kanker­­patiënten dan het geval is bij de
naakte muizen. ‘Ik verwacht dat
transgene muizen steeds vaker
zullen worden ingezet voordat
onderzoekers de klinische trials
beginnen. Dat kan een hoop geld
en gefrustreerde proefpersonen
schelen.’
succesvol is weggesneden,
kunnen elders in het lichaam
honderden uitzaaiingen ongemerkt verder groeien. Artsen
kunnen oppervlakkige tumoren
ontdekken vanaf het moment
dat ze ongeveer één gram wegen.
Dit komt overeen met één miljard
cellen. Inwendige tumoren
worden pas opgemerkt als ze
aanzienlijk groter zijn. En dan
is het vaak te laat.
Deze Australische boomkikker kreeg de tumor op
zijn kop in de vrije natuur.
Kanker is zeer zeldzaam
onder amfibieën. Hun
afweer­systeem wordt dan
ook onderzocht in de hoop
iets te vinden waarmee
menselijke kankerpatiënten
zijn te helpen.
tumorcellen aanzetten tot zelf­
moord. Een enkel eiwit oogstte
succes bij menselijke kanker­
patiënten. In 2000 lukte het
onderzoekers van de Ameri­
kaanse Oregan Health Science
University om 54 uitbehandelde
leukemiepatiënten te genezen. En
dat zonder bijwerkingen. Het was
de eerste keer dat een medicijn
dat zich specifiek op tumorcellen
richt, beter werkte dan de gebrui­
kelijke behandelingen. En in de
afgelopen jaren volgden meer
successen. Toch komt ook bij deze
nieuwe generatie medicijnen de
kanker soms weer terug, waar­
schuwt Jannie Borst van de
Universiteit van Amsterdam. ‘Het
is een vijand die zich niet zomaar
laat verslaan.’ De kracht van de
ziekte schuilt in zijn grilligheid.
Tussen de geboorte van de eerste
foute cel tot het moment dat de
patiënt zijn eerste klachten meldt,
kan wel twintig jaar zitten. In die
tijd kunnen tumorcellen allerlei
gedaanteverwisselingen onder­
gaan. Borst: ‘Strijden tegen kanker
is strijden tegen de evolutie. Bij de
behandeling van een patiënt moet
je het helemaal uitroeien, tot de
laatste levensvatbare cel. Want als
er één ontsnapt, kan die weer een
nieuwe kolonie stichten. Deze
kankercellen kunnen zo gemu­
teerd zijn dat het oude medicijn er
geen grip op heeft.’
Een baarmoederhals­
kankercel deelt zich.
Deze ziekte ontstaat
bijna altijd door een
infectie met het humaan
papilloma­virus.
A Hoe praten moleculen?
Hoewel de ziekte kanker al
eeuwen bekend is, is veel onder­
zoek nog vrij fundamenteel.
Welke moleculen spelen een rol
bij het ontstaan van kanker? Hoe
werken ze samen? Iedere onder­
zoeker heeft zo zijn eigen favo­
riete molecuul. Borst: ‘Die zet hij
midden in een schema met grote,
vette letters. De andere mole­
culen staan er in kleine letters
omheen. Zo’n molecuul wordt
een beetje je kind: alles wat het
doet, is interessant en leuk. En het
is natuurlijk het mooiste molecuul
van de héle wereld.’ Zelf werkt
Borst ook aan zo’n molecuul:
TRAIL. Ze wordt enthousiast als
ze erover vertelt. ‘Veel eiwitten
zetten een tumorcel niet direct tot
zelfmoord aan, maar doen dit
via allerlei ingewikkelde stapjes.
TRAIL is een soort highway to
death, het gaat in één keer op zijn
doel af.’
En Mathieu Noteborn? Na zijn
mislukte biotechavontuur is hij
hoogleraar geworden. Aan de
Universiteit Leiden bestudeert hij
de interacties tussen moleculen.
Hoe ‘praten’ ze met elkaar?
Welke gesprekken zijn belangrijk
en welke niet? Eén van de mole­
culen waar Noteborn zich op richt,
is een oude bekende: apoptin.
Vindt hij het niet frustrerend dat
hij na vijftien jaar nog steeds niet
begrijpt hoe zijn eiwit tumorcellen
doodt? ‘Welnee, ik ben nog net zo
enthousiast als op de dag dat ik
apoptin ontdekte. Ik begrijp elke
maand weer een beetje beter hoe
het werkt. Geef me nog tien jaar
en dan heb ik ’m te pakken.’ 7
[email protected]
MEER INFORMATIE
http://tinyurl.com/5hkpz5:
VPRO-bericht over darmkanker­
cellen die zelfmoord plegen.
www.nki.nl: Nederlands Kanker
Instituut.
10/2008
59